авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |
-- [ Страница 1 ] --

АДМИНИСТРАЦИЯ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА

КОМИТЕТ ПО НАУКЕ И ВЫСШЕЙ ШКОЛЕ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ФАКУЛЬТЕТ ПСИХОЛОГИИ

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ

МОДЕЛИ

ФОРМИРОВАНИЯ,

КОНТРОЛЯ И КОРРЕКЦИИ

НАРКОПОТРЕБЛЕНИЯ

ИЗДАТЕЛЬСТВО С.-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

2006

ББК 88.4

Т33

Р е ц е н з е н т ы: д-р мед. наук, проф. Г. А. Корчагина (Рос. гос. пед. ун-т

им. А. И. Герцена), д-р мед. наук, проф. Б. Д. Лысков (С.-Петерб. гос. ун-т) Печатается по постановлению Редакционно-издательского совета факультета психологии Введение С.-Петербургского государственного университета На фоне перехода страны к демократии и рыночной экономике, проходившего в 90-х гг. ХХ в., наблюдался «взрыв» наркопотреб Теоретические модели формирования, контроля и ления в молодежной среде, беспрецедентный в российской истории.

Т33 коррекции наркопотребления / Л. А. Цветкова, И. Н. Гур- В силу культурной и территориальной близости к странам Запада вич, А. В. Шаболтас и др. — СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, в Санкт-Петербурге рост наркопотребления в молодежной среде 2006. — 248 с. протекал особенно интенсивно.

ISBN 5-288-04064- Существующая в городе наркологическая служба оказалась неподготовленной к подобному развитию наркоситуации, кото Монография посвящена описанию существующих теоретических мо делей, причин (факторов) наркопотребления, моделей контроля нарко- рая была обусловлена: а) ограниченностью материальных и ор потребления, а также теоретических моделей превентивного вмешатель ганизационно-штатных возможностей;

б) сугубо медицинским под ства и коррекции. В работе представлено 98 теоретических моделей нар ходом к проблеме, в рамках которого объектом профессиональной котизма, существующих в современной науке.

Валидные теоретические модели легли в основу обобщающих теоре- помощи являются лишь лица с уже сформировавшейся биологиче тических моделей наркотизма, которые описаны в тексте. Три обобща- ской зависимостью от наркотика.

ющих теоретических модели наркотизма были разработаны авторами В сложившейся ситуации помощь наркопотребителям стал ока пособия.

зывать широкий круг специалистов, прошедших подготовку глав Практическая значимость работы заключается в том, что она дает богатый базовый материал для разработки социальных исследований, ным образом в рамках западных образовательных программ и име превентивных вмешательств и мер социального контроля наркотизма. ющих весьма различающиеся теоретические ориентации. Отсюда Книга предназначена для специалистов государственных и обще возникла явная разобщенность усилий по оказанию помощи нарко ственных организаций, действующих в сфере контроля наркопотребле потребителям в сфере превенции и коррекции наркомании.

ния, а также для студентов и аспирантов психологических, социологи ческих и философских факультетов университетов. Сегодня молодежный наркотизм уже широко осознается как общесоциальная проблема, для решения которой необходимы сов местные усилия отдельных специалистов, профильных социальных ББК 88. организаций и органов территориального управления. Результатив ность этих усилий во многом определяется их релевантностью, т. е.

способностью обеспечить эффективный контроль над наркопотреб лением в молодежной среде.

Современной наукой предложено множество теоретических мо c Л. А. Цветкова, И. Н. Гурвич и др., 2006 делей, объясняющих феномен наркотизма и предлагающих направ ISBN 5-288-04064- ления борьбы с ним в обществе. Целью данной работы являет ся описание существующих теоретических моделей причин (фак торов) наркопотребления, моделей контроля наркопотребления, а также теоретических моделей превентивного вмешательства и кор рекции.

Материал изложен в форме, позволяющей специалисту соста вить всестороннее представление о современном состоянии научно го знания относительно наркопотребления. Действительно, сегодня данной проблематикой занимаются специалисты с самой различной базовой подготовкой, что затрудняет взаимопонимание и взаимо действие между ними. Таким образом, цель данной монографии — способствовать эффективной координации профессиональной дея- Часть I тельности в сфере борьбы с наркопотреблением МОДЕЛИ ПРИЧИН (ФАКТОРОВ) НАРКОПОТРЕБЛЕНИЯ Монография подготовлена в рамках проекта «Разработка обобщающих теоретических моделей, описывающих влияние различных биопсихосоциаль ных переменных на формирование поведения, связанного с наркопотреблением.

Разработка предложений по использованию обобщающих теоретических моде лей в профилактической работе среди молодежи» (п. 2.3.1. Целевой програм мы Санкт-Петербурга «Продолжение разработки теоретических основ созда ния новых и усовершенствования имеющихся методов первичной профилакти ки потребления наркотиков»).

Глава ОБЩАЯ ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ФАКТОРОВ ФОРМИРОВАНИЯ ДЕВИАНТНОГО ПОВЕДЕНИЯ Под девиантными проявлениями понимаются все виды социаль ного поведения, не соответствующие (противоречащие) как инсти туционализированным (формальным), так и неформальным нор мам, присущим данному обществу на конкретном историческом этапе его развития.

Поскольку всем известным обществам с момента возникновения первых зачатков общественной организации были всегда присущи девиантные проявления, на социологическом уровне анализа пра вомерно обсуждать лишь различия (вариации) уровня (инцидента и преваленса) видов девиантности.

Теоретический анализ позволяет заключить, что под факторами уровня девиантности следует понимать следующие четыре группы характеристик:

а) индивидуально-биологические;

б) социально-структурные;

в) социально-динамические (процессуальные);

г) социально-институциональные.

Индивидуально-биологические характеристики заданы для лю бой популяции генетически, а следовательно, их действие можно считать константным, поскольку оно не объясняет кросспопуляци онных различий в уровне девиантных проявлений. Эти характери стики являются факторами предиспозиции (предрасполагающими) и могут быть исключены из социологического анализа. Конечно, индивидуально-биологическими характеристиками не исчерпыва- теоретической интерпретации причинного влияния отдельных фак ется личностный уровень анализа девиантного поведения как со- торов.

циального феномена, поскольку многие виды социальных регуля- На основе предварительного теоретического анализа можно вы торов поведения существуют лишь в виде осознания и принятия их делить следующие направления гипотезируемого влияния отдель личностью. ных групп факторов на уровень девиантных проявлений в обществе (рис. 1).

Три другие группы характеристик являются преципитирующи Каждая из приведенных в блок-схеме групп характеристик име ми (разрешающими) и локализованы на уровне социума. При этом ет свои эмпирические референты, операционализируемые в системе социально-структурные факторы девиантности акцентируются социальных индикаторов.

классическими социологическими теориями, близкими к марксиз Связи между характеристиками-факторами и уровнем девиант му (вообще к «конфликтным» теориям). Социально-процессуаль ных проявлений (т. е. результирующими переменными) в приве ные характеристики являются предметом модернистских социоло денной теоретической модели рассматриваются как вероятностно гических построений, а социально-институциональные характери статистические, т. е. в широком смысле корреляционные.

стики, отражающие социетальную реакцию на девиантность, вы Наркопотребление в социологическом понимании можно рас ступают содержанием постмодернистского направления теоретизи сматривать как одну из форм девиантного поведения.

рования в области девиантологии.

Таким образом, под факторами девиантности подразумевают ся характеристики социальной структуры, социальных процессов и социальных институтов, гипотетически детерминирующих акту альный уровень девиантных проявлений в обществе.

Следует подчеркнуть, что принятый подход на эмпирическом уровне исходит из мультифакториальной обусловленности феноме на девиантности, а на теоретическом уровне — из принципа поли Рис. 1. Модель факторов формирования девиантного поведения.

тического уровня (касаются химиочувствительных ионных кана лов, трансдукторных систем, структурно-метаболических комплек сов клетки, «ранних» и «поздних» генов).

Традиционно каждое ПАВ соотносится с какой-либо нейроме диаторной системой, функциональную активность которой дан ный наркотик изменяет в наибольшей степени: опиаты/опиоиды — с опиоидергическими нейромедиаторными системами, психостиму ляторы — с катехоламинергическими и серотонинергическими ней ромедиаторными системами, каннабиноиды — с эндоканнабиноид Глава 2 ными нейромедиаторными системами (Фридман и др., 1998). Од нако все системы нейротрансмиссии функционируют в тесном вза БИОХИМИЧЕСКИЕ (БИОЛОГИЧЕСКИЕ) имодействии (Куценко, Саватеев, 1989), поэтому воздействие лю МОДЕЛИ НАРКОПОТРЕБЛЕНИЯ бого ПАВ, даже с узконаправленным эффектом, неминуемо со провождается модуляцией сопряженных нейромедиаторных систем (Williams, Christie, Manzoni, 2001).

Биологические модели наркотизма основываются на патоге- Патогенетические механизмы аддиктивной болезни достаточно нетических механизмах основных синдромов аддиктивной болез- специфичны для каждого класса наркотических средств, хотя про ни (синдромы зависимости, толерантности и абстиненции). При- слеживается ряд определенных закономерностей. В частности, на менительно к уровню развития живой материи можно выделить чальный элемент патогенеза любой наркомании представляется как молекулярно-клеточный, тканевой, органный, системный и орга- взаимодействие наркотика с нейромедиаторной системой-мишенью низменный компоненты биологической модели наркотизма. В свою (Фридман и др., 1998). Нейробиология различных видов зависимо очередь, патогенез наркомании нередко отождествляют с нейро- сти основывается на общих нейрохимических и структурных компо химическими принципами аддиктивной болезни. Однако картина нентах. То есть механизмы влечения к различным ПАВ реализуют будет неполной, если оставить без внимания вклад физиологиче- ся с участием одних и тех же нейромедиаторных систем и структур ской составляющей, обеспечивающей интегративную функцию (Су- головного мозга (Koob, Bloom, 1988;

Koob, Le Moal, 2001). Форми даков К., 2001;

Судаков С., Судаков К., 2003). рование толерантности к любому наркотическому средству проте кает в соответствии с общими токсикокинетическими и токсикоди Психически активные вещества (ПАВ) вмешиваются в синап намическими принципами. Наконец, наиболее яркий в клиническом тическую передачу различных нейромедиаторных систем. Мише отношении и наиболее тяжелый с точки зрения субъективных пе нями их действия чаще являются пре- и постсинаптические рецеп реживаний пациента абстинентный синдром базируется на сходных торы. Вместе с тем ответ той или иной нейромедиаторной системы нейрохимических механизмах вне зависимости от типа наркомании мишени включает не только активацию (угнетение) рецепторов, но (Фридман и др., 1998). Биологическая модель наркотизма может и модуляцию других звеньев нейропередачи. Эти сдвиги целесооб быть рассмотрена применительно к любому классу ПАВ, но ча разно делить применительно к уровню синаптической щели: изме ще для этой цели используют опиатную наркоманию, как наиболее нения нейромедиаторной системы пресинаптического уровня (ка изученную. В данной работе мы последуем этой традиции.

