авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 7 | 8 || 10 | 11 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 9 ] --

При более легкой форме заболевания гемолиз, индуцирован ный препаратами оксидантного действия, как правило, дозозави сим, поскольку только наиболее старые эритроциты гемолизиру ются данной дозой. Чем старте эритроцит, тем закономерно мень ше в нем ДГ-6-ФД, и, таким образом, клетки более уязвимы. По мере увеличения дозы препарата оксидантного действия гемоли зируется значительно большая доля молодых эритроцитов с более выраженной активностью ДГ-6-ФД, и таким образом гемолиз в этом случае самоограничен. Феномен самоограничения гемолиза с прекращением внутрисосудистого разрушения эритроцитов меж ду 7-м и 12-м днем от момента действия гемолитического агента наиболее ярко проявляется у женщин-гетерозигот и у лиц с аф риканским типом ДГ-6-ФД (Идельсон Л. И. и др., 1975: Тока рев Ю. Н. и др., 1983;

May J. et al.. 2000;

Вуд М., Банн П., 2001).

Необходимо отметить, что нарушения при описываемой пато логии касаются не только эритроидных клеток. В частности, отме чено, что дефицит фермента имеет место также и в печеночных клетках, что приводит к более тяжелому течению сопутствующих заболеваний печени (Gotsman A., Muszcat M., 2001). Кроме того, поскольку ДГ-6-ФД участвует в метаболизме холестерина, при де фиците фермента отмечается снижение синтеза холестеролэстераз (Batetta В. et al., 2002).

Выявлены сниженная способность лимфоидных клеток у боль ных с дефицитом ДГ-6-ФД отвечать на митогенную стимуляцию и снижение способности моноцитов продуцировать интерлейкин- (Batetta В. etal., 2002;

LieseA. M.etal.,2002). Этими нарушениями, по-видимому, объясняются подтвержденная работами последних лет статистически достоверная большая по сравнению со здоровы Глава 12. Анемии ми лицами подверженность больных с ДГ-6-ФД ряду инфекцион ных заболеваний и более плохой прогноз при некоторых опухоле вых болезнях (Cheng A. J. et al, 2001;

Tabarra К. F. et al, 2001).

Иногда встречается сочетанная патология ферментов эритро цитов и гемоглобина: ДГ-6-ФД и а- или р-талассемпи, ДГ-6-ФД и серповидно-клеточной анемии (Tagarelli A. et al., 2000;

Hundsdoerfer P. et al., 2002), возможно также сочетание ДГ-6-ФД и синдрома Жпльбера (Kaplan M, 2001).

Клиническая картина. Заболевание может протекать в скрытой форме, в виде гемолитических кризов, развивающихся в ответ на провоцирующие факторы, или проявляться симптомами хрониче ской несфероцитарной гемолитической анемии. Исследования, про веденные в Саудовской Аравии, показали, что среди лиц с ДГ-6-ФД анемия определялась у 61%, в том числе анемия тяжелой степе ни — у 8% (Gandapur A. S. et al., 2002). Считается, что манифест ные формы анемии, обусловленной ДГ-6-ФД, наблюдаются пре имущественно при выраженном дефиците фермента, когда его уро вень в эритроцитах снижен до 10-15% от нормы (Pediatrics at a glance, 1998). Имеет значение и конкретный характер мутаций в области гена ДГ-6-ФД, определяющий степень устойчивости эрит роцитов к окислительному стрессу (Ермакова Т. А., Цветаева Н. В., 2003;

Fiorelly G. et al., 2000).

Первым проявлением заболевания может быть желтуха ново рожденных. Отмечается, что частота развития желтухи у новорож денных с признаками ДГ-6-ФД составляет около 80% (Ainoon О.

et al., 2003), а в эндемичных районах 20% и более всех гипербилиру бинемий новорожденных обусловлены именно ДГ-6-ФД (Sanpavat S.

et al., 2001). При этом вероятность развития такого тяжелого ослож нения, как билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха), у де тей с дефицитом фермента достаточно высока. Этому проявлению заболевания уделяется особое внимание из-за важности своевре менной диагностики, которая бывает непростой, так как у родителей дефицит Г-6-ФД нередко протекает в скрытой форме.

Наиболее распространенными являются эпизодические формы гемолиза, при которых гемолитическая анемия, как правило, свя зана с приемом лекарств и инфекцией. Гемолиз, обусловленный действием лекарственных препаратов, обычно проявляется через 2-4 дня после их приема. При более редком средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФД наблюдается хронический персистн рующий гемолиз, который иногда может переходить в тяжелый и даже фатальный. Особенно характерны эпизоды острого тяжелого гемолиза для фавизма, когда гемолитический криз начинается че 304 Часть 2. Клиническая гематология рез несколько часов или 1-2 суток после приема бобов в пищу (Идельсон Л. И. и др., 1975;

Токарев Ю. Н. и др., 1983;

Вуд М., Банн П., 2001). Нередко при этом страдает функция почек, в пери од кризов определяется гемоглобинурия.

Течение болезни в виде хронической гемолитической анемии с постоянно присутствующими умеренными признаками гемолиза является относительно редким — до 2% среди больных с ДГ-б-ФД (Токарев Ю. Н. и др., 1983). При этом, как правило, наблюдается небольшое увеличение размеров печени и селезенки. На фоне дли тельно существующего гемолиза отмечается повышенная частота встречаемости желчнокаменной болезни.

Как было отмечено выше, нарушение функции моноцитарно макрофагальных клеток приводит к тому, что у пациентов с выра женным дефицитом Г-6-ФД чаще встречаются и тяжелее протека ют различные инфекциошю-воспалительные заболевания. В част ности, частота развития сепсиса после тяжелых травматических повреждений может превышать у больных ДГ-б-ФД частоту ана логичных осложнений у обычных пациентов более чем на 40%.

При этом длительность течения инфекционно-воспалительного процесса почти в 3 раза дольше (Spolarics Z. et al., 2001).

В анализах крови выявляются анемия и ретикулоцитоз различ ной степени выраженности. Встречаются тельца Гейнца — внутри клеточные прецепитаты, которые образуются при окислении ге моглобина и могут выявляться специальной окраской. Удаление части эритроцита с наличием телец Гейнца селезенкой ведет к по явлению «обкусанных» клеток или форм с полостями и просвет лениями, называемых «блистерными» (blister) формами. Могут определяться сфероциты. Осмотическая резистентность эритро цитов чаще остается нормальной.

В костном мозге больных определяется картина, характерная для большинства гемолитических анемий, — реактивная гиперпла зия эритроидного ростка, при которой доля эритроидных клеток может доходить до 50-70% от общего числа миелокариоцитов (То карев Ю. Н. и др., 1985).

В крови на фоне гемолиза повышается уровень конъюгированно го билирубина, однако его уровень редко достигает очень высоких показателей. Характерными признаками для острого внутрисосуди стого гемолиза являются гипергемоглобинемия и гемоглобинурия.

Диагностика. Поводом для обследования на дефицит Г-6-ФД в неонатальном периоде является неблагоприятный семейный анам нез или длительная желтуха новорожденных при отсутствии при знаков микросфероцитоза, иммунного конфликта по групповым и Глава 12. Анемии резус-антигенам и отрицательная проба Кумбса. В случаях выявле ния заболевания у взрослых причиной обследования на ДГ-6-ФД обычно бывают гемолитические кризы, спровоцированные при емом медикаментов или инфекцией. При проведении диагностики необходимо обратить внимание на этническую принадлежность пациента с признаками гемолитической анемии и выяснить семей ный анамнез.

Окончательно диагноз устанавливают на основании определе ния уровня ДГ-6-ФД в крови больных. У некоторых пациентов непосредственно после гемолитического криза уровень фермента может быть нормальным за счет неизмененной ферментативной активности оставшихся в циркуляции эритроидных клеток, что необходимо учитывать при проведении исследований. Активность ДГ-6-ФД может быть определена спектрофотометрическнмн ме тодами.

Объективным и достоверным лабораторным методом диагности ки ДГ-6-ФД является скрининговое определение дефицита Г-6-ФД методом флюоресцентных пятен (Вуд М., Банн П., 2000). При про ведении скрининга на дефицит Г-6-ФД у новорожденных реко мендуется исследование пуповинной крови с применением мнкро метгемоглобинредуктазного теста (Sanpavat S. et al., 2001). Для определения молекулярно-генетических особенностей применяют ся методики с использованием полимеразной цепной реакции.

Лечение. Терапия симптоматическая. Рекомендуется отмена провоцирующих гемолиз лекарств..Проводится инфузионная те рапия в сочетании с адекватной дегидратацией, особенно при гемо литических кризах. При развитии почечной недостаточности и ан урии показан гемодиализ.

Как и при других формах хронических гемолитических анемий, показан прием фолиевой кислоты, расход которой в организме больных повышен. В случае развития дефицита железа назначают железосодержащие препараты.

При критическом снижении уровня гемоглобина проводят трансфузии эритроцитарной массы. Обменные трансфузии крови проводят новорожденным с клиническими проявлениями заболе вания. В более легких случаях желтухи новорожденных, обуслов ленной ДГ-6-ФД, может проводиться фототерапия, снижающая концентрацию билирубина в крови. Для профилактики развития желтухи и билирубиновой энцефалопатии у новорожденных детей в последние годы рекомендуют применять ингибиторы оксигеназ ной активности, такие как Sn-мезопорфирины (Kappas A. et al., 2001;

Kaplan M, Hammerman С, 2002).

Часть 2. Клиническая гематология В случаях тяжелого течения заболевания с наличием осложне ний может быть произведена спленэктомия.

В последние годы разрабатывают подходы к генноинженерной терапии с использованием векторных технологий при ДГ-6-ФД, однако эти работы находятся еще на стадии экспериментов (Rovi ra A. et al, 2000).

