авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 8 ] --

Должно быть оценено поступление железа с пищей, и если оно неадекватно, следует пересмотреть рацион или обеспечить профи лактический прием железосодержащих препаратов. Особенное зна чение в рационе имеют продукты, являющиеся источниками опти мально всасывающегося гемового железа. Предпочтительны не жирные сорта говядины и свинины и телятина. Наряду с этим рекомендуется употреблять фрукты и соки, содержащие ряд вита минов и кислот (аскорбиновой,глутаминовой,янтарной и др.) и улучшающие усвоение организмом железа. Также необходимыми источниками микроэлементов для профилактики железодефицит ных состояний могут служить морепродукты (Соболева М. К., 1990).

В целях активного выявления ЖДА гемоглобин или гематок рит должны контролироваться в следующие периоды: младенче ство (возраст между 6 и 9 месяцами), поздний детский возраст (между 5 и 12 годами), подростковый и юношеский возраст (меж ду 14 и 20 годами). В ряде стран Европы и в США разработаны программы по профилактике ЖДА, в частности, для детей первых лет жизни, предусматривающие ряд профилактических мероприя тий в зависимости от возраста ребенка, особенностей вскармлива ния (грудное, смешанное, искусственное), данных скрининговых тестов и наличия группы риска (Kazal L. А., 2002).

Профилактику ЖДА у детей следует начинать еще в антена тальном периоде. Всем беременным женщинам, особенно во вто рой половине беременности, показана поддерживающая терапия препаратами железа. Считается, что адекватное поступление дан ного элемента на протяжении беременности обеспечивается 30 мг элементарного железа (150 мг сульфата железа или 250 мг глюко 270 Часть 2. Клиническая гематология пата). В постнатальном периоде детям от многоплодной беремен ности, а также с большой массой тела при рождении рекомендует ся в возрасте 3-6 месяцев проводить профилактичесие курсы же лезосодержащих препаратов в дозе 2-3 мг/кг элементарного желе за в сутки (Вуд М., Банн П., 2001: Александрова В. А. и др., 2002).

Причем для недоношенных детей с целью полного восполнения запасов железа в организме рекомендуемая длительность профи лактической терапии может доходить до 2 лет (Захарова И. Н. и др., 2003).

Для профилактики рецидивов ЖДА необходимо устранение, по возможности, этиологических факторов, полноценное, доста точно продолжительное для восполнения запасов железа в орга низме лечение железосодержащими препаратами, диспансерное наблюдение за пациентами. При невозможности полного устране ния причины ЖДА проводят профилактические курсы препара тов железа: дозы солей железа составляют 30-60 мг элементарного железа в сутки.

Анемия хронических заболеваний Анемией при хронических заболеваниях (анемия хронических заболеваний — АХЗ) или хронического воспаления (АХВ) называ ют малокровие, сопровождающее хронические инфекции, воспа лительные заболевания и неопластические процессы, для которых характерно снижение продукции эритроцитов в костном мозге при адекватных запасах железа в депо.

Распространенность. АХЗ по распространенности занимает второе место после ЖДА среди всех форм анемий (Луговская С. А..

1997). В группе лиц пожилого возраста доля АХЗ достигает 30 50% (Дворецкий Л. И., 1999).

Имеются данные о том, что среди больных системными заболе ваниями соединительной ткани анемия встречается почти у поло вины пациентов, причем преобладает АХВ (Мазуров В. И., 2001).

При хронических заболеваниях почек анемия с уровнем гемогло бина менее 100 г/л регистрируется более чем у 25% больных (Kammerer J. et al., 2002).

Этиопатогенез. При данной патологии нарушается использо вание железа организмом с пониженным выходом железа из мак рофагов. Характерными изменениями при этом заболевании явля ется наличие железа в ретикулоэндотелиальной системе костного мозга (РЭС), но не в эритроидных предшественниках. Обычно ЛХЗ встречается при активном ревматоидном артрите, остеомие Глава 12. Анемии лите, туберкулезе легких, подостром бактериальном эндокардите, хронических почечных инфекциях, опухолевых заболеваниях и лр.

Однако часто определить причину анемии, длительное время не удается.

Анемия хронических заболеваний относится к анемиям со сме шанным патогенезом, и в развитии заболевания играют роль сле дующие нарушения:

1) гипорегенераторное состояние костного мозга с понижени ем чувствительности эритроидных предшественников к эритро поэтину;

2) нарушение цитокиновой регуляции обмена железа и эритро поэза - повышение образования ИЛ-1, ФНОа, ИЛ-6 и ИНФ;

3) нарушение обмена железа элементами раздраженной ретику лоэндотелиальной системы, в том числе выхода железа из макро фагов;

4) повышенное потребление железа неэритроидными клетками;

5) дефицит эритропоэтина за счет нарушения его продукции и присутствия в крови неспецифического ингибитора активности эритропоэтина;

6) ДВС-синдром, сопровождающийся внутрисосудистым гемо лизом и кровопотерями;

7) действие лекарственных препаратов на обмен железа.

Кроме того, возможен истинный дефицит железа и гемолиз эрит роцитов. Длительность жизни эритроцитов при АХЗ снижена на 20-30%, замедлена скорость созревания эритроцитов (Соболе ва М. К., 1994;

Луговская С. А., 1997;

Воробьев П. А., 2001;

Цр schitz D. А., 1990;

Шиффман Ф. Д., 2000).

Иногда Отдельно выделяют такой вариант АХЗ, как анемия при хронической почечной недостаточности, основным патогенетиче ским механизмом которой является угнетение эритропоэза токси ческими веществами и, как дополнительный фактор, кровопотери с развитием дефицита железа при проведении повторных сеансов гемодиализа. Причем в этом случае часто имеется прямая зависи мость глубины анемии от степени нарушения функции почек и концентрации креатинина в сыворотке крови (Kammerer J. et al., 2002).

Клиническая картина. В клинической картине преобладают симптомы основного заболевания. Анемия, как правило, умерен но выражена с уровнем гемоглобина 70-110 г/л (Lipschitz D. А., 1990;

Гусева С. А., 2001). При значительном снижении гемогло бина имеют место проявления анемического синдрома, гипоксии тканей.

272 Часть 2. Клиническая гематология Диагностика. На начальных этапах болезни анемия обычно но сит нормохромный характер;

средний диаметр и средний объем эритроцитов остаются в норме. По мере прогрессирования заболе вания эритроциты становятся гипохромными, меньшего размера, то есть анемия приобретает характер гипохромиой микроцитар ной, а это требует проведения дифференциальной диагностики с ЖДА. В пользу АХЗ свидетельствует повышенный уровень желе за и ферритина в сыворотке и нормальный индекс анизоцитоза — RDW (разброс размеров эритроцитов относительно среднего зна чения), свидетельствующий о гомогенности популяции эритроци тов. При этом для АХЗ характерно опережающее снижение сред ней концентрации гемоглобина в эритроцитах (МСНС) в сравне нии с показателем среднего объема эритроцитов (MCV), в то время как для ЖДА свойственна обратная картина и типично повыше ние RDW (Кузнецова Ю. В. и др., 1996).

Уровень ретикулоцитов в норме или несколько снижен. Осмо тическая стойкость эритроцитов, как правило, существенно не из меняется. Часто отмечается повышенная СОЭ.

В миелограмме больных существенных изменений не отмечает ся. Характерным для АХЗ является наличие адекватных или по вышенных запасов железа в клетках РЭС при сниженном его ко личестве в эритроидных предшественниках, то есть количество сидеробластов в костном мозге уменьшено.

Нередко наблюдаются диспротеинемия, повышение в плазме С-реактивного белка, гаптоглобина, церулоплазмина и (^-компонен та комплемента. Содержание сывороточного эритропоэтина может быть умеренно повышено (Гусева С. А., 2001;

Мазуров В. И., 2001).

У больных с АХЗ наблюдается пониженный уровень общей железосвязывающей способности (ОЖСС). Уровень ферритина в норме или повышен, что отражает наличие нормальных или даже повышенных запасов железа в РЭС, с одной стороны, и реактивное изменение концентрации ферритина в плазме как острофазового белка, с другой стороны (Шиффман Ф. Д., 2000). Снижение в сы воротке уровня феррнтина или увеличение сывороточных транс ферриновых рецепторов указывает на сочетание истощения запа сов железа и воспаления.

Лечение. Положительные результаты лечения анемии могут быть достигнуты при успешной терапии основного заболевания.

При ряде заболеваний (ревматоидный артрит и др.) положитель ный терапевтический эффект дает применение глюкокортикоидов (ГК) за счет снижения образования воспалительных цитокинов, а также андрогенов (Вуд М., Банн П., 2001;

Гусева С. А., 2001).

Глава 12. Анемии 2' Терапия препаратами железа обычно бесполезна и даже проти вопоказана, учитывая риск развития гемосидероза внутренних ор ганов.

Для коррекции анемии у больных с низким уровнем эндогенно го эритропоэтина (Эпо) успешно применяют препараты рекомби нантного Эпо (Эритростим, Эпрекс — препараты рекомбинантно го эпоэтина-альфа;

Рекормон — препарат бета-эритропоэтина;

Эпо макс — эпоэтин-омега и др.) в относительно больших дозах — 100-150 МЕ/кг. К этой категории больных в первую очередь отно сятся пациенты с анемией при почечной недостаточности, при ряде злокачественных опухолей, множественной миеломе, ВИЧ-инфек ции и ревматоидном артрите (Lipschitz D. А., 1990;

Шпффмаи Ф. Д., 2000). В случаях тяжелой анемии и при наличии выраженного гипоксического синдрома показаны трансфузии эритрошпарной массы.

Мегалобластные анемии В ^дефицитная анемия Вр-дефицитная анемия (В р -ДА) входит в группу мегалобласт ных анемий, связанных с нарушением синтеза ДНК и РНК;

разви вается в условиях дефицита витамина Вр (кобаламина) в организ ме и характеризуется мегалобластическим типом кроветворения.

