авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 7 |

«АДМИНИСТРАЦИЯ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА КОМИТЕТ ПО НАУКЕ И ВЫСШЕЙ ШКОЛЕ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ФАКУЛЬТЕТ ПСИХОЛОГИИ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ...»

-- [ Страница 4 ] --

1.2.2. Экзистенциальная модель личностного контроля Экзистенциальная модель поведения акцентирует свободу вы 1.1.3. Адлерианская модель личностного контроля бора человеком своих действий в зависимости от обстоятельств. А Согласно А. Адлеру (1997), контролю поддается то поведение, поскольку человек свободен в своем выборе, а следовательно, в по цели которого осознаны. Исследуя «проблемные личности», Адлер ведении, то он и отвечает за него. Контроль над поведением осу обнаружил, что неосознаваемые цели их поведения были неудачны- ществляется экзистенциональными чувствами: вины, тревожности, ми (внимание, власть, реванш или несостоятельность — ошибочные стыда и др., мотивирующими человека на поиск альтернатив.

цели поведения по Адлеру), все их частные действия были «раци ональными», несмотря на то, что обычными людьми воспринима 1.2.3. Гештальт-модель лись как «аномальные». «Их поведение кажется нам “аномальным”, личностного контроля над поведением поскольку оно противоречит тому “разуму, который нас всех соеди няет”, здравому смыслу. Тем не менее они действуют правильно в Согласно Ф. Перлзу, движущей силой, снабжающей энергией все соответствии со своей системой отношений. Но так как эта система действия человека, его поведение, являются эмоции — язык самого отношений игнорирует общественную пользу, чувство общности и организма. Они преобразуют возбуждение в соответствии с ситуа другие качества, например, мужество, развиты у них недостаточ- цией, в которой необходимо действовать. Возбуждение трансфор но для решения жизненных проблем, связанных с общественной мируется в специфические эмоции, а эмоции — в сенсорные и мотор пользой» (Адлер, 1997, c. 248). ные действия (Перлз, 1996, с. 38). Но эти действия, если они несут опасность здоровью человека, могут быть остановлены, прерваны, причем на уровне актуального или возможного осознания.

124 1.2.4. Трансактная модель контроля индивидуального поведения Трансактная модель контроля индивидуального поведения опи рается на понятие эго, выделенных Э. Берном (1992b). Таких состо яний три — Ребенок, Взрослый и Родитель. Ребенок является источ ником спонтанных, архаичных, неконтролируемых импульсов. Ро дитель — педант, знающий как себя вести, он склонен к поучениям.

Взрослый следит за конфликтом между «надо» и «хочу». В наибо лее простых трансакциях (единицах общения) и стимул и реакция Глава исходят от Взрослых.

Более сложными являются трансакции Ребе нок – Родитель. Если ребенок здоров, то чаще стимул исходит от МОДЕЛИ родителя, а реакция — от ребенка. Если ребенок болен, то родитель СОЦИАЛЬНОГО КОНТРОЛЯ реагирует на стимулы, поступающие от ребенка. При нормальных человеческих отношениях стимул всегда влечет за собой уместную, ожидаемую и естественную реакцию. В социальной группе в каж дый момент времени проявляется одно из состояний «Я», при этом Существуют внутренние и внешние механизмы социального люди с разной степенью готовности могут переходить от одного со- контроля, действие которых противостоит негативным проявле стояния к другому. Трансакции следуют в определенной последо- ниям наркотизма. Внешний контроль осуществляется различны вательности, которая не является случайной, а планируется одним ми социальными институтами, организациями (семья, школа, об из состояний «Я». Требование адаптации предусматривает защиту щественная организация, полиция) и их представителями с по Ребенка Взрослым или Родителем в новой социальной ситуации. В мощью санкций — позитивных (поощрения) и негативных (наказа апробированных ситуациях планирование действий принадлежит ния). Внутренний основан на интернализованных (усвоенных, вос ребенку. принятых как свои собственные) ценностях и нормах и выража ется в понятиях «честь», «совесть», «достоинство», «порочность», «стыд» (нельзя, потому что стыдно, совесть не позволяет). К внеш нему контролю относится и косвенный, связанный с обществен ным мнением, мнением референтной группы, с которой индивид себя идентифицирует (Гилинский, 2002, c. 304). Модель социально го контроля над наркотизмом (рис. 10).

В рамках рассматриваемой тематики можно выделить три объ екта воздействия социального контроля (поощрения или наказа ния): потребитель наркотиков, наркобизнес и наркотизм как соци альное явление. Рассмотрим формы влияния механизмов внешнего и внутреннего контроля на каждый из объектов.