Прогноз. Прогноз зависит от варианта и степени тяжести забо левания, наличия осложнений, в том числе сохранности функции почек и возможности избегать контакта с провоцирующими факто рами. При фавизме смертность составляет около 8% (Гусева С. А. и др., 2001). Имеются данные о том, что тяжесть течения заболева ния может зависеть от HLA-фенотнпа (Busson M. et al., 2002).

Профилактика. Основные профилактические мероприятия при ДГ-6-ФД заключаются в максимально раннем выявлении патологаи и предотвращении развития гемолиза, то есть сводятся к ограждению страдающего данной патологией от провоцирующих факторов.

Для раннего выявления ферментонатий необходимы тщатель ный сбор семейного анамнеза, проведение медико-генетического консультирования при планировании семьи и скрининговых ис следований у новорожденных из групп риска.

У пациентов с выявленным ДГ-6-ФД ограничивается примене ние лекарственных препаратов оксидантного действия. Для стра дающих сахарным диабетом особенно важно своевременное при менение антидиабетических препаратов. Беременным женщинам н кормящим матерям следует помнить о способности ряда хими ческих веществ, в частности медикаментов, попадать к плоду через плаценту или к грудному ребенку — через материнское молоко.

Дефицит пируваткиназы Пируваткиназа, как и ДГ-6-ФД, является одним из ключевых ферментов эритроцитов, дефицит которого может приводить к раз витию наследственной несфероцитарной гемолитической анемии.

Распространенность. Дефицит пируваткиназы (ДПК) состав ляет до 95% случаев гемолитических анемий, обусловленных на рушениями процессов гликолиза (Гусева С. А. и др., 2001). Страда ют этой патологией преимущественно жители североевропейского региона, а также итальянцы, африканцы, сирийцы и японцы (Идель сонЛ. И. и др., 1975).

Патогенез. Пируваткиназа является одним из основных эрит роцитарных гликолитических ферментов, участвующих в образо вании аденозинтрифосфата (АТФ), необходимого, в свою очередь, для поддержания формы и деформируемости эритроцитов. Непо Глава 12. Анемии средственный механизм гемолиза связывают, в частности, с нару шением контролируемого АТФ калий-натриевого насоса с потерей инов К+ в эритроцитах и ретикулоцитах. Так же, как и при ДГ-6-ФД, в случае дефицита пируваткиназы при оксидативном стрессе и дру гих неблагоприятных воздействиях эритроциты с повышенной чув ствительностью к комплексам, повреждающим мембранные про теины, подвергаются гемолизу.

Клиническая картина. Пируваткиназный дефицит выявляется почти всегда у детей, и гемолиз умеренной степени тяжести на блюдается с самого рождения. Тяжесть течения заболевания зави сит от характера мутации, определяющей степень нарушения тер мостабильности н активности фермента (Valentini G. et al., 2002).

Гемолитические кризы у больных с ДПК возникают спонтанно или провоцируются инфекцией. У значительной части людей с дефицитом пируваткиназы заболевание может протекать практи чески бессимптомно. У ряда пациентов наблюдается хронический внутриклеточный гемолиз с умеренной гепато- или спленомегали ей, постоянной билирубинемией за счет пеконыогированного би лирубина и уробилинурией.

Картина крови может быть сходной с картиной при ДГ-6-ФД.

В мазках периферической крови часто выявляются эхиноциты (на поминающие по форме шишку или морского ежа), сфероциты, акан тоциты (листовидные, шпорообразные клетки) и дегидратирован ные эритроциты (ксероциты). В костном мозге выявляется выра женная гиперплазия эритроидных элементов, часто с признаками неэффективного эритропоэза и эритрофагоцитоза.

Диагностика. Диагноз ставится при проведении исследований ферментной активности в гемолизате эритроцитов больного и род ственников, причем степень активности фермента далеко не всегда коррелирует с тяжестью гемолиза (Идельсон Л. И. и др., 1975;

Токарев Ю. Н. и др., 1985). Возможно исследование молекулярных перестроек в мутантном гене (Valentini G. el al., 2002).

Лечение. Принципы терапии те же, что и в отношении ДГ-6-ФД.

У больных с отставанием в развитии, хронической трансфузион ной зависимостью и тяжелой анемией иногда используют спленэк томию.

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) В группу гемоглобинопатии (гемоглобинозов) входят патоло гические состояния, обусловленные нарушением нормальной структуры гемоглобина, что является частой причиной гемолиза эритроцитов с развитием гемолитической анемии.

308 Часть 2. Клиническая гематология Синтез гемоглобина начинается с этапа предшественников эрит ропоэза — эритропоэтинчувствительных клеток. Гемоглобин пред ставляет собой гетеродимерный тетрамер, состоящий из четырех молекул содержащего железо гема и белковой части, включающей в себя две пары гемоглобиновых цепей. Гемоглобиновые цепи в норме у взрослого человека представлены в основном в двух ва риантах: а- и (3-цепей. В небольшом количестве синтезируются у- и 5-цепи. При этом две цепи, входящие в молекулу гемоглобина, являются а-цепями. а другая пара — цепями другого типа. В ран нем послеродовом периоде у детей, так же как у плода, синтезиру ется в основном гемоглобин F (HbF), состоящий из пар а- и у-це пей. В дальнейшем по мере взросления ребенка в эритроцитах начинает преобладать гемоглобин А (НЬА), представленный а- и (3-цепями. У взрослых НЬА составляет 95-98% и 2-2,5% прихо дится на НЬА2, содержащий две а- и две 5-цепи. Для сохранения растворимости тетрамеров гемоглобина необходимо сбалансиро ванное соотношение различных гемоглобиновых цепей. Недоста точное образование одной из них и избыточное образование дру гих, а также структурные изменения глобиновых цепей при ге моглобинопатиях приводят к нарушению физико-химических свойств гемоглобина, преципитации его в эритроците и поврежде нию клетки (Токарев Ю. Н. и др., 1983;

Шиффман Ф. Д., 2000).

Гемолитические анемии, обусловленные гемоглобинопатиями, встречаются чаще всего в средиземноморских странах и других регионах, эндемичных для малярии, поскольку эритроциты, содер жащие патологический гемоглобин, малярийным плазмодием прак тически не поражаются. Такая особенность приводит к тому, что лица с патологией гемоглобина более устойчивы к тропической малярии и, по всей видимости, имеют преимущество в выживаемо сти в зоне малярийного пояса.

Выделяют следующие варианты гемоглобинопатии:

1) серповидно-клеточная анемия;

2) талассемия;

3) гемолитические анемии, обусловленные нестабильными ге моглобинами (гемоглобины Bristol, Zurich, Волга и др.).

Наиболее часто встречаются два первых варианта. Нередки и сочетанные формы талассемии и серповидно-клеточной анемии.

Серповидно-клеточная анемия Серповидно-клеточная анемия (СКА), или серповидно-клеточ ная болезнь — аутосомно-наследуемое заболевание, вызываемое аномальной структурой (З-глобина и гомозиготным носительством Глава 12. Анемии гемоглобина S (HbS), обладающего пониженной растворимостью и способностью к полимеризации.

Первые описания заболевания относятся к началу XX в. К сере дине столетия была выяснена причина заболевания — наличие аномального типа гемоглобина.

Распространенность. Данный вид гемоглобинопатии распро странен в странах Средиземноморского бассейна, среди народов Средней Азии, Центральной Индии, Азербайджана, Грузии, Даге стана, чернокожих жителей Америки и Африки. В отдельных рай онах тропической Африки частота носительства HbS достигает 40% (Идельсон Л. И. и др., 1975).

Этиология. Причиной заболевания являются точечные мута ции в гене (3-цепи гемоглобина, в результате чего синтезируется HbS, в котором глутаминовая кислота в 6-м положении замещена валином.

Патогенез. При СКА содержание HbS у различных пациентов колеблется в довольно широких пределах — от 23 до 98% (На que А. К. et al, 2002). При этом основную роль в патогенезе заболе вания играет полимеризация деоксигенированного HbS с образо ванием паракристаллического геля, что приводит к деформации эритроцитов и гемолизу. Одновременно в серповидных клетках наблюдается сниженная эффективность К+/Ыа*-насоса, накопле ние ионов кальция. Изменение ионных потоков вызывает потерю воды клеткой и ускоряет процессы полимеризации (Токарев Ю. А.

и др., 1983).

При гетерозиготной форме патология проявляется только в ус ловиях заметного снижения парциального давления кислорода.

У гомозигот заболевание протекает в виде тяжелой гемолитичес кой анемии. Средняя продолжительность жизни эритроцитов у больных, гомозиготных по HbS, — 17 дней (Шиффман Ф. Д., 2000).

Деформированные эритроциты при этом виде гемоглобинопа тии принимают своеобразную форму серпа или полумесяца. Такие серповидные эритроциты повышают вязкость крови, взаимодей ствуют с эндотелием сосудов, тромбоцитами, коагуляционными белками, вызывая нарушения микроциркуляции и гипоксию в орга нах и тканях, включая и костный мозг. В тяжелых случаях имеют место вазокклюзионные кризы с выраженной ишемией и болевы ми приступами. В результате нарушения микроциркуляции, оча говых инфарктов в ряде органов постепенно развивается фиброз.

Так, фиброзные изменения мелких артерий, артериол и венул в ле гочной ткани и самих легких по данным аутопсии выявляются у 95% больных СКА (Haque А. К. et al., 2002). В конечном итоге 31.0 Часть 2. Клиническая гематология у значительной части больных с клинически манифестной СКА за счет некрозов и фиброза селезенки появляется функциональная аспления с повышенной чувствительностью к инфекциям.

Клиническая картина. Серповидно-клеточная анемия широко варьирует по тяжести течения в зависимости от варианта гемогло бинопатии. У гетерозиготных пациентов с преобладанием в эрит роцитах НЬА над HbS течение бывает асимптомным при общем уровне гемоглобина, близком к норме. Встречаются промежуточ ные формы с умеренно выраженной симптоматикой хронической гемолитической анемии, уровнем гемоглобина в пределах 100— 120 г/л и редкими, так называемыми серповидно-клеточными кри зами. У пациентов с тяжелым течением и значительным преобла данием HbS обычно СКА протекает с выраженной симптоматикой и уровнем гемоглобина около 60-90 г/л, с частыми, тяжелыми кризами.