Мегалобластоз относится к патологическим процессам, харак теризующимся задержкой созревания я/iep гемопоэтических кле ток-предшественников при продолжающемся развитии и нормаль ной гемоглобинизации цитоплазмы. Результатом такой ядерно-ци топлазматической диссоциации является продукция клеток больших размеров, чем нормальных. • Первые подробные описания Вр-ДА под названием пернициоз ной (гибельной) анемии сделаны в 1855 г. Т. Аддисоном (Ad dison Т.), затем в 1870-1980-е гг. А. Бирмером (Biermer А.). Одна ко патогенез заболевания был окончательно выяснен только в 20 30-е годы XX столетия благодаря работам Дж. Майнота (Mi not G. R.) и В. Мерфи (Murphy W. Р.), В. Б. Касли (Castle W. В.) и других исследователей.

Распространенность. В Северной Европе Вр-ДА встречается у 0,1% всего населения, а среди пожилых лиц частота встречаемости увеличивается до 1%. По данным широкомасштабных исследова ний последних лет, до 20% пожилых лиц в Соединенных Штатах имеют различной степени выраженности дефицит кобаламина, ве роятно, из-за сниженного всасывания (так называемой пищевой кобаламиновой малабсорбщш) (Вуд М., Банн П., 2001). Заболева 274 Часть 2. Клиническая гематология емость пернициозной анемией (вариант'В,,-ДА) среди лиц старше 40 лет на 100 тысяч составляет 25 человек в год (Шиффман Ф. Д., 2000).

Этиология. Этиология заболевания может быть экзогенной (алиментарной) и эндогенной.

Алиментарная недостаточность редко встречается среди лиц, в рацион которых входит пища животного происхождения, так как В г, имеется во всех видах животной пищи и содержится в мышцах, паренхиматозных тканях, а дневные потребности в кобаламине невелики (около 1 мкг). При этом в организме имеются определен ные запасы В р, так что дефицит накапливается за годы, как прави ло, среди пациентов с нарушенным всасыванием и у строгих веге тарианцев.

Пищевой витамин В р, иногда называемый внешним фактором, попадает в желудок в комплексе с белками, которые отщепляются под действием пепсина, а кобаламин образует комплекс со специ фическими белками желудочного секрета, в первую очередь транскобаламином I. В дальнейшем указанный комплекс перено сится в дистальную часть двенадцатиперстной кишки к внутрен нему фактору (ВФ) пли фактору Касла — белку, который секрети руется париетальными клетками желудка. Вновь образованный комплекс ВФ-кобаламин абсорбируется в дистальном отделе под вздошной кишки при участии мембраносвязывающих рецепторов.

В сыворотке крови кобаламин связывается с транспортным бел ком транскобаламином II и целенаправленно переносится в орга ны и ткани (Шиффман Ф. Д., 2000;

Воробьев П. А., 2001). Наруше ние в любом из указанных звеньев может стать причиной дефици та витамина В12 в организме.

Эндогенные причины дефицита витамина В ]2 включают резек цию тонкого кишечника, тотальную гастрэктомию, частичную гастр эктомию и создание тощекишечных или других кишечных обход ных путей. Недостаточность поджелудочной железы и чрезмерное развитие микрофлоры тонкого кишечника, разрушающей витамин, также могут быть причиной малабсорбции кобаламина.

В частно сти, В|7-ДА сопровождает синдром Золлингера-Эллисона, при ко тором имеется сочетание гиперпаратиреоза, множественных язв желудка и двенадцатиперстной кишки и множественных аденом островкового аппарата поджелудочной железы со сниженной ак тивностью протеолитических ферментов, участвующих во всасы вании кобаламина. К эндогенной Вр-ДА относят анемию Аддисо на-Бирмера, обусловленную атрофией слизистой фундального от дела желудка с прекращением секреции внутреннего фактора Касла Глава 12. Анемии и нарушением всасывания В р. Редко встречается врожденное от сутствие Вр-связывающих компонентов (синдром Иммерслунда Грасбека) или нарушения структуры их молекул (Абдулкады ров К. М. и др., 1999;

Шиффман Ф. Д., 2000).

Определенная часть больных с тяжелым дефицитом кобала мина страдает аутоиммунным заболеванием — периициозноп ане мией. Термин предложен А. Бирмером в 1872 г.. когда патогенез данного вида анемии был еще неясен и к этой категории относи ли всех больных Вр-ДА. В настоящее время под пернициозной анемией подразумевают нарушение аутоиммунной природы, ха рактеризующееся нарушением секреции ВФ слизистой желудка.

У больных с пернициозной анемией имеется желудочная ахлор гидрия и атрофия париетальных клеток желудка, которые проду цируют внутренний'фактор. необходимый для нормального вса сывания витамина В р. При обследовании более чем у 90% боль ных определяются антитела к париетальным клеткам желудка, относящиеся к классу иммуноглобулинов G, однако они не явля ются специфичными только для першщиозной анемии. Более по казательно выявление антител к ВФ, которые могут быть обнару жены примерно у 60% больных (Шиффман Ф. Д., 2000). Не ис ключается вероятность генетической предрасположенности к развитию пернициозной анемии с наследованием, по всей веро ятности, по аутосомно-рецессивному типу (Гусева С. А. и др., 2001). Иногда это аутоиммунное заболевание сочетается с други ми заболеваниями аутоиммунной природы, особенно касающи мися щитовидной железы (тиреоидит Хашимото и др.), и с вити лиго. Пернициозную анемию обычно выявляют у лиц среднего или пожилого возраста, но возможно ее развитие и у молодых больных (Вуд М., Банн П., 2001 и др.).

Таким образом, к основным причинам развития В]7-ДА отно сятся:

1) гастрэктомия, резекция тонкой кишки;

2) атрофический гастрит с отсутствием внутреннего фактора и нарушением всасывания В,,,;

3) рак фундального отдела желудка;

4) энтериты с нарушением всасывания;

5) гельминтозы (инвазия широким лентецом) и чрезмерное раз витие микрофлоры кишечника (в условиях множественного ди вертикулеза и др.), при которых имеет место конкурентное потреб ление витамина паразитами или микрофлорой;

6) недостаточное поступление В12 с пищей — строгое вегетари анство.

276 • Часть 2. Клиническая гематология Патогенез. В организме человека кобаламин участвует в двух основных процессах: метаболизме нуклеиновых кислот и синтезе и регенерации миелина. Одновременно витамин В12 участвует в обмене жирных кислот и нейтрализации токсичной метилмалоно вой кислоты. Соответственно в условиях дефицита кобаламина (витамина В р ) эти процессы нарушаются в большей или меньшей степени.

Замедление синтеза ДНК ведет к остановке митозов на более ранних фазах (в S фазе при частичной репликации ДНК), наруше нию синхронности созревания клетки и гемоглобинообразования.

В результате ядросодержащие клетки костного мозга приобретают вид мегалобластов с характерными признаками анаплазии. Мега лобласты частично разрушаются в костном мозге, частично пере ходят в мегалоциты и выходят в циркуляцию.

Поскольку В р -ДА обусловлена нарушениями в синтезе ДНК, большинство клеток костного мозга страдает в той или иной степе ни. Также могут наблюдаться мегалобластные изменения со сторо ны других быстро делящихся клеток, таких как поверхностный эпителий языка и оболочка желудочно-кишечного тракта.

При тяжелой мегалобластной анемии созревающие эритроид ные клетки разрушаются в костном мозге до выхода в циркуля цию. Это интрамедуллярное разрушение эритроидных клеток уве личивает сывороточный уровень непрямого билирубина и лактат дегидрогеназы.

Кобаламин выполняет роль кофактора двух важных внутри клеточных ферментов — метионинсинтетазы в цитоплазме и в митохондриях катализирует переход метилмалонил-КоА (метил малонил коэнзим А) в сукцинил-КоА (сукцинил-коэнзим А). В пер вой реакции метилтетрагидрофолат превращается в тетрагидро фолат, необходимый для работы ряда ферментов синтеза ДНК.

В ходе этой же реакции сульфгидрилсодержащая аминокислота гомоцистеин превращается в метионин. Следовательно, дефицит кобаламина приводит к повышению уровня общего сывороточно го гомоцистеина. Кобаламин также необходим для реакции, в ко торой потенциально токсичный метилмалонил-КоА переходит в легко метаболизирующийся сукцинил-КоА. Когда кобаламиновый кофактор снижен, избыток метилмалонил-КоА гидролизируется в метилмалоновую кислоту, которая может быть определена и в плаз ме, и в моче. Увеличение содержания метилмалоновой кислоты имеется у 99% больных с клинически значимыми проявлениями дефицита кобаламина, такими как мегалобластная анемия (Шифф ман Ф. Д., 2000;

Вуд М., Банн П., 2001). Нервной системе для Глава 12. Анемии нормального роста и функционирования требуется кобаламин в достаточном количестве. У лиц с его дефицитом может развиться демиелинизирующее нарушение, захватывающее головной мозг, задние столбы спинного мозга и иногда периферические нервы.

Причем неврологическая симптоматика может опережать разви тие анемии.

Клиническая картина. Заболевание развивается постепенно, и часто пациенты обращаются за медицинской помощью уже при значительном снижении уровня гемоглобина. Клиническая карти на болезни определяется нарушениями со стороны желудочно-кл шечного тракта (ЖКТ), а также кроветворной и нервной системы (Кассирский И. А., Алексеев Г. А., 1970). Больные предъявляют жалобы на диспепсические явления, нарастающую слабость, по вышенную утомляемость, головокружения и другие проявления, связанные с прогрессирующей анемией. У ряда больных теряются вкусовые ощущения, появляется отвращение к мясной и другим видам пищи. На различных этапах заболевания могут появляться боли и жжение в языке, особенно при употреблении кислых про дуктов, и при осмотре нередко определяется характерный для В12-ДА глоссит. Первоначально определяются участки воспаления по краям и на кончике языка, затем процесс распространяется на весь язык и другие слизистые ротовой полости. Язык может при обретать вид «малинового». Позднее сосочки языка атрофируют ся, и он приобретает вид «лакированного языка».