саются синтеза, накопления, экзоцитоза, обратного захвата — реап тейка и дальнейшей судьбы нейромедиатора);

изменения на уровне Опиатами принято называть алкалоиды опийного мака Papaver синаптической щели (касаются скорости диффузии нейромедиато- somniferum (морфин, кодеин, тебаин, орипавин, папаверин, нарко ра и взаимодействия его с пре- и постсинаптическими рецепторами, тин, лауданозин и др.) (Веселовская, Коваленко, 2000). Полусинте процессов деградации нейротрансмиттера);

изменения постсинап- тические опиаты диацетилморфин (героин), 6-моноацетилморфин 10 и ацетилкодеин образуются при ацетилировании опия-сырца. Опио- ствительны к кетоциклазоцину. Подобные обозначения не отража иды отличаются по структуре от морфина (пептиды, гетероцикли- ли сродства рецепторов к их эндогенным лигандам. Как резуль ческие соединения), но действуют сходным образом — через опио- тат — наличие нескольких классификаций ОР (табл. 1).

идные рецепторы. Среди синтетических опиоидов наиболее извест Таблица 1. Классификация опиоидных рецепторов, ны производные фентанила, трамал, метадон. Свое название опио рекомендуемая Международным Союзом фармакологов идные рецепторы получили от опиоидов-нейропептидов эндорфи (IUPHAR) (Singh et al., 1997) нов, энкефалинов и динорфинов.

Как известно, хроническая наркотизация опиатами и опиои- Опиоидные рецепторы дами сопровождается формированием так называемого «большо- Опиоидные Фармаколо- Номенклатура Номенклатура лиганды гическая молекулярно- IUPHAR го наркоманического синдрома» (Пятницкая И. Н., 1975;

1994). В номенклатура биологическая его структуре выделяют три составляющие. Во-первых, синдром Энкефалины дельта ДОР ОР измененной реактивности организма к действию наркотика, наи Динорфины каппа КОР ОР более ярким проявлением которого считается развитие толерант мю МОР ОР -эндорфины ности. Во-вторых, синдром психической зависимости (обсессив ное влечение, психический комфорт в состоянии интоксикации).

Номер класса отражает динамику исследований по клонированию ре В-третьих, синдром физической зависимости, включающий ком цепторов: ОР1 клонированы раньше, чем ОР2 и ОР3. В современной научной пульсивное влечение к наркотику, физический комфорт в состоя литературе опиоидные рецепторы наиболее часто обозначают греческими на нии интоксикации, утрата контроля над дозой и развитие состояния званиями букв: мю, дельта и каппа. Самостоятельность других классов опио абстиненции (Пятницкая, 1975;

1994b;

Шабанов, 1999). идных рецепторов (эпсилон, кси и ламбда) к настоящему времени признается не всеми исследователями.

Рассмотрим последовательно каждый из них, предварив эту за дачу краткой характеристикой опиоидергических нейромедиатор Опиоидергическая нейропередача в общем виде представляет ных систем.

ся следующей. Опиоидные нейропептиды (первичные предатчики или первичные мессенджеры) взаимодействуют с соответствующи 2.1. Опиоидергические ми рецепторами, которые, в свою очередь, ассоциированы с систе мами трансдукции (Xu H., Lu, Rothman 2003). Последние обеспечи нейромедиаторные системы вают передачу сигнала внутрь клетки посредством гуаниннуклео Опиоиды (эндорфины, энкефалины и динорфины) относятся к тидсвязывающих белков (G-белков) (Williams, Christie, Manzoni, числу пептидных нейротрансмиттеров. Важным элементом опио- 2001;

Liu J. G., Anand K. J. S., 2001). Наиболее значимыми система идной нейромедиаторной системы являются соответствующие ре- ми трансдукции сигнала при опиоидергической нейропередаче яв цепторы. Предположения о наличии опиоидных рецепторов (ОР) ляются каскады аденилатциклазы, гуанилаициклазы, оксида азо высказаны еще в середине 50-х гг. ХХ столетия. В 70-х гг. выделе- та и фосфоинозитидов, а также изменения калиевой и кальциевой ны эндогенные лиганды ОР эндорфины, энкефалины и динорфины. проницаемости (Williams, Christie, Manzoni 2001;

Liu J. G., Anand, В первой половине 90-х гг. осуществлено клонирование рецепторов 2001). Субстраты названных систем циклический аденозинмоно (Bunzow et al., 1995;

Wang J. et al., 1993;

Zastawny et al., 1994). фосфат (цАМФ), циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), ок Первоначально классы ОР (мю, каппа и дельта) обозначены сид азота (NO), инозитол-1,4,5-трифосфат, диацилглицерол и каль в соответствии с названием лиганда, проявляющего наибольшее ций обозначают вторичными мессенджерами. Они модулируют ак сродство именно к данному сайту рецепторов: мю-рецепторы име- тивность ионных каналов, текучесть мембран, процессы синтеза ют высокий аффинитет к агонисту морфину, каппа-рецепторы чув- белка, энергообмен клетки и экспрессию «ранних» генов (c-fos, fos 12 B, c-Jun, Jun-B, Jun-D, Fra-1, Fra-2, Krox-20, Krox-24 и др.). Уси- ными путями трансдукции интрацеллюлярного сигнала с участием ление экспрессии «ранних» генов сопровождается синтезом ряда ОР являются модуляция активности аденилатциклазы, фосфоли регуляторных белков, способных образовывать гомо- и гетеродиме- пазы С, потенциалзависимых кальциевых каналов и калиевых ка ры. Регуляторные белки транслоцируются в ядро, связываются с налов. Все названные потоки передачи информации предполагают промоторными зонами «поздних» генов и изменяют их экспрессию. участие G-белков (рис. 3).

Систему «ранних» генов и экспрессируемые ими белки-регуляторы G-белок — гетеромерный белок, ассоциированный с мембраной.

называют «третичными» мессенджерами (Hammond et al., 1998). Он включает альфа-, бета- и гамма-субъединицы. В покое все три Существуют особенности трансдукции сигнала для разных ти- субъединицы связаны между собой, а альфа-субъединица взаимо пов опиоидных рецепторов. Следует учитывать также изучаемую действует с гуанозиндифосфатом (ГДФ). После рецептирования структуру ЦНС, вид, пол, возраст экспериментальных животных и агониста облегчается связывание опиоидного рецептора с G-бел другие факторы. ком. Далее ГДФ заменяется на гуанозинтрифосфат (ГТФ) в альфа Таким образом, опиоидные рецепторы принадлежат к семейству метаботропных, т. е. передача информации внутрь нейрона после связывания с агонистом опосредуется модуляцией различных си стем вторичных месcенджеров, в первую очередь аденилатциклаз ной.

Полипептидная цепь опиоидных рецепторов семь раз прони зывает нейрональную мембрану. Соответственно, трансмембран ные участки обозначают ТМ-1 — ТМ-7. Трансмембранные доме ны ассоциированы с гуаниннуклеотидсвязывающими белками — G-белками. NH2 -терминаль, экстрацеллюлярные петли и верхуш ка ТМ-4 являются участками связывания агонистов и антагони стов. Однако для каждого рецептора участки рецептирования ли гандов различны: в дельта-рецепторах это третья экстрацеллюляр ная петля, в мю-рецепторах — первая и третья экстрацеллюлярные петли, в каппа-рецепторах — 2-я экстрацеллюлярная петля и вер хушка ТМ-4 (Jordan, Devi, 1998a;

Reisine et al., 1996;

Li J. G. et al., 1999). Пока остается открытым вопрос о ключевых аминокис лотных остатках, участвующих в рецептировании. Решение этой проблемы обеспечивает дальнейший прогресс в разработке новых фармакологических средств. Основным направлением таких иссле дований остается клонирование мутантных форм опиоидных рецеп торов (Li J. G. et al., 1999;

Xu W. et al., 1999).

C-терминаль и интрацеллюлярные петли имеют несколько участков для фосфорилирования с помощью протеинкиназ, регули Рис. 2. Схема опиоидного рецептора руемых циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и протеин (Mestek et al., 1996;

Reisine et al., 1996), с дополнениями.

киназой С (рис. 2), а также киназ, связанных с G-белок-рецептор Условные обозначения: 1) темные кружки — аминокислоты, подвергающиеся ным комплексом (GRKs — G-protein receptor kinases), тирозинкина- фосфорилированию посредством цАМФ-зависимых протеинкиназ и протеин зы и др. (Hasbi et al., 1998). Как уже упоминалось, наиболее изучен- киназы С;

2) стрелки — места возможного гликозилирования.

14 Гуаниннуклеотидсвязывающие белки отличаются гетерогенно стью, что, в свою очередь, определяется множественностью изо форм входящих в их состав субъединиц. Например, идентифи цированы 16 типов альфа-субъединицы, 7 — бета- и 5 — гамма субъединицы. Эффекторы, с которыми взаимодействуют G-белки, также неоднородны. Так, существует не менее десяти разно видностей аденилатциклазы (Там же). Все это предопределя ет множественность путей трансдукции, обеспечиваемых G-бел ками.