Внешние механизмы социального контроля при воздействии на потребителя наркотиков выражаются в действиях таких институ тов, как полиция и здравоохранение (преследование, тюремное за ключение, принудительное лечение и проч.). Теоретически в каче 126 наркопотребителя до наркомафии. Harm reduction — это, по сути, вовлечение наркозависимых в общественную жизнь.

Внутренний социальный контроль — нормы, ценности, первич ная и вторичная социализации и прочее — воздействует в макси мальной степени именно на потребителей наркотиков. Это выража ется, с одной стороны, в культе здорового образа жизни, красоты, а с другой — в стигматизации потребителей наркотиков. Таким об разом, модель социального контроля дифференцирует воздействие по форме и по объекту.

В рамках общесоциологических теорий рассматриваются фун даментальные проблемы существования общества. Одними из ба зовых для общественных наук являются проблемы социального контроля и социального порядка. Они, по сути, являются ключе выми для существования человеческого общества. Именно поэто му их, так или иначе, затрагивали практически все выдающие ся теоретики социологии — О. Конт, Г. Спенсер, К. Маркс, М. Вебер, У. Самнер, Т. Парсонс в рамках различных общесоциологических концепций.

О. Конт полагал, что общество связывается «всеобщим согла сием» (consensus omnium). Один из двух основных разделов его социологии — социальная статика — представляет собой теорию об Рис. 10. Модель социального контроля над наркотизмом.

щественного порядка, гармонии. Основные социальные институты (семья, государство, религия) рассматривались ученым с точки зре стве поощрения взамен на отказ от потребления наркотиков пред- ния их роли в интеграции общества, т.е. как институты социального лагаются социальные блага (уровень жизни, работа, возможность контроля (Конт, 1910).

обучения и т.д.). В реальности государство не может предложить Г. Спенсер считал, что общественному организму присущи три адекватное поощрение отказу от наркотиков. системы органов: поддерживающая (производство), распредели Воздействие тех же институтов на наркобизнес выражается в тельная и регулятивная. Регулятивная функция обеспечивает под борьбе с наркоторговлей. Как форма поощрения в данном случае чинение составных частей (элементов) общества целому, т. е. вы действуют, например, такие механизмы, как предоставление на го- полняет функции социального контроля (Спенсер, 1897).

сударственном уровне альтернативных вариантов занятости для Из огромного научного наследия М. Вебера непосредственное населения тех местностей, в которых традиционно выращивают отношение к проблеме контроля имеют его конструкции трех иде наркотикосодержащие растения. Наказание же на данном уровне альных типов господства (законных порядков, легитимности): ра служит основной целью деятельности многочисленных каратель- ционального, традиционного, харизматического. Каждому типу по ных организаций. рядка соответствует определенный тип контроля за соблюдени Механизмы воздействия внешних форм социального контроля ем этого порядка. Соответственно социальные типы легитимно на наркотизм как социальное явление можно выразить в двух по- сти, или порядка, можно рассматривать и как типы социально литиках: war on drugs (наказание) и harm reduction (поощрение). го контроля. Сам Вебер полагал, что «легитимность порядка мо Политика war on drugs включает в себя борьбу на всех уровнях: от жет быть гарантирована только внутренне» (Вебер, 1990, c. 641), 128 а именно: эффективно-эмоционально — преданностью;

ценностно- ры и передачу ее от поколения к поколению. На индивидуальном рационально — верой в абсолютную значимость порядка как выра- уровне социальный контроль выполняет роль посредника между жения непреложных ценностей;

религиозно — верой в зависимость индивидом и конкретной ситуацией (по: Сапов, 1990, с. 140).

блага и спасения от сохранения порядка. Все вышеперечисленные теории анализа феномена социального У. Самнер рассматривал процессы контроля общества над сре- порядка, по сути, являются концепциями социального контроля.

дой и принудительного «коллективного» давления на членов обще- Очевидно, именно институты социального контроля — семья через ства, обеспечивающие его сплоченность. Он предложил типологию социализацию, государство через законодательство, религия через источников (средств) коллективного давления: народные обычаи, веру — регулируют различные девиантные проявления в обществе.

включая традиции и нравы;

институты;

законы. Эти три социаль- Например, для регулирования потребления наркотических веществ ных механизма обеспечивают конформизм, но недостаточны для могут использоваться различные санкции — от законодательного солидарности, которая сама является побочным продуктом кон- запрета до убеждения в том, что это является смертным грехом.

формизма (Sumner, 1906). Свое понимание социального порядка сложилось в современной Р. Парк выделил три формы социального контроля: элементар- социологии в рамках так называемого системного подхода. Бла ные санкции, общественное мнение, социальные институты (Park, годаря Т. Парсонсу, К. Дойчу, Д. Эстону и многим другим в такой 1967). В том или ином виде эта классификация форм контроля ши- форме системная теория была воспринята социальными науками.