Одновременно пациенты нередко отмечают нарушения сна, па рестезии в виде «ползанья мурашек», онемения дистальных отде лов конечностей, чувства «ватных ног», иногда возникают боли корешкового характера. Неврологические нарушения при В12-ДА известны под названием фуникулярного миелоза. Наиболее час тыми симптомами являются болезненные парестезии и атактичес кая походка. В патологический процесс могут вовлекаться глазные нервы и вегетативная нервная система. Иногда у больного имеют ся нервно-психические нарушения в виде депрессии, эмоциональ ной лабильности, нарушений памяти или органического психоза.

При отсутствии адекватной терапии и прогрессировании патоло гического процесса у больных могут наблюдаться тяжелые трофи ческие расстройства, парезы и параличи нижних конечностей, на рушение функции тазовых органов, возможны психические нару шения с появлением бреда, галлюцинаций и эпилептических приступов (Кассирский И. А., Алексеев Г. А., 1970). Причем могут иметь место значительные расхождения между тяжестью невроло гических проявлений и мегалобластной анемией. Так, у 25% боль 2/8 Часть 2. Клиническая гематология ных с дефицитом кобаламина имеют место главным образом не врологические нарушения при нормальных или почти нормаль ных гематологических показателях (Вуд М., Банн П., 2001).

Для внешнего вида больных В12-ДА характерны бледность кожи с лимонно-желтым оттенком, субиктеричность склер, лицо часто одутловато. Возможно появление диффузной или локальной ги перпигментации кожи. Нередко определяется увеличенная безбо лезненная печень мягкой консистенции. Реже может быть выявле на умеренная спленомегалия.

При физикальном обследовании могут быть определены нару шения вибрационной и проприоцептивной чувствительности.

Классификация. В12-ДА, как и другие виды анемий, подразде ляется на группы в зависимости от степени тяжести и этиологи ческого фактора.

Ниже представлены основные варианты В|7-ДА.

I. Экзогенная ВГ,-ДА.

I. Алиментарная В)2-ДА.

II. Эндогенная ВГ,-ДА.

1. В12-ДА, обусловленная резекцией желудка, тонкого кишеч ника.

2. Вр-ДА, обусловленная энтеритами с нарушением всасыва ния, глистной инвазией.

3. Анемия Аддисона-Бирмера, обусловленная атрофией сли зистой фундального отдела желудка.

4. Пернициозная анемия — аутоиммунная атрофия париеталь ных клеток.

5. Врожденное отсутствие или структурные и функциональные аномалии Вг,-связывающих компонентов (синдром Иммер слунда-Грасбека, наследственный дефицит транскобалами наПидр.).

Диагностика. Сбор анамнеза и обследование должны быть ори ентированы как на обнаружение признаков самой В,,-ДА, так и на выявление вероятной причины заболевания.

При опросе пациента с предполагаемой В,,-ДА особое внима ние обращается на режим питания больного, наличие патологии ЖКТ, неврологических и аутоиммунных' нарушений. Из данных объективного обследования в пользу мегалобластной анемии сви детельствуют такие признаки, как сочетание бледности и желтуш ности кожных покровов и видимых слизистых, глоссит, невроло гические признаки и симптомы дефицита кобаламина.

Основное значение в диагностике ВГ,-ДА принадлежит морфо логическим исследованиям крови и костного мозга. В анализах Глава 12. Анемии крови обращает на себя внимание нормо- или гиперхромный ха рактер анемии и наличие макроцитоза. Средний диаметр и сред ний объем эритроцитов увеличен (СД - 8,5 мкм и выше, СрОЭ или MCV — 100 фл или выше). Эритроциты, диаметр которых превышает 11-12 мкм, обозначают как мегалоциты. Высокий МС\* при нормальном индексе анизоцитоза (RDW) указывает на гомо генный макроцитоз, вероятной причиной которого является мега лоб.таетная анемия. Для макро- и мегалоцитов характерна гипер хромия — повышенная насыщенность гемоглобином в цитоплазме клеток. Отмечаются анизо-, пойкилоцитоз и базофильная зернис тость эритроцитов за счет наличия элементов РНК. Во многих эритроцитах обнаруживаются остатки ядра в виде телец Жолли и колец Кебота. Характерен низкий уровень ретикулоцитов, возмож ны умеренная лейко- и тромбоцитопения. Тромбоциты нередко увеличены в размерах и имеют необычную форму. Как правило, выявляется гиперсегментация полиморфноядерных гранулоцитов (наличие 5 и более ядерных долей), что является отражением на рушения синтеза ДНК во всех клеточных рядах.

Для подтверждения мегалобластоидного типа кроветворения показано исследование пунктата костного мозга. В костном мозге при В,.,-ДА отмечается.эритроидная гиперплазия с мегалобласти ческой реакцией. Клетки эритроидного ряда увеличены в разме рах, вследствие нарушения синхронности в созревании ядро вы глядит менее зрелым, чем цитоплазма. Имеет место картина так называемого «синего костного мозга». В мегалобластах структура ядер более нежная, чем в соответствующих клетках эритроидного ряда при нормоблаетическом кроветворении. Эритроидные клет ки крупные, с повышенным содержанием гемоглобина. Выявляют ся гигантские формы предшественников гранулоцитов, а зрелые гранулоциты часто полисегментированы. Количество мегакарио цитов в норме, но иногда при тяжелой ВГ)-ДА и при наличии мега лобластоидных изменений ядер клеток оно снижено.

Как результат интрамедуллярного гемолиза эритроцитов и сни женной продолжительности жизни циркулирующих эритроцитов за счет непрямой фракции у больных отмечается гипербилируби немия и повышается уровень ЛДГ в сыворотке крови. Уровень сывороточного железа в норме или несколько повышен.

Имеются методы определения концентрации Вр в сыворотке крови, что служит отражением запасов кобаламина в организме.

Однако существует мнение, что только существенно сниженный сывороточный уровень является указанием на клинически значи мый дефицит витамина В, а очень высокий уровень исключает Часть 2. Клиническая гематология его. В ситуации, при которой обследуется больной с умеренной мегалобластной анемией и уровнем сывороточного кобаламина на нижней границе нормы, необходима комплексная оценка клини ческих и лабораторных данных, так как уровень витаминов в сыво ротке не всегда точно отражает внутриклеточные биохимические процессы. В сомлительных случаях клиницист может назначить терапию соответствующим витамином и внимательно следить за клиническим эффектом и динамикой анализов крови или же про должить исследования определением метилмалоновой кислоты и общего гомоцистеииа. Уровень метилмалоновой кислоты в сыво ротке повышен при дефиците В12. В то же время уровень данной кислоты в плазме бывает повышен также при редко встречающих ся врожденных нарушениях метаболизма кобаламина и при почеч ной недостаточности, хотя в последнем случае повышение обычно умеренное (менее 500-1000 нмоль/л). Если почечная патология исключена, то повышение метилмалоновой кислоты является ди агностическим признаком тканевого дефицита кобаламина (Шифф ман Ф. Д., 2000;

Вуд М, Банн П., 2001).

Общий гомоцистеин при повышенном его уровне может свиде тельствовать в пользу В | Г ДА, но не относится к скрининговым тестам, так как может быть повышен не только при дефиците коба ламина или фолата, но также при почечной недостаточности и реже — при врожденных нарушениях обмена веществ (Вуд М., Банн П., 2001).

Для постановки диагноза пернициозной анемии проводится тест Шиллинга, в котором измеряется всасывание принятого внутрь радиоактивного кристаллического кобаламина. Обычно проводится двойной тест, в котором также определяется повышение показате ля при добавлении внутреннего фактора. Модификации теста, на зываемого пищевым кобаламиновым тестом Шиллинга, не нашли широкого клинического признания. Сам тест Шиллинга в настоя щее время проводится нечасто из-за наличия других методов диаг ностики, включая определение аутоантител к париетальным клет кам и ВФ (Шиффман Ф. Д., 2000;

Вуд М„ Банн П., 2001).

Дифференциальная диагностика. Проводится с другими вида ми анемий. С учетом эритроцитарных параметров основные слож ности возникают в отличии Вр-ДА от других макроцитарных ане мий, поскольку увеличенный размер эритроцитов может быть не результатом мегалобластического кроветворения, а следствием дру гих причин, не связанных с синтезом ДНК. Дефицит витамина В следует отличать от таких заболеваний, как апластическая анемия, рефрактерная анемия пли миелодиспластический синдром (МДС).

Глава 12. Анемии Макроцитарную анемию с панцитопенией могут вызывать как ги по-, так и гипертиреоидизм, а также алкоголизм, хронические забо левания печени. Причиной макроцитоза также могут стать хрони ческие заболевания почек и курение. Большое число ретикулоци тов может повышать показатель MCV. поскольку ретикулоциты являются крупными клетками. Иммунные гемолитические ане мии по эритроцитарным параметрам обычно характеризуются как макроцитарные анемии с гетерогенной популяцией эритроцитов (Кузнецова Ю. В. и др., 1996). Вследствие этого гемолитическая анемия иногда ошибочно принимается за мегалобластную. В таких случаях наряду с выявлением признаков гемолиза необходимо про ведение пробы Кумбеа для выявления аутоантител к эритроцитам.

Прием лекарственных препаратов, в частности, цитостатического ряда, ингибирующих синтез ДНК, может привести к мегалоблас тозу (Шиффман Ф. Д., 2000;

Вуд М., Банн П., 2001).

Иногда гиперклеточный костный мозг с морфологически изме ненными клетками-предшественниками эритроидного ряда при мегалобластной анемии ошибочно принимается за острый лейкоз.

В сложных случаях цитологическое исследование аспирата кост ного мозга позволяет отличить выраженные мегалобластные изме нения от острого лейкоза и мегалобластоидного кроветворения (напоминающего мегалобластное, но не являющегося таковым) при миелодиспластическом синдроме или анемии при хронической почечной недостаточности (Кассирский И. А., Алексеев Г. А., 1970;

Абдулкадыров К. М. и др., 1999;

Воробьев П. А., 2001).