Заболевание редко проявляется в неонатальном периоде, по скольку в это время в эритроцитах высоко содержание фетального гемоглобина. Первые признаки болезни часто определяются начи ная с 3 -4-го месяца жизни в виде бледности и легкой желтушности кожных покровов и слизистых оболочек. Могут определяться не большая спленомегалия, лимфоаденопатия.

При СКА средней и тяжелой степени у детей нередко наблюда ется задержка физического развития, отмечаются нарушения стро ения скелета за счет нарушений кроветворения и гиперплазии эрит роидного ростка. Рентгенологически определяется расширение диплопических пространств в костях черепа со структурой в виде «солнечных лучей», «щетки». Под воздействием факторов, изме няющих парциальное давление кислорода (полеты на самолете, подъем в горы, повышенная физическая нагрузка и другие), или реже — спонтанно — у больных появляются гемолитические кризы с гемоглобинурией. Однако в структуре кризов гемолитические кризы составляют менее 30% (Токарев Ю. А. и др., 1983;

Воробь ев П. А., 2001).

Примерно у 10-20% больных наблюдаются тромбоваскуляр ные изменения в виде трофических язв, асептических некрозов головок плечевых и бедренных костей, инфарктов внутренних ор ганов и абдоминальных кризов из-за тромбоза капилляров бры жейки. У 50% мужчин, страдающихСКА, возникает рецидивирую щий приапизм. Остро возникающие нарушения микроциркуля ции сопровождаютеявыраженным болевым синдромом, отеками и повышением температуры. Выделяют острый грудной синдром с болями в грудной клетке, одышкой, гипоксемией, лихорадкой и Глава 12. Анемии инфильтратами в легких (по данным рентгенографии) и острые неврологические нарушения (примерно у 1/4 больных) с транзи торными ишемическими приступами, геморрагическими и тром ботическими инсультами и др. Тромботические инсульты, как ре зультат закупорки крупных сосудов, наиболее свойственны детям и при отсутствии терапии в 70% случаев рецидивируют в течение 3 лет (Шиффман Ф. Д., 2000). Цереброваскулярные осложнения одна из основных причин летальности у больных СКА (Sumoza A.

et al., 2002). Вазокклюзионные кризы могут провоцироваться ин фекцией, переохлаждением, физической нагрузкой или эмоцио нальным стрессом. Кризы, захватывающие жизненно важные орга ны, могут сопровождаться серьезными осложнениями и даже при водить к летальным исходам.

Вазокклюзионные кризы часто сочетаются с гемолитическими, но могут и не совпадать во времени.

Больные СКА жалуются на боли в трубчатых костях, кистях и стопах, которые обусловлены нарушениями микроциркуляции и очагами асептического некроза. В то же время у данной категории больных высока вероятность остеомиелита, что необходимо учи тывать при проведении диагностики.

Возможно развитие секвестрационных и апластических кризов.

Последние обычно возникают на фоне инфекций, особенно при инфицировании парвовирусом В19, вирусом Эпштейна -Барра, пневмококком и др. При этом у больных появляются резкая сла бость, лихорадка, снижение уровня гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов без признаков гемолиза. В основе развития аплас тического криза лежит резкое угнетение эритропоэза в костном мозге. Длительность такого состояния — обычно около 10 дней.

Секвестрационные кризы чаще всего наблюдаются у детей и обус ловлены массивным разрушением патологических эритроцитов в селезеночных синусах, сопровождаются сходной клинической кар тиной (Токарев Ю. А. и др., 1983).

Хронический гемолиз и повторные эпизоды сосудистой окклю зии постепенно приводят к прогрессирующей дисфункции боль шинства органов. Легочная гипертензия, признаки которой могут быть определены у значительной части страдающих СКА, проте кает с соответствующими клиническими проявлениями, развити ем дыхательной недостаточности и является одной из основных причин гибели больных. На фоне анемии и гемодилюции наблюда ется хроническая перегрузка сердца. Кардиомегалия отмечается более чем у 90% больных, а по данным эхокардиографии у 50% выявляются признаки трикуспидальной регургитащш (Haque А. К.

Часть 2. Клиническая гематология el al., 2002), причем степень увеличения отделов сердца (особенно левого желудочка) пропорциональна степени анемии (Batra A. S.

el al., 2002). Для пациентов с СКА характерно раннее развитие почечных дисфункций с нарушением концентрационной способ ности почек, проявляющееся гипостенурией, ацидозом, гиперка лиемией и гематурией. Часто отмечается нарушение функции пе чени, желчнокаменная болезнь и ретинопатии.

В связи с функциональной аспленией больным СКА, особенно в детском возрасте, свойственны инфекционные осложнения, в том числе пневмококковый сепсис.

Для картины крови при СКА характерны нормо- или гигюхром ная анемия, ретикулоцитоз, анизопойкилоцитоз, полихроматофи лия, наличие телец Жолли (остатков ядер в эритроците), присут ствие в малке мишеневидных и серповидных эритроцитов. Число серповидных эритроцитов неодинаково у разных боольных. Не редко наблюдается реактивный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево. При этом СОЭ чаще всего остается нормальной за счет того, что серповидные эритроциты медленнее образуют «монетные стол бики».

Как отражение гемолиза в крови больных СКА бывает повы шен уровень непрямого билирубина. Количество свободного ге моглобина в плазме повышено, а гаптоглобина — снижено.

В костном мозге наблюдается гиперплазия, преимущественно за счет эритроидного ростка.

Диагностика. Диагноз СКА, как и других гемоглобинопатии, ставится на основании выявления аномального гемоглобина с использованием методов электрофореза lib (в ацетилцеллюло зе, полиакриламидном геле и др.) и выявления молекулярно-ге нетических аномалий с использованием полимеразной цепной реакции.

Как ориентировочные пробы, а также для дифференцпровки HbS от других аномальных гемоглобинов могут использоваться пробы на серповидность (с созданием условий локальной гипок сии при наложении жгута на основание пальца перед взятием кро ви и др.) и растворимость.

Лечение. Терапия СКА многие годы была преимущественно симптоматической с назначением больным желчегонных средств, антибиотиков, анальгетиков, фолиевой кислоты, лечебного плаз мафереза при выраженном гемолизе, проведения поливакцинации, лечения ДВС-синдрома и др. Эти средства активно используются и в настоящем. В то же время активно стали использоваться новые возможности терапии.

Глава 12. Анемии В детском возрасте при тяжелых формах заболевания прово дятся трансплантации стволовых кроветворных клеток от родствен ников и неродственных доноров (Vichinsky E., 2002).

Одним из основные средств терапии СКА на сегодняшний день является гидроксимочевина в дозах от 15 до 30-40 мг/кг/сут. Как было показано в рандомизированных исследованиях, применение этого препарата снижает частоту и тяжесть болевых приступов за счет способности гидроксимочевины повышать уровень фетально го гемоглобина (HbF), не подвергающегося полимеризации (Kin пеу Т., 1999;

Sumoza A. et al., 2002). Препарат хорошо переносится больными н позволяет поддерживать уровень HbF в пределах 15% даже у самых тяжелых больных. Такими же свойствами обладают 5-азацитидгш, цитарабин и масляная кислота, которые пытаются использовать в терапии тяжелых форм заболевания.

Перспективным лечебным средством при СКА считается окись азота (NO), обладающая вазодилятационными свойствами, регу лирующая эндотелиальную адгезию и снижающая тяжесть ише мически-реперфузионного повреждения при СКА. Однако, учи тывая сложность практического применения самой окиси, предла гается использовать перорально L-аргинин, индуцирующий продукцию NO в организме (Vichinsky E., 2002).

Для коррекции анемии используют трансфузии эритромассы.

Учитывая наличие трансфузионной зависимости у значительной части больных и высокий риск аллоиммунизации при частых ге мотрансфузиях, оптимальными трансфузионными средами явля ются эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами, и эритро циты от фенотинированных доноров с максимальной совместимо стью по антигенной структуре с эритроцитами больного. При этом гематокрит поддерживается на уровне до 30%, чтобы не ухудшать микроциркуляцию при повышении вязкости крови. Для купиро вания острого грудного синдрома с гипоксемией, тяжелого при апизма, лечения мозговых инсультов, костномозговых некрозов проводятся обменные трансфузии крови. В этом случае основная цель трансфузий — уменьшить долю HbS до 35% и менее. При признаках перегрузки железом в результате многократных гемо трансфузий (критерий — уровень ферритина свыше 2500 нг/мл) проводят терапию дефероксамином (десфералом).

Поскольку регулярные трансфузии эритроцитарной массы со пряжены не только с риском перегрузки железом, но и инфициро вания и аллоиммунизации, для коррекции анемии и гипоксии тка ней пытаются использовать другие средства. В частности, имеются сообщения об успешном применении растворов полимеризирован Часть 2. Клиническая гематология ного гемоглобина в сочетании с эритропоэтином для купирования болевого криза за счет быстрой доставки кислорода к тканям и повышения уровня гемоглобина (Raff J. P. et al., 2002).

При необходимости хирургического лечения больных с СКА им проводится инфузионно-трансфузионная подготовка для кор рекции уровня гемоглобина и гематокрита,"а при повышенном риске бактериального инфицирования — профилактическая антибиоти котерапия.

Прогноз. Прогноз зависит от тяжести течения заболевания, возможностей предупреждения и своевременного адекватного ле чения осложнений. Для гомозиготных пациентов с тяжелым тече нием заболевания средняя продолжительность жизни при прове дении соответствующей терапии составляет около 40 лет (Воробь ев П. А., 2001). Для гетерозиготных больных прогноз в целом благоприятный.