роко используется различными авторами. При этом оставалось не проясненным, чем, собственно, являют ся системы, обладающие способностью сохранять себя посредством Проблема социального контроля весьма существенна для тако отношений обмена с окружающей средой и преобразовывать вход го теоретического направления в социологии, как функционализм, в выход. Очевидно, что эмпирические науки были не в состоянии составляя значимый раздел теории социального действия. По мне решить эту проблему с помощью математической функции преоб нию ее крупнейшего представителя — Т. Парсонса, функции вос разования. Функционализм 1940-х и 1950-х гг. отвечал на этот во производства социальной структуры обеспечиваются системой ве прос формулировкой таких проблем, как сохранение состояния или рований, моралью, органами социализации — семьей, образовани поддержание границ (boundary maintenance), или с помощью обо ем и т. п. (Парсонс, 1993). Нормативная ориентация в теории дей значения структурной предопределенности (struktural prereguisites) ствия играет такую же роль, как пространство в классической меха сохранения системы, однако подобные решения не отражали осо нике. Парсонс описывает многочисленные механизмы социального бенности социальных структур.

контроля, смысл которых заключается в структурной организации «роли — статуса» индивидов с целью уменьшения социальной на- Иллюстрацией системного подхода могут служить работы Д. Ли пряженности и снижения уровня девиаций. Это: институционали- (1997;

1998;

2000). В частности, в работе «Уголовно-статистический зация (обеспечение определенности ролевых ожиданий);

межлич- учет. Структурно-функциональные закономерности» рассматрива ностные санкции и жесты;

ритуальные действия (снятие напряжен- ется математическая модель наркотизма на основе анализа стати ности символическим путем, укрепление господствующих культур- стики (Ли, 1998). Статистика понимается автором в узком смысле ных образцов);

структуры, обеспечивающие сохранение ценностей этого слова, а именно как «совокупность сводных, итоговых пока и разграничение «нормального» и «девиантного»;

структуры по- зателей, относящихся к какой-либо области общественных явлений, вторной интеграции (приведение к норме тенденций к «отклоне- подлежащей изучению» (у автора — преступности) (Там же, с. 27).

нию»);

институционализация системы, способной применять наси- Статистика — это или отражение реально наблюдающихся в обще лие, принуждение. стве явлений «социальной патологии», т. е. наркомании, алкоголиз В рамках социокультурного подхода теорию социального кон- ма, преступности и т.п., или фиксация определенного историческо троля создал Р. А. Лапьер, рассматривающий социальный контроль го понимания того, что она фиксирует, или, наконец, отражение как средство, обеспечивающее процесс усвоения индивидом культу- результатов деятельности органов, регистрирующих случаи, под 130 падающие под определенные критерии в общности, или же все это Слабая эффективность существующей традиционной практики вместе, взятое в различных пропорциях, или нечто иное, недоступ- борьбы с наркоманией и наркобизнесом заставляет специалистов ное для нашего понимания на данном этапе развития науки.

ученых и практиков задуматься о приоритете тех или иных мер противодействия распространению наркотизма. Одной из таких Статистическая информация об объектах и явлениях жизни об альтернативных мер называют легализацию наркотиков, которая, щества группируется в статистические совокупности, характеризу по мнению автора, лежит в рамках постмодернистской парадигмы ющиеся наличием общих признаков, вычлененных по одному или общества наслаждения.

нескольким критериям общности. Такими критериями могут слу жить, например, тип поведения, поступки, привычки человека, ко- Отправной точкой для рассмотрения легализации наркотиков торые общество расценивает как вредные, подрывающие правопо- явились явные неудачи запретительной модели. Сторонники данно рядок (хулиганство, преступность) и общественную мораль (нарко- го подхода прямо исходят из поставленной запретительной моделью мания, алкоголизм) (Там же). проблемы: если причина зла в незаконном использовании наркоти ческих веществ и криминализации потребителей, то логичное реше Применение системного подхода к анализу преступности см.

ние — удалить все возможности для преступления. По их мнению, также (Вицин, 1980).

все так называемые «незаконные наркотики» должны быть легали Э. Гидденс относит наркотизм, наряду с азартными играми, зованы, потому что только так может быть уничтожен «черный»

проституцией, к так называемым «преступлениям без жертв» — наркотический рынок. Поставка психоактивных веществ должна действиям, совершаемым индивидами без нанесения прямого вреда регулироваться. Потребителям должны даваться соответствующие другим, но расцениваемым как незаконные (Гидденс, 1999, с. 144).