Дифференциальный диагноз между такими близкими формами анемий, как В|2-ДА и фолиеводефицитная анемия, проводится с учетом анамнеза, выявляющего характерные этиологические фак торы, наличия неврологических нарушений, не свойственных де фициту фолатов, и по специальным тестам (определение концент рации витаминов, тест Шиллинга).

Лечение. Терапия больных В12-ДА направлена на устранение причины заболевания, коррекцию имеющихся анемических и не врологических проявлений и восполнение депо цианкобаламина в организме.

Лечение больных Вр-ДА проводится витамином В19 (цианкоба ламином, оксикобаламином) в виде внутримышечных или внутри венных инъекций.

Обычной начальной суточной дозой препарата при тяжелой анемии является доза в 500-1000 мкг, хотя некоторы ми авторами высказывается мнение о том, что одномоментное вве дение 1000 мкг и более кобаламина нецелесообразно, поскольку в таких концентрациях препарат в полной мере не связывается бел 282 Часть 2. Клиническая гематология ками крови (Воробьев П. А., 2001). При повышении уровня гемо глобина доза может быть снижена до 200-400 мкг в сутки. В случа ях, сопровождающихся проявлениями фуникулярного миелоза, используются большие дозы цианкобаламина более длительное время. Показателем адекватности и эффективности терапии слу жит ретикулоцитарный криз, под которым понимают значитель ное повышение уровня ретикулоцитов на 3-5-й день терапии вита мином В г, с.максимальным подъемом на 4- 10-й день. В ходе лече ния показан контроль уровня калия в крови, поскольку возможно развитие гипокалиемии (Гусева С. А. и др.. 2001).

В отдельных случаях при подозрении на Вр-ДА и сложности установления точного диагноза (например, у больных, уже полу чавших кобаламин незадолго до обследования) под контролем уров ня ретикулоцитов крови проводится терапия ex juvantibus. Появ ление ретикулоцитарного криза будет свидетельством верного ди агноза.

При определении длительности курса терапии необходимо иметь в виду, что целью лечения является не только нормализация кли нико-гематологических показателей, но и восполнение запасов ви тамина В|,в организме, которые составляют в среднем 2-5 мг. Учи тывается и способность препаратов задерживаться в организме.

Так, из общей дозы введенного цианкобаламина усваивается около 30%, а оксикобаламина, который обладает способностью лучше связываться с белками плазмы. — 70-80% (Воробьев П. А., 2001).

Соответственно средний курс терапии цианкобаламином обычно продолжается 4-6 недель, оксикобаламшюм — 2-3 недели. В по следующем проводится поддерживающая терапия, интенсивность и длительность которой (от нескольких месяцев до нескольких лет) зависит от этиологии и исходной тяжести анемии.

Режимы введения цианкобаламина при проведении поддержи вающей терапии могут быть различны: недельные курсы с еже дневным введением 200-500 мкг препарата каждые 3 месяца (или оксикобаламина но 20С мкг 1 раз в полгода), однократное введение дозы в 200-500 мкг один раз в неделю или 1000 мкг 1 раз в месяц (Воробьев П. А., 2001;

Гусева С. А. и др., 2001;

Pediatrics at a glance, 1998).

Стандартной терапией является назначение Вр только парен терально, поскольку почти все случаи дефицита обусловлены нарушением всасывания. Однако может быть эффективен и пер оральный прием, предусматривающий повышенные дозы (1 мг ежедневно) цианкобаламина для пероралыюго приема. Обычные поливитаминные драже содержат не более 6 мкг кобаламина и Глава 12. Анемии неэффективны для лечения и профилактики В]9-ДА, особенно при синдроме мальабсорбции.

Проведение гемотрансфузий с заместительной целью показано лишь на короткий период и только тем больным, у которых имеет место крайне тяжелая степень анемии с риском развития анеми ческой комы.

Необходимо обратить внимание на то, что при вероятности со четания В,,-ДА и фолиеводефицитной анемии, а также при невоз можности проведения дифференциальной диагностики между эти ми двумя состояниями верной тактикой терапии будет назначение цианкобаламина с последующим добавлением фолиевой кислоты.

В противном случае, если больного с В|2-ДА лечат фолиевой кис лотой, то гематологические изменения могут частично нормализо ваться, однако неврологические нарушения будут прогрессировать, поскольку дефицит кобаламина не был возмещен.

При сочетании дефицита витамина В 12 и дефицита железа тера пия проводится сочетанием препаратов витамина и железосодер жащих препаратов в соответствующих дозировках. Причем назна чение последних может быть рекомендовано и больным без клини ческих признаков ЖДА в случае тяжелой В)2-ДА в период активизации кроветворения на фоне терапии кобаламином.

Причиной мегалобластной анемии, не регрессирующей при спе цифической витаминотерапии, не является дефицит витаминов.

В этом случае требуется уточнение диагноза.

Прогноз. До выяснения патогенеза Вр-ДА и введения в практи ку лечения препаратами кобаламина заболевание характеризова лось плохим прогнозом, вплоть до летального исхода, особенно при пернициозной анемии. В настоящее время прогноз благопри ятный. Большинство больных излечиваются. В случаях, когда при чину заболевания полностью устранить невозможно (тотальная и субтотальная гастрэктомия и другие), пациенты нуждаются в ре гулярной, часто пожизненной поддерживающей терапии, что обес печит им отсутствие анемии и хорошее качество жизни.

Профилактика. Профилактические мероприятия заключаются в обеспечении адекватного поступления витамина В 12 с пищей и компенсации дефицита витаминными препаратами, своевремен ном выявлении и лечении заболеваний и патологических состоя ний, способствующих развитию дефицита кобаламина. Пациенты после обширных хирургических вмешательств на ЖКТ, нарушаю щих всасывание В | 7, нуждаются в длительном (многолетнем, часто пожизненном) введении кобаламина парентерально для профи лактики развития В]7-ДА.

Часть 2. Клиническая гематология Проведение профилактических мероприятий важно, в частно сти, и ПОТОМУ, что сопровождающая В12-ДА гипегомоцистеинемия считается одним из предрасполагающих моментов для развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (Вуд М., Банн П., 2001), а у беременных повышенный уровень гомоцистеи на является одной из причин привычных выкидышей и рождения детей с врожденной патологией.

Фолиеводефицитная анемия Фолиеводефицитная анемия (ФДА) — это один из видов мега лобластных анемий, обусловленный дефицитом фолатов в орга низме.

Этиология. Данной формой анемии чаще болеют люди молодо го и среднего возраста. Дефицит фолатов нередко является резуль татом недостаточного содержания в пище фолиевой кислоты. Ос новными источниками фолиевой кислоты являются субпродукты, зеленые листовые овощи, фрукты. Быстро растущим детям, бере менным женщинам, а также больным с гемолитической анемией требуется больше фолата, и у них может развиться дефицит даже при адекватной диете. Заболевания верхних отделов желудочно кишечного тракта, глютеновая энтеропатия и болезнь Крона могут приводить к нарушению всасывания фолата и его дефициту.

Имеется ряд лекарственных препаратов, которые, вмешиваясь в метаболизм фолатов, приводят к мегалобластной анемии. К та ким препаратам, в частности, относятся метатрексат, карбамазе пин, дифенилгидрантоин, триамтерен, триметоприм и пиримета мин. Злоупотребление алкоголем нередко приводит к мегалобласт ной анемии, поскольку алкоголь нарушает метаболизм фолатов, а достаточное количество фолатов с пищей хронические алкоголики получают редко (Гусева С. А. и др., 2001;

Вуд М., Банн П., 2001).

Таким образом, к основным причинам развития ФДА относятся:

1) алиментарная недостаточность (недостаток свежих овощей, фруктов);

2) энтериты с нарушением всасывания;

3) прием медикаментов, нарушающих всасывание и угнетаю щих синтез фолиевой кислоты (противосудорожные препараты, оральные контрацептивы, барбитураты, метатрексат и др.);

4) хроническая алкогольная интоксикация;

5) повышенная потребность в фолиевой кислоте (беременность, гемодиализ, неоплазмы, гемолиз, эксфолиативный дерматит).

Патогенез. Резервный пул фолиевой кислоты в организме срав нительно мал, и если снижено поступление или повышен расход Глава 12. Анемии кислоты, это ведет к развитию ее дефицита в течение нескольких недель. Дефицит кобаламина и фолатов приводит к идентичным гематологическим изменениям в виде мегалобластной анемии. Оба витамина являются кофакторами фермента метионинсинтетазы, так что дефицит фолатов, так же как и дефицит кобаламина, при водит к повышению уровня сывороточного гомоцистеина (Вуд М., Бани П., 2001;

Гусева С. А. и др., 2001). Как и при В17-ДА, происхо дит пнтрамедуллярное разрушение эритроидных клеток, в резуль тате чего может увеличиваться уровень непрямого билирубина сыворотки.

Клиническая картина. Заболевание развивается постепенно.

Клиническая картина ФДА аналогична В)7-ДА, за исключением неврологических нарушений.

Диагностика. Диагноз фолиеводефицитной анемии ставят на основании характерных изменений в гемо- и миелограмме при со ответствующей клинической картине заболевания.

Для уточнения диагноза и дифференцировки ФДА и В,.,-ДА целесообразно определить уровень сывороточных и эритроцитар ных фолатов. Однако уровень сывороточных фолатов изменяется в широких пределах и может временно нормализоваться при по ступлении с пищей, а потому не всегда точно отражает степень их дефицита в организме. Более достоверным показателем запасов фолатов является уровень фолатов эритроцитов (Вуд М., Банн П., 2001). Однако как стандартное исследование определение фолатов в эритроцитах не утвердилось в клинической практике из-за слож ности и недостаточной информативности.