Профилактика. Профилактика заболевания заключается в про ведении генетического обследования при планировании семьи, выявлении патологии у лиц из групп риска, предупреждении ситу аций, ведущих к снижению парциального давления в крови, и про филактическом лечении страдающих СКА для поддержания уров ня HbS на относительно безопасном уровне. Следует помнить о повышенном риске тяжелых осложнений при беременности, как для матери, так и для плода. Возможна пренатальная диагностика СКА. Для женщин детородного возраста, страдающих СКА, важен подбор методов контрацепции, исключающих повышенный риск тромбоваскулярных осложнений. Больные должны быть привиты поливалентной пневмококковой вакциной и проходить регуляр ную вакцинацию против гриппа и других распространенных ин фекций.

Талассемия Талассемию относят к количественным гемоглобинопатиям (То карев Ю. Н. и др., 1983).

Понятие талассемии объединяет гетерогенную группу генети чески обусловленных заболеваний, характеризующихся наруше нием синтеза гемоглобина в результате уменьшения или отсут ствия одной или нескольких глобшговых цепей.

Глобин синтезируется в эритропдных клетках, при этом гены глобинов на каждой стадии развития экспресеируются коордшш рованно. Сбалансированный синтез глобиновых цепей необходим для сохранения растворимости конечных тетрамеров, поскольку тетрамеры, состоящие из одинаковых цепей гемоглобина, практи Глава 12. Анемии чески нерастворимы (Шиффман Ф. Д., 2000). При талассемии же происходит нарушение скорости синтеза отдельных цепей с обра зованием аномального, труднорастворимого гемоглобина.

Различают следующие основные виды талассемии:

1) а-талассемию с нарушением синтеза а-глобиновых цепей;

2) р-талассемию (малая талассемия при гетерозиготном вари анте и большая талассемия или болезнь Кули — при гомозиготном) с нарушением синтеза р-глобшювых цепей.

Наряду с этим можно выделить еще ряд талассемических синд ромов, а также смешанные варианты.

Распространенность. Данная патология наиболее часто встре чается среди лиц, проживающих в странах средиземноморского побережья, что отражено в названии заболевания (от греческого «таласса» — море), выходцев из Юго-Восточной Азии, Ближнего и Среднего Востока, Азербайджана, Армении, Грузии, Таждикиста на, Узбекистана и среди афро-американцев. На территории Рос сийской Федерации талассемия отмечается в Дагестане, Повол жье, среди татар и башкир. Распространение талассемии в энде мичных по малярии регионах обусловлена, по всей видимости, относительной устойчивостью эритроцитов гетерозиготных по та лассемии лиц к возбудителю малярии.

Этиология. Талассемия характеризуется широкой генетической гетерогенностью. Наследование при (3-талассемии аутосомноко доминантное. Мутации (более 100 разновидностей) происходят в локусе (3-глобина на хромосоме 11. При а-талассемии возможно несколько типов наследования, так как синтез ос-цепей глобина кодируется двумя парами генов на хромосоме 16. При этом гомо зиготность по обеим парам генов несовместима с жизнью (водянка плода), а утрата или дисфункция одного гена существенного кли нического значения не имеет. Более чем у 80% больных ос-талас семией происходит потеря одного или более из 4-х генов, в осталь ных — гены сохранены, но функционально неактивны (Шифф ман Ф. Д., 2000).

Патогенез. Патология обусловлена нарушением скорости син теза отдельных цепей глобина. В случае (3-талассемии отмечается наследственное угнетение синтеза (3-цепей, входящих в состав ге моглобина A (HbA), вследствие чего продукция HbA снижается, у гомозигот с анемией Кули значительно, а гемоглобин представлен преимущественно фетальным гемоглобином (HbF) и гемоглоби ном А2 (HbA2). Выявлена связь аллельного полиморфизма с раз личной частотой (3-талассемических мутаций (Kukreti R. et al, 2002).

316 Часть 2. Клиническая гематология При а-талассемии в случае дисфункции 3 из 4 кодирующих генов повышается содержание гемоглобина Н (HbH), представ ляющего собой |34-тетрамеры, образующиеся при избытке (З-це пей, при этом снижено до полного отсутствия содержание HbF и НЬА2. В остальных случаях содержание последних не отличается от нормы.

Аномальные или избыточные молекулы гемоглобина образуют прецепитирующие тетрамеры внутри эритроцитов, что ведет к по вреждению клетки и ее преждевременной элиминации клетками ретикулозндотелиальной системы. Разрушаются эритроидные клетки и интрамедуллярно. В результате имеет место укорочение длительности жизни эритроцитов с развитием анемии. В качестве компенсаторной реакции при тяжелых формах талассемии проис ходит и?1тенсивная эритроидная гиперплазия со значительным рас ширением зон кровообразования, появлением экстрамедуллярных очагов кроветворения.

В результате нарушения синтеза гемоглобина — основного же лезосодержащего белка организма — и потери гемов при преципи тации в организме больных талассемией возникает нарушение об мена железа и его накопление в эритроидных клетках, а но мере развития заболевания — и в других органах и тканях. Развиваю щийся при этом гемохроматоз играет важную роль в патогенезе заболевания, влияет на качество жизни больных и прогноз заболе вания.

Клиническая картина. Талассемия может характеризоваться разнообразной клинической картиной — от бессимптомного тече ния до тяжелой большой талассемии, от легкой анемии на фоне интеркуррентных заболеваний до ранней трансфузионной зави симости.

Малая (гетерозиготная) (J-талассемия и ос-талассемия часто про текают бессимптомно и характеризуются как носительство талас семии.

Прогрессирующая анемия развивается начиная с первых меся цев жизни при тяжелых формах, а при легких — в более поздние сроки. Отмечается бледность кожных покровов и слизистых с зем листо-желтушным оттенком. Проявления заболевания обусловле ны расширением плацдарма кроветворения, наличием очагов экс трамедуллярного гемопоэза, прогрессированием гемохроматоза с гепато-, спленомегалией и гиперпигментацией кожи, костными из менениями (преимущественно в костях черепа). Спленомегалия, часто весьма значительная, является обязательным признаком боль шой формы (З-талассемии. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) как Глава 12. Анемии следствие хронического гемолиза встречается при талассемии су щественно реже, чем при СКА или наследственном сфероцитозе.

При адекватной трансфузионной терапии ЖКБ определяется ме нее чем у 2% больных большой талассемией (Krishna К. К. et al..

2002).

Для тяжелых форм талассемии (большой талассемии. тяжелых форм а-талассемии) характерны гиперпигментация кожи, хрони ческое изъязвление голеней, а также задержка роста и развития.

Клинически значимым вариантам талассемии свойствен ряд тяжелых осложнений и сопутствующих заболеваний. Так, у дан ной категории больных повышен риск сердечно-сосудистых забо леваний, что связывают как с перегрузкой организма железом, так и с функциональными нарушениями со стороны клеток сосуди стого эндотелия (Cheung Y. F. et al., 2002). В результате у значи тельной части больных отмечается нарушение сократительной спо собности миокарда, гипертрофия левого желудочка, нарушения провидимости вплоть до полной блокады и различные аритмии.

Среди детей с большой талассемией частой патологией (определя мой более чем у 30% детей) являются диффузные изменения в ткани легких с нарушением функции органа (Li A. M. et al., 2002).

Развитие гемохроматоза в органах эндокринной системы может приводить к диабету, адреналовой недостаточности и другим нару шениям. Немалую роль в клинической картине заболевания игра ют также явления гиперспленизма и снижение иммунитета.

Степень анемии различна. При большой талассемии уровень гемоглобина может снижаться до 30 г/л и ниже. Эритроциты ги похромные, микроцитарные. Уровень ретикулоцитов повышен. При талассемии характерной особенностью эритроцитов является од нородный микроцитоз в отличие от железодефицита, и, соответ ственно, индекс анизоцитоза (RDW) обычно в норме. Однако на личие повышенного числа ретикулоцитов и мегалобластические черты гемоиоэза при вторичной недостаточности фолиевой кисло ты могут приводить к значительному анизоцитозу, маскируя этот признак. Нередко выявляются базофильная пунктация эритроци тов и мишеневидные клетки, ядросодержащие эритроциты. Мише невидные эритроциты могут присутствовать в значительном коли честве. Однако мишеневидность эритроцитов не является пато гномоничным для талассемии признаком, поскольку в небольшом количестве эритроцитов подобные изменения могут наблюдаться у больных с железодефицитной анемией и анемией при свинцовой интоксикации. Число лейкоцитов и тромбоцитов нормальное или несколько повышено.

Часть 2. Клиническая гематология В костном мозге — выраженная эритроидная гиперплазия, на личие эритробластов с базофильной пунктацией и увеличено чис ло сидеробластов. Часто наблюдается несоответствие степени раз дражения эритроидного ростка костного мозга при наличии выра женной анемии с умеренным ретикулоцитозом, что отражает неэффективность эритропоэза. Длительно существующая гемоли тическая анемия повышает потребности в фолиевой кислоте, и при ее недостатке кроветворение может приобретать мегалобластиче ский тип.

Содержание железа в сыворотке и в депо (оцениваемое по уров ню ферритина, количеству сидеробластов в костном мозге и десфе раловому тесту) повышено при сниженном цветовом показателе и других параметрах, отражающих степень насыщения эритроцитов гемоглобином.

Диагностика. При проведении диагностики следует обратить внимание на этническую принадлежность пациента, характерные клинические признаки заболевания и особенности морфологии эритроцитов.

Легче всего диагностируется развернутая картина большой (3-та лассемии. При отсутствии терапии у больных появляются та.тас семичеекпе лица (с выступающей лобной частью) и гепатосплено мегалия, что обусловлено экстрамедуллярными очагами гемопоэ за. Рентгенологически выявляется утолщение губчатого слоя свода черепа и поперечная исчерченность в области наружной пластин ки лобной и теменной кости («игольчатый периостоз»). Обращают на себя внимание изменения в мазках крови, где определяются микроцитоз, анизоцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидные клетки в большом количестве, базофильная пунктация и ядросодержащие эритроциты.

Окончательный диагноз ставят на основании определения пре обладающего типа гемоглобина или характера молекулярно-гене тических изменений.