советы, как минимизировать проблемы потребления наркотических Понятие «преступление без жертв» впервые употребил Э. Шур веществ. Необходимо увеличить ресурсы для лечения и профилак (Schur, 1965). В сущности, игроки или наркоманы становятся жерт тики наркомании, перераспределив огромное количество денег, ко вами организованной преступности и, в свою очередь, причиняют торые выделяются на осуществление борьбы с наркотиками и те вред семьям и близким людям. Однако, поскольку вред, причиня перь могут быть сэкономлены.

емый индивиду, — дело его собственных рук, многие считают, что Проблема легализации наркотиков широко исследуется как за правительство не должно вмешиваться в подобного рода деятель рубежными, так и российскими специалистами. Так, М. Позднякова ность и что такие привычки надо перестать оценивать как «крими для изучения данного вопроса использовала опрос экспертов мето нальные».

дом деструктивной отнесенной оценки (ДОО) и вторичный ана Следуя логике постмодернизма, потребление наркотиков явля лиз литературы (Позднякова, 1999). По результатам опроса, экс ется одним из желаний, препятствовать которому система не мо перты — сторонники легализации предлагают: снять запрет с по жет. Потребление наркотиков не является преступлением, прино требления;

создать пункты официального снабжения наркоманов сящим вред кому-либо, так же как и продажа наркотиков. Факти наркотическим «пайком»;

провести декриминализацию (допустить чески, если продавец в магазине продает сигареты курильщику, у свободный оборот) некоторого количества наркотических средств которого рак легких, торт — человеку, страдающему лишним весом для хронических наркоманов;

более умеренные сторонники вводят или диабетом, водку — умирающему от цирроза печени, он наносит понятие «менее опасные» наркотики (марихуана) и считают необхо им ущерб, вполне сопоставимый с продажей наркотиков. Выделяя димым разрешить торговлю именно такими наркотическими сред любые действия (потребление, изготовление, продажу, перевозку), ствами.

связанные с наркотиками, мы фактически выделяем и исключа ем их из общества как запрещенные, неправильные, подвергаем их Для обоснования своей позиции эксперты приводят следую остракизму и ставим огромное количество людей в позицию исклю- щие доводы. Во-первых, Российская Федерация является участни ченных, не давая им возможность удовлетворить свою потребность ком Международного пакта о гражданских и политических пра легальным путем. вах, следовательно, РФ принимает, что каждый человек име 132 ет право на самостоятельное решение относительно самого се- опасить себя от явлений, которые ставят под угрозу его стабиль бя, своей судьбы. Во-вторых, история борьбы с наркотизмом де- ность.

монстрирует безуспешность попыток решить сложные медико- В-четвертых, по мнению противников легализации, свободная социальные проблемы преимущественно запретительными мера- реализация «чистого» наркотика в противовес суррогатам не сни ми. В-третьих, ни один человек не имеет четкого представления зит смертность наркоманов, поскольку они умирают чаще от пере о том, как решить проблему наркотиков, поэтому необходимы дозировки препарата. Смягчить последствия невозможно, так как компромиссы, касающиеся законов и политики в области нарко- нельзя с помощью легализации ограничить явления, способству мании. Кроме того, необходимо оградить больных наркоманией ющие распространению наркомании (нищета, преступность, бо от перегибов, вызванных прямолинейностью борьбы с наркотиз- лезни).

мом. В-четвертых, в случае легализации наркотиков значитель- Рассматривая вопрос о легализации наркотиков, нельзя не оста но снизятся цены на них, и таким образом будет ликвидирована новиться на опыте Голландии, где личное употребление марихуаны экономическая база наркобизнеса, уменьшится число преступле- не преследуется с 1976 г. В Голландии работает более 1500 так назы ний, совершаемых потребителями с целью приобретения наркоти- ваемых «кофешопов», где можно легально приобрести производные ков. каннабиса. В них запрещено продавать алкоголь, вход разрешен только лицам, достигшим 18-летнего возраста, максимум «отпус Противники легализации наркотиков выдвигают свои аргумен каемого в одни руки» в течение дня товара не может превышать ты. Во-первых, немедицинское потребление наркотиков представ пяти граммов, складской запас — не выше пятисот граммов, торгов ляет значительную общественную опасность;

наркотики — это не ля тяжелыми наркотиками не допускается, как и реклама в СМИ, алкоголь и табак, оборот которых находится под специальным го афиширование ассортимента за пределами заведения.

сударственным и международным контролем, их потребление но Употребление наркотиков в Голландии ненаказуемо. Декрими сит групповой характер, что предопределяет вовлечение молодежи нализация понятий «наркоман» и «наркомания» дала возможность в наркотизацию. Легализация наркотиков вызовет взрыв наркома детального изучения и точной статистики наркотизма. Распростра нии, подтолкнет к их употреблению молодых людей, которые в дру нение инфекционных заболеваний сдерживается раздачей шприцев, гой ситуации не стали бы этого делать.