Дифференциальная диагностика ФДА основывается на тех же принципах, что и В|2-ДА. В то же время необходимо иметь в виду, что нередко встречаются сочетанные анемии, особенно у беремен ных.

Для разграничения В]2-ДА и ФДА необходимо выявление ха рактерных этиологических факторов, определение признаков фу никулярного миелоза, свойственного В12-ДА. Большинство биохи мических показателей в данном случае малоинформативно, кроме непосредственного определения концентрации кобаламина и фо латов в крови больного. Так, повышение уровня метилмалоновой кислоты и общего гомоцистеина имеется как при дефиците коба ламина, так и при дефиците фолатов. Однако повышенный за счет дефицита кобаламина уровень- гомоцистеина не изменяется под действием лечения фолиевой кислотой, И наоборот. Поэтому по вторные исследования в ходе специфической терапии иногда дают возможность различить эти два заболевания (Вуд М., Банн П., Часть 2. Клиническая гематология 2001). То же касается и развития ретикулоцитарного криза при проведении пробной терапии В | 7 или фолиевой кислотой.

Вероятна также сочетанная недостаточность дефицита фолатов и железа, для которой характерна нормоцитарная анемия с гетеро генной популяцией эритроцитов (Кузнецов Ю. В. и др., 1996). В та ком случае показано исследование показателей обмена железа и уровня фолиевой кислоты.

Лечение. У большинства больных фолиеводефицитная анемия может быть излечена назначением пероралыю 1 мг фолиевой кис лоты в день. Однако терапевтическая суточная доза фолиевой кис лоты у больных с нарушенным всасыванием при патологии ЖКТ составляет 5-15 мг в сутки. Длительность лечения составляет, как правило, около месяца. Терапия проводится под контролем пока зателей гемограммы (уровень гемоглобина и эритроцитов, эрит роцитарные параметры, появление ретикулоцитарного криза) до нормализации показателей красной крови. При невозможности полного устранения факторов, способствующих развитию дефи цита фолатов, в дальнейшем проводятся профилактические курсы терапии.

Прогноз. Благоприятный при адекватном лечении анемии и устранении причины заболевания.

Профилактика. Профилактические мероприятия включают в себя наблюдение за лицами из групп риска, коррекцию диеты и назначение профилактических доз фолиевой кислоты при заболе ваниях и состояниях, способствующих развитию ФДА.

Женщинам, находящимся в детородном возрасте и планирую щим забеременеть, рекомендуется увеличить потребление фола тов с пищей, тем более что такие меры позволяют уменьшить при мерно на 50% распространенность патологии, связанной с дефек тами нервной трубки у эмбриона (Вуд М., Банн П., 2001). Для беременных женщин рекомендуемая доза фолиевой кислоты со ставляет 1 мг в день (Гусева С. А. и др., 2001). Многие исследовате ли считают особенно важным назначение препарата фолиевой кис лоты всем беременным женщинам с признаками дефицита железа, ' независимо от наличия или отсутствия признаков дефицита фоли евой кислоты в организме, включая сывороточный уровень фола тов (Juares-Vazquez J., Bonizzoni E., Scotti A., 2002). Профилакти ческое назначение фолиевой кислоты в дозе 1 мг в день рекоменду ется также новорожденным с весом менее 1500 г и пациентам с врожденной или длительно существующей гемолитической ане мией (Pediatrics at a glance, 1998). Следует, однако, отметить, что положение об эффективности профилактического применения Глава 12. Анемии ' фолиевой кислоты не всегда доказательно и у некоторых кате горий пациентов из групп риска (в частности, у больных, нахо дящихся на хроническом гемодиализе), по всей вероятности, не оправдано.

Мембранопатии К мембранопатням относят группу гемолитических анемий, как правило, наследственных, обусловленных дефектами цитоскелета эритроцитов, что сопровождается изменением их формы.

Данная группа анемий характеризуется внесосудистым (внут риклеточным) гемолизом, при котором эритроциты измененной формы разрушаются преимущественно макрофагами селезенки.

За поддержание нормальной дисковидной двояковогнутой фор мы красных клеток крови, как известно, ответственны различные протеины, располагающиеся на их субмембранной поверхности.

К таким белкам относятся спектрин и анкирип («якорный» белок, фиксирующий белковую сеть цитоскелета на липидиом матриксе мембраны), составляющие основу молекулярной структуры ци тоскелета, и добавочные белки полосы 4.1 и 4.9, белок полосы 5.

(актин), белок полосы 4.2 и аддуцин, обеспечивающие спектрин актиновое взаимодействие (Сторожок С. А. и др., 1997). В зави симости от внешнего вида эритроцитов, определяемого характе ром аномалии, выделяют:

. 1) сфероцитоз со сферической формой клеток;

2) эллиптоцитоз (овалоцитоз) с эритроцитами в форме эллипса;

3) пиропойкилоцитоз, характеризующийся наличием в крови большого количества сфероцитов и овалоцитов, с выраженным анизо- и пойкилоцитозом;

4) стоматоцитоз с выявлением в мазках крови эритроцитов, име ющих характерное просветление в виде поперечной щели (стомы);

5) акантоцитоз с наличием своеобразных выпячиваний мембра ны эритроцитов.

Наиболее часто встречающейся формой патологии является на следственный сфероцитоз, реже встречается овалоцитоз, и относи тельно редки остальные виды мембранопатии и связанные с ними виды анемий.

Наследственная сфероцитарная анемия (шыедственный сфероцитоз) Наследственный сфероцитоз (НС) — группа патологических состояний, характеризующихся гемолитической анемией, сплело 288 Часть 2. Клиническая гематология мегалией и наличием эритроцитов сферической формы в перифе рической крови.

Кроме названия «наследственный сфероцитоз» или «микро сфероцитоз», что менее точно, так как объем эритроцитов обычно в норме, данная нозология обозначается также как болезнь Мин ковского-Шоффара (по фамилиям авторов, подробно описавших данную патологию в начале 1900-х гг.) или как-врожденная гемо литическая анемия.

Этиопатогенез. Заболевание врожденного, обычно наследствен ного характера. Обусловлено мутациями в генах, кодирующими мембранные белки цитоскелета эритроцитов. Наследуется, как пра вило, аутосомно-доминантно, однако не исключается и аутосомно рецессивное наследование. Считается, что для первого типа насле дования более характерна анемия легкой и средней степени тяжес ти, в то время как при рецессивном типе чаще встречается клинически тяжелая форма (Шиффман Ф. Д., 2000). Тип анома лии в цитоскелетных белках эритроцитов может быть различным:

чаще встречаются аномалии спектрина и анкирина, реже отмеча ются аномалии сегмента 3. и протеина 4.1 или 4.2.

При наследственном сфероцитозе имеется дефицит спектрина почти у всех больных и степень дефицита прямо коррелирует с тяжестью гемолиза. Кроме того, аномальные молекулы спектри на более чувствительны к иротеолизу с разрывом пептидных свя зей в местах локализации дефектов в полипептидных цепях. У од них больных имеется первичный дефект спектрина, в то время как у других выявляется дефект таких мембранных протеинов, как анкирин или белок полосы 3., которые прикрепляют снект рин к мембране. Липидная структура мембраны при этом деста билизируется, ведя к изменению площади поверхности и сферо цитарной форме эритроцитов, теряется способность эритроцитов к деформации, нарушается работа Na+/K4-насоса мембраны. В из мененных эритроцитах может быть выявлено пониженное содер жание солей калия, АТФ, ряда ферментов и другие биохимиче ские нарушения. Такие ригидные клетки задерживаются и разру шаются в селезенке (Сторожок С. А. и др., 1997;

Вуд М., Банн П., 2001 и др.).

Показано, что сфероцитарную форму основная масса эритро цитов с аномалиями мембранных белков приобретает при прохож дении через селезенку, причем при прохождении клеток через си нусы селезенки может нарушаться целостность мембраны эритро цита (Гусева С. А. и др., 2001). Преждевременная (не по мере старения) сферуляция эритроцитов в периферической крови ведет Глава 12. Анемии • к укорочению продолжительности жизни эритроцитов и их разру шению макрофагами селезенки. Длительность жизни эритроцитов укорачивается до 12-14 дней, что требует компенсаторного усиле ния работы эритроидного ростка костного мозга (Шиффман Ф. Д., 2000;

Гусева С. А. и др. 2001).

Клиническая картина. Первые признаки заболевания могут от мечаться как в детском, так и в зрелом возрасте. Иногда болезнь протекает скрыто и является случайной находкой, в том числе и у лиц пожилого возраста. Основным проявлением наследственной сфероцитарноп анемии является умеренно выраженная желтуш ная окраска кожи и видимых слизистых оболочек, нередко без клинически значимых проявлений анемии и интоксикации. К дан ной категории больных относится известное выражение о том, что они «более желтушны, чем больны». Отсутствие анемии длитель ное время у ряда больных объясняется компенсаторным повыше нием продукции эритропдных клеток в костном мозге. Такое ком пенсированное течение заболевания может наблюдаться у 25% боль ных (Гусева С. А. и др., 2001). Желтушная окраска кожи и склер нередко проявляется под воздействием таких провоцирующих фак торов, как переохлаждение, беременность, повышенные физичес кие нагрузки или эмоциональный стресс. Усиление гемолиза обыч но наблюдается на фоне инфекционных заболеваний. У пациентов молодого возраста может отмечаться умеренное отставание в фи зическом развитии. В дальнейшем в клинической картине заболе вания на первый план может выходить симптоматика, связанная с образованием пигментных камней и присоединением желчнока менной болезни. Последняя выявляется примерно у половины па циентов (Гусева С. А. и др., 2001). По мере снижения компенсатор ных возможностей кроветворения и развития анемии у больных появляются соответствующие жалобы и проявления анемического синдрома.

При осмотре больных, наряду с различной степени выраженно сти бледностью и иктеричностью кожных покрдвов и слизистых, определяется спленомегалия. Селезенка чаще плотная, безболез ненная. Одновременно может выявляться и гепатомегалия, болез ненность в проекции желчного пузыря.