Основные методы лабораторной диагностики талассемии:

а) биохимические — определение недостаточно синтезируемой цепи Hb и количества НЬА хроматографическими и электрофоре тическими методами;

б) молекулярно-биологические — определение мутации, типа наследования.

При постановке диагноза (З-талассемии обычно достаточно био химических анализов, в то время как основой диагностики а-та лассемии являются молекулярно-биологические методы (Вуд М., Банн П., 2001;

Znou Y. Q. et al, 2002).

Глава 12. Анемии Обычно показательны электрофорез гемоглобина и количе ственное определение НЬА2 и Hb-F, хотя результаты этих анали зов могут быть и в норме при а-варианте.

При большой талассемии (гомозиготном варианте (3-талассе мии) количество гемоглобина А2 обычно на нормальном уровне, а количество Hb-F повышено до 90%. При малой (гетерозиготной) талассемии повышен уровень НЬ-А2. В случаях а-талассемии с делецией 3 из 4 а-глобиновых генов (так называемой болезни HbH) при электрофорезе гемоглобина определяется HbH.

Дифференциальный диагноз чаще всего приходится проводить с железодефицитной анемией (ЖДА), поскольку картина крови при талассемии с гипохромными эритроцитами и наклонностью к микроцитозу может быть похожа на железодефицитное состояние.

Основные различия в данном случае касаются показателей обмена железа и содержания железа в депо: сниженного при ЖДА и повы шенного при талассемии. На основании биохимических и молеку лярно-биологических исследований проводят дифференциальную диагностику между различными вариантами талассемии.

Лечение. При гетерозиготной (3- и а-талассемиях часто не тре буется активных лечебных мероприятий и терапия сводится к при менению симптоматических средств — фолиевой кислоты и жел чегонных средств.

При тяжелых формах заболевания, в первую очередь при боль шой (3-талассемии, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, осуществленная в раннем возрасте, может привести к вы здоровлению (Cheng С. N. et al, 2002).

Гемотрансфузии (переливания эритроцитарной массы) прово дят обычно при уровне гемоглобина менее 80 г/ли по потребности до достижения уровня 90-100 г/л. Важно проводить больным та лассемией адекватную трансфузионную терапию, особенно в дет ском возрасте, что позволяет избежать возникновения массивных очагов экстрамедуллярного гемопоэза и костных деформаций. Де тям обычно для коррекции анемии проводится программа интен сивных трансфузий с переходом на поддерживающую терапию, предусматривающую переливание эритроцитарной массы в дозе около 20 мл/кг массы тела каждые 3-4 недели. При проведении повторных гемотрансфузии дополнительно назначают хелаторную терапию десфералом для профилактики перегрузки железом. Кур совую десфераловую терапию проводят при уровне ферритина бо лее 150-200 мкг/л (Токарев Ю. II. и др., 1983;

Вуд М., Банн П., 2001). Для мониторинга состояния обмена железа при талассемии предлагается также использовать определение уровня хитотрио 320 Часть 2. Клиническая гематология зидазы в плазме крови (нормальный уровень 0,37 + 0,04 мЕ/мл), поскольку данный показатель также отражает состояние перегруз ки макрофагов железом (Altarescu G. et al., 2002). Основным пре паратом является десферал, применяемый в виде внутривенных и внутримышечных инъекций. В настоящее время разрабатываются пероральные препараты для длительной хелаторной терапии при синдромах перегрузки железом. Причем отмечено, что в плане про филактики накопления железа в ткани миокарда такой препарат для перорального приема, как деферипрон, оказывается более эф фективным, чем инъекционный деферроксамин (Anderson L.J. et al., 2002;

Buritton R. S., 2002).

Прогноз. Прогноз зависит от тяжести заболевания и степени нарушения синтеза глобпновых цепей.

При большой талассемии средняя продолжительность жизни составляет около 20 лет (Воробьев П. А.. 2001). Среди причин летальности — тяжелые инфекционные осложнения и кардиаль ный гемохроматоз с тяжелыми нарушениями ритма. Имеются данные о том, что при (3-талассемии, когда у большинства боль ных имеется трансфузионная зависимость, качество и длитель ность жизни пациентов во многом зависят от своевременной и полноценной терапии десферамином в целях профилактики ослож нений, связанных с перегрузкой железом (Buritton R. S. et al., 2002).

Большинство больных а-талассемией благополучно живет без потребности в гемотрансфузиях или спленэктомии.

Профилактика. В целях профилактики рождения детей с тяже лыми формами заболевания проводится генетическое консульти рование. В настоящее время возможна антенатальная диагностика большинства талассемических мутаций, в том числе с использова нием неинвазивных методов (Chiu R. W. et al., 2002).

Пациентам с установленным диагнозом талассемии важно про вести своевременную терапию и профилактические курсы десфе рала для сведения к минимуму возможных осложнений у пациен тов, получающих повторные гемотрансфузии.

Иммунные гемолитические анемии Иммунные гемолитические анемии (ИГА) — группа приобре тенных гемолитических анемий, обусловленных иммунообуслов ленной преждевременной деструкцией эритроцитов и сопровож дающихся, как правило, появлением в крови больного антител про тив эритроцитов.

Глава 12. Анемии Все иммунные гемолитические анемии могут быть разделены на: аутоиммунные, аллоиммунные, к которым относятся гемоли тическая анемия новорожденных, и посттрансфузионные, связан ные с появлением аутоантител в результате повторных гемотранс фузий, беременностей, несовместимости крови матери и плода или донора и реципиента по системе АВО, резус-фактору или другим антигенам. Вторая группа иммунных гемолитических анемий яв ляется предметом изучения преимущественно в акушерстве и пе диатрии, а также трансфузиологии.

Аутоиммунная гемолитическая анемия Распространенность. Частота встречаемости аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА), по данным различных авторов, составляет в среднем один случай на 75-100 тысяч человек (Идель сон Л. И. и др., 1975;

Buchman G. R. et al., 1976). Чаще всего заболе вание наблюдается у женщин среднего возраста, хотя может встре чаться и во всех возрастных группах.

Классификация. Группу аутоиммунных гемолитических ане мий классифицируют, в первую очередь, по серологическому при знаку, то есть по характеру вырабатываемых аутоантител. Так, раз личают анемии:

1) с неполными тепловыми агглютининами;

2) с тепловыми гемолизинами;

3) с полными Холодовыми агглютининами;

4) с Холодовыми двухфазными гемолизинами.

Среди АИГА с Холодовыми антителами иногда выделяют и пароксизмальную холодовую гемоглобинурию — синдром Дона та-Ландштейнера (Идельсон Л. И. и др., 1975;

Воробьев П. А., 2001).

Абсолютное большинство случаев АИГА приходится на ане мию с неполными тепловыми антителами.

Наряду с этим выделяют острую и хроническую формы ауто иммунной гемолитической анемии.

Аутоиммунная гемолитическая анемия может являться само стоятельным заболеванием, чаще всего в виде идиопатической АИГА, а может являться вторичной — симптоматической, сопро вождающей целый ряд заболеваний и патологических состояний.

Встречается АИГА при системных заболеваниях соединитель ной ткани, патологии щитовидной железы и печени, синдроме Эван са (нарушение иммунной регуляции с иммунной тромбоцито-лей копенией, анемией и другими аномалиями), лимфопролифератив ных заболеваниях (хроническом лимфолейкозе, лимфомах) и 11 Гематология. Нов. справочник Часть 2. Клиническая гематология других неопластических процессах. Известна ВИЧ-ассоциирован ная ЛИГА.

Выделяют также группу иммунных гемолитических анемий, при которых антитела вырабатываются против эритроцитов с изме ненной под воздействием лекарственных средств или инфекций антигенной структурой. Так, известны вторичные АИГА вследствие микоплазменных и пневмококковых инфекций, а также инфекций, вызываемых вирусом Эпштейна-Барра. Описаны случаи АИГА после применения антибиотиков пенициллинового ряда (Идель сон Л. И. и др., 1975;

Buchman G. R. et al., 1976). Предлагают группу лекарственных и обусловленных инфекцией анемий выделять в от дельный вариант гетероиммунных анемий (Воробьев П. А., 2001).

Патогенез. В основе патогенеза заболевания лежит иммуно обусловленный гемолиз как результат «осаждения» аутоантител на поверхности эритроцитов и последующей деструкции «анти телсвязанных» клеток в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС), в основном в селезенке. Непосредственная причина выработки ауто антител обычно неизвестна.

Аутоантитела чаще всего относятся к иммуноглобулинам клас са G (IgG), которые максимально активны обычно при температу ре 37 °С и носят название тепловых антител. При наличии антител данного типа секвестрация эритроцитов происходит в основном в селезенке. Реже вырабатываются иммуноглобулины М (IgM) — обычно холодовые аутоатитела, гемолитический эффект которых опосредован через систему комплемента, а максимум активности наблюдается при температуре 4-18 "С. В этом случае антитела ак тивируют комплемент преимущественно в конечностях, где темпе ратура тела минимальная, а эритроциты элиминируются в основ ном в печени, а не в селезенке. Кроме того, может иметь место прямой лизис клеток с клиническими проявлениями внутрисосу дистого гемолиза. Изредка IgA также ассоциируется с аутоиммун ной гемолитической анемией. Примерно 30-40% больных с ауто иммунным гемолизом имеют на эритроцитах только IgG (Вуд М., БаннП., 2001).

При АИГА с тепловыми антителами около половины случаев являются идиопатическими. Распознаваемые случаи включают в себя коллагенозы, лимфопролиферативные заболевания и реак ции на медикаменты, среди которых особенно выделяются: метил допа, новокаинамид, нестероидные противовоспалительные сред ства (НПВС), хинидин, хинин, пенициллины и цефалоспорипы.

Иммунный гемолиз холодового типа часто ассоциирован с перене сенной инфекцией.


Глава 12. Анемии Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (синдром Дона та-Ландштейнера), как правило, наблюдается после перенесен ных вирусных инфекций и в поздних стадиях сифилиса. При этом вырабатываются антитела класса lgG, реактивные как в холодной среде, так и при температуре тела, способные активировать комп лемент (Шиффман Ф. Д., 2000).

