авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 7 ] --

• аномалия клеточных и плазменных составляющих крови.

В основу первой схемы свертывания крови были положены 4 фактора, включающие I — фибриноген, II — протромбин, III — тромбопластин, IV — ионы кальция и 2 стадии свертывания кро ви — тромбиногенез и фибринообразование.

В 1964 г. был завершен процесс формирования современной теории свертывания крови (R. G. Macfarlane), основанной на по следовательной активации плазменных факторов свертывания, так называемой теории ферментативного каскада. Указанная теория включала 3 фазы (стадии):

I — образование протромбиназы (тромбопластина);

II — превращение протромбина в тромбин — тромбиногенез;

III — трансформация фибриногена в фибрин.

В это же время были открыты основные плазменные прокоагу лянты, факторы системы фибринолиза и физиологические инги биторы (антитромбопластины и антитромбины), принята между народная номенклатура. На протяжении последующих почти 40 лет уточнялись детали ферментативного каскада. Принято сч итать. что активация прокоагулянтов и образование активной протромбина зы происходит двумя путями: внутренним (кровяным) и внешним (тканевым) (рис. 17).

Часть 1. Теоретическая гематология ПДФгТ]^ ПДФн:

X.Y, DIM-;

D.E DYft D DXD/YY !пЛАТМИН Ингибитор активатора I плазминогена (PAi-l;

L Тканевый зхтиватор Активатор плазминогека плазминогена (t-PA) урокиназного типа fu-PA) Плззминоген вмк- Активация.^-.-.гг^ АРС - зктиеироззнный Ингибирова!-(ие •••••• •- •••.

• | протеин С Деградация Комплекс + Рис. 17. Схема свертывания крови Глава 11. Современное представление о системе гемостаза Новая трактовка процесса свертывания крови, предлагае мая в настоящее время, основанная на активации системы гемо стаза, утверждает тканевой путь (внешний) и исключает кровяной.

При этом тканевой фактор и ингибитор активации тканевого пути признаются важнейшими в инициации и регуляции гемостаза (RoldeH.J.,2001).

Идея иервно-гуморалыюй регуляции свертывания крови была высказана задолго до создания данной теории. В 1914 г. Н. В. Can non, Н. Gray, W. L. Mendelhall показали, что инъекции адреналина или раздражение чревных нервов вызывают ускорение свертыва ния крови. В 60-70 гг. XX столетия была открыта регулирующая роль нервно-гуморальной противосвертывающей системы. В на стоящее время система гемостаза рассматривается как совокуп ность и взаимодействие компонентов крови, стенки сосудов и ор ганов, принимающих участие в синтезе и разрушении факторов, обеспечивающих резистентность и целостность сосудистой стен ки, остановку кровотечения при повреждении сосудов и жидкое состояние крови в сосудистом русле. При этом многие гумораль ные компоненты системы гемостаза синтезируются клетками раз личных органов, а их функция осуществляется экстрацеллюлярно.

Система гемостаза является частью клеточно-тканевого гомео стаза.

Саморегулирующаяся клеточно-гуморальная система гемоста за с обратной связью обеспечивает оптимальную для кровообра щения вязкость крови и целостность сосудистого русла, необходи мые для жизни и функционирования всех органов и систем орга низма, а при повреждении тканей в экстремальных ситуациях (травме, операции) — образование тромба для остановки крово течения, сохранения жизни, реконструкции сосудов и заживле ния ран.

Данная система обеспечивает оптимальную текучесть крови и оптимальное агрегатное состояние жидкой крови, необходимые для осуществления жизнеобеспечивающего кровообращения, не смотря на наличие в крови мощного гемостатического потенциала.

Важной функцией системы гемостаза является остановка кровоте чения при повреждении сосуда, образование тромба, лизис тромба, восстановление целостности сосуда и непрерывности циркуляции крови.

Систему гемостаза обычно принято изображать, как показано на рис. 18, в виде уравновешенных весов (норма-коагуляция).

Колебания гемостатического потенциала в диапазоне опреде ленных величин являются нормальными. Отклонения от нормы, 234 Часть 1. Теоретическая гематология Гиперкоагуляция Норма Гипокоагуляция Рис. 18. Система гемостаза сдвиги в оценочных лабораторных реакциях расценивают как ги перкоагуляцию (активация системы гемостаза или увеличение ко личества прокоагулянтов, снижение фибринолиза) — склонность к тромбозам;

гипокоагуляция (ингибиция или истощение — сни жение концентрации свертывающих факторов, активация фибри нолиза) '— склонность к кровоточивости. При оценке состояния фибринолиза должна быть применена противоположная трак товка, так как его действие имеет антагонистическую направлен ность.

Для оценки состояния гемостаза необходимо определять актив ность и количество клеточных и плазменных компонентов этой системы в циркулирующей крови. При этом снижение функции (активности) вышеуказанных компонентов, зависящей от многих причин, может вызывать клинические проявления (тромбозы или кровотечения) иногда даже на фоне отсутствия количественно го дефицита (нарушение продукции или истощение-потребление /consumption/ в ходе диссеминированного внутрисосудистого свер тывания). Точная диагностика указанных нарушений в системе гемостаза определяет тактику корригирующей терапии. При этом определяется необходимость применения фармацевтических средств, направленных на стимуляцию или ингибицию нарушен ной активности. Восполнение количественного дефицита возмож но замещением препаратами или гемокомпонентами. Основные компоненты, входящие в систему гемостаза, представлены на рис. 19.

Остановка кровотечения при повреждении тканей зависит от всех составляющих компонентов системы гемостаза. Однако раз личают первичный гемостаз, осуществляемый за счет сосудисто тромбоцитарного звена, и вторичный -• окончательную остановку • кровотечения за счет формирования прочного тромба с участием плазменных компонентов гемостаза, превращения фибриногена в фибрин. Общим оценочным тестом, характеризующим сосудисто тромбоцитарный гемостаз, является «длительность кровотечения».

Глава 11. Современное представление о системе гемостаза ПЛАЗМЕННЫЕ ФАКТОРЫ Прокоагулянты (система свертывания крови) Эндогенные антикоагулянты (противосвертывающая система) Фибринолитическая система (субстрат, активаторы и ингибиторы) СОСУДИСТАЯ СТЕНКА КЛЕТКИ КРОВИ эндотелий тромбоциты мезотелий эритроциты тучные клетки лейкоциты Рис. 19. Система свертывания крови определяемая как время от момента стандартного укола или поре за до остановки кровотечения.

Соотношение жидкой и клеточной частей крови — гематокрит (Ht) — определяют путем сопоставления их объемов после разде ления центрифугированием в капилляре нестабилизированной кро ви (норма — 45-55 л/л). Отклонения этого показателя от нормы влияют на конечный результат гемокоагуляции.

При извлечении крови из сосудистого русла жидкая кровь свер тывается, при этом образуются сгусток, сыворотка, 3-я фракция крови (выпавшие из сгустка эритроциты). Скорость этого процес са и соотношение фракций зависят от качества поверхности (про бирки, предметного стекла, кюветы прибора и т. д.), с которой со прикасается кровь, и совокупности всех гуморальных и клеточных компонентов системы гемостаза.

Время свертывания крови (по: Lee&White) — это общий оце ночный тест: время свертывания 1 мл венозной крови в стеклян ной пробирке (норма — 6-10 минут). Данный тест можно прово дить вручную с помощью секундомера или специальным прибо ром — фибринтаймером.

Сыворотку крови, полученную после образования сгустка в про бирке, используют для определения различных биохимических, иммунологических, серологических или изосерологических харак теристик крови. У здорового человека фибриноген как основной субстрат, образующий сгусток, в сыворотке не содержится, и все факторы свертывания крови определяются в плазме.

Плазменные факторы свертывания крови — прокоагулянты.

Для получения плазмы необходимо сохранение крови в жидком состоянии после извлечения ее из сосудистого русла. «Стабилизи ровать» кровь, предотвратить ее спонтанное свертывание можно 236 Часть 1. Теоретическая гематология путем связывания необходимых для коагуляции ионов кальция.

Это осуществляют двумя способами: добавляют растворы солей, связывающих кальций (смешивают с раствором цитрата натрия, трилона Б и другими), или удаляют из крови ионы кальция с помо щью ионообменных сорбентов. Гепарин, часто используемый для стабилизации крови, предотвращает свертывание крови более слож ным способом, ингибируя тромбиногенез, действие тромбина и связывая кальций (для исследования системы гемостаза стабили зация крови гепарином не используется).

Плазмой крови называют жидкую часть стабилизированной или консервированной крови, отделенную отстаиванием или центри фугированием от эритроцитов и других клеточных элементов. В за висимости от режима и условий центрифугирования получают раз личную плазму: богатую или бедную тромбоцитами (PRP — platelet rich plasma, PPP — platelet poor plasma), которые используют для исследования активности плазменных компонентов гемостаза и функции тромбоцитов. Тринадцать плазменных факторов сверты вания крови обозначают римскими цифрами, а тромбоцитарные — арабскими цифрами.

Факторы свертывания крови находятся в циркулирующей кро ви и в плазме в неактивном состоянии. Для обозначения активиро ванного фактора свертывания крови к цифре добавляют букву «а».

Перечень общепринятых факторов и их обозначения представле ны в табл. 6.