Вторым по значимости путем передачи внутриклеточного сиг нала при активации опиоидных рецепторов следует считать фосфа тидилинозитидный, или инозитолфосфатный, цикл. Фосфоинози тиды являются важнейшими компонентами нейрональной мембра ны. Стимуляция опиоидных рецепторов приводит к активации фос фолипазы С через гуаниннуклеотидсвязывающий белок. Фосфо липаза С индуцирует гидролиз фосфатидил-4,5-дифосфата (три фосфоинозитид). При этом образуются два важнейших продукта — диацилглицерол и инозитол-1,4,5-трифосфат (рис. 4). Оба веще ства считаются вторичными мессенджерами. Диацилглицерол яв ляется мощным эндогенным активатором протеинкиназы С. Этот фермент, так же как и циклонуклеотидзависимые протеинкиназы, фосфорилирует регуляторные белки, тем самым изменяя физиоло гическую активность клетки. Инозитол-1,4,5-трифосфат стимули рует выброс кальция из внутриклеточных депо. Кальций, являю Рис. 3. Схема взаимодействия G-белка с опиоидным рецептором (цикл G-белка) (Harrison, Smart, lambert, 1998) Объяснения в тексте.

субъединице, а весь комплекс G-белка диссоциирует на два фраг мента: «альфа» и «бета-гамма». Свободные субъединичные ком плексы способны взаимодействовать с эффекторами аденилатцик лазой, фосфолипазой С, калиевыми и кальциевыми каналами.

Альфа-субъединица, обладающая внутренней ГТФ-азной ак тивностью, гидролизует ГТФ до ГДФ после взаимодействия с эф фектором. При этом каталитическая активность субъединицы те ряется, она диссоциирует из комплекса с эффектором. В последую щем происходит реассоциация всех субъединиц, и система возвра- Рис. 4. Упрощенная схема фосфатидилинозитидного цикла щается в исходное состояние (Harrison, Smart, Lambert, 1998). (Harrison, Smart, lambert, 1998).

16 щийся вторичным мессенджером, оказывает влияние на активность наружен также эндогенный морфин, включая являющийся частич клетки через систему кальций-кальмодулинзависимых протеин- ным агонистом мю-рецепторов. Кроме морфина агонистами этих киназ. рецепторов являются фентанил, суфентанил, карфентанил, омента нил, аналог мет-энкефалина FK 33.824, а также пептиды DAMGO, DAGO, DAGOL. К антагонистам относят налоксон, налтрексон, на 2.1.1. Краткая характеристика опиоидных рецепторов локсазон, налоксоназин и др.

Плотность мю-рецепторов в зависимости от структуры головно Рецепторы типа ОР1 (дельта-рецепторы). Доказано существо го мозга выглядит следующим образом: стриатум неокортекс вание минимум двух подтипов ОР1 : дельта1 - и дельта2 -рецепторы (ОР1А и ОР1В). Их преимущественная локализация — обонятель- таламус прилежащее ядро гиппокамп миндалина. Выявля ные луковицы, стриатум, неокортекс и прилежащее ядро. Эндо- ются они в задних рогах спинного мозга. Менее богаты мю-рецеп торами околопроводное серое вещество и ядра шва. Очень низка их генными лигандами ОР1 являются лей- и метэнкефалины, пред шественником которых является проэнкефалин А (Ашмарин, Ка- плотность в гипоталамусе. Большую группу составляют перифери менская, 1988;

Singh et al., 1997;

Jordan, Devi, 1998a). Синтетиче- ческие мю-рецепторы.

ские лиганды этих рецепторов — BW373U86 и SNC80 (агонисты), Среди функций, регулируемых ОР3 -рецепторами, следует отме а также ICI154.129, ICI174.864, калтриндол, TIPP, TIPP (антаго- тить ноцицепцию, дыхание, память, обучение, секрецию нейрогор монов, сократительную активность кишечника и др. (Там же).

нисты). Плотность ОР1 в головном мозге млекопитающих значи тельно ниже в сравнении с опиоидными рецепторами других типов.

ОР1 -рецепторы участвуют в регуляции многих физиологических 2.2. Биологические и нейрохимические основы процессов: болевой чувствительности (в том числе и на спиналь ном уровне), когнитивных функций, настроения, зрения, дыхания, синдромов опиатной наркомании двигательной активности. Показано вовлечение ОР1 -рецепторов в ингибирование эвакуаторной функции кишечника. 2.2.1. Синдром зависимости Рецепторы типа ОР2 (каппа-рецепторы). Изучено не менее трех Состояние зависимости представляет сложнейшую область био подтипов каппа-рецепторов: каппа1 -, каппа2 - и каппа3 -рецепторы.

Предшественником эндогенных агонистов каппа-рецепторов динор- логии, в которой тесно переплетены нейрохимические, генетиче финов А и Б является продинорфин. К агонистам относятся также ские, психологические, социальные и культурные факторы (Вальд кетоциклазоцин, этилкетоциклазоцин, бремазоцин, бензодиазепин ман, Бабаян, Звартау, 1988;

Судаков С., Судаков К., 2003). Син тифлуадом. Среди антагонистов данных рецепторов наибольшее дром психической зависимости, как составная часть аддиктивной болезни, объединяет ряд психических процессов: мотивации, эмо сродство проявляет норбиналторфимин. ОР2 -рецепторы вовлечены в регуляцию нейроэндокринной секреции, диуреза, ноцицепции, по- ции, память.

требления пищи. Они обнаружены также на иммунокомпетентных Эмоция — реакция в виде субъективно окрашенного пережива клетках (Stefano et al., 1996). ния индивида, отражающего значимость для него воздействующего мю-Опиоидные рецепторы (ОР3-рецепторы). Наиболее изучен- раздражителя или результата собственного действия (удовлетворе ный тип. К настоящеему времени подразделение мю-рецепторов на ние или неудовлетворение) (Энциклопедический словарь медицин 2 подтипа не может считаться вполне доказанным, так как это мо- ских терминов, 1983a,b). Причиной возникновения отрицательных жет быть одна популяция рецепторов, ассоциированная с различ- эмоций является актуализация потребностей, а их удовлетворение ными G-белками (Singh et al., 1997). Эндорфины, эндогенные аго- формирует положительные эмоции. В таком случае актуализация нисты мю-рецепторов, образуются путем протеолитической дегра- потребностей предшествует мотивации, т. е. процессу активирова дации предшественника проопиомеланокортина. В ткани мозга об- ния хранящихся в памяти следов (энграмм) тех внешних объектов, 18 которые способны удовлетворить имеющуюся у организма потреб- мы: вентральная область покрышки (ventral tegmental area — VTA), ность, и тех действий, которые способны привести к ее удовлетво- миндалевидный комплекс, медиальный передний мозговой пучок, рению. Мотивацию можно рассматривать как «опредмеченную по- прилежащее ядро, медиальная префронтальная кора (Судаков С., требность» (Словарь физиологических терминов, 1987). Судаков К., 2003;

Шабанов и др., 2000).

Объединение описанных понятий необходимо для более четко- Механизмы подкрепления в зависимости от модальности транс го представления о природе синдрома химической зависимости, о формируемого ими эмоционального компонента подразделяются механизмах аддиктивного поведения. Такие попытки предпринима- на положительные и отрицательные (Вальдман, Бабаян, Звартау, лись в рамках теории функциональных систем, теории доминанты, 1988). Поэтому считается, что мезокортиколимбическая система яв авторской концепции «флуктуирующего эмоционального градиен- ляется и звеном сложного механизма изменения эмоциональности та», теории об общности нейроанатомических и нейрохимических в сторону ее возрастания или убывания (Шабанов и др., 2000).

субстратов различных типов наркоманий (Судаков К., 1998;

Суда- Механизмы положительного подкрепления реализуются через ков С., Судаков К., 2003;

Ухтомский, 1966;

Шабанов П. и др., 2000;

активацию систем вознаграждения (reward systems). Центральное Koob, Bloom, 1988;

Koob, Le Moal, 2001;

Bozarth, Wise, 1983;

Wise, звено этой системы — дофаминергические нейроны А10 вентраль Bozarth, 1987). ной области покрышки и проекции этих нейронов в прилежащее У практикующего нарколога при знакомстве с перечисленны- ядро и в префронтальную кору (Звартау, 1988;

Nutt, 1996). Тониче ми научными направлениями скорее всего возникнут два основных ская активация системы вознаграждения медиируется высвобож вопроса. дающимся в прилежащем ядре дофамином через D1 - и, возмож Могут ли существующие концепции формирования зависимости но, через D2 -рецепторы (рис. 5). К нейроанатомическим субстратам обеспечить более или менее четкое прогнозирование риска форми- системы награды относят также голубое пятно, миндалину, около рования аддиктивной болезни у конкретного индивида? проводное серое вещество, латеральный гипоталамус, шов, бледный Как использовать накопленный научный материал для объясне- шар (Звартау, 1988;

Nutt, 1996;

Erickson, 1996;

Koob, Bloom, 1988).

ния механизмов срыва ремиссии (relapse) у больных наркоманией? В регуляции функциональной активности ДА-ергической мезо Возможно, такой подход покажется упрощенным, поскольку по- лимбической системы вознаграждения принимают участие опио нимание аддиктивной болезни вряд ли возможно без учета важ нейших свойств личности (поведенческого, идеаторного и эмоцио нального уровней), преморбида, наследственных и иных факторов (Бочков и др., 2003;

Игонин и др., 2003;

Сиволап, 2003).

Центры регуляции эмоций сосредоточены преимущественно в лимбической системе (гиппокамп, гипоталамус, миндалевидный комплекс, прилежащее ядро — nucleus accumbens, поясная извили на и др.). Нейрональные связи между этими центрами, именуемые подкрепляющими системами, имеют различную химическую при надлежность, по преимуществу моноаминергическую, глутаматер гическую, опиоидерическую, ГАМК-ергическую (Шабанов и др., 2000).

Морфофункциональной основой подкрепления считается мезо Рис. 5. Схема взаимодействия опиоидных и кортиколимбическая система мозга (Там же), а ее деятельность дофаминергических систем вентральной области покрышки и определяется механизмами доминанты, описанными А. А. Ухтом прилежащего ядра (Herz A., 1998).