за которыми можно прийти в соответствующую организацию. Та Во-вторых, во многих странах предусмотрена строгая ответ кая политика терпимости оказывает, безусловно, позитивное дей ственность за употребление наркотиков (например, в Японии за ствие. Количество наркоманов в стране относительно стабильно и прием сильных наркотических средств грозит наказание в виде ли остается на уровне 1980 г., составляя около 3% от всего населения, шения свободы до 10 лет, более легких — до 3 лет;

во Франции — до а количество закоренелых наркоманов постепенно снижается. Пре 2 лет либо штрафные санкции;

в Таиланде — 1 год и 10 лет;

в Ав ступность, связанная с наркотиками, довольно успешно контроли стралии — до 6 месяцев или штраф;

в Египте — до 1,5 лет лишения руется. Главное же — наркоманы остаются членами общества.

свободы;

существует ответственность в некоторых штатах США;

с В современных российских условиях существует огромная опас 1992 г. уголовная ответственность установлена в Италии);

экспер ность сделать потребителей наркотиков и зависимых, а также чле тами ООН неоднократно указывалось, что ослабление или снятие нов их семей «исключенной» группой. Во многом это уже происхо контроля над наркотиками в одной стране окажет отрицательное дит, так как все тяготы по общению, лечению, поддержке наркома влияние на другие страны.

на в тюрьме лежат на семьях. Семьи, в которых хотя бы один член В третьих, аргумент о том, что закон не должен запрещать то, употребляет наркотики, быстро нищают, осуждаются обществом и что не вредит окружающим, не является убедительным, поскольку отрезаны от всех предоставляемых обществом благ.

последствия наркомании затрагивают не только самого потребите ля, но и общество в целом. Необходимо поддерживать запрет, даже если он не выполняется всеми. Общество должно стремиться обез 134 Часть III МОДЕЛИ ПРЕВЕНТИВНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА И КОРРЕКЦИИ Глава МОДЕЛИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НАРКОПОТРЕБЛЕНИЯ Модели фармакологического контроля наркопотребления вклю чают использование лекарственных средств с различными механиз мами действия. Наиболее изученными считаются препараты следу ющих групп.

Средства заместительной терапии. Сюда относятся агони сты/частичные агонисты опиоидных рецепторов метадон, бупре норфин, морфин, героин и др., а также агонисты дофаминовых рецепторов бромокриптин и амантидин.

Антагонисты опиоидных рецепторов — налоксон, налтрексон и налмефен.

Психофармакологические препараты, корригирующие психиче ские функции и понижающие влечение к ПАВ: нейролептики, ан тидепрессанты, корректоры сна, ноотропы, транквилизаторы и др.

1.1. Средства заместительной терапии Как отмечалось ранее, многие симптомы абстиненции при опиатной наркомании обусловлены ослаблением опиоидергической нейропередачи. Подобный механизм может составлять нейрохими ческую основу для возвращения пациента к употреблению нар котика. Возникло предположение о возможности предупрежде ния дезадаптационных перестроек опиоидергических и сопряжен ных с ними нейромедиаторных систем в периоде отмены герои на посредством стабилизации обмена нейропептидов с помощью тадоновая программа подразумевает замену одного наркотика на ингибиторов их деградации (см. выше). Однако наиболее изу- другой (Бабаян, 1996). Высказывается предположение, что в Рос ченный путь — использование для заместительной терапии агони- сии места централизованной раздачи метадона могут стать крими стов (частичных агонистов) опиоидных рецепторов. Эффективны- ногенными зонами (Гофман, 1994).

ми в этом отношении оказались метадон, его структурный аналог Возможность использования в заместительной терапии в пери L-альфа-ацетилметадол (levo-alpha-acetyl-methadol — LAAM) и бу- оде опиатного абстинентного синдрома морфина (Langerman et al., пренорфин. Теоретическое обоснование профилактических эффек- 2001) или героина (McGregor, 1998) для отечественной наркологии тов метадона выполнено американскими исследователями Marie неприемлема из-за жестких правовых ограничений.

Nyswander и Vincent Dole в первой половине 60-х гг. XX в. Ими Разновидностью заместительной терапии можно считать дли же организована первая клиника, где использовались профилакти- тельное использование агониста дофаминовых рецепторов бромо ческие метадоновые программы (Courtwright, 1997). Многочислен- криптина у пациентов, зависимых от психостимуляторов (Воро ные наблюдения показали, что смертность достоверно понижалась нин, 2000;

Фридман и др., 1998). ПАВ этой группы кокаин, фе в группах героиновых наркоманов, добровольно участвовавших в намин, метамфетамин (первитин), эфедрон угнетают пресинапти программе заместительной терапии с помощью метадона. Доказана ческий захват (реаптейк) биогенных аминов норадреналина, дофа экономическая целесообразность внедрения метадоновых программ мина и серотонина, а также их накопление в синаптических везику (Barnett, 1999). лах. Длительное использование психостимуляторов сопровождает Дискуссии об эффективности и целесообразности метадоновых ся дезадаптивными перестройками всех уровней катехоламинерги программ начались на страницах отечественных периодических из- ческой и серотонинергической нейропередачи, которые в какой-то даний с середины 90-х гг. прошлого века. По традиции, проблема степени нивелирует агонист дофаминовых рецепторов (Там же).