Возможно сочетание АИГА с другими аутоиммунными заболе ваниями и состояниями или их последовательное появление у од ного и того же больного (Morgensztern D. et al., 2002).

Клиническая картина. В большинстве случаев для аутоиммун ных гемолитических анемий характерно острое начало. У больных отмечаются потемнение мочи, иктеричность кожи и склер, лихо радка, боли в животе, умеренная гепатоспленомегалия. По данным различных авторов, увеличение селезенки регистрируется пример но у 40-80% больных, печени — у 20-50% (Идельсон Л. И. и др., 1975;

Шиффман Ф. Д., 2000;

Гусева С, В. и др., 2001).

Имеются некоторые особенности в клинических проявлениях заболевания в зависимости от серологического варианта. Так, ге молизиновые формы нередко сопровождаются гемоглобинурией и другими признаками острого внутрисосудистого гемолиза. АИГА с Холодовыми агглютининами проявляется обычно в виде хрони ческой гемолитической анемии и нередко протекает с признаками внутрисосудистого гемолиза и почечной недостаточности. При этом наблюдаются акроцианоз, боли в конечностях, синдром Рейно и другие проявления нарушений периферического кровообращения под воздействием пониженных температур. Для постинфекцион ных АИГА с Холодовыми агглютининами характерным является самоограничение процесса с внезапным прекращением гемолиза.

При синдроме Доната-Ландштейнера наблюдается обычно ост рый транзиторный внутрисосудистый гемолиз, сопровождающий ся болями в спине, животе и HOF-ax, тошнотой и головной болью, потемнением мочи.

Анемия при АИГА с колебаниями гемоглобина обычно в преде лах 30-90 г/л носит нормохромный характер. В крови наблюдает ся полихромазия, пойкилоцитоз эритроцитов, часто обнаружива ются ядросодержащиеэритроидные клетки (нормобласты). Могут встречаться сфероциты, которые образуются в результате действия макрофагов селезенки на эритроцитарную мембрану с фиксиро ванными антителами. Характерен различной степени выраженно сти ретикулоцитоз, хотя иногда после гемолитического криза уро вень ретикулоцитов снижен. Иногда гемолиз настолько выражен, что агг.тютинаты эритроцитов наблюдаются в мазках крови и за http://www.bestmedbook.com/ Часть 2. Клиническая гематология труднено определение уровня эритроцитов в крови, а иногда и групповой принадлежности крови пациента. Такой феномен (пан агглютинация) чаще наблюдается при наличии Холодовых анти тел. В то же время АИ ГА с Холодовыми антителами редко приво дит к тяжелой форме анемии — тепловой аутоиммунной гемолити ческой.

Осмотическая резистентность эритроцитов в большинстве слу чаев снижена.

Возможен лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы вле во и тромбоцитоз. Иногда, напротив, наблюдается умеренное сни жение числа лейкоцитов и тромбоцитов.

В костном мозге отмечается эритроидная гиперплазия, при которой, по имеющимся данным, содержание эритрокариоцитов превышает 25%. У некоторых больных АИГА отмечается мегало бластный тип кроветворения, что связывают в основном с относи тельным дефицитом фолиевой кислоты. В случаях, когда гемоли тическая анемия является симптоматической, в миелограмме мо гут также наблюдаться изменения, свойственные основному забо леванию.

На фоне гемолиза содержание билирубина обычно повышено преимущественно за счет непрямого. Также увеличивается уро вень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки. Уровень сывороточ ного железа в норме или повышен, гаптоглобина — в норме или снижен. Повышенный распад гемоглобина приводит к поступле нию дополнительного билирубина в кишечник и увеличивает экс крецию уробилиногена с мочой и калом.

У больных с синдромом Доната-Ландштейнера, напротив, в плазме повышается количество прямого билирубина и свободного гемоглобина, снижается уровень гаптоглобина.

Диагностика. Диагноз ставится на основании выявления кли нико-лабораторных признаков гемолиза и результатов антиглобу линового теста — пробы Кумбса, которая известна в двух вари антах:

1-й — прямая проба, определяющая антитела или компоненты комплемента (при использовании комплемент-специфической сы воротки) на поверхности эритроцитов;

2-й — непрямой антиглобулиновый тест (непрямая проба) с использованием сыворотки больного и эритроцитов определенно го антигенного типа, определяющий «несвязанные» свободно цир кулирующие в сыворотке антитела и широко применяемый при обследовании лиц, ранее получавших гемотрансфузии, и многоро жавших женщин.

Глава 12. Анемии Для диагностики аутоиммунной гемолитической анемии пре имущественно используют прямую пробу Кумбса. Однако аутоим мунная гемолитическая анемия может быть у некоторых больных и при наличии отрицательного прямого антиглобулинового теста.

Стандартные реактивы не могут определять менее чем 100-500 мо лекул антител на клетке, в то время как количество даже меньше 100 молекул на мембране эритроцита может повреждать клетку, вы зывая ее гемолиз. Кроме того, реактивы определяют IgG и СЗ-ком понент комплемента, в то время как IgA-антитела не определяются (Вуд М., Банн П., 2001). При гемолизиновой форме АИГА проба Кумбса нередко отрицательна. При холодовой иммунной гемоли тической анемии прямой тест Кумбса определяет преимуществен но наличие комплемента (C3d) на поверхности эритроидных кле ток, поскольку IgM легко отщепляется от мембраны клеток в про цессе циркуляции. Непрямой тест Кумбса дает положительные результаты при АИГА примерно у 80% больных (Идельсон Л. И. и др., 1975;

Шиффман Ф. Д., 2000)' Дифференциальная диагностика проводится с другими форма ми гемолитических анемий, в том числе вторичных, болезнью Жильбера.

Иногда возникает необходимость дифференциальной диагнос тики АИГА и Вг;

-фолиеводефицитных анемий. Эритроцитарная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и тест на непрямой билирубин явля ются индикаторами гемолиза. Однако оба показателя могут быть повышены при мегалобластных анемиях из-за гемолиза в пределах костного мозга (неэффективный эритропоэз). В этом случае пра вильной диагностике помогает исследование костномозгового кро ветворения.

Лечение. Терапия АИГА направлена на снижение секвестрации клеток в селезенке и кровяном русле, а также продукции аутоан тител.

Глюкокортикоиды (ГК) обладают способностью угнетать ак тивность макрофагов и снижать образование антител. В связи с этим ГК, включая преднизолон в дозах 2-10 мг/кг массы тела в сутки, являются первой линией терапии у больных АИГА. При нормализации уровня гемоглобина может начинаться постепенное снижение дозы преднизолона. У больных с IgG, обусловленной АИГА, эффективность высоких доз ГК составляет более 80-90%, ниже результативность при IgM-обусловленной анемии. Пример но у половины пациентов наблюдаются рецидивы.

В терапии используется также внутривенный иммуноглобулин в дозах около 1 мг/кг в день, обычно в сочетании с ГК. При отсут 326 Часть 2. Клиническая гематология ствии эффекта от консервативной терапии возможно проведение спленэктомии, эффективность которой при АИГА составляет око ло 50-70% (Шиффман Ф. Д., 2000;

Вуд М., Банн П.. 2001). Исклю чением являются больные с вторичной АИГА, у которых спленэк томия обычно безуспешна и чревата тяжелыми осложнениями (Akpek G. et al., 1999).

При неэффективности обычной терапии используются препа раты иммуносупрессивного действия: азатиаприн, цитостатики (винкаалкалоиды, циклофосфамид, хлорамбуцил), циклоспорин А (Schwartz R. S. et al., 2000;

Моуо V. М. et al.. 2002).

Стероиды, спленэктомия и иммуносупрессия в случае АИГА с Холодовыми антителами часто мало эффективны, и терапия в ос новном симптоматическая.

Иногда в лечении АИГА с успехом используют даназол (дозы 100-150 мг/м2) — андрогенный стероид с минимальным вирили- • зирующим эффектом, ингибирующий функциональную активность макрофагов. Но для получения стойких результатов необходима длительная терапия, а препарат обладает рядом побочных действий, включая диспептические расстройства, нарушение функции пече ни и другие.

В случаях тяжелой анемии могут быть необходимы трансфузии эритроцитарной массы. При этом нередко проведение перекрест ных проб перед трансфузиями затруднено, поскольку антитела могут мешать точному определению имеющихся аллоантител, ин дуцированных предшествовавшими трансфузиями или беремен ностями. Эти сложности повышают риск гемолитических транс фузионных реакций, обусловленных аллоантителами. Кроме того, аутоантитела могут уменьшать длительность жизни перелитых эритроцитов. Поэтому трансфузии эритроцитов больным АИГА проводят минимальными порциями, медленно. Для больных с хо лодовыми антителами показаны трансфузии эритроцитов с подо гревом, что обеспечивает их достаточную выживаемость.

Как дополнительные методы терапии для снижения уровня ан тител в крови больного используют плазмаферез и плазмообмен.

Основой лечения симптоматических анемий является лече ние базового заболевания (Идельсон Л. И. и др., 1975;

Дворец кий Л. И., 2003;

Gupta N. et al.. 2002).

Если гемолиз вторичный и обусловлен применением лекарствен ных средств, то обычно эффективна простая отмена препарата.

Прогноз. Аутоиммунная гемолитическая анемия может быть тяжелой и угрожающей жизни. Причинами гибели больных быва ют тромбозы, легочные эмболии, осложнения со стороны сердеч Глава 12. Анемии но-сосудистой системы, инфаркты селезенки, развивающиеся в период кризов. Тем не менее более 70% больных переживают 10-летний рубеж (Гусева С. А. и др., 2001). В случаях вторичной АИГА с тепловыми аутоантителами прогноз связан с течением и эффективностью лечения основного заболевания.

Апластическая анемия Апластическая анемия (АА) — тяжелое заболевание кроветвор ной системы, которое характеризуется панцитопенией в перифе рической крови и гипоклсточным костным мозгом.