ским (1966). Основные компоненты мезокортиколимбической систе 20 идные рецепторы всех трех типов. Мю- и дельта-опиоиды ак- Taylor D., Fleming, 2001). Такой подход можно назвать токсикоди тивируют ДА-ергические нейроны А10 вентральной области по- намическим. Однако современная биологическая наука рассматри крышки опосредованно — за счет блокирования тормозных ГАМК- вает и иные возможности модуляции ответов организма на фарма интернейронов (рис. 4). При этом усиливается базальная секре- кологические (токсические) воздействия, включающие изменения ция дофамина в nucleus accumbens, и активируется система воз- распределения и метаболизма ксенобиотиков (Голиков, Саноцкий, награждения (Звартау, 1988;

Erickson, 1996;

Koob et al., 1998). Тиунов, 1986). Реакции целостного организма на введение опиа Каппа-рецепторы тормозят экзоцитоз дофамина в прилежащем яд- тов/опиоидов могут зависеть от скорости их транспорта и мета ре (пресинаптическое торможение). Подавление выброса дофамина болических превращений, преодоления тканевых барьеров, нейтра в nucleus accumbens сопровождается развитием синдрома отмены лизации активных метаболитов, выведения продуктов распада. Та (дисфория, тревожность и др.). Такие эффекты вызывают каппа- кие процессы можно объединить в токсикокинетическую составля агонисты. Активация ДА-ергической мезолимбической системы на- ющую толерантности.

грады связана с мю- и дельта1 -опиоидными рецепторами, а дельта2 агонисты могут инициировать эффекты вознаграждения и без уча- 2.2.2.1. Токсикокинетические проблемы толерантности стия дофаминовой нейротрансмиссии (Suzuki, Misawa, 1997). Счи При поступлении ксенобиотика в организм обычно происходит тается, что дофаминергический мезолимбический путь — общая ми снижение его физиологической активности — детоксикация. К си шень для веществ, влияющих на мотивации (аддиктивные или нар стемам детоксикации относят тканевые барьеры, сывороточный когенные агенты) (Звартау, Кузьмин, 1996;

Erickson, 1996;

Koob альбумин, карбоксилэстеразы, белки крови, ферменты биотранс et al., 1998).

формации, органы выделения. Раздел биологической науки, изуча ющий пути поступления, распределения и метаболизм (т. е. био 2.2.2. Синдром толерантности трансформацию) ксенобиотиков, а также их выведение, называ ется токсикокинетикой (Голиков, Саноцкий, Тиунов, 1986;

Nelson, Длительная экспозиция к опиатам/опиоидам сопровождается Huang, Moody, 2001).

развитием толерантности, т. е. возрастанием переносимости нарко тика. Поэтому для получения необходимого эффекта требуется по- Биотрансформация ксенобиотика (син. метаболизм ксенобиоти стоянное повышение дозы ПАВ. Чаще под толерантностью пони- ка) — совокупность химических превращений яда в организме. По мают постепенное ослабление анальгетического и эйфоригенного нятия «детоксикация», «системы детоксикации» шире в сравнении действия, снижение угнетающих эффектов наркотика на различ- с понятиями «биотранформация» и «системы биотрансформации»

ные органы и системы, в особенности на регуляцию температуры соответственно. Так, детоксикация может происходить и без изме тела и функции внешнего дыхания (Limiroli et al., 2002;

Warner- нения химической структуры токсиканта, например, неспецифиче Smith et al., 2001;

White, Irvine, 1999). Иногда в качестве эквивален- ская сорбция яда форменными элементами крови, белками плазмы, та толерантности предлагают рассматривать и изменения характе- эндотелием капилляров.

ристик различных нейромедиаторных систем, обмена гормонов и Липофильные ксенобиотики вначале подвергаются гидролизу, проч. (Rauhala et al., 1994;

Rossetti et al., 1993;

Tejwani et al., 1998). окислению или восстановлению (1-я фаза биотрансформации). В результате неполярная молекула приобретает заряд, вследствие че Причины, формирующие толерантность организма при опиат го она может вступить в реакцию конъюгации (2-я фаза). Возмож ной наркомании, стали предметом ряда исследований (Borgland, но также удаление вещества с мочой. Поляризация липофильного 2001;

Bossard, Guirimand, Fletcher 2002;

Bushell et al., 2002;

Sharif et al., 2002;

Taylor, Fleming, 2001). При этом основное внимание агента иногда достигается за счет присоединения групп -NH2, -SH, а также деметилирования (Голиков, Саноцкий, Тиунов, 1986).

традиционно уделяется изменениям на уровнях синаптической пе редачи, систем трансдукции и экспрессии генов (Guen et al., 2002;

В процессе метаболизма липофильных ксенобиотков генериру 22 ются активные формы кислорода, наиболее агрессивным из ко- ческой активностью вследствие высокого сродства к опиоидным торых является гидроксильный радикал ОН0. Кислородные ра- рецепторам, а морфин-3-b-глюкуронид повышает болевую чувстви дикалы обладают высокой биологической активностью, индуциру- тельность, и этот эффект не связан с опиоидергической нейропере ют процессы перекисного окисления липидов мембран, поврежда- дачей (Christrup, 1997).

ют молекулы нуклеиновых кислот, белков (Абрамова, Оксегендлер, Продукты глюкуронизации и сам морфин подвергаются хими 1985;

Величковский, 2001). Соответственно в организме функцио- ческим превращениям в системе деметилаз и дегидрогеназ. Наибо нируют системы антирадикальной и антиперекисной защиты (фер- лее изученный путь — окисление морфина под действием морфин ментативные и неферментативные антиоксиданты). 6-дегидрогеназы до морфинона (Yamano et al., 1997). В пече ни крыс наибольшая активность фермента выявляется во фрак Экзогенные опиаты и опиоиды трансформируются в соответ ции микросом, а в печени быка, морской свинки и хомячка — ствии с изложенными выше закономерностями. Например, геро в цитозоле. У мышей и кроликов активность фермента рас ин, поступающий в организм, подвергается двойному деацетили пределена равномерно. Кофактором морфин-6-дегидрогеназы яв рованию с образованием морфина. Промежуточным продуктом ляется никотинамидадениндинуклеотид+ (НАД+ ) и никотинами является 6-моноацетилморфин. В крови людей первую реакцию дадениндинуклеотидфосфат+ (НАДФ+ ) (Там же). Морфинон яв деацетилирования героина катализируют сывороточная холинэс ляется активным метаболитом морфина и антагонизирует его тераза (ЕС 3.1.1.8 — ацилхолинацилгидролаза;

бутирилхолинэсте фармакологические ответы. Установлена способность морфинона раза;

ложная холинэстераза) и ацетилхолинэстераза эритроцитов к ковалентному связыванию с глутатионом и белками, что, по (3.1.1.7 — ацетилхолингидролаза;

истинная холинэстераза) (Lock видимому, и определяет его токсичность (Toki, Yamano, 1999;

Yama ridge et al., 1980;

Salmon et al., 1999). Ацетилхолинэстераза из no et al., 1997). Превращение морфина в морфинон представляется мозга млекопитающих не способна катализировать реакцию «геро важным путем биотрансформации наркотика. Так, с желчью мор ин 6-моноацетилморфин» (Salmon et al., 1999). Образовавшийся ских свинок морфинона и его конъюгата с глутатионом выделяется 6-моноацетилморфин способен конкурентно ингибировать холинэс больше, чем морфин-3-b-глюкуронида и морфина (Kumagai, Toda теразу, что может указывать на близость или идентичность актив ka, Toki, 1990).

ных зон гидролиза героина и эфиров холина (Lockridge et al., 1980).

Вторая реакция деацетилирования протекает с участием только Таким образом, в токсикокинетике героина принимает участие ацетилхолинэстеразы эритроцитов. Период полужизни героина в ряд ферментов, относящихся к 1-й и 2-й фазам биотрансформа крови человека при внутривенном введении колеблется в пределах ции. Транспорт наркотика и его метаболитов осуществляют белки 3 минут. Данная величина существенно возрастает, если героин до- крови, в первую очередь сывороточный альбумин. Представляется бавлять к образцам крови или сыворотки (опыты in vitro). Это обоснованным вопрос: изменяются ли перечисленные компоненты указывает на участие внутренних органов в метаболизме наркоти- систем транспорта и метаболизма ксенобиотиков в процессе фор ка (Sawynok, 1986). мирования толерантности?

Накапливающийся в результате деацетилирования героина мор- В наибольшей степени освещены сдвиги в системе монооксиге фин связывается с глюкуроновой кислотой. Эту реакцию иниции- наз. Это основная ферментативная система, обеспечивающая окис рует уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза (УДФ-ГТ). У че- ление ксенобиотиков. Иногда монооксигеназы именуют оксидаза ловека в метаболизм морфина вовлечены минимум две изоформы ми смешанных функций. Монооксигеназные системы локализова данного фермента: УДФ-ГТ1А4 и УДФ-ГТ1А3 (Coughtrie M. W. ны преимущественно на мембранах гладкого эндоплазматическо et al., 1989;

Green. et al., 1998;

Miners, Lillywhite, Birkett, 1988). го ретикулума. Они включают гемсодержащий белок цитохром Р Продукты глюкуронизации морфина морфин-3-b-глюкуронид и 450, НАДФ• Н-цитохром Р-450-редуктазу, цитохром b5 и НАД• морфин-6-b-глюкуронид отличаются по фармакологической актив- Н-цитохром b5-редуктазу (Голиков, Саноцкий, Тиунов 1986;

Nel ности. Морфин-6-b-глюкуронид обладает выраженной анальгети- son A. C., Huang, Moody, 2001).

24 Длительная наркотизация животных чаще сопровождалась по- Сложно оценивать значение изменений активности моноокси нижением активности ферментов монооксигеназных систем пече- геназных систем у героиновых наркоманов для повышения (пони ни (Daniel, Melzacka, 1986;

Glogowska-Szelag et al., 1996;

Rane, Ask, жения) толерантности к опиатам/опиоидам. Понижение биологи 1992;

Rane et al., 1995). Эффекты зависели от длительности экс- ческой активности героина происходит в основном через процессы перимента, использовавшейся дозы, изучаемой изоформы фермен- конъюгации. Известно, что большая часть наркотика у людей вы та. Так, ежедневное двукратное введение в течении 5 суток мы- деляется в виде морфина и его глюкуронидов (Веселовская, Кова шам морфина в дозе 30 мг/кг сопровождалось умеренным (на 9– ленко, 2000).