рассматривалась не только с медицинских, но и с правовых, со циальных позиций (Бабаян, 1996;

Воронин, 1994;

Гофман, 1994).

Оценки эффективности метадона колебались от сдержанных (Во 1.2. Антагонисты опиоидных рецепторов ронин, 2000;

Пятницкая, 1994a;

Сиволап, Савченков, 2000;

Шаба нов, Штакельберг, 2000) до негативных (Бабаян, 1996;

Гофман, Изучение фармакологических свойств антагонистов опиоидных 1994).

рецепторов получило развитие в начале ХХ в., когда была проде К положительным качествам метадоновых программ относят монстрирована способность N-аллилноркодеина ослаблять угнета (Воронин, 2000;

Фридман и др., 1998):

ющее действие морфина и героина на дыхательный центр. В 40-х гг.

• снижение уровня преступности среди наркоманов, участвующих в лечебную практику стал внедряться налорфин (рис. 11). Долгое в программе;

время он оставался основным антидотом при острых отравлениях • восстановление социальной активности пациентов;

морфином. Налоксон, синтезированный в 1960 г., значительно пре • улучшение в состоянии их здоровья;

восходил налорфин по эффективности и по терапевтической ши • понижение риска заражения ВИЧ-инфекцией и вирусными гепа роте (Gonzalez, Brogden, 1988). К его недостаткам следует отнести титами;

короткий период полувыведения и отсутствие лекарственных форм • экономический эффект.

для перорального приема. В значительно большей степени пере Однако метадоновые программы не могут считаться противо численным требованиям отвечает налтрексон, синтезированный в рецидивным лечением (Сиволап, Савченков, 2000), а при назначе 1963 г. (O’Brien et al., 1978).

нии метадона должны учитываться многие факторы (Пятницкая, 1994a). Следует помнить о наличии у препарата аддиктивного по- Антагонистические свойства налоксона и налтрексона первона тенциала. В этом смысле можно согласиться с мнением, что ме- чально выявлены на уровне физиологических и поведенческих ре 140 способность ускорять и усиливать симптомы лишения наркотика (precipitated withdrawal) (McDonald, Berkowitz, Homan, 1999). По этому показателю налтрексон значительно превосходит налоксон (Blumberg, Dayton, 1973;

1974). В исследованиях на пациентах добровольцах, страдающих опиатной наркоманией, доказана спо собность антагонистов противодействовать эйфоригенным эффек там героина и морфина (Chiang et al., 1985;

Resnick et al., 1977).

Это обеспечило выраженную противорецидивную активность нал трексона у наркоманов, прошедших начальный этап абсти ненции.

Нейрохимическую основу фармакологической активности анта гонистов составляет их способность связываться с опиоидными ре цепторами. Специфическое связывание налоксона и налтрексона доказано в радиолигандных исследованиях (Rattan, Tejwani, 1994;

Yabaluri, Medzihradsky, 1997) с помощью радиоаутографии (Mogil, 1994) и позитронно-эмиссионной томографии (Hartvig et al., 1990;

Titeler et al., 1989). Следует учитывать, что способность к связыва нию с опиоидными рецепторами дает основание причислять налок сон и налтрексон к специфическим лигандам. Доказательством же фармакологической активности на нейрохимическом уровне может считаться способность модулировать системы вторичных и третич ных мессенджеров, экспрессию генов, функциональную активность неопиоидергических нейромедиаторных систем (Fukunaga et al., 1998b;

Spanagel, 1999).

1.2.1. Молекулярные основы связывания антагонистов Рис. 11. Химические структуры антагонистов опиоидных рецепторов.

Наиболее ранние радиолигандные исследования с использо ванием (3Н)-налоксона и (3Н)-налтрексона выполнены в начале акций. Оба препарата эффективно устраняли фармакологические 70-х гг. ХХ в. (Pasternak, Snyder, 1973;

Pert, Pasternak, Snyder, ответы на введение опиатов/опиоидов (анальгезия, седативное дей- 1973). В последующие годы высокий аффинитет налоксона и нал ствие, угнетение дыхательного центра и т. д.) (Cohen et al., 2001;

трексона к опиоидным рецепторам подтвержден с помощью радио Crain, Shen, 2000;

Gonzalez, Brogden, 1988). Данное свойство ста- аутографии и позитронно-эмиссионной томографии (Hartvig et al., ло основой высокой антидотной активности налоксона при острых 1990;

Mogil et al., 1994;

Titeler et al.