Как отдельная нозологическая форма заболевание впервые было описано П. Эрлихом в конце XIX в. (Ehrlich P., 1889).

Распространенность. Заболевание редкое: частота АА — в сред нем 2-3 случая на 1 млн населения в год. Существует зависимость частоты встречаемости АА от местности. Так, чаще оно отмечается на Дальнем Востоке, в Японии, на Таиланде. АА наблюдается во всех возрастных группах, но часто отмечают два возрастных пика заболеваемости — в 10-25 лет и в возрасте около 60 лет (Абдулка дыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995;

Gordon-Smith E. С, 1996).

Классификация. В настоящее время широко используют «кри терии Camitta» разделения АА на отдельные группы в зависимос ти от тяжести заболевания и прогноза, разработанные к 1979 г.

Международной группой по изучению (Camitta В. М. et al, 1975).

Согласно этим критериям, выделяют следующие группы АА:

1) тяжелую (тАА) — определяется при наличии двух любых из перечисленных критериев по данным периферической крови: гра нулоцитов менее 0,5 х 109/л;

тромбоцитов менее 20 х 109/л;

рети кулоцитов менее 1% (с коррекцией по гематокриту);

в сочетании с аплазией костного мозга по данным трепанобиоптатов (клеточ ность костного мозга не более 30% от нормы);

2) сверхтяжелую (сверхТАА) — соответствует критериям тАА, и при этом уровень гранулоцитов менее 0,2 х 109/л;

3) умеренной степени тяжести (нетяжелая апластическая ане мия — нАА) — не попадающие в группу тАА.

Установление степени тяжести заболевания важно для выбора адекватной терапии, определения показаний к трансплантации стволовых кроветворных клеток (ТСКК) и определения неотлож ности проведения терапевтических мероприятий.

Также выделяют острую и хроническую формы заболевания и, с учетом этиологии, варианты с известным этиологическим факто ром (ггостгепатитные АА и др.) и идиопатическую АА.

Часть 2. Клиническая гематология Отдельно рассматривают анемию Фанкони — врожденное гене тически обусловленное заболевание с гиперчувствительностью к ДНК:повреждающим воздействиям, прогрессирующим поражени ем костного мозга и повышенной склонностью к развитию опухо левых заболеваний.

Этиология. Причины, приводящие к развитию аплазии костно го мозга, в большинстве случаев неизвестны — этиологический фактор в половине случаев не выявляется (идиопатические фор мы), а в остальных — возникновение заболевания связывают с различными химическими (антибиотики из группы левомицетина и макролидов, сульфаниламидные препараты, нестероидные про тивовоспалительные средства, противотуберкулезные препараты, бензол и его производные, нитроэмали, лаки, пестициды и др.) и физическими факторами, инфекциями (аплазии, ассоциированные с цитомегаловирусной, парвовирусной, герпетической инфекцией;

иостгепатитные АА) и беременностью (Абдулкадыров К. М., Бес смельцев С. С, 1995;

Михайлова Е. А. и др., 1999).

Анемия Фанкони является аутосомно-рецессивным заболева нием. В настоящее время определено более семи ассоциированных с заболеванием генов, продуцирующих белки, которые участвуют в патогенезе заболевания (D'Andrea A. D., Grompe M., 2003;

Tich kowitz M. D., Hodgson S. V., 2003).

Патогенез. Современная концепция патогенеза АА, разрабо танная в 70-е гг. XX в., остается актуальной до сегодняшнего дня и предполагает связь между развитием аплазии кроветворения и:

а) дефектом стволовых клеток с нарушением их пролифератив ной активности;

б) нарушением регуляции гемопоэза иммунокомпетентными лимфоидными клетками;

в) повреждением стромы костного мозга, то есть гемопоэтиче ского микроокружения.

Признается возможность сочетания различных механизмов па тогенеза.

При применении современных цитогенетических и молекуляр но-генетических исследований различного характера хромосомные аномалии выявляются в гемоноэтических клетках, по данным раз личных исследователей, у 4-26% больных АА. Наиболее частые из хромосомных аберраций - моносомия 7 и трисомия 8 (Michailo vaN. et al., 1996;

Takeshima M. et al., 1998;

Bessho M. et al., 2003).

При этом нередко наблюдаемый «переход» АА в миелодиспласти ческий синдром (МДС), по мнению многих исследователей, веро ятно, является отражением существования неидентифнцирован Глава 12. Анемии ного аномального клона или повышенной чувствительности де фектных стволовых клеток к генетически повреждающим факто рам (Nissen С, Shurert J., 2002). Последнее закономерно и доказа тельно имеет место в случаях анемии Фапкони (АФ). При данной форме апластической анемии выявлено, в частности, более быст рое укорочение теломераз в клетках крови, что, по-видимому, игра ет определенную роль в генетической нестабильности клеток (Li X.

et al., 2003). Кроме того, исследования последних лет показали, что при АФ мутировавшие гены продуцируют белки, которые в свою очередь взаимодействуют с протеинами, участвующими в репара ции повреждений ДНК (BRCA1, ATM и NRS1) (D'Andrea A. D., Grompe М., 2003;

Kulter D. I. et al., 2003). Нарушение процессов репарации как результат таких взаимодействий, по-видимому, яв ляется одной из важных причин повышенной чувствительности клеток к ДНК-повреждаюшим воздействиям и наклонности к раз витию опухолевых заболеваний у данной категории больных.

Как один из механизмов повреждающего воздействия на крове творение рассматривается, в частности, нарушение экспрессии нит роксидсинтетазы, выявляемое в мононуклеарных клетках костно го мозга больных АА, что ведет к повышению концентрации окси да азота (Chung I. J. et al., 2003).

При исследовании костномозговых клеток больных АА выяв ляется целый ряд нарушений, в частности, снижение экспрессии GATA-2 протеина — фактора транскрипции, действующего на ран них стадиях гемопоэза, что может приводить к нарушению процес сов пролиферации костномозговых клеток (Вуд М., Банн П., 2000).

Продукция ростовых факторов при АА, как правило, не нарушена, и уровень колониестимулирующих факторов в крови больных в норме или даже повышен (Розанова О. Е. и др., 2002;

Gu J. et al., 2002). Этот факт часто рассматривается как показатель снижен ной чувствительности гемопоэтических клеток к регуляторным воздействиям. Колониеобразующая способность гемопоэтических клеток, отражающая их функциональную активность, снижена у большинства больных (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995;

YongN. S., 1996).

Несмотря на большое внимание, уделяемое проблеме патогене за АА на протяжении последних десятилетий, остается еще немало нерешенных вопросов, и полной ясности до сих нор не существует.

Остаются неясными такие проблемы, как определение первичного звена патогенеза, взаимосвязь АА с такими заболеваниями, как миелодиспластический синдром (МДС) и пароксизмальная ноч ная гемоглобинурия (ПНГ). Тем более что углубленные исследо Часть 2. Клиническая гематология вания с применением методов проточной цитометрии позволяют выявить клетки с ПНГ-фенотипом у примерно 50% больных АА (Shresenmeier H. et al., 1995). Существует обоснованное мнение о патогенетической общности этих трех заболеваний (Pavlu J., Ne cas E., 1998: Nissen С, Shurert J., 2002).

Тем не менее, до сих пор считается, что иммунные механизмы в той или иной степени задействованы во всех случаях заболевания.

Свидетельством активных иммунных процессов в костном мозге больных АА являются повышение содержания зрелых и активиро ванных Т-лимфоцитов клеток с фенотипом супрессоров-киллеров, инверсия хелперно-супрессорпого соотношения, закономерно вы являемые у данной группы больных. Также отмечается увеличение содержания продуцируемого активированными Т-лимфоцитами интерферона (ИФ) и фактора некроза опухоли-альфа (ФНОа).

которые способны оказывать ингибирующее действие на гемопоэз.

При этом выявлена закономерная связь между уровнем цитокинов и процессами апоптоза. Некоторые авторы также представили дан ные об увеличении продукции интерлейкина-2 (ИЛ-2), приводя щем к экспансии Т-клеточных клонов (Абдулкадыров К. М, Бес смельцев С. С, 1995;

Розанова О. Е. и др., 2002;

Yong N. S., 1996;

Geissler К. et al., 2002).

По-видимому, существенную роль в развитии заболевания игра ет и усиленный неконтролируемый триггерный механизм Fas-за висимого апонтоза гемопоэтических клеток (Carella E, Falcao R., 1997;

Li X. et al., 2003).

Клиническая картина. Клинические проявления заболевания обусловлены анемическим и геморрагическим синдромом.

Острое начало при АА наблюдается у 12-15% больных и сопро вождается лихорадкой, некротической ангиной, выраженными носовыми, десневыми, маточными кровотечениями, появлением множественных геморрагии на коже и слизистых. Более чем у 80% больных заболевание развивается постепенно с нарастающими проявлениями анемического и геморрагического синдрома. У части больных (в среднем до 20%) даже с тАА при первичном обследова нии видимых геморрагических проявлений не отмечается (Абдул кадыров К. М. и др., 1998).

Анемия Фанкони характеризуется своеобразной клинической картиной, в которой, наряду с проявлениями аплазии костного мозга и цитопении, имеют место также физические аномалии (низ корослость, отставание в развитии), «кофейные» пятна на коже.

В анализах крови выявляется панцитопения: различной степе ни выраженности анемия нормохромного характера, лейкопения с Глава 12. Анемии гранулоцитопенией и относительным лимфоцитозом, тромбоци топеция — часто глубокая до выявления единичных кровяных пла стинок в мазках крови. Количество ретикулоцитов снижено как проявление гипорегенераторного характера анемии.