Таблица Плазменные факторы свертывания крови, номенклатура международного комитета по тромбозу и гемостазу, 1954-1957 гг.а Молеку- Концентрация Знак Место синтеза в плазме в номен- лярный Название (особенности) клатуре крови вес,Д FI Фибирино- 340 000 2-4 г/л Печень (термо ген лабилен;

преобразуется в фибрин) 70 000 0,1-0.15 г/л Печень (необхо FII Протромбин димо присутст вие витамина К;

преобразуется в тромбин) Тканевой Нет в цир Fill фактор тром- куляции оопластин Глава 11. Современное представление о системе гемостаза Продолжение таблицы Знак Концентрация Молеку- Место синтеза в плазме в номен- Название лярный (особенности) крови вес, Д клатуре Другие двухва FIV Кальций 0,9-0,11 г/л лентные катио ны Печень (самый FV Проакцсллерин 270 000 5 15 мг/мл лабильный фак тор) FVI Активированная Лкпеллерин — — форма FV FV1I Проконвертин 60 000 Печень (необхо димо присутст вие витамина К;

стабильный) FVIII Эндотелий, пе Антигемо- 270 000- 0.5 мг/мл чень (в комплек фильный фак AHF 340 се с фактором тор (гемофи Виллебранда) лия А) Печень (необхо FIX Кристмас- 72 000 3 мг/мл фактОр (гемо- димо присутст филия В) вие витамина К) FX Фактор Стю- 55 000 Печень(необхо 10-15 мг/мл арт-Прауэра димо присутст вие витамина К;

активирует про тромбин) FXI Печень (термо Плазменный 160 000 5 мг/мл РТА усилитель лабилен) тромбопла стина Фактор кон- Активируется FXII 110 такта Хагема- коллагеном кал на ликреином и су бэндотелием, инородной по верхностью.

Активирует свертывание и фибринолиз FXI1I Фибринстаби- 340 000 20 мг/мл Печень (поли-, лизирующий меризует фиб фактор (ФСФ) рин-мономер в полимер) Не имеют номера цифрового обозначения прекалликреин — фактор Флетчера и высокомолекулярный киншюген — фактор Часть 1. Теоретическая гематология Фицжеральда, которые связывают калликреин-кининовую и свер тывающую системы крови.

Факторы II, VII, IX, X и ингибиторы свертывания протеины С (PC) и S (PS) синтезируются в печени, при их синтезе необходимо присутствие витамина К. Белки, обнаруженные в плазме при от сутствии витамина К, получили название PIVKA (protein induced by vitamin K absence) протеины.

Последовательная активация плазменных факторов — фермен тативный каскад свертывания крови — представлен схематически на рис. 17.

Активация системы гемостаза и так называемое постоянное внутрисосудистое свертывание контролируется противосвертыва ющей системой эндогенных антикоагулянтов. Теоретически при свертывании 1 мл крови может образоваться 150 ед. тромбина, и чтобы свернуть всю циркулирующую кровь человека (5 л), было бы достаточно тромбина, полученного из 10 мл крови. Однако прак тически этого не происходит, так как в кровеносном русле образу ется тромбина не более 10-15 ед/мл, и он очень быстро нейтрали зуется. Тромбинообразование и диссеминация внутрисосудистого свертывания (ДВС) в физиологических условиях сдерживается действием эндогенных антикоагулянтов.

Физиологические ингибиторы коагуляции. Основная группа гуморальных ингибиторов — серпины — это ингибиторы серино вых протеаз системы свертывания крови. К ним относятся:

• антитромбин III (ATIII);

• al-ингибитор протеиназ (al-антитрипсин);

• а2-макроглобулин;

• кофактор II гепарина — антитромбин II (АТП), ингибитор Ха.

зависимый от протеина Z (ZPI);

• протеазный нексин 1.

Главными естественными ингибиторами Ха-фактора и всех се риновых протеаз (более 95%), участвующих в каскаде гемокоагу ляции, является антитромбин — GAG-комплекс (антитромбпны Ш и II — кофакторы клеточных и плазменных гликозаминоглика нов (GAG), тромбомодулина). Конформационная стабильность комплекса возрастает при участии низкомолекулярных гепаринов, что делает эти препараты гепарина антикоагулянтом выбора при лечении.

Особое место в ограничении активации каскада гемокоагуля ции занимает система протеина С (PC), действующего совместно с протеином S (PS) и тромбомодулином (ТМ) сосудистой стенки.

Активированный минимальными дозами тромбина PC (АРС) пред Глава 11. Современное представление о системе гемостаза отвращает чрезмерную активацию плазменных FVa и FVIIIa. Ре зистентность к протеину С, обозначаемая как АРС-резистентность, связана чаще всего с мутацией гена FV, что приводит к развитию тромбозов и тромбоэмболии.

Кроме того, в ограничении активации гемостаза и нейтрализа ции образовавшегося тромбина участвуют 6 антитромбинов (AT), обозначаемых римскими цифрами:

• AT I — фибрин;

• AT II — кофактор дерматан-сульфата, 2-й кофактор гепарина;

• AT III — 1-й кофактор гепарансульфата и других гликозами ногликанов;

• AT IV — патологический ингибитор тромбина при коллагено зах;

• AT V — в комплексе с AT IV при патологии соединительной ткани;

• AT VI — продукты деградации (фрагменты) фибриногена и фибрина (ПДФ), патологический ингибитор, обладающий антитромбнновым и антитромбоцитарным действием, в зави симости от величины фрагмента.

Фибринолитические компоненты системы гемостаза. В здо ровом организме активация коагуляционного каскада, тромбшю генеза и непрерывное образование микроколичеств фибрина при водят к активации фибринолиза.

Плазминогеп (ПГ) — плазменный ^-глобулин с молекулярной массой 90 000 Д, синтез которого осуществляется в печени, кост ном мозге и почках. Период полужизни ПГ в плазме составляет 2,24 суток. Данный компонент имеет большое сродство к фибрину и под влиянием тканевых активаторов фибрннолиза превращается в плазмин — протеолитический фермент, который лизирует (рас щепляет) фибрин, активирует контактную фазу каскада гемокоа гуляции (калликреин-кининовую систему, фактор Хагемана), со здавая порочный круг активации свертывания крови и фибрино лиза. Этот процесс лежит в основе синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), развития коагулопатии потребления и фибринолитических кровотечений.

В результате фибринолиза в циркулирующей крови появляются продукты (фрагменты) деградации фибриногена и фибрина.

Одновременно активный тромбин, являясь сериновой протеа зой, расщепляет фибриноген и также образует фрагменты. Каж дый фрагмент имеет иммунологическую специфичность, и его на личие может быть выявлено лабораторными тестами. В табл. приведен перечень известных фрагментов, которые определяются http://www.bestmedbook.com/ 210 Часть 1. Теоретическая гематология иммунологическими методами с помощью специфических анти сывороток.

Обнаружение в крови больных фрагментов фибриногена и фиб рина, образовавшихся при их расщеплении тромбином и плазми ном, позволяет диагностировать ДВС и определить стадию ДВС синдрома и степень активности фибринолиза еще до появления клинических признаков.

Таблица Моноклональные антитела к специфическим антигенам фибриногена и фибрина и к их фрагментам Реакция Тип иммуно Антигенная специфичность с натнвным глобулина фибриногеном Фибрин(оген) Аа-цепь (Аа 559-539) IgGI,k Да » »

Фибрин(оген) Аа-цепь (Аа 24-^76) »

Нет Фибринопептид A (FPA, Аа 1-16) только IgG2a. k Да Фибриноген: фибрин I: Вр-цепь (Вр 1-42) Нет IgGl.k Фибрин II;

Фибрин 11 Р цепь ((Вр 1-42) » »

Фибрин(оген) у-цепь ф92-406) )) Фибриноген D/фибрин D-димер только »

) »

Фибрин(оген) у-цепь (Аа) » »

Фибрин(оген) у-цепь (у-15-35) » »

Фнбрин(оген) у-цепь (у-95-265) »

Фибрин(оген) Аа-цепь (Аа) Да Особая значимость в диагностике ДВС-синдрома придается выявлению Д-Димера. Переход п.тазминогена в плазмин происхо дит под влиянием активаторов плазминогена, таких как тканевой активатор плазминогена (t-PA) и урокиназный активатор плазми ногена (и-РА).

Кроме того, активация фибринолиза происходит через контакт ную фазу (фактор XII) и через иммунную систему (комплемент).

К физиологическим ингибиторам фибринолиза относятся ан тиактиваторы (ингибитор активатора п.тазминогена — PAI), инги биторы плазмина (а2-антиплазмин, а-2-макроглобулин, cd-анти трипсин и комплекс антитромбин -гепарин).

Помимо специфических активаторов плазминогена фибрино лизис вызывается протеазами поджелудочной железы (трипсин, Глава 11. Современное представление о системе гемостаза хемотрипсин), эластазой, лизосомальными ферментами, фермен тами из микроорганизмов и грибов (стрептаза, бриназа, охраза, триаза и т. д.). При выделении в кровь больших количеств этих ферментов или при постоянном их поступлении через активацию контактной фазы коагуляции, калликреин-юшиновой и иммун ной системы активируется тромбиногенез, что при недостаточнос ти эндогенных антикоагулянтов и ингибиторов фибринолиза при водит к ДВС. Коагулопатия потребления — нарушение в системе гемостаза, связанное с образованием микросгустков в сосудистом русле при генерализованной ДВС, в результате чего возникает де фицит полноценных плазменных прокоагулянтов (снижение ко личества тромбоцитов, фибриногена и протромбина). При этом нарушается полимеризация фибрина, полноценный сгусток не об разуется.

Сосудистая стенка. Свертывание крови инициируется при по вреждениях сосудистой стенки и дисфункциях эндотелия, вызы ваемых бактериальными токсинами, вирусной инфекцией, цито кинами (TNF, ИЛ-1 и другие), свободными радикалами, иммунны ми комплексами, острой гииертензией, никотином или другими токсическими продуктами. Нарушается хрупкий гемостатический баланс, меняется фенотип эндотелиальных клеток из тромборези стентного в прокоагулянтпое, воспалительное и вазоконстриктор пое состояние. Из телец Вейбела-Пэлейда эндотелия высвобож дается 3-селектин и фактор Виллебранда, который связывает кол лаген субэндотелия и рецептор тромбоцитов гликопротеин lb, a затем через повышение внутриклеточного кальция и фактора Вил лебранда происходит активация других поверхностных тромбо цитарных гликопротеидов ПЬ/Ша — рецепторов фибриногена и плазменного фактора Виллебранда. Эти механизмы способствуют сохранению целостности и функции эндотелия. Постоянное со хранение жидкой циркулирующей крови в сосудистом русле и об разование тромба в месте повреждения эндотелия — двойная функ ция системы гемостаза, которая обеспечивается участием сосудов в продукции как прокоагуляитных, так и антикоагулянтных суб станций.