, 1989). Оба препарата об отравлениях агонистами опиоидных рецепторов. При совместном ладают сродством со всеми тремя подтипами опиоидных рецеп введении налоксона или налтрексона с наркотическими анальгети- торов (мю, дельта и каппа). Наиболее эффективно они связыва ками удавалось предупреждать развитие толерантности и абсти- ются с мю-рецепторами. Так, анализ результатов специфическо нентного синдрома (Crain, Shen, 2000). Наиболее ярким доказа- го связывания с [3 Н]-налтрексона с синаптическими мембранами тельством антагонистической активности препаратов считают их коры больших полушарий крыс выявил два сайта рецепторов — 142 высоко- и низкоаффинный. Первый соответствовал мю-, а второй — ко накоплен достаточный материал и для понимания механизмов дельта-рецепторам. Связывание с каппа-подтипом было минималь- рецептирования антагонистов (табл. 2).

ным (Remmers, Medzihradsky, 1991).

Сродство налтрексона к мю- и дельта-рецепторам существенно Таблица 2. Влияние мутаций аминокислот на состояние опиоидных рецепторов превосходит соответствующий показатель для налоксона. Так, кон № Биологическая Характер Результат Источ станта диссоциации (Kd — концентрация лиганда, при которой на п/п система мутации мутации ник сыщается половина рецепторов;

Kd обратно пропорциональна срод 1 2 3 4 ству лиганда к рецепторам) при использовании [3 Н]-налтрексона 1 дельта-Опиоидные Аспартат 128 Отсутствие досто- Befort K.

составляла менее 1нМ (Pert, Snyder, 1974;

Yabaluri, Medzihradsky, рецепторы мышей, Аланин, верных изменений et al., клонированные в ТМ III специфического свя- 1996a 1997), а для [3 Н]-налоксона, как правило, — более 1 нМ (Lee, Akeda, клетках COS-1 зывания налоксона Brody, 1977;

Rattan, Tejwani, 1994). Сходные данные получены при 2 –«– Аспартат 128 Многократное ослаб- –«– оценке сродства с помощью вычисления константы ингибирования Аспарагин, ление специфическо антагонистами специфического связывания селективных радиоли- ТМ III го связывания налок сона гандов мю-, дельта- и каппа-рецепторов (Bonner, Meng, Akil, 2000;

3 мю-Опиоидные Аспартат 147 Отсутствие досто- –«– Emmerson et al., 1994;

Magnan et al., 1982).

рецепторы мышей, Аланин, верных изменений Углублению теоретических представлений о механизмах рецеп- клонированные в ТМ III специфического свя тирования лигандов опиоидных рецепторов способствовало внед- клетках COS-1 зывания налоксона 4 дельта-Опиоидные Тирозин 129 Многократное ослаб- Befort K.

рение методов клонирования. В частности, сведения об участках рецепторы мышей, Фенилаланин, ление специфическо- et al., связывания получены посредством создания химерных конструк клонированные в TM III го связывания налок- 1996b.

ций, когда полипептид формировался из фрагментов, принадлежа- клетках COS-1 сона щих рецепторам различных типов: мю/дельта, дельта/мю, дель- 5 –«– Тирозин 129 Ослабление специ- –«– Аланин, фического связы та/каппа и т.д. (Chaturvedi, Shahrestanifar, Howells, 2000). Подоб TM III вания налоксона в ный подход позволил говорить о конкретном участии внеклеточ десятки раз ных петель и трансмембранных доменов в связывании агонистов 6 –«– Триптофан 173 Многократное ослаб- –«– и антагонистов мю-, дельта- и каппа-рецепторами (Jordan, Devi, Аланин, ление специфическо TM IV го связывания налок 1998). Исследования с химерными рецепторами позволили выявить сона участки, ответственные за формирование селективности к различ 7 –«– Фенилала- –«– –«– ным лигандам. Но этот подход не обеспечивал возможности опре нин делить ключевые аминокислоты. Поэтому следующим шагом стало Аланин, TM V изучение вклада отдельных аминокислотных остатков посредством 8 –«– Фенилала- –«– –«– нин клонирования мутантных рецепторов, в которых заменялась одна Аланин, TM V или несколько аминокислот. Оценивались функциональные харак 9 –«– Трипто- Ослабление специ- –«– теристики рецептора (по параметрам связывания радиолигандов, фан 274 фического связы Аланин, вания налоксона в по активности систем трансдукции), а также осуществлялось ком TM VI десятки раз пьютерное моделирование участка рецептирования (Befort et al., 1996b).