Очень редко встречается осложнение НС в виде трофических язв голеней. Могут отмечаться цитоскелетные аномалии (высоко стоящее «готическое» небо, «башенный» череп, укорочение ми зинцев, полидактилия, изменение расположения зубов), нередко сопровождающие наследственную сфероцитарную анемию. Нали чие указанных аномалий у больных НС связывают как с вероятны 10 Гематология. Нов. справочник 290 Часть 2. Клиническая гематология ми хромосомными аномалиями, так и с компенсаторным расшире нием плацдарма кроветворения в условиях хронического гемолиза в период роста костей.


Таким образом, кроме анемии заболевание может проявлять се бя следующими симптомами и осложнениями:

1) задержка роста и развития;

2) сниженная толерантность к нагрузкам;

3) холелитиаз;

4) гемолитические кризы;

5) аиластические кризы.

Гемолитические кризы при НС у разных больных встречаются с различной частотой: у некоторых пациентов могут не наблюдаться на протяжении всей жизни, у других же появляются неоднократно каждый год. Такие кризы зачастую провоцируются инфекцией и сопровождаются слабостью, лихорадкой, желтухой, нередко — рво той и болями в животе, что напоминает картину инфекционного гепатита или других инфекционно-воспалительных заболеваний, и в этом случае требуется проведение дифференциально-диагно стических исследований.

У больных с хронической гемолитической анемией может раз виться апластический криз, причину которого связывают с дефи цитом микроэлементов и витаминов. В данном случае при цпто пении в крови в костном мозге может сохраняться повышенное число эритроидных предшественников, в том числе с мегалобла стическими признаками. Однако апластические кризы могут про воцироваться и парвовирусной инфекцией. При этом парвовирус приводит к глубокому истощению эритроидных предшественни ков в костном мозге с появлением гигантских пронормобластов (Вуд М., Банн П., 2000). Данное осложнение, свойственное различ ным формам хронических гемолитических анемий при НС, встре чается нечасто.

Диагностика. Диагноз сфероцитарной анемии основывается на наличии у пациента характерных морфологических изменений эритроцитов.

Из лабораторных /данных обращает на себя внимание наличие микроцитоза по мазку крови с отсутствием центрального просвета в эритроцитах. Средний диаметр эритроцитов, как правило, со ставляет 5,8-6,4 мкм при норме 7,2-7,5 мкм. При этом средний объем эритроцитов (MCV) соответствует норме, а толщина клеток увеличена до 2,5-3 мкм (в норме 1,9-2,1 мкм). Соотношение меж ду диам тром и толщиной эритроцитов («индекс сферичности»), в норме составляющее 3,4-3,9, при НС значительно снижается, Глава 12. Анемии причем количество сфероцитов при НС различается у отдельных больных: от относительно небольшой доли у одних до абсолютно го большинства эритроцитов сферической формы у других. Вы раженность признаков гемолиза в значительной степени зависит от общего количества микросфероцитов в циркуляции (Идель сонИ.Л. и др., 1975).

Показатели насыщения эритроцитов гемоглобином (ЦП, МСН, МСНС) и уровень сывороточного железа обычно в норме, за ис ключением тех случаев, когда на фоне длительно существующего гемолиза в организме развивается железодефицитное состояние.

Показатель МСНС у части больных может быть повышен.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно в пределах нор мы. Появление нейтрофильного лейкоцитоза возможно в период гемолитического криза. В случаях апластических кризов отмеча ется резкое снижение уровня гемоглобина и эритроцитов, ретику лоцитопения.

В костном мозге выявляется компенсаторное усиление'эритро поэза в виде эритроидной реакции нормобластического типа с по вышенным содержанием базофнльных, полихроматофильных, ок сифильных эритрокариоцитов (нормобластов). Как и при других гемолитических анемиях, изменяется соотношение лейко : эритро (общего числа клеток лейкоцитарного и эритроидного рядов).

В норме данное соотношение составляет в среднем 3:1, при с феро цитарной же анемии оно может увеличиться до 1 : 1 и более. 3 не которых случаях, особенно после гемолитических кризов, в мие лограмме отмечается появление небольшого количества мегало бластов, по-видимому, как отражение повышенного расхода фоли евой кислоты в период криза.

Отмечаются признаки гемолиза, такие как увеличение уровня ретикулоцитов, повышение содержания билирубина различной степени выраженности за счет непрямой фракции и повышение уровня уробилина в моче. Осмотическая резистентность эритро цитов у большинства больных снижена: при норме 4,6-4,8 г/л — для начального гемолиза и 3,2-3,3 г/л — для полного гемолиза у больных НС показатели могут быть увеличены до 5-6 и 3,8-4 г/л соответственно. Гемолиз начинается при концентрации солей, близ кой к физиологическому раствору. Более показательно у данной группы больных определение осмотической резистентности после суточной инкубации эритроцитов и исследование кислотных эрит рограмм с определением скорости распада эритроцитов при рН 3,0, отражающие повышенную хрупкость эритроцитов (Идель сон И. Л. и др., 1975).

292 Часть 2. Клиническая гематология При исследовании белков мембраны эритроцитов по специаль ным методикам электрофореза в полиакриламидном геле можно идентифицировать дефекты отдельных мембранных белков (Сто рожок С. А. и др., 1997).

Дифференциальный диагноз проводится с желтухами другой этиологии (инфекционным гепатитом, обструктйвной желтухой, синдромом Жильбера и другими), иммунной гемолитической анемией, спленомегалиями другой этиологии. При дифференци альной диагностике наряду с выявлением морфологически изме ненных эритроцитов, отрицательной пробой Кумбса и другими лабораторными данными немаловажное значение могут иметь тща тельно собранный семейный анамнез и обследование родственни ков больного для выявления у них признаков НС.

Лечение. При клинически компенсированном состоянии боль ного, отсутствии значимого гемолиза и анемии терапия обычно ограничивается симптоматическими средствами, в том числе на правленными на профилактику развития желчнокаменной болез ни (желчегонные, фитотерапия и рациональная диета).

При тяжелом гемолизе с выраженной анемией и при апласти ческих кризах с низким уровнем гемоглобина производятся транс фузии эритроцитарной массы.

Как и при других формах гемолитических анемий, у больных НС нередко развивается дефицит фолатов, в связи с чем в лечении этой категории больных используется фолиевая кислота.

Одним из основных методов терапии у больных сфероцитарной анемией является спленэктомия. Оперативное лечение считается показанным больным с наличием клинических проявлений гемоли тической анемии средней и тяжелой степени или ее осложнений, в том числе при наличии желчнокаменной болезни, особенно у лиц молодого возраста. Детям младшего возраста спленэктомия произ водится редко из-за высокого риска тяжелых постспленэктомиче ских инфекционных осложнений. Многие авторы рекомендуют при подготовке к операции проведение больным иммунизации полива лентной вакциной против пневмококков, Haemofilus influenzae и ме нингококков за несколько недель до спленэктомии (Вуд М., Банн П., 2000;

Гусева С. А. и др., 2001). В результате удаления селезенки прекращается или значительно уменьшается гемолиз эритроцитов и увеличивается продолжительность их жизни, причем этот эффект наиболее выражен у пациентов с дефектом спектрина и анкирина (Reliene R. et al., 2002). Проведение спленэктомии целесообразно сочетать с холецистэктомией, особенно у пациентов с признаками холестаза и проявлениями желчнокаменной болезни.

Глава 12. Анемии Наследственный эллиптоцитоз Наследственный эллиптоцитоз (НЭ) — заболевание, характе ризующееся наличием в крови эритроцитов овальной формы.

Этиопатогенез. Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, хотя у небольшой части больных возможен и рецес сивный тип. При наследственном эллиптоцитозе (НЭ) в патологи ческий процесс вовлекаются горизонтальные взаимодействия меж ду спектрин-спектрином и спектрин-протеином полосы 4.1. По добный дефект ослабляет цитоскелет, снижает стабильность мембраны, нарушает деформируемость эритроцитов. Как следствие молекулярных дефектов может наблюдаться дефицит гликофори на С. Эритроциты приобретают форму эллипса после выхода из костного мозга. Как и сфероциты при наследственном сфероцито зе, эллиптоциты разрушаются селезенкой (Шиффман Ф. Д., 2000;

Вуд М., Банн П., 2001;

Гусева С. А. и др., 2001).

В этой группе выделяют так называемый южно-азиатский или маланезийский овалоцитоз с наличием большого числа стомато цитов (эритроциты с неокрашенным участком, ограниченным изо гнутыми линиями в форме рта в центре), а также наследственный сферотический эллиптоцитоз с проявлениями, сходными как с на следственным сфероцитозом, так и НЭ.

Клиническая картина. У большинства пациентов с наследствен ным эллиптоцитозом симптоматика отсутствует или отмечается умеренная анемия и спленомегалия. Гемолитическая анемия мо жет наблюдаться у новорожденных с НЭ. У взрослых транзитор ный гемолиз обычно провоцируется инфекцией, беременностью или другими факторами. Более тяжелое течение заболевания, ко торое чаще наблюдается у гомозигот с дефицитом белка 4.1 или изменением структуры и функции р-спектрина, характеризуется изменением костей скелета, гемолитической анемией, изъязвлени ем кожи голеней.

Диагностика. Наследственный эллиптоцитоз диагностируется по мазку периферической крови и при наличии сходных изме нений эритроцитов у членов семьи. У больных НЭ содержание эллиптоцитов в крови обычно колеблется от 25 до 75% (Идель сон И. Л. и др., 1975). При более тяжелом течении заболевания в мазках крови определяются выраженный пойкилоцитоз, фрагмен тированные эритроциты. Осмотическая резистентность эритроци тов нормальна или умеренно снижена.

Дифференциальный диагноз проводится с другими гемолити ческими анемиями. В частности, описаны случаи (Идельсон Л. II.

Часть 2. Клиническая гематология и др., 1975) подозрения на серповидно-клеточную анемию у боль ных НЭ при резко измененной, удлиненной и изогнутой форме эритроцитов.