Прокоагулянтные свойства сосудов связаны с синтезом:

• фактора Виллебранда (vWF) — кофактора адгезии тромбоци тов — пластинок (platelet), и антигемофилыгого фактора (FVIII);

• тканевого фактора (TF) — активация коагуляции крови;

• ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) — ингибирова ние фибринолиза.

Часть 1. Теоретическая гематология Антикоагулянтные свойства сосудов обусловлены синтезом:

• простациклинов — ингибиторов адгезии и агрегации тромбо цитов;

• тромбомодулина (ТМ) — кофактора эндогенных антикоагу лянтов, и протеина С;

• тканевого активатора плазминогена (t-PA);

• гепарансульфата и других гликозаминогликанов (GAG) — кофакторов антитромбинов III и II (AT III, AT II), участвую щих в нейтрализации тромбина и других сериновых протеаз ферментативного каскада гемокоагуляции.

В нормальном функционировании системы гемостаза прини мают участие практически все клеточные элементы крови и эндо телий. Одна из основных особенностей процесса свертывания локализация его на поверхности поврежденного эндотелия и ак тивированных клеток крови. Эта особенность обусловлена связы ванием ферментов (факторов Vila, IXa и Ха) с отрицательно заря женной поверхностью клеток и взаимодействием факторов Vila и Ха с рецепторами клеток. Установлено, что две сериновые протеи назы и тромбин, а также антикоагулянт протеин С и его кофактор протеин S имеют рецепторы на мембране клеток. Активация этих рецепторов приводит к инициации свертывания вследствие обра зования ферментов и стимуляции синтеза, секреции и экспониро вания на мембране клеток новых рецепторов и адгезивных моле кул. Как видно из табл. 8, взаимодействие активированных проте нназ с клетками в кровеносном русле происходит через тканевой фактор и другие лиганды.

Установлено, что тромбин и Ха-фактор увеличивают прокоагу лянтные свойства эритроцитов, уменьшают их осмотическую и кис лотную резистентность и выход из них субстанций, ускоряющих свертывание крови. Тромбин и Ха-фактор индуцируют функцио нальную активность иммунокомпетентных клеток, стимулируют фагоцитарную активность макрофагов и уменьшают их миграци онную способность. Усиливая специфическую активность макро фагов, тромбин вызывает секрецию тканевого фактора и активато ра плазминогена.

Тромбоциты, или кровяные пластинки platelet (PL) — оба тер мина приняты в международной номенклатуре. Наибольшее зна чение в образовании тромба из всех клеток крови имеют кровяные пластинки.

Основные физиологические функции тромбоцитов: участие в гемостазе (остановке кровотечения), первичном гемостазе, тром бообразовании и тромболизисе, участие в поддержании целостно Глава 11. Современное представление о системе гемостаза Таблица Рецепторы сери новых протеаз и их лиганды в сосудистой системе (по: Струкова С, М., 2002) Протеиназа Рецептор ФУНКЦИЯ Фактор Тканевой фактор Инициирование свертывания крови (ТФ) (эндотелий, мо- (активация FX-FXa). активация кле VII/VIIa ноциты) ток EPR-1 (эндотелий и Фактор Ха Генерация тромбина, независимая от FVa. активация клеток др.) Генерация FXa Фактор Ха МАС-1 (моноциты) PAR-2 (эндотелий и Активация клеток Фактор Ха лр.) Тромбин PAR-1/-3/-4 (тромбо- То же циты, эндотелий и лр.) Тромбин Тромбомодулин (эн- Активация системы протеина С, ин дотелий ) гибирование тромбина, активация TAFI (ингибитор фибринолиза, ак тивируемый тромбином) Ускорение свертывания крови на Тромбин GPIb/X/V тромбоцитах, кофактор PAR-1 (про теиназой активируемого рецептора) Протеин Кооперация с ТМ (тромбомодули EPCR (эндотелий) ном). ингибироваиие воспаления С/АРС Протеин S Активация клеток Рецептор тирозинки наз (TYROZ). сосуди стые клетки, аннексии II сти эндотелия, в депонировании и транспорте биологически ак тивных веществ.

Эти клетки содержат аналогичные плазме прокоагулянты и со кратительный белок (тромбостенин). Активируясь, они изменяют форму, осуществляют «динамическую» функцию: адгезию (при липание) друг к другу н к соединительной ткани поврежденной сосудистой стенки. Затем кровяные пластинки образуют агрегаты и первичную гемостатическую пробку. Активированные кровяные пластинки выделяют гранулы (релиз-реакция), содержащие про коагулянты (тромбопластиновый — 3-й тромбоцитарный фактор и антигепариновый — 4-й тромбоцитарный фактор, (3-тромбог.тобу лин), серотонин, адениновые нуклеотиды и т. д. Тромбоцитарные мембранные фосфолипиды играют роль матрицы, па которой активируются плазменные факторы свертывания, фибриноген пре вращается в фибрин и образуется тромб. Тромбоцитарное звено гемостаза вносит важнейший вклад в осуществление физиологи Часть 1. Теоретическая гематология ческой функции всей системы гемостаза, поэтому с нарушениями в этом звене системы связана тяжелейшая патология, проявляю щаяся в виде геморрагических диатезов и тромбозов.

Клинические манифестации могут быть связаны с изменением количества тромбоцитов и нарушением динамической или выде лительной функции. Тромбоцитопения — это уменьшение количе ства тромбоцитов (ниже 150 х 109/л), тромбоцитоз или тромбоци темия — увеличение их количества (выше 350 х 109/л).

Причиной кровоточивости и тромбозов нередко может быть при обретенная тромбоцитопатия — нарушение функциональной актив ности тромбоцитов, которая может быть измененной при нормаль ном содержании, а также при сниженном и повышенном их числе.

Тромбоцитарные нарушения могут быть наследственными, свя занными с недостатком синтеза различных тромбоцитарных суб станций, гранул хранения или с генетическими дефектами мемб ранных гликопротеинов. Нарушения тромбоцитарного звена мо гут быть связаны с дефектами кроветворения. Приобретенные нарушения тромбоцитарного звена чаще всего являются результа том их активации и истощения при латентно протекающем или остром синдроме ДВС, спровоцированным инфекционными и ви русными заболеваниями.

Большое значение в осуществлении процессов свертывания кро ви и поддержания ее в жидком состоянии имеет тканевой фактор (ТФ) гемостаза, признанный провоцирующим фактором его внут рисосудистой активации. ТФ является трансмембранным глико протеином, который служит клеточным рецептором и кофактором для плазменного F Vila, который инициирует коагуляционный ферментативный каскад, приводя к образованию тромбина и фиб рина. Тканевой фактор — член семейства рецепторов цитокинов II класса, может продуцироваться появившимися циркулирующи ми моноцитами, стимулированными специфическими факторами воспаления. Для своей оптимальной функции тканевой фактор интегрирует с анионными фосфолипидами клеточной мембраны.

Гранулоциты повышают липопротеин-зависимую экспрессию ТФ в моноцитах.

Экспонирование тканевого фактора на клетках — ключевой момент свертывания и тромбообразования. Показано, что вне шний путь свертывания, запускаемый тканевым фактором, явля ется основным в процессах внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования, включающего 2 основные фазы (рис. 20):

1-я — триггерная (фаза инициации);

2-я — фаза распространения (каскад).

Глава 11. Современное представление о системе гемостаза ТКАНЕВЫЙ ФАКТОР Ха 1 TEPI \ia Рис. 20.

Этот принцип положен в основу новой трактовки механизма аутоактивации ферментативного каскада свертывания крови. Сти мулом для активации внешнего пути свертывания крови служит экспонирование ТФ на поверхности клеток — рецептора фактора VII/VIIa, 1% которого находится в кровотоке в активном состоя нии, но в конфирмации не способен контактировать с плазменны ми факторами и активировать их. Комплекс ТФ/VIIa активирует клетки, вызывая повышение внутриклеточного кальция и фосфо рилирование активируемых митогеном протеинкиназ (МАР-ки наз), приводя в конечном счете к адгезии клеток и миграции.

Часть 1. Теоретическая гематология Комплекс ТФ/FVIIa активирует FIX, FIXa и FV, FVIII, и про цесс переходит в фазу распространения. При этом происходит об разование тенназы (комплекса FIXa — FVIIIa), которая активиру ет комплекс FX/FV на мембранных фосфолипидах (ФЛ) пласти нок, что приводит к образованию протромбиназы (комплекса FXa/ FVa), расщепляющей протромбин с образованием тромбина.

Показано, что FXa, взаимодействуя с рецепторами на эндоте лии и моноцитах, может стимулировать образование тромбина ме ханизмами, независимыми от ТФ. Активация моноцитов приво дит к экспонированию на их поверхности адгезивных белков, а также FIXa и Ха, что стимулирует появление следов тромбина, достаточных для активации интегринов аМ|32 (называемых так же Мас-1 или CDllb/CD18), принадлежащих к семейству р2-ин тегринов, которые связывают (наряду с другими белками) FXa.

Катепсин G, освобождающийся из активированных лейкоцитов, вызывает ограниченный протеолиз FX, мобилизованного на мемб ранах, превращая его в активную форму, способную преобразовы вать протромбин в тромбин. В отличпе от FXa тромбин участвует в регуляции процессов, направленных как на ускорение свертыва ния, так и на его торможение (Кудряшов Б. А., 1975).

Тромбин, иммобилизованный на тромбом одул пне, теряет спо собность свертывать фибриноген и активировать плазменные и клеточные прокоагулянты, он приобретает новые функции. Так, тромбин активирует протеины С и S-эндогенные антикоагулянты, ограничивающие активацию FV и FVIII, и блокирует фибринолиз, так как активирует ингибитор фибринолиза, активируемый тром бином TAFI (карбоксипептидаза), тем самым лишая модифициро ванный фибрин способности связываться с плазминогеном.