16%) повышением активности НАДФ• Н-цитохром С редуктазы и Монооксигеназы, по-видимому, катализируют деградацию ко содержания цитохрома Р-450. При постепенном повышении количе- нечных малоактивных метаболитов героина. В то же время моду ства вводимого наркотика активность редуктазы и содержание ци- ляция данных ферментов может влиять на чувствительность паци тохрома быстро нарастали. Однако по достижении дозы морфина ентов к лекарственным препаратам, используемым в процессе ле 55 мг/кг значение оценивавшихся показателей снижалось до кон- чения острой фазы абстиненции.

трольного уровня и ниже (Datta, Johnson, Steneger 1976). К настоящему времени отсутствуют убедительные доказатель При более длительной морфинизации грызунов (крысы-самки ства того, что при длительном введении опиатов/опиоидов изменя линии Вистар в течение 14 суток в нарастающих дозах 9–45 мг/кг ется активность систем транспорта и конъюгации ксенобиотиков.

дважды в день) отмечалось достоверное уменьшение содержания Есть сведения о сдвигах концентрации сывороточного альбумина у цитохрома b5 и активности НАД• Н-цитохром-b5-редуктазы пече- героиновых наркоманов (Heathcote, Taylor, 1981), но подобные на ни. Параллельно снижалась деметилазная и гидроксилазная актив- рушения носят, скорее всего, вторичный характер и определяются ность гомогенатов наркозависимых крыс (Glogowska-Szelag et al., поражением печени и общетоксическим действием наркотика. Сле 1996). дует также помнить, что попытки предсказать величину свободной Различные изоформы цитохрома Р-450 неодинаково реагируют фракции биологически активного вещества, в том числе героина и на длительное воздействие морфином. A. Rane et al. (1995) оцени- его активных метаболитов, в плазме крови по уровню сывороточ вали экспрессию некоторых цитохромов монооксигеназных систем ного альбумина почти всегда малоуспешны (Erstad, 1992).

печени крыс-самцов Спрейг – Доули при наркотизации в течение Не выявлено выраженных изменений систем глюкуронидной 4 суток (дозы 20–30 мг/кг) и 9 суток (дозы 20–80 мг/кг). Экспрес- конъюгации морфина в условиях длительной наркотизации. На сия цитохромов Р2С11, Р2С, Р3А и Р4А ослабевала, цитохромов пример, морфинизация крыс Спрейг — Доули (животные получа Р1А2, Р2В1 и Р2Е1 — усиливалась. Эти сдвиги коррелировали с ли анальгетик 14 суток в нарастающей дозе 20–120 мг/кг) не изменением содержания мРНК соответствующих цитохромов. Ав- сопровождалась сдвигами активности УДФ-ГТ. Скорость синтеза торы предположили, что модуляция ферментов монооксигеназных морфин-3-b-глюкуронида и морфин-6-b-глюкуронида во фракции систем происходит за счет прямого воздействия морфина и его ме- микросом печени крыс опытной и контрольной групп не разли таболитов и посредством влияния на секрецию регуляторных гор- чалась (Rane, Gawronska-Szklarz, Svensson, 1985). Сходные данные монов (центральный механизм). получены и в других исследованиях (Axelrod, 1956;

Sawe, Svens В определенной степени к окислительному пути превращения son, Rane, 1983). В частности, в работе (Sawe, Svensson, Rane, 1983) морфина можно отнести его деметилирование в печени. Эта ре- приведены данные о состоянии системы глюкуронизации морфи акция угнеталась после хронической интоксикации крыс Спрейг — на у четырех онкологических больных, получавших анальгетик в Доули морфином в течение 14 суток. Деметилтрование (–)морфина течение 5–8 месяцев. При этом дозы возросли в 16–23 раза, что сви в печени ослабевало в 6 раз при сравнении с контролем, а детельствовало о формировании толерантности. Однако интенсив для (+)морфина скорость соответствующей реакции снижалась в ность процессов глюкуронизации морфина оставалась на исходном 4,3 раза (Rane. Gawronska-Szklarz, Svensson, 1985). уровне. Вместе с тем еще в 1960 г. было показано, что при опре 26 деленных условиях хронической наркотизации можно наблюдать ты в крови героиновых наркоманов (супероксиддисмутаза, ката индукцию активности УДФ-ГТ (Takemori, 1960). лаза, глутатионпероксидаза, липоперекиси, оксид азота, аскорби новая кислота, витамин Е, бета-каротин). Выяснилось, что сдвиги Повышенный интерес к системе глюкуронидной конъюгации зависели от длительности наркотизации и от суточной дозы нар морфина обусловлен тем, что скорость метаболического превра котика (Zhou et al., 2000). В моче и в секрете сальных желез геро щения наркотика до морфин-3-b-глюкуронида влияет на форми иновых наркоманов обнаружены повышенные концентрации мало рование толерантности. Так, торможение УДФ-ГТ с помощью нового диальдегида при сравнении с аналогичными показателями антибиотика хлорамфеникола замедляло развитие толерантности в группе здоровых добровольцев (Tretjak et al., 1992). Малоновый крыс Спрейг — Доули к антиноцицептивным и летальным эффек диальдегид рассматривается как маркер повреждения липидного там морфина (Smith et al., 2000).

бислоя клеточных мембран (Абрамова, Оксегендлер, 1985). Досто Возможность модификации систем детоксикации различны верное понижение концентрации водорастворимого антиоксиданта ми примесями и добавками «уличного» героина не оценивалась.

аскорбиновой кислоты в плазме крови героиноманов показано в ис В этом плане не изучена также сопутствующая потреблению следовании (Heathcote., Taylor, 1981).

опиатов/опиоидов алкоголизация. Между тем получены доказа Способность морфина и его метаболитов вызывать оксидатив тельства, что хроническое воздействие этиловым спиртом со ный стресс показана в опытах in vitro (Di Bello et al., 1998;

Singhal et провождается достоверным усилением глюкуронизации морфи al., 1994). Например, выявлено прооксидантное действие морфина на у кроликов (животные предварительно получали 10%-ный на клетки почечных клубочков. Наркотик дозозависимо повышал спирт в течение 14 суток) (Narayan, Hayton, Yost, 1991). Дан концентрацию супероксидного аниона, а налоксон предупреждал ный факт, по мнению исследователей, объясняется индуцирую данный эффект. Это означает, что действие морфина опосредо щим влиянием этилового спирта на активность уридиндифосфат вано опиоидными рецепторами. Результаты позволяют объяснить глюкуронозилтрансферазы. Значительная активация УДФ-ГТ в развитие нефросклероза у героиновых наркоманов (Singhal et al., микросомальной фракции печени крыс Спрейг — Доули выявлена 1994). Полученные данные не противоречат более поздним исследо после индукции фенобарбиталом (6 инъекций в дозе 40 мг/кг на ваниям, в которых установлено участие в процессах пролиферации протяжении трех суток). Глюкуронизация (–)морфина (с образова почечных фибробластов «ранних» генов c-fos, c-jun и c-myc под нием морфин-3-b-глюкуронида) усиливалась в 3,3 раза, а глюку влиянием морфина (Singhal et al., 1998). В определенной степени к ронизация (+)морфина (этот энантиомер трансформируется в ос агрессивным радикалам можно отнести активный метаболит мор новном до морфин-6-b-глюкуронида) — в 2,8 раза. Но деметилаз фина морфинон (Toki, Yamano, 1999;

Yamano et al., 1997).

ная активность микросом печени в данных условиях эксперимента оставалась в пределах исходных показателей в отношении обоих Одним из важнейших элементов систем детоксикации считается энантиомеров (Rane, Gawronska-Szklarz, Svensson, 1985). Следует печень. Она вовлечена в регуляцию транспорта ксенобиотиков (син учитывать, что устойчивость к героину может изменяться и за счет тез сывороточного альбумина и других белков плазмы), в 1-ю и 2-ю способности окисленных субстратов морфина вызывать резкое па- фазы биотрансформации, обеспечивает активность систем антира дение содержания восстановленного глутатиона в печени (Correia, дикальной и антиперекисной защиты (Голиков, Саноцкий, Тиунов, Wong, Soliven, 1984). 1986). Существует целый ряд причин нарушения функции пече ни у героиновых наркоманов: токсическое воздействие наркотиком Важным элементом модуляции толерантности к опиатам/опиои и его примесями;

присоединение вирусного гепатита;

нерегулярное дам могут рассматриваться также сдвиги концентрации активных и неполноценное питание;

снижение активности иммунокомпетент форм кислорода, органических и перекисных радикалов, гидропе ных систем и др.

рекисей и активности ферментов антирадикальной и антиперекис ной защиты. Установлены достоверные изменения ферментативно- Опиаты и опиоиды нельзя отнести к гепатотропным ядам. Так, го и неферментативного звеньев системы антирадикальной защи- в опытах in vitro на изолированных гепатоцитах человека героин, 28 метадон, морфин и меперидин оказывали цитотоксическое действие исследований стала оценка возможности выработки специфических лишь в миллимолярном диапазоне концентраций, тогда как аналь- антител к опиатам/опиоидам. В опытах на кроликах, длительно гезирующий эффект перечисленных наркотиков у здоровых людей получавших конъюгаты «морфин — белок», установлено накопле развивается при концентрациях в плазме крови на два порядка ни- ние таких антител. Наличие их во фракции иммуноглобулинов IG1, же (Gomez-Lechon et al., 1987–1988). У наркоманов содержание опи- IG2 и IG4 подтвердил радиолигандный анализ с использованием атов/опиоидов в плазме крови на высоте интоксикации значитель- (3 Н)-морфина. У иммунизированных животных определялась ре но выше (Moriya, Hashimoto, 1997), что может обеспечить выражен- акция гиперчувствительности замедленного типа, проявлявшаяся ное гепатотоксическое действие. Этот эффект усиливают фальси- формированием уплотнений и язв кожи в местах внутрикожных фицирующие добавки «уличного» героина (Веселовская, Ковален- инъекций морфина в дозе 100 мкг. Исследователи считают, что им ко, 2000). Несомненно, усилению поражения печени способствует мунологическая реакция гиперчувствительности замедленного ти трансформация морфина до морфинона — активного метаболита, па может быть одной из причин формирования кожных язв у лиц, способного к связыванию с глутатионом и белками (Toki, Yamano, злоупотребляющих морфином (Ковалев, Томилин, 1989). Достовер 1999). ное нарастание титра специфических к морфину антител выявлено в крови крыс после длительной наркотизации (2–4 недели). Эти Как известно, среди «внутривенных» наркоманов широко рас сдвиги коррелировали с нарастанием толерантности животных к пространены вирусные гепатиты (Page-Shafer et al., 2002). Инфи анальгетическому действию наркотика (тест горячей пластинки).