Лечение. С учетом бессимптомного или малосимптомного те чения заболевания, у большей части больных лечение часто огра ничивается симптоматическими средствами. Для пациентов с наи более тяжелыми формами эллиптоцитоза выбирают спленэктомию.


Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели) Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — заболева ние, обусловленное приобретенным клональным расстройством гемопоэтических стволовых клеток и характеризующееся неста бильностью клеточных мембран клеток клона с повышенной их чувствительностью к комплементу, основным проявлением кото рого является хронический внутрисосудистый гемолиз с гемогло бинурией и развитием анемии.

Этиопатогенез. Причиной возникновения патологического кло на является мутация в PIG-A гене (Glycosylphosphatidylinositolgly can complementation group А), располагающемся на Х-хромосоме.

Это ведет к неспособности клеток продуцировать гликозилфосфа тидилинозитольный якорь, общий для ряда протеинов на мембра не клеток (CD59, CD58, CD14 и других), способных подавлять активность поздних компонентов комплемента. В итоге снижения экспрессии комплементинактивирующих протеинов увеличивает ся чувствительность клеток к комплементу. Таким образом, эрит роциты, лейкоциты и тромбоциты больных с ПНГ обладают ано мально повышенной чувствительностью к комплементу нормаль ной активности. Мутации в Х-связанном гене, который кодирует фермент, необходимый на первом этапе биосинтеза гликозилфос фатидилинозитольных якорей, дает преимущество выживаемости патологическому клону за счет того, что клетки становятся устой чивы к апоптотической гибели (Вуд М., Банн П., 2001). Многими исследователями отмечено наличие различных по иммунофеноти пическим характеристикам клеток эритроидной линии у больных ПНГ с выделением двух-трех типов клеток, а также расхождения в частоте встречаемости клеток ПНГ-фенотипа (то есть с нарушен ной экспрессией GPI-связанных протеинов) среди эритроидных и гранулоцитарных клеток у одного и того же больного. Такие зако номерности, выявленные у больных ПНГ, позволяют предполагать наличие у них более одного клона с характерными для данного Глава 12. Анемии заболевания особенностями (Pakdeesuwan К. et al., 2000). Это пред положение подтверждается и данными исследований характера мутаций в PIG-А гене, которые могут быть представлены в различ ных вариантах и сочетаниях, вследствие чего часто сосуществуют несколько патологических клонов (Pavlu J. et al., 1998).

Эритроциты у больных ПНГ в зависимости от их чувствитель ности к комплементу делятся на три типа: с нормальной реакцией на комплемент (тип I), с умеренно повышенной чувствительнос тью (тип II) и эритроциты, наиболее подверженные гемолизу с чувствительностью, в десятки раз превышающей чувствительность нормальных клеток (тип III). У абсолютного большинства боль ных имеется смешанный тип клеток с наличием эритроцитов типа I и II (Pakdeesuwan К. et al., 2000). Гемолиз эритроцитов при ПНГ происходит внутри сосудов, где свободный гемоглобин связывает ся белком сыворотки — гаптоглобином и бета-глобулином гемо пексином, данный комплекс в дальнейшем разрушается в рсти кулоэндотелиальной системе. Гемолиз при ПНГ обычно столь зна чителен, что в конце концов связывающая способность гаптогло бина и гемопексина исчерпывается, образуется метгемальбумин.

Высвобождаемое вследствие массивного внутрисосудистого рас пада эритроцитов большое количество гемоглобина и железа не может быть полностью захвачено клетками ретикулоэндотелиаль ной системы, и это проявляется гемоглобинурией и гемосидерин урией.

Нейтрофилы больных ПНГ также обладают повышенной чув ствительностью к литическому действию комплемента, однако средняя продолжительность их жизни существенно не снижается.

Нарушена преимущественно функциональная активность нейтро фильных гранулоцитов со снижением способности к фагоцитозу, хемотаксису, бактерицидное™. Дефицит GPI-связанных протеи нов при ПНГ более выражен на миелоидных клетках и значитель но менее значим у лимфоидных, но имеются определенные нару шения и в отношении функции лимфоцитов. Так, выявляется сни жение уровня иммуноглобулина G, нарушение процессов апоптоза, реакции гиперчувствительности замедленного типа и ряд других функциональных нарушений (Bessler M. et a!.. 2002). Все это ведет к повышенной подверженности пациентов к различным инфекци онно-воспалительным заболеваниям. Нередко наблюдаемая при ПНГ нейтропения в большей степени бывает связана с гипоплази ей костного мозга. Тем более что при данном заболевании в опреде ленной части случаев встречаются пшопластические варианты с пониженной функциональной активностью костного мозга и тен 29G Часть 2. Клиническая гематология денцией к панцитопенни. В последние десятилетия выделяют даже отдельный вариант ПНГ, так называемый синдром апластическая анемия/пароксизмальная ночная гемоглобинурия (АА/ПНГ). По всей видимости, между этими двумя заболеваниями существуют определенные патогенетические связи (не вполне понятные на се годняшний день) (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995;

Tichelli A. et al., 1988;

Shresenmeier H. et al., 1995).

Тромбоциты при болезни Маркиафавы-Микели характеризу ются повышенной чувствительностью к активации под воздействи ем комплемента и индукторов агрегации, что ведет к повышенной частоте тромбоэмболпческих осложнений при данном заболева нии (Шиффман Ф. Д., 2000).

Клиническая картина. Заболевание выявляется преимуще ственно у людей молодого возраста и обычно протекает в виде гемолитических кризов, которые могут провоцироваться повышен ной физической нагрузкой, инфекциями, вакцинациями, приемом некоторых препаратов (аскорбиновой кислоты, иногда — препара тов железа и гепарина) и т. д. Основными проявлениями болезни являются слабость, острые приступы болей в поясничной области как следствие внутрисосудистого гемолиза, боли в животе и голов ные боли. У больных, как правило, отмечается сочетание бледнос ти и желтушностп кожи. При длительном течении заболевания у большинства пациентов определяется умеренная гепато- и спле номегалия.

Особенностью данной патологии является то, что гемоглобин урия с потемнением мочи (иногда до черного цвета) наблюдается преимущественно в ночное время и утром. В течение дня последу ющие порции мочи становятся все более светлыми.

У больных ПНГ могут возникать тромбоз печеночных вен или нижней полой вены (синдром Бадда-Киари), нарушение микро циркуляции в брыжеечных сосудах и портальной системе.

Возможны проявления кровоточивости, связанные с тромбоци топенией, и (или) варикозные кровотечения из измененных вен пищевода и др.

Нередко отмечается нарушение функции ночек, особенно в пе риод гемоглобинурических кризов.

У некоторых больных бывает рекуррентная бактериальная ин фекция, и 10% смертей связывают с инфекциями (Вуд М., Банн П., 2001).

Могут встречаться длительные спонтанные ремиссии.

Диагностика. Пароксизмальную ночную гемоглобинурию сле дует заподозрить у больных с необъяснимым гемолизом в анамне Глава 12. Анемии зе, наклонностью к цитопении и костномозговой гипоплазии и тром ботическими эпизодами.

Число ретикулоцитов обычно повышено, и по мазкам перифе рической крови эритроциты морфологически не отличаются от нормы. Вследствие гемолиза часто в крови присутствуют нормо бласты, отмечается полихроматофилия. Осмотическая резистент ное i ь эритроцитов не изменена. В результате значительных потерь железа с мочой у больных ПНГ высока вероятность развития де фицита железа, и тогда эритроциты приобретают вид, характер ный для ЖДА, — гипохромных с наклонностью к микроцитозу.

Число лейкоцитов и тромбоцитов часто снижено. Может на блюдаться и ианцптонения различной степени выраженности. Од нако, в отличие от апластической анемии, наряду с цитопенией обычно возникает ретикулоцитоз.

В костном мозге выявляется эритроидная гиперплазия. Неред ко определяются гипоплазия костного мозга, сниженное содержа ние сидероцитов и сидеробластов.

В сыворотке крови повышено количество билирубина, свобод ного гемоглобина и метгемоглобина. Присутствую! признаки внут рисосудистого гемолиза, то есть снижение или отсутствие гапто глобина (норма — гемоглобинсвязывающая способность 200 2000 мкг/'л), повышение ЛДГ, повышенный уровень свободного гемоглобина и железа в моче. Низкие уровни гаптоглобина по стоянно наблюдаются при внутрисосудистом гемолизе, но также бывают в случаях внесосудистого гемолиза, особенно хрониче ского. Поскольку гаптоглобин является и острофазовым реаген том, то наиболее информативно его резкое снижение или отсут ствие. В анализах мочи могут определяться гематурия и нротепн урия. Постоянными признаками, имеющими диагностическое зна чение, являются гемосидеринурия и выявление кровяного детрита в моче.

Исследование больного на наличие признаков ПНГ-фенотипа включает в себя пробы на повышенную чувствительность клеточ ных мембран к комплементу (проба Хема, сахарозный тест) и ис следования методом проточной цитометрии с моноклональными антителами к GPI-якорным протеинам.

Эритроциты при ПНГ гораздо более чувствительны к гемолизу после активации нормального комплемента в сыворотке, чем нор мальные клетки. Активация комплемента может быть получена при слабом подкислении сыворотки (тест или проба Хема с кис лотным гемолизом при рН 6,4) или при уменьшении ионной силы сыворотки за счет использования сахарозы для поддержания ак 298 Часть 2. Клиническая гематология тивности комплемента (сахарозный тест на гемолиз или тест Харт мана). Второй тест более чувствителен и менее специфичен, чем тест Хема. Источником комплемента в указанных тестах служит сыворотка донора, к которой добавляют эритроциты больного.

Ранним и достоверным признаком ПНГ-фснотипа является экспрессия GPI-связанных протеинов: экспрессию CD 14 и CD определяют на моноцитах, CD16 и CD66b — на гранулоцитах, CD и CD52 г- на лимфоцитах, CD55 и CD59 — на эритроцитах, CD55, CD58 и CD59 — на тромбоцитах (Shubert J. et al, 1991;

Shresen meier H. et al., 1995). Пониженная их экспрессия свидетельствует в пользу болезни Маркиафавы-Микели.