Тромбин, взаимодействуя со специфическими рецепторами, сти мулирует клетки, участвующие в процессах воспаления и репара ции тканей, в том числе моноциты, Т-лимфоциты, клетки эндоте лия, гладкомышечные, фибробласты, тучные и нервные клетки.

Активируя семейство протеиназой активируемых рецепторов (PAR), тромбин стимулирует ряд механизмов передачи сигнала, конечным результатом которых может быть активация факторов транскрипции, регулирующих экспрессию тканевого фактора, ад гезивных белков, факторов роста, цитокинов и других лигандов, вовлекаемых в сопряженные процессы воспаления, миграции и пролиферации клеток.

При очень низких концентрациях тромбин может быть регуля тором воспаления, так как блокирует адгезию моноцитов к эндоте лию, агрегацию тромбоцитов, освобождая оксид азота из клеток.

Глава 11. Современное представление о системе гемостаза Рецепторы семейства PAR осуществляют связь между протео литическими системами, участвующими в воспалении, свертыва нии и фибринолизе.

Коагуляционное и антикоагулянтное звенья гемостаза, действу ющие через сосудистый эндотелий и тромбоциты, конкурируют друг с другом за контроль образования тромба. Фибринолитичес кие и антифибринолитические компоненты в нормальных усло виях также уравновешивают свое действие. Сосудистый эндоте лий и тромбоциты в этих процессах играют важнейшую роль. Не прерывное внутрисосудистое свертывание (НВС) контролируется нервно-гуморальными физиологическими механизмами (Зубаи ров Д. М. А., 1978). Патологическая диссеминация свертывания крови — ДВС-синдром — развивается в условиях декомпенсации приспособительных механизмов при длительном или многократ ном действии провоцирующих активацию гемостаза патологичес ких воздействий и только при наличии дефекта гуморально-реф лекторной регуляции системы гемостаза на фоне наследственной или приобретенной тромбофилии.

Тромбофилия — термин, определяющий наследственную или приобретенную склонность к активации гемостаза: тромбозам, тромбоэмболиям и ДВС. Причиной наследственной тромбофилии являются генетические дефекты, определяющие синтез патологи ческих молекул факторов свертывания крови (мутации генов про тромбина, V фактора Лейден, полиморфизм в генах фибриногена, тромбоцитарных гликопротеинов, фактора VII, ингибитора акти ватора плазминогена (PAI), метилтетрафолатредуктазы, ответ ственной за гипергомоцистеинемию).

Приобретенная тромбофилия возникает на фоне аутоиммун ных заболеваний и первичного или вторичного антифосфолипид ного синдрома (АФЛС), при котором выработка и накопление ауто антифосфолипидных антител (АФЛА) приводит к диспротеине миям и нарушению взаимодействия плазменных белков и мембранных фосфолипидов. Мишенью АФЛА являются тромбо циты и эндотелиальные клетки, поэтому на таком фоне могут раз виваться тромбозы и геморрагии. Приобретенная тромбофилия развивается также на фоне хронических заболеваний печени и по чек, которые способствуют нарушению синтеза эндогенных анти коагулянтов (АТШ, эндогенных GAG) и факторов свертывания крови (фибриногена, протромбина и др.). Наличие тромбофилин требует постоянного клшшко-лабораторного наблюдения за паци ентом, особенно в тех случаях, когда эпизоды тромбозов или ге моррагического диатеза уже были у него в анамнезе.

Часть 1. Теоретическая гематология 2 Для диагностики нарушений гемостаза в настоящее время ис пользуются скрининговые клоттинговые (коагуляционные) тесты:

• протромбиновый индекс;

• активированное парциальное тромбопластиновое время АПТВ;

• фибриноген;

• эуглобулиновый тест;

• рептилазное (ядовое) время — выявление ингибитора;

• время кровотечения (длительность);

• активность FVIII, FIX;

• активность и антиген фактора Виллебранда;

• активность отдельных прокоагулянтов (факторов свертыва ния крови), факторов противосвертывающей системы и фиб ринолиза.

Содержание антигенов факторов системы гемостаза определя ется иммунологическими методами.

Маркеры активации гемостаза (маркеры тромбинемии):

• фрагменты протромбина F1+2;

• тромбин-антитромбиновый комплекс (ТАТ);

• фибрин-мономер;

• фибринопептид A (FPA);

• антигепариновый фактор кровяных пластинок (Pf4);

• (3-тромбоглобулин пластинок (J3-TG);

• Д-Димер и другие ПДФ.

Таким образом, более чем столетний путь накопления знаний по проблемам, связанным с физиологией и патологией гемостаза, позволил уточнить патогенез тромбозов и кровотечений и разра ботать методы достаточно точной диагностики нарушений в раз личных звеньях этой системы. Своевременная диагностика и кор рекция нарушений гемостаза позволяет избежать локальных нару шений микроциркуляции крови и профилактировать почечную и сердечную недостаточность, улучшать качество жизни онкогема тологических больных.

Литература Балуда В. П., Балуда М. В., Деяние И. И., Тлепшуков И. К. Физиология системы гемостаза. Москва, 1995. 243 с.

Баркамн 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988.

Бокарев И. Н., Щегютинин Б. М., Ена Я. М. Внутрисосудистое свертывание крови. Киев: Здоровье, 1989.

Гаврилов О. К. Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови. М.: Меди цина, 1981.285 с.

Часть КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕМАТОЛОГИЯ Глава АНЕМИИ Анемия (дословный перевод — бескровие), или малокровие, — это заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся снижением уровня гемоглобина и (или) эритроцитов в единице объема крови и, соответственно, снижением гематокрита, отража ющего общий объем форменных элементов в крови.

В настоящее время единой общепринятой классификации об ширной группы анемических состояний не существует. Анемии делят на группы в зависимости от ряда признаков. Так, этиологи чески их подразделяют на врожденные анемии, обусловленные внутриэритроцитарными факторами (аномалии мембраны, фер ментопатии, гемоглобинопатии), и анемии, обусловленные внеэрит роцитарными факторами — обычно приобретенные.

По степени тяжести выделяют тяжелую (уровень гемоглобина 75 г/л и ниже), умеренную или среднюю (80-100 г/л) и легкую (100-110 г/л)анемии.

По эритроцитарным параметрам анемии различают по:

1) размерам эритроцитов — микроцитарные (средний диаметр эритроцитов — СДЭ — менее 6,7 мкм;

средний объем эритроци тов — СрОбЭ (MCV) — менее 80 мкм ), нормоцитарные (СДЭ — 7-8 мкм;

СрОбЭ — 80 -100 мкм ) и макроцитарные (СДЭ — более 7,7 мкм;

СрОбЭ - более 95- 100 мкм3);

2) степени насыщения гемоглобином — гипохромные (с цвето вым показателем — ЦП — менее 0,85 и средней концентрацией гемоглобина в эритроцитах — СКГЭ (МСНС) — ниже 30 г/дл), Глава 12. Анемии нормохромные (ЦП — 0,9-1,1: СКГЭ — 30-38 г/дл) и гиперхром ные (ЦП — выше 1,1;

СКГЭ — более 38 г/дл).

Число ретикулоцитов как показатель продукции молодых эрит роцитов является чувствительным тестом для определения сохран ности и адекватности реакции костного мозга на снижение уровня гемоглобина и эритроцитов в крови. С учетом этого показателя анемии могут быть разделены на гипорегенераторные (при уровне ретикулоцитов менее 1 — 1,2% при наличии анемии), связанные с нарушением продукции эритроцитов в костном мозге, а также нор мо- или гиперрегенераторные (уровень ретикулоцитов повышен умеренно или значительно — до 20-30% и более). Повышение чис ла ретикулоцитов указывает на то, что малокровие, скорее всего, обусловлено гемолизом (то есть повышенным разрушением эрит роцитов) или кровотечением.

Основной и наиболее часто используемой классификацией явля ется патогенетическая — по ведущему механизму развития. В упро щенном варианте по М. П. Кончаловскому (1939) данная класси фикация выглядит следующим образом.

1. Постгеморрагические анемии — острые и хронические.

2. Анемии, являющиеся результатом нарушения кровообра зования, — мегалобластные, железодефицитные, апластическая и др.

3. Гемолитические анемии.

По патогенетическому механизму возможен следующий вари ант группировки анемий, обусловленных (Абдулкадыров К. М. и др., 1999):

1) преимущественно нарушением синтеза гемоглобина;

2) снижением продукции эритроцитов в костном мозге;

3) повышенным разрушением эритроцитов и (или) эритрока риоцитов в костном мозге.

П. А. Воробьев (2001) предложил несколько иной вариант клас сификации анемий.

1. Железодефицитные.

2. Сидероахрестические — дефицит гемсинтетазы (связанные с нарушением синтеза гема).

3. Мегалобластные (связанные с нарушением синтеза ДНК).

4. Атрансферринемия (обусловленная нарушением транспорта железа).

5. Гемолитические.

6. Связанные с костномозговой недостаточностью.

7. Связанные с нарушением регуляции эритропоэза (повыше ние уровня ингибиторов эритропоэза).

252 Часть 2. Клиническая гематология В то же время международная классификация болезней ВОЗ (МКБ-10) предусматривает основные рубрики, касающиеся ане мий, с соответствующим кодом отдельных нозологических форм, которые приведены ниже.

1. D50-D53 — анемии, связанные с питанием:

D50 — железодефицитная;

D51 — витамин Вр-дефицитная;

D52 — фолиеводефицитная;

D53 — другие анемии, связанные с питанием.

2. D55-D59 — гемолитические анемии:

D55 — связанные с ферментативными нарушениями;

D56 — талассемия;

D57 — серповидно-клеточная;

D58 — другие наследственные гемолитические анемии;

D59 — острые (приобретенные) гемолитические.

3. D60-D64 — апластическая и другие анемии:

D60 — приобретенная красноклеточная аплазия (эритробла стопения);

D61 — другие апластические анемии;

D62 — острая постгеморрагическая анемия;

D63 — анемия хронических заболеваний;

D64 - другие анемии (МКБ-10, ВОЗ, 1992).