цирование тесно связано с длительностью наркотизации. Быст Снижение фармакологической активности анальгетика было более рее происходит заражение вирусом гепатита С. Острый гепатит у выраженным через 2 недели эксперимента (Тронников и др., 1992).

«внутривенных» наркоманов развивается в среднем через 1,8 го Наличие специфических антител к морфину продемонстрировано да от начала наркотизации (May B., Helmestaedt, 1975). По другим в исследованиях на героиновых наркоманах (Gamaleya et al., 1993).

данным, серопозитивная реакция на вирус С у всех пациентов вы Вероятнее всего, они принадлежат к фракции иммуноглобулинов являлась только после 8 лет наркотической болезни (Bell J. et al., G (Gamaleya et al., 1993, 1993;

Heathcote, Taylor, 1981).

1990). Динамика инфицирования вирусом гепатита В несколько от стает. Среди больших групп обследованных наркоманов с внутри- Выше отмечалась возможность образования активного метабо венным путем введения чаще выявляются антитела к вирусу гепа- лита морфина морфинона, способного к связыванию с белками. Им тита С, на втором месте — антитела к вирусу гепатита В (Bodner G. мунологическая активность подобных аддуктов в плане инициации et al., 1996). Клиническое течение вирусных гепатитов у наркома- синтеза антител не оценена.

нов более тяжелое, а переход в хроническую форму происходит ча- Итак, в процессе наркотизации опиатами/опиоидами проис ще (May B., Helmestaedt, 1975). ходит образование специфических антител, способных связывать В регуляции систем детоксикации определенную роль играют морфин. Подобное явление может иметь отношение к формирова микро- и макроэлементы. Изменения их концентрации в плазме нию толерантности.

героиновых наркоманов — подтвержденный факт (Elnimr, Hashem, Анализ представленных материалов свидетельствует, что по Assar 1996). Подобные сдвиги отражаются на активности всех зве- проблеме токсикокинетики опиатов/опиоидов накоплен богатый ньев биотрансформации ксенобиотиков. В равной степени это от- материал, охватывающий транспорт наркотиков, 1-ю и 2-ю фазы носится и к способности гормонов модулировать процессы деток- их биотрансформации, системы антирадикальной и антиперекис сикации. В крови наркозависимых выявлены достоверные измене- ной защиты, экскрецию метаболитов. По-видимому, в настоящее ния концентрации многих гормонов (Rasheed, Tareen, 1995;

Spag- время преждевременно говорить о решающем вкладе каких-либо nolli et al., 1987). факторов в формирование устойчивости к опиатам/опиоидам. Од Общеизвестный факт, что наркологов интересуют нарушения ни изменения могут сопровождаться понижением толерантности, иммунного статуса наркоманов. В том числе одним из направлений при других наблюдается противоположный эффект.

30 2.2.2.2. Токсикодинамические проблемы толерантности последующее фосфорилирование, которое осуществляется с уча стием протеинкиназ. Наиболее изучены Са2+ -кальмодулинзависи Как уже отмечалось, токсикодинамические аспекты толерант- мая протеинкиназа, протенкиназы А и С (эти ферменты, принад ности при хронической наркотизации базируются на изменениях со- лежащие к системам вторичных мессенджеров, рассматривались стояния многих нейромедиаторных систем, в первую очередь опио- выше), тирозинкиназы (Bruggemann et al., 2000;

Liu J. G., Anand, идергической. Можно рассмотреть значимость подобных наруше- 2001).

ний для формирования толерантности, исходя из традиционной Особое место в фосфорилировании опиоидных рецепторов зани структуризации процессов передачи синаптического сигнала: ре- мают протеинкиназы, связанные с G-белок-рецепторным комплек цепторный уровень системы трансдукции геном. сом (GRKS — G-protein receptor kinases). Они локализованы в пре и постсинаптической мембранах (Borgland, 2001) либо в цитозоле Рецепторный уровень (Schulz R., Wehmeyer, Schulz K., 2002). В последнем случае фос Длительная экспозиция агонистов к рецепторам различных форилированию предшествует транслокация фермента к активи типов сопровождается постепенным снижением уровня физиоло- рованному рецептору.

гических ответов клеток-мишеней (десенситизация). Биохимиче- Дальнейший ход событий представляется следующим. Фосфо ским коррелятом десенситизации является ослабление реагирова- рилированный рецептор приобретает способность к связыванию с ния трансдукторных систем (циклических нуклеотидов, фосфоино- цитозолевым белком аррестином. По-видимому, именно в этот мо зитидов, кальция, оксида азота и др.) на повторное воздействие аго- мент вследствие разобщения рецептора с G-белком (uncoupling) нистом. Как следствие — угнетение передачи синаптического сигна- рецептор теряет свою функциональную активность и способность ла внутрь клетки (Blanchet, Luscher, 2002;

Lowe et al., 2002). к следующему взаимодействию с агонистом, т.е. происходит его Опиоидные рецепторы относятся к семейству метаботропных. десенситизация. Комплекс «опиоидный рецептор — аррестин» свя Как отмечалось выше, передача информации происходит с вовле- зывается с другим белком — динамином и транслоцируется в осо чением так называемых трансдукторных систем: циклазных, фос- бые углубления клеточной мембраны, покрытые белком клатри фоинозитидного каскада, кальция. Возбужденный рецептор и тран- ном. Углубления отшнуровываются от мембраны с образованием сдукторную систему связывает гуаниннуклеотидсвязывающий бе- первичных (ранних) эндосом (Lee M. et al., 2002). Происходит пе лок (G-белок), что и обеспечивает передачу синаптического сигна- ремещение рецепторов в цитозоль, т. е. интернализация (секвестра ла. Сходным образом функционируют адренергические, дофами- ция, эндоцитоз). Возможно, что эндоцитозу подвергается не толь нергические, серотонинергические рецепторы. Молекулярные ме- ко рецептор, но и протеинкиназа, вызвавшая фосфорилирование.

ханизмы десенситизации перечисленных нервных окончаний обла- Подобное явление доказано только в отношении дельта-рецепторов дают значительной общностью. (Schulz R., Wehmeyer, Schulz K., 2002). Общее число рецепторов Традиционно опиоидные рецепторы подразделяют на три типа: на клеточной мембране уменьшается. В литературе подобное сни мю, дельта и каппа. Они различаются по характеру выполняемых жение плотности рецепторов обозначают специальным термином функций, строению, распределению по органам и системам, чув- «down regulation» (Law, Hom, Loh, 1983). Выявляется такое состо ствительности к различным лигандам и т.д. (см. выше). До насто- яние с помощью радиолигандного анализа или посредством радио ящего времени нет четкого представления о том, какой именно тип аутографии. Иммуноцитохимические методы позволяют визуали опиоидных рецепторов вовлечен в формирование толерантности. зировать и процесс перемещения рецептора в цитозоль (интернали Скорее всего, вовлечены все три типа, но наиболее понятна роль зацию) (Bushell T. et al., 2002;

Chu P. et al., 1997). Судьба интерна мю- и дельта-рецепторов (Matthes et al., 1996;

Sora I. et al., 1997;

лизованных рецепторов может быть двоякой. Во-первых, в кислой Zhao G. et al., 2002). среде первичных эндосом возможно дефосфорилирование рецепто Взаимодействие опиатов/опиоидов с рецептором инициирует его ра и восстановление его активности после встраивания в синапти 32 ческую мембрану (рециклизация и ресенситизация) (Koch T. et al., et al., 2000) фосфорилирование мю-рецепторов крысы (клониро 2001;

Segredo V. et al., 1997). ваны в клетках НЕК-293) по аминокислоте серин-375 сопровожда лось развитием интернализации. В то же время фосфорилирование Во-вторых, возможен и другой путь, когда интернализованный остатков серина-363 и треонина-370 приводило к противоположно рецептор перемещается в лизосомы или протеосомы для оконча му эффекту. Авторы полагают, что в процесс интернализации опио тельной деградации путем протеолиза (Shapira et al., 2001).

идных рецепторов вовлечены кроме фосфорилирования и иные ме Причины, лежащие в основе описанных различий, до конца не ханизмы.

выяснены. Есть предположение, что более длительная экспозиция агониста к рецептору может усиливать протеолитическую деграда- Подобные несоответствия можно привести и для взаимодей цию рецепторов в лизосомах (Borgland S. L., 2001). ствий в системах «десенситизация интернализация», «сниже Существуют ли прямые связи между описанными выше собы- ние плотности рецепторов (down regulation) интернализация», тиями рецепторного уровня и развитием толерантности? В первую «фосфорилирование десенситизация». Например, при замене треонина-394 СОО-терминали мю-рецепторов крысы (клонирова очередь это относится к состоянию down regulation, к процессам де ны в клетках нейробластомы мышей линии Neuro2a) на аланин сенситизации, фосфорилирования и интернализации. Прежде все отмечалось ослабление десенситизации. Это наблюдение уклады го, следует отметить наличие многочисленных противоречий при вается в рамки «классических» представлений, поскольку подоб попытке провести параллели между самими нейрохимическими яв ная мутация нарушает процесс фосфорилирования. Но одновремен лениями, в частности между фосфорилированием и интернализа но выяснилось, что мутантные рецепторы в процессе длительно цией. Экспериментальный подход при выяснении этого взаимодей го воздействия агонистом DAMGO ((D-Ala2,N-methyl-Phe4,Gly5 -ol) ствия традиционен: опыты выполняются на клонированных рецеп enkephalin) значительно быстрее подвергались явлению down reg торах «дикого» типа, а затем фосфорилирование и интернализа ulation, интернализации и ресенситизации в сравнении с «диким»

цию оценивают после замены (замен) остатков серина/треонина, типом (Wolf et al., 1999). В работе (Capeyrou et al., 1997) десен являющихся мишенями различных протеинкиназ.