Дифференциальный диагноз проводят с другими видами гемо литических анемий, а при цитопеническом варианте ПНГ — с ап ластической анемией.

Лечение. При ПНГ единственным радикальным средством тера пии может быть трансплантация костного мозга (ТКМ), при прове дении которой для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) используется циклоспорин А, в остальном лече ние сводится к предотвращению осложнений заболевания.

В период гемолитических кризов проводится инфузионная дез интоксикационная терапия. В связи с массивным гемолизом и раз витием глубокой анемии при ограниченных компенсаторных воз можностях у значительной части больных нередко возникает необходимость в проведении заместительной гемокомпонентной терапии. При этом используются трансфузионные среды, не со держащие плазму с комплементом: отмытые или размороженные эритроциты.

Иногда бывает эффективно применение кортикостероидов в до зах 20-40 мг в сутки, андрогенов-оксиметолон в дозе 10-50 мг в сут ки или других аналогичных препаратов, особенно при костномозго вой гипоплазии (Воробьев П. А., 2001;

Гусева С. А. и др., 2001).

Должны активно лечиться тромботические осложнения, мно гим больным постоянно необходимы антикоагулянты. Причем в данном случае предпочтение, по возможности, отдается антикоа гулянтам непрямого действия, поскольку они не вызывают актива ции комплемента (Гусева С. А. и др., 200-1). При явных признаках железодефицитного состояния необходимы соответствующая кор рекция диеты и прием железосодержащих препаратов с индивиду альным подбором медикаментов, учитывая их переносимость па циентом.

Предпринимались попытки лечения больных, страдающих ПНГ, антитимоцитарным глобулином (АТГ). При этом отмечалось умень Глава 12. Анемии шение числа гранулоцитов с ПНГ-фенотипом, снижение трансфу зионной зависимости и снижение активности гемолиза. Положи тельный эффект АТГ связывают, в частности, с его комплементак тивирующей активностью, за счет чего происходит элиминация клеток патологического клона (Ebenbichler С. F. et al., 1996). Одна ко эффект обычно неполный и нестойкий.

Имеются сведения, указывающие на положительный опыт при менения циклоспорина-А в дозах 5-10 мг/кг в день как средства самостоятельной терапии у больных ПНГ. При этом отмечается определенная положительная динамика в виде отсутствия ранее наблюдавшихся гемолитических кризов и уменьшения потребнос ти в трансфузиях отмытых эритроцитов, но с сохранением вялоте кущего гемолиза и умеренной анемии. Механизм положительного действия этого препарата при данной патологии остается неясным, и нет единого мнения о целесообразности его применения у боль ных ПНГ. Возможно, имеет место блокирование циклоспорином программы апоптоза в клетках кроветворной системы. Более эф фективно использование и АТГ, и циклоспорина при АА/ПНГ синдроме. У больных этой категории под влиянием циклоспорина в большинстве случаев улучшаются гематологические параметры, снижается трансфузионная зависимость, повышается доля нейт рофилов с нормальной экспрессией GPI-связанных протеинов (van Kamp H. et al., 1995;

Ebenbichler С. F. et al., 1996).

Прогноз зависит от характера течения заболевания: частоты и тяжести гемолитических кризов, наличия осложнений. Возможна трансформация заболевания в острый лейкоз или миелодисплас тический синдром. Средняя медиана выживаемости — около 10 лет (Гусева С. А. и др., 2001). Большая часть больных погибает от тромботических нарушений необычной локализации, таких как мезентериальные вены, печеночные вены и венозные синусы моз га. Реже больные погибают от осложнений геморрагического и ин фекционного характера.

Профилактика. Профилактики заболевания не существует, и профилактические мероприятия заключаются в предупреждении тяжелых осложнений заболевания. В первую очередь необходимо проведение профилактики тромботических осложнений у боль ных ПНГ при хирургических вмешательствах, во время беремен ности и родов.

Ферментопатии К ферментопатиям (энзимопатиям) относится разновидность гемолитических анемий, как правило, наследственных, обуслов 300 Часть 2. Клиническая гематология ленных количественными и (или) качественными нарушениями со стороны ферментных систем эритроцитов, что сопровождается повышенной чувствительностью эритроцитов к оксидативному стрессу, изменению энергетического обмена в клетке и другим не благоприятным воздействиям.

В зависимости от того, аномалия какого фермента играет клю чевую роль в развитии заболевания, выделяют три основные фор мы энзимопатий (Токарев Ю. Н. и др., 1983):

1-я — с патологией ферментов, относящихся к пентозофосфат ному пути и системе глутатиона, дефицит глюкозо-6-фосфатде гидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, пируваткиназы, глютатион пероксидазы, глютатион S-трасферазы и др.;

2-я — с патологией ферментов, относящихся к пути Эмбдена Мсйергофа, характеризующаяся дефицитом гексакиназы, фосфо фруктокиназы, триозофосфатизомеразы и др.;

3-я — с патологией ферментов, относящихся к метаболизму нук леотидов, характеризующаяся дефицитом пиримидин 5-нуклеоти дазы, АТФ-азы и др.

Наследственные нарушения обмена в большинстве случаев обусловлены недостаточной активностью ферментов, участвую щих в обмене глюкозы. Основное клиническое значение принад лежит дефициту глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, реже встреча ется анемия при дефиците пируваткиназы и других формах фер ментопатий.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (ДГ-6-ФД) являет ся наиболее распространенной наследственной аномалией метабо лизма в эритроцитах, ведущей к сокращению длительности жизни клеток.

Распространенность. Существуют данные, что дефицит Г-6-ФД во всем мире имеется примерно у 400 млн человек (Fiorelly G. et al., 2000). ДГ-6-ФД встречается в основном в тропических и субтро пических странах «малярийного пояса», поскольку он представля ет собой генетический полиморфизм, дающий преимущества в вы живаемости при тропической малярии. Данная патология распро странена среди афроамериканцев (у 6-30% населения), народностей Дагестана (5-11%) и закавказских популяций, в частности, жите лей Азербайджана (среди мужчин-гетерозигот доходит до 37,3%) (Токарев Ю. Н. и др., 1983;

Вуд М., Банн П., 2001). Широкомасш табные исследования но выявлению лиц с ДГ-6-ФД в арабских странах показали, что частота встречаемости данной энзимопатий Глава 12. Анемии среди населения различных этнических групп колеблется от 1% (на территории Египта) до 11,6% (в Иране) (Usanga E. A. et.al., 2000). В различных группах населения Саудовской Аравии — ко леблется от 4 до 13% (Gandapur A. S. et al., 2002).

В силу особенностей наследования, сцепленного с Х-хромосо мой, патология более распространена среди мужской части населе ния. Так. при обследовании одной из популяций мужского пола в Нигерии ДГ-6-ФД выявили у 23,9%, тогда как среди лиц женского пола распространенность дефицита составила 4,6% (Ademowo О. G..

Falusi A. G.. 2002). При скрининговых исследованиях на ДГ-6-ФД у новорожденных в Таиланде среди детей с положительными ре зультатами доля мальчиков составила 11,1%, девочек — 5,6% (Sanpavat S. et al., 2001). В Северном Китае ДГ-6-ФД обнаружива ется примерно у 3% мужчин (Аи W. Y. et al., 2002).

ЭТИОЛОГИЯ. Наследование, сцепленное с полом;

страдают пре имущественно мужчины и гомозиготные женщины. Редко встре чаются спорадические варианты.

В последнее десятилетие активно изучали особенности молеку лярно-генетических изменений при ДГ-6-ФД, и к настоящему вре мени выявлено свыше 100 вариантов мутаций, приводящих к де фициту фермента (Hundsdoerfer P. et al., 2002). Частота встречае мости отдельных молекулярных дефектов различна в разных регионах и отдельных этнических группах (Токарев Ю. Н. и др., 1983: Ademowo О. G. et al., 2002;

Ainoon О. et al., 2003).

Патогенез. При ДГ-6-ФД нарушения касаются начального эта па пентозно-фосфатного пути гликолиза, так называемого гексозо монофосфатного шунта, необходимого для сохранения и регенера ции восстановленного глютатиона, предохраняющего гемоглобин и другие протеины от окислительного повреждения. В случае де фицита Г-6-ФД в клетках образуется избыток перекиси водорода и свободных радикалов, что ведет к денатурации внутриклеточно го белка, изменению формы и структуры эритроцитарной мембра ны и гемолизу эритроцитов. Гемолиз может провоцироваться мно гими лекарственными препаратами с высокой оксидантнои актив ностью в отношении эритроцитов. Классическим примером являются антималярийные препараты — хинин, нримахин, хинак рин, использование которых у пациентов с данной патологией при водит к быстрому снижению гемоглобина и гематокрита и повы шению числа ретикулоцитов. Другие лекарственные средства, вы зывающие значительный гемолиз у больных с ДГ-6-ФД, включают в себя сульфаирепараты, нитрофураны, препараты налидиксино вой кислоты, ряд противотуберкулезных препаратов (ПАСК, туба Часть 2. Клиническая гематология зид), парацетамол (в больших дозах), метиленовый синий (приме няемый как антидот при острых метгемоглобинемиях), доксиру бицин и др.

Различают два типа заболевания:

1) африканский (более легкая форма А) — с умеренным сниже нием ферментативной активности;

2) средиземноморский (более тяжелая форма В) — наблюдает ся у жителей Азии и Средиземноморья.

Одной из наиболее тяжелых форм заболевания является фа визм (разновидность средиземноморского типа ДГ-6-ФД), для ко торого характерно развитие острого гемолиза после употребления некоторых сортов бобовых. Встречается преимущественно в мес тах распространения бобовых культур: на побережье Средиземно го и Черного морей, в Ираке, Иране, Китае и Америке.



Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.