В разделах справочника, посвященных отдельным формам ане мий, приведены классификации, которые наиболее широко приме няют в клинической практике.

Железодефицитная анемия Железодефицитная анемия (ЖДА) — патологические состоя ния, в основе которых лежит дефицит железа в организме, сопро вождающиеся нарушением синтеза железосодержащего пигмента гема в молекуле гемоглобина и, как следствие этого, развитием анемии.

ВОЗ железодефицитная анемия признана одной из важных со циальных проблем с учетом широкого распространения данной патологии, в том числе среди женщин детородного возраста и де тей, а также того, что социальные факторы (уровень жизни, обра зования, здравоохранения) влияют на частоту заболеваемости.

Распространенность. Железодефицитная анемия является ши роко распространенным патологическим состоянием и составляет более 80% среди всех анемий. Наиболее часто заболевание встре чается в развивающихся странах, а в различных группах населения Глава 12. Анемии высокая предрасположенность к дефициту железа и железодефи цитной анемии отмечена у детей первых лет жизни, подростков и женщин детородного возраста (Соболева М. К., 1990;

Вуд М., БаннП.,2001).

По данным различных авторов, ЖДА в среднем страдает 5 10% населения планеты. Кроме того, латентный дефицит железа выявляется у 12-15% и более обследованных, а среди женщин репродуктивного возраста — у 50% (Шевченко Н. Г., 1997;

Алек сандрова В. А. и др.. 2002);

в отдельных группах населения этот показатель значительно выше. Так, в 1990-х гг. в Дагестане почти 90% рожениц имели признаки ЖДА. Среди детей от многоплод ной беременности и детей с ростом, опережающим обычные нор мы, ЖДА на первом году жизни выявляется более чем в 60% слу чаев (Соболева М. К., 1990). Латентный дефицит железа в нашей стране может быть выявлен более чем у половины всех детей в возрасте до 3 лет и примерно у 1/3-1/4 детей более старшего возраста (Александрова В. А. и др., 2002;

Малова Н. Е. и др., 2002). Даже в экономически благополучных странах, несмотря на развитую систему здравоохранения, железодефицитные состоя ния у детей в возрасте до 3 лет остаются серьезной проблемой (Kazal L. А., 2002).

Классификация. Единой общей классификации ЖДА нет, но обычно выделяют следующие варианты:

1) хроническая постгеморрагическая железодефицитная ане мия (составляет основную часть ЖДА);

2) ювенильная анемия (связана с дисбалансом обмена железа на фоне интенсивного роста и началом менструального периода у девочек);

3) по степени тяжести (в зависимости от уровня гемоглоби на) — тяжелая анемия (при уровне Hb менее 75 г/л), средняя (Hb 80-100 г/л) и умеренная (Hb 100-110 г/л);

4) по стадиям — прелатентный дефицит железа, стадия латент ного дефицита железа и собственно ЖДА Этиология. Основная причина развития ЖДА — дисбаланс меж ду потребностями и поступлением железа в организм.

В организме взрослого человека содержится около 4 г железа, из которых:

60-70%'находится в составе гема молекулы гемоглобина — ге моглобиновый (эритроцитарный) фонд;

20-25% — депо железа — резервный фонд в виде ферритина и гемосидерина;

5-10% — в составе миоглобина;

25-1 Ч а с т ь 2. К л и н и ч е с к а я г е м а т о л о г и я около 1% — в составе внутриклеточных ферментов (цитохромы, каталаза и других) и неферментных железосодержащих биоката лизаторов;

до 0,1% — в плазме крови.

Основное депо железа находится в печени, костном мозге, селе зенке и мышцах. Потери железа происходят с желчью, потом — со слущивающимся эпителием и менструальными кровопотерями.

В обычных условиях потребности организма в железе удовлет воряются преимущественно за счет внутренних запасов железа (по ступление железа из разрушенных эритроцитов, из депо и пр.) и поступлений с пищей. У здоровых лиц суточная потеря железа в полной мере компенсируется пищевым железом, всасывающимся в виде двухвалентного железа (гемовое железо или трансформиро ванное из трехвалентного в желудке под действием соляной кисло ты ) в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки.

Железо в форме гема, содержащееся в мясе, лучше всасывается, чем негемовое железо, за счет специфических гемсвязывающих участков в кишечнике. Из железа гема всасывается 20-30%, из негемового железа (из молочных продуктов, яиц и всей раститель ной пищи) — около 5%, а степень всасывания железа из материнс кого молока составляет в среднем около 50%. Нормальному усвое нию железа препятствует геликобактерная инфекция. Кроме того, некоторые вещества, содержащиеся в растительной и молочной пище, и таннины в чае и кофе препятствуют всасыванию железа.

Абсорбцию соединений железа также ухудшают фосфаты. Вита мин С, лимонная и янтарная кислоты, сорбит, метионин, цистеин, микроэлементы (медь), напротив, противодействуют этим инги биторным эффектам (Идельсон Л. И., 1987;

Циммерман Я. С, Ба бушкина Г. Д., 1997;

Вуд М„ Бани П., 2001;

Крылов А. А., 2002).

Всосавшееся железо в соединении с транспортным белком транс феррином переносится к органам и тканям, где оно поглощается эритроидными клетками костного мозга и захватывается тканевы ми макрофагами, откладывается внутриклеточно в виде феррити на и, частично, гемосидерина и расходуется но мере необходимос ти. В итоге около 80% сывороточного пула железа расходуется на синтез гемоглобина, начинающийся уже на стадии эритробластов.

После высвобождения и депонирования железа трансферрин свя зывается со специфическим трансферриновым рецептором (TfR) на клеточной мембране. Часть трансферриновых рецепторов нахо дится в сыворотке крови и может быть определена соответствую щими методами. При низком внутриклеточном уровне железа син Глава 12. Анемии тез TfR усиливается, а синтез ферритина, напротив, подавляется (Шевченко Н. Г.. 1997;

Шиффман Ф. Д., 2000;

Kongo Y. et al, 2002).

При повышенном расходе железа в организме (хронические кровопотери, интенсивный рост) и при нарушенном поступлении (в результате несбалансированного питания и (или) нарушенного всасывании), особенно при сочетании этих факторов, создаются условия для развития ЖДА. Причиной повышенных трат железа чаще всего являются хронические кровопотери (меноррагии, кро вопотери из ЖКТ при геморрое, язвенной болезни, опухолях, ди вертикулезе и другие;

гематурия различного генеза и гемоглобин урия). Наиболее частыми являются кровопотери из желудочно кишечного тракта (ЖКТ) у мужчин и женщин в менопаузе или у женщин при менструациях в пременопаузальном периоде. Такие малые хронические кровопотери, как 1-2 мл, в конце концов при водят к дефициту железа из-за его невысокого поступления при большинстве диет (Идельсон Л. И., 1987;

Вуд М., Банн П., 2001).

К повышенной потребности в железе ведут быстрый рост в дет ском и подростковом возрасте и интенсивные физические нагруз ки, а также беременность, при которой для поддержания баланса дополнительная потребность в железе составляет 0,7-0,9 г и более, роды и лактация. Потери менструирующих женщин эквивалентны дополнительным 0,5-1 мг/день, а беременным женщинам требует ся 4 -6 мг/день железа для самой матери и плода и для возмещения потери крови при родах (Идельсон Л. И.. 1987;

Шиффман Ф. Д., 2000 и др.).

Активное донорство или частое взятие крови из вены у дли тельно болеющих и многократно обследующихся пациентов мо жет быть причиной дефицита железа.

Пациенты с почечной патологией и хронической почечной не достаточностью, в программу терапии которых входит гемодиа лиз, предрасположены к дефициту железа, так как потеря крови в процессе диализа и наклонность к повышенной кровоточивости сопутствуют уремии. К потере железа с мочой приводит также внутрисосудистый гемолиз, обусловленный протезами сердечных клапанов или пароксизмальной ночной гемоглобинурией, что мо жет определяться по наличию в ней гемосидерина.

Возможно появление ЖДА у больных с анемиями, связанными с. нарушением образования эритропоэтина (при почечной, эндо кринной и других патологиях) в период лечения его препаратами.

Это связано с тем, что увеличение гематокрита в ходе терапии требует массивного поступления железа из пула хранения к эри 256 Часть 2. Клиническая гематология троидным предшественникам. Если пул хранения истощен, это при ведет к дефициту железа и задержке восстановления гемопоэза.

Предрасполагающими к развитию ЖДА факторами, связанны ми с нарушением всасывания железа, могут быть хронические эн теропатии, резекции участка тонкой кишки и желудка, целиакия.

Формированию ЖДА способствует неполноценное питание с пре обладанием мучных и молочных продуктов, а также имеет опреде ленное значение и сниженное содержание микроэлементов (меди, марганца, кобальта) в воде и пище. Существуют данные, что гипо элементозы часто сочетаются со скрытым дефицитом железа.

К группам риска развития ЖДА относятся:

а) люди с хроническими кровопотерями, в том числе женщины с гиперменореей (менструациями продолжительностью свыше 5 дней, особенно при появлении первых менструаций до 15 лет);

б) доноры (отмечается прямая зависимость от числа кроводач);

в) женщины с повторными беременностями (4 и более), родами (3 и более), длительной лактацией (свыше года);

г) дети от матерей с анемией, из многодетных семей и недоно шенные;

д) люди, длительно находящиеся на молочно-растительной ди ете;

е) люди с высоким ростом, большой массой тела.

Повышен риск развития дефицита железа у детей, живущих в неблагоприятных социально-экономических условиях, вскармли вавшихся коровьим молоком в первые 6 месяцев без дополнитель ного назначения препаратов железа или с низким весом при рож дении (Соболева М. К.,1990;

Вуд \1„ Банн П., 2001).

В то же время данные молекулярно-генетических исследований последних лет показали возможное участие генетических механиз мов в предрасположенности к развитию к ЖДА. Так, отмечено достоверное повышение частоты встречаемости мутантной формы гена цитохрома Р-4501А1 у больных ЖДА, на основании чего выд винуто предположение о возможности определения молекулярно генетических маркеров повышенного риска ЖДА (Сафаунова Г. Ш., 2002). Имеются данные о зависимости частоты выявления ЖДА у женщин молодого возраста от полиморфизма гена GPIa-807 С/Т (Carlsson L. E. et al., 2002).