Аспират костного мозга, как правило, беден ядросодержащи ми элементами. Снижено суммарное процентное содержание кле точных элементов гранулопоэза как за счет молодых форм, так и зрелых гранулоцитов. Часто отмечается высокое относительное число лимфоцитов, иногда умеренно повышено количество плаз матических клеток. Отмечается задержка созревания клеток эрит роидного ростка костного мозга на стадии полихроматофильных нормобластов (эритрокариоцитов). Активность эритропоэза, по данным миелограммы, снижена, но у некоторых больных может быть и несколько повышенной. Значительно снижено содержание мегакариоцитов. Могут быть обнаружены жировые клетки в зна чительном количестве, элементы стромалыюго микроокружения.

В гистологических препаратах трепанобиоптатов подвздошной кости больных АА выявляется аплазия костного мозга с замеще нием кроветворной ткани жировой. При умеренной тяжести забо левания на фоне жировой ткани могут встречаться отдельные участ ки сохраненного гемопоэза. Мегакариоциты попадаются редко или отсутствуют. Могут обнаруживаться глыбки кровяного пигмента и участки с кровоизлияниями.

Содержание железа в сыворотке крови нормально или повы шено.

Диагностика. Диагноз АА ставится на основании выявления характерных изменений в анализах крови и костном мозге с отсут ствием диспластических изменений клеток и других признаков клонального гемопоэза.

Основой диагностики является прижизненное гистологическое исследование костного мозга.

При анемии Фанкони, наряду с морфологическим исследовани ем костного мозга, проводят тесты, подтверждающие хромосомную нестабильность клеток после экспозиции с различными алкилиру ющими агентами. Часто применяемой пробой на повышенную лом кость хромосом является исследование кариотииа стимулирован ных фитогемагглютинином лимфоцитов крови после обработки диепоксибутаном (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995;

Tichkowitz M. D., Hodgson S. V., 2003).

Дифференциальный диагноз проводят с гипопластическими вариантами МДС и ПНГ;

вторичными (симптоматическими) апла зиями, наблюдающимися при заболеваниях печени;

ряде опухоле Часть 2. Клиническая гематология вых заболеваний. Иногда под маской АА начинаются острый лей коз, сублейкемический миелоз и другие заболевания системы кро ви. В сложных случаях целесообразно проведение повторных мор фологических и дополнительных иммунологических, цитогенети ческих исследований.

Лечение. До сих пор терапия АА является во многом эмпири ческой и основана на историческом опыте использования различ ных средств терапии и результатах мультицентровых рандомизи рованных исследований.

Основное внимание при разработке вопросов терапии уделяет ся группе больных с тяжелой и сверхтяжелой АА, хотя и лечение пациентов с АА умеренной степени тяжести также представляет собой серьезную проблему, поскольку среди больных нАА велика доля пациентов с трансфузионной зависимостью (до 60%), что значительно осложняет жизнь больных и чревато рядом осложне ний. Кроме того, возможно прогрессирование заболевания (само стоятельно или под влиянием неблагоприятных факторов) и пере ход в тАА.

Цель терапии — достижение полной ремиссии, критериями ко торой считаются: отсутствие клинических признаков болезни;

нор мализация гематокрита или уровень гемоглобина более 120 г/л у мужчин и более 110 г/л у женщин;

число лейкоцитов 4,0 х 109/л и более или число гранулоцитов свыше 1,5 х 109/л и тромбоцитов от 100 х 109/л и выше в сочетании с улучшением показателей миело грамм.

Под частичной ремиссией понимают такое улучшение состоя ния костномозгового кроветворения, которое позволяет больному быть независимым от гемотрансфузий без риска тяжелых инфек ционных осложнений, то есть при числе гранулоцитов в перифери ческой крови более 0,5 х 109/л.

Методом выбора в терапии тАА у пациентов до 40 лет является трансплантация костного мозга (ТКМ) предпочтительно от доно ров — кровных родственников. Выживаемость больных с тяжелы ми формами АА после трансплантации стволовых клеток — 60 80% (Brodsky R. А., 1998;

Bacigalupo A., Brand R. et al, 2000). Огра ничивают применение ТКМ сложность самого метода, проблемы с гистосовместимыми донорами-родственниками (HLA-совмести мые и MLC-негативные доноры находятся не более чем у 15-25% больных), а также особенности больных А А — относительно на пряженный иммунитет, высокий риск отторжения трансплантата.

По данным многолетних наблюдений, частота развития острой и хронической болезни «трансплантат против хозяина» составляет Глава 12. Анемии 20% у больных АА в возрасте до 20 лет и свыше 40% — в возрасте старше 40 лет (Deeg H. et al., 1998).

У больных тАА, которым по тем или иным причинам транс плантация стволовых кроветворных клеток невозможна, а также для больных нАА методом выбора является иммуносупрессивная терапия (ИС-терапия). Тем более что мультицентровыми рандо мизированными исследованиями было'показано, что сравнимые с ТКМ по эффективности результаты и с меньшим числом фаталь ных осложнений могут быть получены применением иммуносу прессивных средств (Bacigalupo A., Drand R. et al., 2000).

Средства и методы иммуносупрессивной терапии включают глю кокортикоидные гормоны (ГК), антилимфоцитарный (АЛГ) или антитимоцитарный (АТГ) иммуноглобулин, циклоспорин-А (цА).

В определенной степени как средство ИС-терапии можно рассмат ривать такой метод терапии, как спленэктомию.

Основанием для использования ГК у больных АА является их гемостимулирующий и иммунодепрессивный эффект, а также спо собность снижать проницаемость капилляров с уменьшением рис ка тяжелых геморрагических осложнений. Однако в настоящее вре мя ГК применяются только на начальных стадиях при нАА или как дополнительное средство терапии на определенных этапах лече ния, поскольку сами по себе эти средства недостаточнао эффек тивны. В частности, при использовании больших доз метилпред низолона (МП) может быть получено около 41% ремиссий при нередком развитии ряда серьезных побочных эффектов, в том чис ле системных (Bacigalupo A., Bruno В. et al., 2000).

Многие годы одним из основных методов лечения больных АА являлась спленэктомия. Эффект операции у больных АА обуслов лен, в первую очередь, удалением органа, служащего «депо» имму нокомпетентных клеток, активно участвующего в продукции атло и аутоантител. Однако спленэктомия эффективна при наличии ак тивных остаточных гемопоэтических очагов, то есть при нАА. В на стоящее время в связи с появлением новых эффективных методов терапии данного заболевания спленэктомия отошла на задний план и применяется как дополнительный метод терапии, в частности, при частичном восстановлении гемопоэза после ИС (Speck et al., 1996).

Иногда у больных АА применяют циклофосфамид как средство ИС-терапии. Препарат достаточно эффективен, особенно в высо ких дозах (до 45 мг/кг/день), в том числе и у больных с тяжелыми формами АА, но ограничивает его применение токсичность, в ряде случаев необратимая, и неспецифичность действия препарата (Фе доровская Н. А., 1986;

Brodsky et al., 1996;

Tisdale J. F. et al., 2002).

Часть 2. Клиническая гематология В настоящее время основными средствами в лечении данного заболевания являются антилимфоцитарный глобулин (АЛГ) и цик лоспорин-А (ЦсА). Оба препарата первоначально применялись при трансплантации костного мозга для предупреждения и.течения реакции «трансплантат против хозяина», в том числе и у больных АА, а затем стали использоваться как самостоятельные средства терапии.

Препараты антилимфоцитарного и антитимоцитарного иммуно глобулина (АЛГ или АТГ) получают путем иммунизации животных лимфоцитами человека (тимоцитами плода человека). Использова ние АЛГ (АТГ) в терапии больных АА основано на том, что препарат избирательно элиминирует Т-лимфоциты, осуществляющие инги бирующее влияние на гемопозз. Кроме того, препарат обладает не только иммуносупрессивным, но и гемостимулирующим действи ем, влияет на продукцию цитокинов. Стандартными в лечении АА являются большие дозы АЛГ в 15 -20-30 мг/кг веса больного. Пре парат применяется в виде внутривенных инфузий при 4-8 инфузи ях на курс терапии. Такие дозы необходимо применять для получе ния достаточного терапевтического эффекта у больных тАА и нАА со значительным повышением уровня активированных лимфоци тов и супрессоров-к'иллеров в костном мозге. Так, для пациентов с нАА при умеренной иммунологической активности супрессорных клеток эффективным может быть применение и небольших доз пре парата в 5 мг/кг при 8-10 введениях. При недостаточной эффектив ности или рецидивах заболевания через 3-6 месяцев возможно про ведение повторных курсов АЛ Г-терапии (Шилова Е. Е, 1995;

Speck В.

et al., 1996;

Nissen c ' s h u r e r t J., 2002).

Первые сведения о положительных результатах использования циклоспорина-А (ЦсА) как самостоятельного средства терапии при АА стали появляться к середине 80-х гг. Последующие работы подтвердили целесообразность применения цА в лечении больных АА.

Наиболее часто данные схемы лечения сандиммуном (ЦсА) пре дусматривают назначение препарата в начальной дозе 8-10 мг/кг массы тела-больного. При хорошей переносимости лечение в ука занных дозах продолжается в течение 2-3 недель, затем переходят на терапию поддерживающими дозами препарата в 3-5 мг/кг. По достижении ремиссии начинается плановое снижение дозы из рас чета 5% в неделю до полной отмены препарата. В ходе терапии необходим контроль биохимических показателей с учетом возмож ного нефро- и гепатотоксического действия препарата.

Наиболее эффективной в лечении больных тАА считается соче танная терапия ЦсА и АЛГ (АТГ). Комбинация ЦсА и АТГ пред Глава 12. Анемии почтительна по числу ремиссий (по данным проспективных ран домизированных исследований, количество ремиссий возрастает почти на 30% (Bacigalupo A., Drand В. et al, 2000)). их полноте, уровню ранней смертности и выживаемости больных.

Обычно при проведении комбинированной терапии курс лече ния начинается с внутривенных введений АТГ в дозах 10-15 мг/кг веса больного в течение 5 дней, как правило, в сочетании с метил преднизолоном (в начальной дозе около 2 мг/кг), затем по оконча нии введений АЛ Г подключается ЦсА.



Pages:     | 1 |   ...   | 7 | 8 || 10 | 11 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.