ситизацию мю-рецепторов человека (клонированы в клетках СНО) Так, дельта-рецепторы, лишенные остатков серина и/или трео наблюдали даже после точечных мутаций всех остатков треонина нина в карбоксильном «хвосте», экспрессировали в клетках СНО и серина в третьей внутриклеточной петле и в СОО-терминали.


(Chinese hamster ovary) и в клетках нейробластомы-глиомы NG 108 15. При воздействии агонистами не выявлялась интернализация Изучение плотности опиоидных рецепторов при длительном си мутантных рецепторов. Это указывает на решающую роль фосфо- стемном введении наркотиков экспериментальным животным, т. е.

рилирования рецепторов для их интернализации (Trapaidze et al., при формировании толерантности, показало, что ожидаемое сни 1996;

Zhao et al., 1997). жение числа рецепторов определяется редко (Chavkin, Goldstein, 1982;

Gomes et al., 2002). Более того, в некоторых исследованиях Однако сходные эксперименты на рецепторах, клонированных в выявлен противоположный эффект — возрастание плотности нерв клетках НЕК-293 (human embryonic kidney), не подтвердили данное ных окончаний (up regulation) (Reddy et al., 1994;

Rothman et al., предположение (Murray, Evans, von Zastrow, 1998).

1991).

Приведенное несоответствие, с одной стороны, позволяет усо мниться в решающей роли процессов фосфорилирования для по- Есть основания утверждать, что события рецепторного уровня следующей интернализации рецепторов, с другой — оно указывает (фосфорилирование, десенситизация, снижение плотности рецепто на необходимость учитывать при интерпретации результатов усло- ров — down regulation, интернализация) скорее сопровождают раз вия экспериментов. витие толерантности, но ни одно из них не может рассматриваться Получены доказательства того, что фосфорилирование некото- в качестве её нейрохимической основы (Borgland S. L., 2001). Кроме рых аминокислотных остатков не только не индуцирует эндоци- того, проведение параллелей между толерантностью и событиями тоз рецепторов, а напротив, противодействует ему. В работе (Bohn рецепторного уровня затруднено из-за различий в методических 34 подходах. Источником сведений о процессах фосфорилирования, Так, при хронической морфинизации крыс (препарат имплан десенситизации, интернализации и снижения плотности чаще слу- тировали под кожу на сутки) достоверное повышение активности жат опыты in vitro на клонированных рецепторах. Экстраполяция аденилатциклазы выявлено в голубом пятне и прилежащем ядре.

полученных данных на целостный организм, каковой должен рас- В таламусе, гиппокампе, мозжечке, черной субстанции, вентраль сматриваться как наиболее адекватная система при изучении толе- ной области покрышки и в околопроводном сером веществе пока рантности, или на нейронные популяции структур мозга, вовлечен- затели не отличались от контрольных значений. В миндалине от ных в формирование патогенеза опиатной наркомании, является мечена тенденция к повышению активности фермента. Активность очень сложной задачей (Borgland, 2001). Обращают на себя вни- цАМФ-зависимой протеинкиназы была увеличена в голубом пятне, мание и временные несоответствия: процессы фосфорилирования, таламусе, прилежащем ядре. В остальных структурах не выявле десенситизации, интернализации протекают значительно быстрее в но достоверных отклонений. Определены изменения соотношения сравнении со скоростью формирования толерантности (Lee et al., различных форм G-белков в структурах головного мозга. В приле 2002). жащем ядре уровень белка Gii достоверно понижался, а концен трации Go, Gs и G оставались в пределах исходных значений. В миндалине возрастали уровни Gi и Go, тогда как содержание бел Уровень трансдукторных систем и экспрессии генов ков Gs и G не изменялось. В таламусе животных контрольной и Опиаты/опиоиды модулируют клеточную активность через си- опытной групп оценивавшиеся показатели не различались. Выска стему ингибирования, включающую цАМФ, и через активирующий зано предположение, что выявленные нарушения могут иметь от путь с вовлечением Са2+ и протеинкиназы С (Chu et al., 1997;

ношение к формированию толерантности и зависимости, поскольку Keith et al., 1996). Известно также, что агонисты опиоидных ре- при хроническом введении животным другого наркотика — кокаина цепторов сопряжены с «ранними» генами преимущественно через показаны сходные изменения. В то же время не обладающие аддик систему цАМФ. Агонисты оказывают негативное влияние на ак- тивным потенциалом галоперидол, клонидин, имипрамин и флуок тивность основного фермента данного каскада — аденилатцикла- сетин не влияли на изучаемые показатели (Terwilliger et al., 1991).

зу (Там же). Длительное воздействие агонистами сопровождается В прилежащем ядре крыс при хронической наркотизации герои постепенным ослаблением их ингибирующего влияния на систему ном отмечались сходные изменения активности цАМФ-зависимой цАМФ. Активация циклазного каскада (up regulation) при хрони- протеинкиназы и содержания G-белка (Self et al., 1995).

ческой наркотизации рассматривается как одна из возможных био- Различные изоформы аденилатциклазы по-разному реагиру химических основ формирования толерантности, зависимости и аб- ют на воздействие морфином и его метаболитами. К примеру, стинентного синдрома. при острой экспозиции к наркотику и его активному метаболи ту морфин-6-b-глюкурониду активность изоферментов аденилат Имеются сведения об изменении активности основных компо циклазы-I и аденилатциклазы-V угнеталась, а при хронической — нентов циклазной системы аденилатциклазы, протеинкиназ, кон возрастала (аденилатциклаза и опиоидные рецепторы совместно центрации G-белка в процессе длительного воздействия агониста экспрессированы в клетках линии COS-7). Изменения активно ми опиоидных рецепторов. Такие данные получены в опытах in сти аденилатциклазы-II носили противоположный характер. Неак vitro на клонированных рецепторах (Avidor-Reiss et al., 1996;

Mestek тивный метаболит морфин-3-b-глюкуронид не влиял на ферменты et al., 1995), в экспериментах на грызунах in vivo (Terwilliger et al., (Eckhardt et al., 2000).

1991;

Ventayol, Busquets, Garsia-Sevilla, 1997) и в исследованиях с использованием секционного материала умерших от передозиров- Иными были изменения изоформ аденилатциклазы в височной ки «героиновых» наркоманов (Escriba, Sastre, Garsia-Sevilla, 1994;

коре «героиновых» наркоманов, умерших от передозировки. Ак Garcia-Sevilla et al., 1997;

Hashimoto et al., 1996;

Shichinohe et al., тивность аденилатциклазы-I достоверно понижалась, а показатели 1998). аденилатциклазы-II и аденилатциклазы-V/VI не изменялись. Кон 36 тролем в данном исследовании служили препараты мозга людей, каналы, мембраны, так и за счет модуляции экспрессии «ранних»

скончавшихся в результате травм, острой сердечной недостаточно- генов.

сти и других причин (Shichinohe et al., 1998). Подробно изучено состояние экспрессии «ранних» генов Fos и Сдвиги активности изоферментов аденилатциклазы при хрони- CREB при хроническом воздействии опиатами/опиоидами. Как ческой наркотизации скорее всего обусловлены изменениями экс- отмечалось выше, «ранние» гены и синтезируемые при их экс прессии генов. S. B. Lane-Ladd и et al. (1997) в процессе хрони- прессии белки-регуляторы являются важнейшим передаточным ческой морфинизации наблюдали отклонения активности адени- звеном между системами вторичных мессенджеров и генетиче латциклазы-VIII в нейронах голубого пятна. Эти изменения уда- ским аппаратом клетки. Так, экспрессия гена Fos в ядрах гипо валось блокировать с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, таламуса находится под контролем протеинкиназы А и кальция тормозящих транскрипцию «раннего» гена CREB. (Martinez et al., 2001). В регуляции «ранних» генов при разви тии толерантности также принимают участие система «N-метил В последнее время появились сообщения о возможном участии D-аспартатные рецепторы — оксид азота» (Harlan, Webber, Garsia, в формировании толерантности и других систем вторичных мес 2001;

Liu, Nicolenco, Sharp, 1994), рецепторы серотонина (Frankel, сенджеров, в частности вторичного посредника оксида азота (NO).

Harlan, Garsia, 1998), гаммааминомасляной кислоты (Leite-Morris, Система NO сопряжена с N-метил-D-аспартатными рецепторами, Fukudome, Kaplan, 2002), холецистокинина (Bruggemann et al., протеинкиназой С и циклическим гуанозинмонофосфатом, а цен тральным ее звеном является фермент NO-синтаза. Оказалось, что 2000), 2 -адренергические (Rasmussen, Brodsky, Inturrissi, 1995), негативная модуляция различных звеньев этой системы ослабля- D1 -дофаминергические (Sharp et al., 1995).

ет формирование толерантности к опиатам/опиоидам (Pasternak, Острое воздействие опиатами/опиоидами сопровождается ак Kolesnikov, Babey, 1995;

Rauhala et al., 1994). Удавалось ослаб- тивацией некоторых «ранних» генов в различных структурах го лять скорость развития и выраженность толерантности при хрони- ловного мозга грызунов, в частности Fos и CREB (D’Este et al., ческой морфинизации животных посредством совместного введе- 2002;

Laorden et al., 2002;

Martinez et al., 2001), тогда как при хро ния морфина и антагонистов N-метил-D-аспартатных рецепторов нической наркотизации величина экспрессии генов чаще снижает (Avidor-Reiss et al., 1996;

Laulin et al., 2002;

Sator-Katzenschlager ся. Одновременно отмечается и уменьшение концентрации соответ et al., 2001) или блокаторов NO-синтазы (Bhargava, 1995;

Rauhala, ствующих белков-регуляторов, например, белка ssCRE-BP (single 1994). stranded cyclic AMP response element-binding protein) в мозжечке (Kuo et al., 1999;

Osugi et al., 1994), в прилежащем ядре (Widnell Повлиять на скорость формирования и величину толерантно et al., 1996), в миндалине, таламусе, коре больших полушарий и ги сти к морфину можно посредством модуляции обмена еще одного поталамусе (Ikemotoet al., 1995). В сходных условиях эксперимен вторичного передатчика — кальция. При совместном неоднократ та выявлено угнетение экспрессии гена Fos в лимбической системе ном введении грызунам морфина и блокаторов кальциевых кана (Erdtmann-Vourliotis et al., 1999). Однако в голубом пятне хрони лов наблюдалось заметное торможение формирования толерант ческая наркотизация морфином приводила к усилению экспрессии ности к анальгетическому действию наркотика (Dogrul, Yesilyrt, гена CREB (Widnell, Russell, Nestler, 1994), а состояние системы ге Isimer, 2001;

Dogrul, Zagli, Tulunay, 2002;

Verma, Mediratta, Sharma, на Fos в ядрах гипоталамуса и в стриатуме не изменялось (Georges, 2001).