Патогенез. Развитие дефицита железа в организме закономер но проходит несколько стадий: прелатентный дефицит железа, ста дию латентного дефицита железа и собственно ЖДА. При этом в первую очередь снижается количество железа, депонированного в органах и тканях, затем уменьшается количество транспортного Глава 12. Анемии железа, несколько позже — железа гемсодержащих ферментов и затем железа, необходимого для синтеза гемоглобина. Таким обра зом, анемии предшествует длительный период истощения депо железа и латентного дефицита железа без клинических проявле ний.

Поскольку железо является структурным компонентом гемо глобина и миоглобина, а также ряда ферментов, кофактором ряда энзимных процессов, включая синтез коллагена, при развитии же лезодефицитного состояния в организме происходят соответству ющие изменения.


Нарушение синтеза гемоглобина приводит к раз витию гипохромной анемии, миоглобина — к миастении. А след ствием снижения активности железосодержащих ферментов является изменение клеточного метаболизма и дистрофические изменения органов и тканей с превалированием процессов катабо лизма коллагена. С последними из указанных изменений в настоя щее время связывают формирование и прогрессирование атрофи ческих процессов в слизистой желудка, усугубляющих дисбаланс в потребности и поступлении железа, в то время как ранее атрофи чеекпй гастрит рассматривался как один из основных этиологи ческих факторов (Дворецкий Л. И., 1999).

Дефицит железа приводит к нарушению функции иммуноком петентных клеток и к снижению иммунологической резистентное ти. При этом уменьшается содержание Т-лимфоцитов и снижается реакция блаеттрансформации лимфоцитов в ответ на митогены, а также нарушаются процессы перекисного окисления липидов (Циммерман Я. С, Бабушкина Г. Д., 1997;

Александрова В. А. и др., 2002).

Страдает и центральная нервная система (ЦНС), поскольку в условиях дефицита железа не только имеет место гипоксия за счет анемии, но и снижается катаболизм катехоламинов с повышением их концентрации в тканях ЦНС.

Клиническая картина. Поскольку анемия развивается медлен но, то у многих больных она бессимптомна. Клиническая картина заболевания складывается из неспецифических проявлений обще анемического синдрома (слабость, вялость, бледность кожных по кровов, тахикардия и одышка при физической нагрузке и т. д.) и проявлений тканевого дефицита железа — так называемого сиде ропенического синдрома. Последний включает в себя следующие симптомы:

а) изменения ногтей (слоение, исчерченность, ломкость, «коря вость» и «койлонихии» — ногти ложкообразной формы);

б) затруднение глотания сухой пищи;

9 Гематология. Нов. справочник Часть 2. Клиническая гематология в)извращение обоняния;

г) извращение вкуса (pica chlorotica);

д) сглаженность сосочков языка;

е) «заеды» в углах рта (ангулярный стоматит).

Последние три симптома наиболее показательны для ЖДА, и выраженность их зависит от уровня гемоглобина (Дворецкий Л. И., 1999). Кроме того, обычно отмечаются сухость кожи, повышенная ломкость ногтей и волос. У некоторых больных заметно проявле ние ангулярного стоматита в виде трещинок в уголках рта, глосси та, сопровождающегося жжением языка. Дефицит железа способ ствует разрушению эмали зубов и множественному кариесу.

У детей может наблюдаться задержка физического и умствен ного развития, снижение памяти, быстрая утомляемость и, как след ствие, снижение способности к обучению.

Больные часто жалуются на выраженную общую слабость, не соответствующую степени анемии, и мышечную слабость, что объясняется нарушением синтеза миоглобина. Синдром мышеч ной гипотонии выявляется почти у 80% детей с ЖДА (Малова Н. Е.

и др., 2002). С миастенией и слабостью сфинктеров может быть связано иногда наблюдающееся у девочек и женщин недержание.мочи при кашле или смехе. Слабостью глоточных мышц и дистро фическими изменениями слизистой оболочки обусловлена сиде ропеническая дисфагия с затруднением глотания сухой и твердой пищи. При осмотре пациентов с ЖДА нередко обращает на себя внимание алебастровый или зеленоватый оттенок кожных покро вов, в связи с чем одно из первых названий ЖДА — «хлороз», а также голубоватый оттенок склер («симптом голубых склер»), как отражение дистрофических изменений роговицы с нарушением гидроксилирования пролина и лизина в условиях дефицита желе за (Кассирский И. А., Алексеев Г. А., 1962;

Идельсон Л. И., 1987;

Александрова В. А. и др., 2002).

Извращение аппетита проявляется в желании есть крахмал (ами лофагия), лед (пагофагия), известку, землю и глину (геофагия), сырое тесто и т. д. Может появляться пристрастие к неприятным запахам: бензина, лака, ацетона, нафталина и др.

Следует отметить, что проявления тканевого дефицита железа обычно значительно опережают развитие анемии.

Имеющаяся у больного ЖДА отягощает течение ряда заболева ний и, в первую очередь, сердечно-сосудистых, причем нередко имеет место кардиоанемический синдром с развитием миокардио дистрофии. Угнетение иммунного статуса приводит к повышению заболеваемости различными инфекциями, включая респираторно Глава 12. Анемии вирусные и кишечные, а также формированию очагов хронической инфекции. В фертильном периоде железодефицитные состояния отягощают течение беременности и родов, увеличивают частоту преждевременных родов, ведут к повышению частоты послеродо вых осложнений, оказывают влияние на здоровье детей. По неко торым данным, новорожденные дети у матерей с ЖДА имеют мень шую массу тела (Крылов А. А., 2002). Наличие ЖДА приводит к нарушению физического и интеллектуального развития детей и подростков, способствует формированию иммунодефицита и эн докринных нарушений. Так, у девушек-подростков повышается частота патологии щитовидной железы, нарушений менструаль ного цикла. У детей ЖДА может сопровождаться проявлениями периферической нейропатии, патогенез которой не вполне ясен (KabakusN.etal.,2002).

Диагностика. Диагноз основывается на характерных жалобах и клинической картине заболевания с выявлением признаков сиде ропенического синдрома-и лабораторных показателях.

Для ЖДА характерно наличие гипохромной микроцитарной анемии. Цветовой и другие показатели насыщения эритроцитов гемоглобином (среднее содержание гемоглобина в эритроците — МСН — норма 80-94 фл;

средняя концентрация гемоглобина в эритроците — МСНС — норма 27-31 пг) снижены. При глубокой анемии отмечается выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз эрит роцитов, могут появляться единичные мишеневидные клетки. Ко личество ретикулоцитов обычно в норме, так как регенераторная способность эритроидного ростка костного мозга сохранена. Тран зиторный ретикулоцитоз может наблюдаться при выраженной кро вопотере или приеме препаратов железа незадолго до проведения анализов.

При оценке мазка крови обращает на себя внимание бледность эритроцитов, встречаются эритроциты в виде колец с широким просветлением в центре (анулоциты). При специальной окраске на гранулы железа отмечается снижение числа железосодержащих эритроцитов — сидероцитов. Важную информацию может дать оценка эритроцитарных параметров. При ЖДА уменьшены сред ний диаметр и средний объем эритроцитов. Средний корпускуляр ный объем - MCV (как и среднее содержание гемоглобина в эрит роците — МСН) имеет отношение к среднему (или общему) объе му эритроцитов и должен интерпретироваться с учетом показателя распределения эритроцитов по степени анизоцитоза (разброс раз меров эритроцитов относительно среднего значения — RDW), яв ляющимся отражением гомогенности популяции красных клеток 260 Часть 2. Клиническая гематология крови по размеру. В норме среднее значение RDW составляет око ло 14-15%. При дефиците железа этот показатель повышен, а в мазках крови отмечается анизоцитоз эритроцитов. У отдельных больных возможна умеренная лейкопения и может отмечаться тромбоцитопения (чаще у детей) или тромбоцитоз (по некото рым данным, у 30% детей и более чем у половины взрослых паци ентов), особенно на фоне кровопотерь (Идельсон Л. И., 1987;

Кузнецова Ю. В. и др., 2000;

Гусева С. А. и др., 2001;

Вуд М, Бани П., 2001).

В костном мозге у больных ЖДА, как правило, отмечаются эритроидная гиперплазия (компенсаторное усиление эритропоэ за) и пониженное количество железосодержащих клеток: сидеро цитов и сидеробластов (нормальное содержание последних состав ляет 10-20%). Именно специфическая окраска препаратов костно го мозга на содержание железа может быть прямым достоверным показателем железодефицитного состояния. Однако из-за сложно сти и высокой стоимости исследования обычно ограничиваются более доступными непрямыми показателями.

Для достоверной диагностики ЖДА необходимо исследование показателей обмена железа и оценка депо железа. В качестве пока зателей транспортного фонда железа определяются содержа ние железа в сыворотке крови (сывороточное железо), общая же лезосвязывающая способность крови (ОЖСС) и латентная желе зосвязывающая способность (ЛЖСС). При типичной ЖДА уровень сывороточного железа (в норме в пределах 9-30 мкмоль/л) и на сыщение трансферрина снижены. ОЖСС, показывающая, какое количество железа может связаться белками в 1 л сыворотки (нор мальные колебания 45-60 мкмоль/л) и отражающая степень «не хватки» железа в сыворотке, увеличена. ЛЖСС определяется как разность между показателем ОЖСС и сывороточным железом и в случаях ЖДА бывает значительно повышена по сравнению с нор мой, составляющей 30-75 мкмоль/л. О концентрации трансфер рина в сыворотке судят чаще по показателю ОЖСС, так как мето ды достоверного определения самого трансферрина (метод ради альной иммунодиффузии, лазерной нефелометрии) более сложны.

Соотношение железа сыворотки и ОЖСС (в %) является показа телем насыщения трансферрина железом (в норме 16-50%). Одна ко указанные показатели не всегда достаточно чувствительны. Они могут быть нормальными даже тогда, когда предполагается исто щение запасов железа, что определяется по уровню сывороточного ферритина (15-150 мкг/л). В то же время уровень железа сыворот ки и ЖСС могут снижаться не только при гипосидерозе, но и при Глава 12. Анемии различных инфекционных и воспалительных процессах, онкопа тологии и заболеваниях печени. Недостоверными будут и анали зы, произведенные в ближайшие дни после окончания приема же лезосодержащих препаратов.

Для ЖД А характерным является достоверное повышение уров ня растворимых трансферриновых рецепторов в сыворотке крови (s-TfR). Трансферриновые рецепторы представлены на эритроид ных предшественниках и попадают в сыворотку в повышенных количествах при неадекватном поступлении железа. Однако, по скольку уровень s-TfR бывает повышенным также при ряде опухо левых заболеваний, диагноз ЖДА не может основываться только на нем (Вуд М., Банн П., 2001;


Bierner J. et. al., 2002).

Для оценки запасов железа обычно используют непрямые ме тоды: определение коэффициента насыщения трансферрина (Кнас) и содержания ферритина в плазме крови. Кнас (в %) является расчетным показателем, определяемым по соотношению содержа ния железа в плазме и концентрации трансферрина. В норме он составляет около 20-30%, при ЖДА снижается. Причем в случаях снижения уровня сывороточного железа и ЖСС, не связанных с дефицитом железа, соотношение остается в пределах 20% и выше, что имеет дифференциально-диагностическое значение.

Уровень ферритина — важный показатель запасов железа, по скольку именно ферритин является основной формой депониро вания железа и синтезируется в печени в соответствии с содержа нием железа в организме, причем его определенная доля находится в плазме. При отсутствии других патологических факторов кон центрация данного белка в сыворотке крови прямо коррелирует с количеством депонированного в организме железа. Уровень фер ритина определяется в сыворотке радиоиммунологическим или иммуноферментным методом. Низкий сывороточный ферритин при нормальном гемоглобине указывает на истощение запасов.

Считается, что о дефиците железа говорит концентрация феррити на менее 12 нг/мл. Если имеется анемия при нормальном или уве личенном уровне ферритина, следует начать поиск других причин ее возникновения. Однако этот показатель не является абсолютно достоверным и специфичным, так как уровень ферритина может снижаться также при наличии гипотиреоза и дефиците витамина С и, напротив, повышен при заболеваниях печени, инфекционно воспалительных процессах, злокачественных новообразованиях и других состояниях, при которых ферритин выступает как остро фазовый белок (Шевченко Н. Г., 1997;

Шиффман Ф. Д., 2000;

Frewin R., 1997).

262 Часть 2. Клиническая гематология Кроме того, запасы железа могут быть оценены с помощью дес фералового теста путем определения содержания железа в моче после введения больному комплексом десферрамина (десфера ла). При ЖДА содержание железа в моче снижено.

В «стандартный набор» минимальных необходимых исследова ний для диагностики, как правило, входят клинические анализы крови, определение сывороточного железа и уровня ферритина.

Из ранних же скрининговых тестов, позволяющих распознать же лезодефицитное состояние еще до развития анемии, предлагается определение эритроцитарного протопорфирина IX и контроль ин декса анизоцитоза — RDW (Идельсон Л. И., 1987;

Шевченко Н. Г., 1997;

Hagar W. et al., 2002;

Kazal L. A., 2002).

Определенным этапам развития дефицита железа в организме соответствуют следующие лабораторные показатели (Александ рова В. А. и др., 2002).

1. Прелатентный дефицит железа — снижение уровня сыворо точного ферритина ниже 12 мкг/л (при определении радиоиммун ным методом);

в десфераловом тесте уменьшение выделения желе за с мочой менее 0,4-0,2 мг;

уменьшение количества сидеробластов в стернальном пунктате до 15% и менее.

2. Латентный дефицит железа (с появлением клинических при знаков сидеропении) — сывороточное железо менее 14 мкмоль/л;

ОЖСС и ЛЖСС превышают нормальные показатели;

снижение коэффициента насыщения трансферрина.

3. Железодефицитная анемия — появление гипохромной ане мии.

Важным моментом на этапе диагностики является установле ние причин ЖДА, активное выявление источников скрытой кро вопотери. Для этого используется широкий арсенал методов ис следования. Важное место, в частности, принадлежит, эндоскопи ческим методам. Так, по данным отдельных авторов, при проведении эндоскопических исследований у пациентов с клинико-гематоло гическими признаками ЖДА серьезные заболевания желудочно кишечного тракта выявляются более чем в 60% случаев (Ioan nou G. N. et al., 2002). У большинства больных источник кровопо тери располагается в верхних отделах ЖКТ (часто это язвенная болезнь), а у 20-30% имеется такой источник кровопотери, как полип, опухоль или ангиодисплазия. У больных в возрасте 50 лет и старше должна рассматриваться возможность колоноскошш, даже если обнаружен источник кровопотери в верхних отделах ЖКТ.

так как возможно сочетание кровотечения из верхних и нижних отделов. Могут возникать сложности при кровопотерях в закры Глава 12. Анемии тые полости (гломические опухоли и др.). и в таких случаях в диагностике помогает компьютерная томография. Для уточнения источника кровопотери и ее объема могут быть применены радио логические методы с мечеными эритроцитами, при подозрении на легочное кровотечение — исследования мокроты и промывных вод бронхов для выявления макрофагов, содержащих гемосидерин.

Дифференциальная диагностика. Известно, что всякая желе зодефицитная анемия пшохромная, но не всякая шпохромная ане мия — железодефицитная. Поэтому дифференциальный диагноз в первую очередь проводят с другими гипохромными анемиями, к которым, в частности, относятся сидероахрестические («железо ненасыщенные» ) анемии (с нарушением синтеза гема в результате угнетения активности ферментов, включающие железо в состав гема), В эту группу входят наследственные сидероахрестические и приобретенные (медикаментозные) анемии, а также анемия при свинцовой интоксикации. Данная группа анемий принципиально отличается от ЖДА тем. что при них в организме имеется не недо статок, а избыток железа, который можно определить соответству ющими тестами. При просмотре мазка крови в случае свинцового отравления базофильная пунктация в эрнтроцитах выглядит бо лее грубой, тогда как при ЖДА отмечается более нежная зернис тость. В этом случае скрининговым тестом может служить и опре деление свободного эритроцитарного протопорфирина (норма 2,7 9,0 мкмоль/л), уровень которого обычно повышен при ЖДА и, напротив, при свинцовой интоксикации — с нарушенным порфи риновым обменом. (Идельсон Л. И., 1987: Гусева С. А. и др., 2001:

ВудМ.. Бани П., 2001).

К гипохромным анемиям относится талассемия — наследствен ная гемолитическая анемия с нарушением синтеза гемоглобина.

В дифференциальной диагностике при талассемии имеют значе ние семейный анамнез, наличие признаков гемолиза и определе ние фракций гемоглобина. Кроме того, в случаях выявления мик роцитоза при анемии умеренной степени тяжести очень важно определить показатель RDW - повышенного при ЖДА и нор мального при талассемии, где имеется более гомогенная популя ция эритроцитов.

Может возникнуть необходимость в дифференциальной диаг ностике с так называемой анемией хронических заболеваний (АХЗ) — железоперераспределителыюй анемией со сложным па тогенетическим механизмом, при которой, так же как при ЖДА, гипохромная анемия сочетается с невысоким уровенем ретикуло цитов. При АХЗ. так же как и при других вышеуказанных состоя Часть 2. Клиническая гематология ниях (талассемии, сидеробластной анемии), сывороточный фер ритин в норме или повышен. Однако если уровень сывороточного ферритина на нижней границе нормы, может быть сложно отли чить анемию при хронических заболеваниях от дефицита железа.

Более того, у некоторых больных сочетаются эти два состояния.

Ранним дифференциально-диагностическим критерием в отноше нии ЖДА и АХЗ считается показатель соотношения концентра ции растворимых трансфсрриновых рецепторов сыворотки и уров ня ферритина (Kongo Y. et al., 2002). Уровень рецепторов сыворо точного трансферрина нормален в случаях анемии при хронических заболеваниях. Одновременное определение уровня TfR сыворотки и ферритина обеспечивает очень высокую чувствительность и спе цифичность при выявлении истощения запасов железа и в перс пективе может заменить такие общепринятые в настоящее время показатели обмена железа, как определяемые отдельно сывороточ ное железо, трансферрин и ферритин (Вуд М, Багга П., 2001).

Нельзя также забывать о вероятности полидефицитных ане мий, особенно у лиц старшего и пожилого возраста, нередко зави сящих от ряда географических и социально-демографических фак торов. Высока вероятность сочетанного характера анемии при за болеваниях или резекции тонкой кишки (Шевченко Н. Г.. 1997;

Крылов А. А., 2002). Нормальный MCV при высоком RDW указы вает па возможность смешанной этиологии анемии, в частности, сочетание железо- и В1?-фолиеводефицита (Кузнецова Ю. В. и др., 2000;

Вуд М., Банн П.. 2001).

Лечение. В первую очередь, лечение ЖДА должно быть на правлено на устранение причины заболевания, лечение «фоновых»

болезней. Одновременно проводят коррекцию дефицита железа соответствующими медикаментозными препаратами.

Диета с повышенным содержанием пищевого железа и аскорби новой кислоты и ограничением продуктов, снижающих его усвое ние (молочные продукты), имеет значение только в проведении профилактических мероприятий и при латентном дефиците желе за. В случае уже развившейся ЖДА, что отражает истощение депо железа, полноценная коррекция дефицита железа пищей практи чески невозможна.

Основные принципы медикаментозной терапии ЖДА;

1) выбор наиболее эффективного препарата;

2) выбор максимальной индивидуально переносимой дозы;

3) расчет необходимой курсовой дозы.