Stinus, Le Moine, 2000;

Martinez et al., 2001).

Учитывая значительную роль систем вторичных мессенджеров в регуляции функциональной активности нервных клеток, можно При рассмотрении механизмов формирования толерантности к считать изменения в различных каскадах трансдукции важнейшей анальгетическому действию опиатов/опиоидов должны учитывать нейрохимической основой для формирования толерантности. Уча- ся нарушения опиоидергической передачи на уровне спинного моз стие этой составляющей проявляется как посредством прямого вли- га. Это касается и состояния «ранних» генов. В частности, при яния на ферменты, пластические процессы, энергообмен, ионные хронической интоксикации морфином мышей в задних рогах спин 38 ного мозга отмечалось многократное увеличение экспрессии генов роциклические соединения (метадон, эторфин и др.) в этом плане CREB, Fos-B и дельта Fos-B, а для Fos-C сдвигов не выявлено (Li X., значительно уступают морфину.

Clark, 1999). Существует несколько причин такого несоответствия. Во первых, нейропептиды являются естественными агонистами рецеп Итак, острое воздействие агонистами опиоидных рецепторов торов. Их действие отличается определенной фазностью, обуслов сопровождается конкретными изменениями экспрессии «ранних»

ленной ритмичностью экзоцитоза и быстрой деградацией с участи генов в различных структурах центральной нервной системы. В ем специальных ферментов. Морфин может находиться поблизости условиях же хронической наркотизации паттерн становится иным от опиоидных рецепторов значительно дольше, так как его раз (D’Este et al., 2002;

Frankel, Harlan, Garsia 1998;

Laorden, Castells, рушение происходит медленно (Whistler et al., 1999). Во-вторых, Milanes, 2002;

Laorden et al., 2002). Подобное дизрегуляторное получены доказательства существенных отличий в механизмах си влияние опиатов/опиоидов сказывается на экспрессии «поздних»

наптической передачи с участием различных агонистов.

генов, что повлечет за собой глубокие перестройки структурно Взаимодействие агонистов с опиоидными рецепторами проис метаболических комплексов нейронов: пластических процессов, ходит в области участков селективности и кармана связывания.

энергообмена, функционирования ионных каналов, многих ней Участки селективности расположены выше наружной поверхности ромедиаторных систем (Mackler, Eberwine, 1994;

Walters, Blendy, плазматической мембраны и сформированы верхушками трансмем 2001). Именно эти нарушения и могут составить основу толерант бранных доменов и внеклеточными петлями. Карман связывания, ности.

образованный спиральными петлями трансмембранных доменов, В качестве примера можно рассмотреть индукцию ноцицептив находится ниже наружной поверхности мембраны (Mansour et al., ной системы с участием вещества Р в процессе хронической нар 1997;

Minamiet et al., 1996). Нейропептиды фиксируются на рецеп котизации. При длительном воздействии морфином наблюдалось торе как в области кармана, так и на участках селективности. Мор возрастание концентрации вещества Р в культивируемых клетках фин же связывается в зоне кармана. Подобные особенности слож спинальных ганглиев (опыты in vitro) (Ma et al., 2000;

2001). Уста но использовать для объяснения различий в формировании толе новлены нарушения экспрессии гена данного нейропептида при си рантности, так как некоторые агонисты, например, эторфин, вза стемном введении наркотика (опыты in vivo) (Georges et al., 1999).

имодействуют с аналогичными для морфина участками. Однако В более поздних исследованиях удалось доказать, что в основе дан при воздействии эторфином толерантность формируется медленно ных изменений лежат дизрегуляторные влияния «ранних» генов c (Duttaroy, Yoburn, 1995).

Jun и CREB на экспрессию гена вещества Р. Активация системы После связывания агониста происходят конформационные из субстанции Р приводит к ослаблению анальгетического действия менения рецептора, что обеспечивает возможность взаимодействия морфина в процессе формирования толерантности (Ma et al., 2001).

рецептора с G-белком. Это является основой для дальнейшей пере дачи синаптического сигнала с участием трансдукторных систем.

2.2.2.3. Клеточные основы толерантности Все перечисленные стадии характерны для активации опиоидных при воздействиях различными агонистами опиоидных рецепторов рецепторов как нейропептидами, так и морфином (Whistler, Zas Длительная экспозиция к любому агонисту может сопровож- trov, 1998). Но именно в этом периоде выявляется и существенное даться развитием толерантности. Однако применительно к кон- различие: передача сигнала с участием нейропептидов сопровож кретному наркотику существуют значительные индивидуальные дается фосфорилированием рецептора, что не характерно для дей различия в скорости и величине формирующейся устойчивости. ствия морфина (Koch et al., 2001;

Zhang et al., 1998). Предполагает «Лидером» по способности вызывать толерантность (при исполь- ся, что морфин фиксирует рецептор в конформации, при которой зовании эквиэффективных доз) считается морфин (Borgland, 2001;

невозможно фосфорилирование с участием протеинкиназ, связан Duttaroy, Yoburn, 1995). Опиоидные нейропептиды и многие гете- ных с G-белок-рецепторным комплексом (GRKs) (Koch et al., 2001;

40 Whistler et al., 1999). Но нельзя исключать и другой вариант: пе- ных с G-белок-рецепторным комплексом. Такие данные получены в редача сигнала при воздействии морфином и нейропептидами осу- опытах на крысах, подвергавшихся длительной наркотизации суф ществляется с вовлечением различных G-белков, отличающихся в ентанилом. В срезах коры больших полушарий грызунов выявля том числе и по способности активировать процессы фосфорилиро- лось достоверное повышение содержания бета-аррестина 2 (Hurle, вания. 2001).

Дальнейшие этапы синаптической передачи с участием нейро- Столь пристальный интерес к особенностям начальных этапов пептидов и морфина также существенно различаются. Морфин синаптической передачи с участием морфина не случаен, с одной слабо инициирует десенситизацию опиоидных рецепторов, пониже- стороны, изменяя параметры связывания наркотика, можно по ние их плотности (down regulation) и интернализацию (Bushell et al., влиять на ход последующих событий и на характеристики разви 2002;

Keith et al., 1996;

Segredo et al., 1997). Но перечисленные раз- вающейся толерантности, с другой — более четко сформулировать личия скорее всего являются следствием неспособности морфина принципиальные различия в реагировании нейронов на воздействие вызывать фосфорилирование. Использование современных экспе- различными агонистами.

риментальных моделей позволило подтвердить такое предположе- Первое предположение подтверждает следующий факт. Выясне ние. но, что при совместном введении морфина и антагонистов опиоид Например, после избыточной экспрессии белка протеинкиназы, ных рецепторов (налоксона, налтрексона и налмефена) толерант связанной с G-белок-рецепторным комплексом (overexpression), у ность к анальгетическому действию наркотика формируется мед морфина появлялась способность запускать процессы фосфорили- леннее. Вероятнее всего, сочетанное воздействие сопровождается рования и интернализации (Whistler, Zastrov, 1998;

Zhang et al., конформационными изменениями рецептора, позволяющими акти 1998). Такое же действие наркотика отмечалось и при совместной визировать процессы фосфорилирования, интернализации и рецик экспрессии протеинкиназы и аррестина (как уже отмечалось ра- лизации. Подобные теоретические рассуждения привели к созда нее, данный белок связывается с фосфорилированным рецептором нию практических предложений по совершенствованию использо и обеспечивает его десенситизацию). Этот эффект исчезал, если вания морфина для лечения болевого синдрома (Crain, Shen, 2000;

блокировался этап фосфорилирования (Zhang et al., 1998). He et al., 2002;

Powell et al., 2002).

В экспериментах in vivo с хроническим системным введением Второе предположение, касающееся особенностей возникнове морфина показано достоверное возрастание экспрессии белка про- ния толерантности под влиянием различных наркотиков, должно теинкиназы GRK в голубом пятне крыс (Terwilliger R. Z. et al., рассматриваться с точки зрения значимости для нейрона процес 1991). Формирование толерантности в ответ на хроническое вве- сов десенситизации, снижения плотности рецепторов, интернали дение мю-агониста суфентанила крысам сопровождалось компен- зации, рециклизации и ресенситизации. Можно предположить, что саторным повышением в коре больших полушарий концентрации десенситизация выполняет функцию защиты клетки от избыточно двух изоформ протеинкиназ, связанных с G-белок-рецепторным го воздействия агонистом. В таком случае минимизируются процес комплексом: GRK2 и GRK6 (Hurle, 2001). Скорее всего, речь идет сы активации/угнетения трансдукторных систем и последующей об адаптационных перестройках нейронов в ответ на длительное модуляции «ранних» и «поздних» генов. Интернализация, рецик воздействие агонистами. В рамки такой гипотезы укладывается и лизация и ресенситизация опиоидных рецепторов обеспечивает воз факт о повышении активности протеинкиназы GRK2 во фронталь- вращение нейрона в исходное состояние, создавая условия для по ной коре наркоманов, умерших от передозировки героином (Ozaita следующей синаптической передачи (Borgland, 2001;

Whistler et al., et al., 1998). 1999). Перечисленная цепь реакций имеет место при воздействии многими агонистами, в том числе нейропептидами.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.