Так как полноценная коррекция дефицита железа в организме больных ЖДА требует длительного (в течение нескольких меся Глава 12. Анемии цев) активного лечения, то применяемые лекарственные препара ты должны быть достаточно эффективны, удобны в применении и иметь минимум побочных эффектов.

В настоящее время имеется большой выбор средств перораль ной терапии. Современные железосодержащие препараты, исполь зующиеся в лечении ЖДА, делятся на две группы: препараты на основе солей железа и гидроксид-полимальтозного комплекса.

Многие годы основными в терапии железодефицитных состоя ний были ионные железосодержащие полисахаридные препараты, а также монокомпонентные и комбинированные соединения солей железа, которые успешно и широко используются и в настоящее время. Всасывание железа из данных препаратов происходит пре имущественно в двухвалентной форме посредством механизма пас сивной диффузии, соответственно суточная и курсовая доза, а так же эффективность отдельных средств этой группы определяется содержанием Fe2* («элементарного железа») с учетом того, что в конечном итоге всасывается лишь 10-15% поступающего в орга низм железа (Захарова И. Н. и др., 2003). Спектр железосодержа щих препаратов для перорального применения достаточно широк, однако не все они достаточно эффективны, может отмечаться пло хая переносимость отдельных лекарственных форм. Как правило, применяют лекарственные формы, содержащие двухвалентное же лезо в виде солей: сульфата (ферроградумет, тардиферон, сорби фер, актиферрин), глюконата (тотема), фумарата (ви-фер) и др.

Степень дефицита железа в организме и, соответственно, общей дозы железосодержащих препаратов, необходимых для коррекции анемии и восполнения запасов железа, можно рассчитать по следу ющей формуле:

Железо (вмг) = (НЬ в норме - НЬ больного) х х масса тела (в кг)х2,21 + 1000.

В настоящее время расчет курсовой дозы для перорального при ема не считается обязательным, и препараты обычно назначаются в стандартных терапевтических дозах. Эффективная суточная доза элементарного железа должна быть такой, чтобы всосавшаяся часть обеспечивала суточную потребность и оптимальный средне суточный рост гемоглобина. Для взрослых такая доза составляет 4-5 мг/кг массы тела или 100-400 мг Fe2^. В пределах этого диапа зона суточная доза для каждого конкретного пациента определяет ся индивидуальной переносимостью. Средняя эффективная суточ ная доза двухвалентного железа для детей - до 6 мг/кг (Pediatrics at a Glance, 1998;

Вуд М., Банн П., 2001;

Крылов А. А., 2002). Для Часть 2. Клиническая гематология лучшего усвоения пероральные препараты солей железа назнача ются за час до приема пищи или не ранее чем через 2 часа посте него, поскольку в просвете кишечника солевые препараты взаимо действуют с компонентами пищи и другими лекарственными пре паратами.

Побочные эффекты при использовании препаратов солей желе за обычно проявляются в виде тяжести и болей в эпигастрии, тош ноты, расстройства стула и бывают связаны с количеством элемен тарного (двухвалентного) железа, содержащегося в данном сред стве. Также могут появиться металлический привкус во рту, головокружение, аллергические реакции, потемнеть зубная эмаль и десна. Следует учитывать и возможность передозировки железо содержащих препаратов, а также риск развития гемосидероза.

У некоторых больных выраженность дисфункции ЖКТ служит причиной отмены препарата или отказа больных от лечения. Если эти симптомы появились, дозу рекомендуется уменьшить до 1 2 таблеток в день и принимать препарат во время еды. При плохой переносимости препаратов железа возможно применение лекарств (покрытых оболочкой) пролонгированного действия (сорбифер дурулес) для одно-двухкратного приема в сутки. Однако такие препараты всасываются хуже.

Большинство предлагаемых средств комплексные — с дополни тельным содержанием фолиевой кислоты, комплекса витаминов и микроэлементов в целях повышения эффективности терапии. Так, аскорбиновая кислота, входящая в состав многих комбинирован ных препаратов (ферроплекс, тардиферон), обладает восстанавли вающими свойствами и переводит двухвалентное железо в трехва лентное, повышая его резорбцию. Ряд препаратов, наряду с солями железа, также включает фолиевую кислоту. Применение таких средств, в частности, у беременных целесообразно для профилак тики и лечения сочетапного дефицита железа и фолиевОй кислоты.

В последние годы наряду с солями железа в лечении ЖДА ак тивно стали использовать неионпые препараты трехвалентного железа в виде гидроксидполимальтозного комплекса (феррум-лек), максимально приближенного к структуре естественных соедине ний железа с ферритином. При использовании средств этой груп пы всасывание железа является активным процессом, причем эф фективность препаратов сопоставима с солями железа, но частота развития побочных эффектов достоверно снижается и практичес ки отсутствует опасность передозировки. Прием пищи не умень шает абсорбцию железа из полимальтозного комплекса. Кроме того, неионная структура комплекса делает его более стабильным и пред Глава 12. Анемии 26/ отвращает свободную диффузию ионов железа в организме и обра зование свободных радикалов (Александрова В. А. и др.. 2002;

За харова И. Н. и др., 2003).

Существуют специальные, как правило, жидкие лекарственные формы препаратов железа для детей: сироп феррум-лек, сироп ак тиферрин (сульфат железа в комплексе с D-, L-серином, уменьша ющим риск развития побочных реакций). Причем сиропы можно смешивать с фруктовыми и овощными соками и искусственными питательными смесями (Казакова Л. М., 1998).

Парентеральные препараты показаны только при невозможно сти использования энтеральных препаратов железа из-за мальаб сорбции, тяжелой непереносимости пероральных форм и при де комненсированном дисбактериозе. Существенных преимуществ в темпах прироста гемоглобина препараты для парентерального при менения не имеют и могут вызывать серьезные побочные эффек ты, такие как анафилаксия, лихорадка, гипотензия, крапивница или боли в грудной клетке, животе или спине, наблюдающиеся примерно в 10% случаев. В связи с этим при использовании па рентеральных препаратов внутривенно рекомендуется вводить пробную дозу в виде инфузии длительностью 4-6 часов (Вуд М., Банн П., 2001;

Александрова В. А. и др., 2002). При парентераль ном введении расчет числа ампул для введения необходимой су точной дозы железа проводят по соответствующим формулам.

1. Расчет дозы феррум-лек:

Количество ампул = масса тела больного х х(100-0,6 х уровень гемоглобина в г/л).

2. Расчет общей дозы парентеральных препаратов (в мл) для детей:

Общая доза (в мл) = масса ребенка в кг х х (78-0,25 х уровень гемоглобина в г/л)/ содержание железа в 1 мл препарата.

Число инъекций на курс терапии и длительность лечения опре деляют с учетом суточных доз элементарного железа в разных воз растных группах: детям первого года жизни — до 25 мг/сут, от 1 до 3 лет — 24-40 мг/сут и старше 3 лет — 40-50 мг/сут (РЛС — Энциклопедия лекарств, 2000;

Александрова В. А. и др., 2002).

В терапии ЖДА выделяют два этапа: этап нормализации уров ня гемоглобина (занимает в среднем 1,5-2 месяца) и этап восста новления резервных фондов железа. Так что в целом продолжи Часть 2. Клиническая гематология телыюсть лечения ЖДА составляет 4-6 месяцев. При этом на пер вом этапе даются максимальные дозы железосодержащих препа ратов, на втором — переходят на поддерживающие дозы. Суточная доза железосодержащих препаратов при достижении уровня ге моглобина НО г/л может быть снижена, и дальнейшая терапия продолжается умеренными дозами.

Обычно первый положительный симптом в ходе терапии у боль ных ЖДА — уменьшение мышечной слабости. Повышение гемо глобина может быть постепенным или скачкообразным и чаще бывает заметно на 3-4-й неделе терапии. Начиная с 3-4-го дня у большинства больных наблюдается повышение уровня ретикуло цитов, достигая максимума к 10-12-му дню, хотя значительный ретикулоцитоз отмечается редко. При оценке результатов лечения в первую очередь обращают внимание на такие показатели, как достижение нормального уровня гемоглобина, а в ходе терапии — на прирост гемоглобина более 1 г/л в сутки. Оценку состояния тканевого и резервного фонда целесообразно проводить, ориенти руясь на уровень ферритина в сыворотке крови: повышение кон центрации сывороточного ферритина более 50 нг/мл является по казателем адекватности проведенной терапии (Шиффман Ф. Д., 2000;

Вуд М, Банн П., 2001;

Крылов А. А., 2002;

Захарова И Н. и др., 2003).

Больным с комбинированным дефицитом наряду с препарата ми железа одновременно проводится терапия витамином В,., и (или) фолиевой кислотой. Причем беременным женщинам с ЖДА реко мендуется дополнительно назначать фолаты, независимо от сыво роточного уровня последних, поскольку, как показали рандомизи рованные исследования, эффективность такого лечения для бере менных значительно выше (Juares-Vazquez J. et al., 2002).

Прогноз благоприятный. Терапия может быть неэффективна при:

а) продолжающихся потерях железа в организме, когда кро вопотеря превышает способность к повышенному всасыванию же леза при дополнительном назначении железосодержащего препа рата;

б) повышенном потреблении продуктов, снижающих всасыва ние железа;

в) наличии воспалительных и злокачественных заболеваний или неверно установленном диагнозе ЖДА (Соболева М. К., 1990;

Frewin R., 1997).

Таким образом, при правильной диагностике и адекватной те рапии заболевание полностью излечимо.

Глава 12. Анемии Профилактика. Первичная профилактика ЖДА заключается в выявлении лиц из группы риска с латентным дефицитом желе за и проведении соответствующих профилактических мероприя тий: диета с повышенным содержанием железа и прием препаратов железа.

Важность проведения профилактических мероприятий и соот ветствующей терапии уже на стадии латентного дефицита железа обусловлена как широкой распространенностью заболевания, так и социальной значимостью проблемы, поскольку железодефицит ные состояния приводят к снижению работоспособности и ухуд шению качества жизни у взрослых, развитию осложнений во вре мя беременности и родов у женщин, задержке развития и роста, снижению интеллекта и нарушению поведения у детей и подрост ков.



Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.