Наиболее подробно данная проблема изучена в отношении свя зывания агонистов пептидной и непептидной природы (Bonner, Осуществлена замена аспартата 128 на аланин в третьем трансмембранном домене.

Meng, Akil, 2000;

Rattan, Tejwani, 1994;

Xu H. et al., 1999). Одна 144 Продолжение табл. 2 Продолжение табл. 1 2 3 4 5 1 2 3 4 10 дельта-Опиоидные Тирозин 308 Многократное ослаб- –«– 20 –«– Валин 202 Отсутствие измене- –«– рецепторы мышей, Фенилаланин, ление специфическо- Изолейцин, ний специфического клонированные в TM VII го связывания налок- ТМ IV связывания налоксо клетках COS-1 сона на и налтрексона 11 мю-Опиоидные Лизин 303 Отсутствие досто- Bonner, 21 –«– Изолейцин 198 Снижение аффини- –«– рецепторы крыс, Глутамат;

верных изменений Meng, Валин, ТМ IV тета для налоксона клонированные в Лизин 303 специфического свя- Akil, и отсутствие измене клетках COS-1 Глутамин;

зывания налоксона и 2000 ний специфического Лизин 303 налтрексона связывания налтрек Триптофан, сона ТМ VI 22 дельта-Опиоидные Лизин 108 Достоверное повы- Minami 12 –«– Триптофан 318 Ослабление специ- –«– рецепторы мышей, Аспарагин, шение специфиче- et al., Лейцин;

фического связы- клонированные в первая экстра- ского связывания Триптофан 318 вания налоксона и клетках COS-7 и целлюлярная налоксона Лизин, налтрексона в клетках яичника петля ТМ VII китайского хомячка 13 мю-Опиоидные Аспартат 114 Отсутствие досто- Bot et al., 23 мю-Опиоидные Гистидин 297 Многократное ослаб- Spivak рецепторы крыс, Аспарагин, верных изменений 1998a рецепторы крыс, Аланин;

ление специфическо- et al., клонированные в TM II специфического свя- клонированные в Гистидин 297 го связывания налок- клетках HEK 293 зывания налоксона клетках COS-7 Аргинин;

сона (human embryonic Гистидин kidney) Аспарагин;

Гистидин 14 –«– Аспартат 95 –«– Bot et al., Аспартат;

Аспарагин, 1998b Гистидин TM II Глутамат;

15 мю-Опиоидные Аспартат 147 Снижение аффини- Li J. G.

Гистидин рецепторы крыс, Аланин, ТМ III тета рецепторов для et al., Лейцин;

клонированные в налтрексона Гистидин клетках яичника Лизин;

китайского хомячка Гистидин 16 –«– Аспартат 147 –«– –«– Фенилаланин, Аспарагин, TM ТМ VI III 24 –«– Гистидин 297 Двукратное ослабле- Spivak 17 –«– Аспартат 147 Слабое измене- –«– Глутамин, ние специфического et al., Глутамат, TM ние аффинитета ТМ VI связывания налоксо- III рецепторов для на налтрексона 25 Аспартат 114 Многократное ослаб- Surratt 18 мю-Опиоидные Аспартат 150 Отсутствие измене- Mansour мю1 -Опиоидные рецепторы, клони- Аланин, TM II ление специфическо- et al., рецепторы крыс, Аланин, ТМ III ний специфического et al., рованные в клетках го связывания налок- клонированные в связывания налоксо- COS сона клетках COS-1 на и налтрексона 26 –«– Аспартат 114 Усиление специфиче- –«– 19 –«– Тирозин 326 Снижение аффини- –«– Аспарагин, ского связывания на Фенилаланин, тета для налоксона и TM II локсона ТМ VII налтрексона 146 III) на аланин судили об участии ароматического кольца в фор Продолжение табл. мировании мест специфического связывания антагониста (рис. 12).

1 2 3 4 27 –«– Аспартат 114 –«– –«– Подтверждена важная роль ароматических аминокислот в рецеп Глутамат, тировании налоксона. Так, замена тирозина-129 на другую арома TM II тическую аминокислоту, фенилаланин, мало влияла на связывание 28 –«– Аспартат 147 Многократное ослаб- –«– антагониста, тогда как замещение на аланин сопровождалось сни Аланин;

ление специфическо Аспартат 147 го связывания налок- жением сродства в десятки раз.

Аспарагин;

сона К важным (ключевым) аминокислотам кармана связывания от Аспартат Глутамат, ТМ III 29 –«– Гистидин 297 –«– –«– Аланин, ТМ VI 30 мю-Опиоидные Тирозин 148 Отсутствие досто- Xu H.

рецепторы крыс, Фенилаланин, верных изменений et al., клонированные в TM III специфического свя- клетках COS-7 зывания налоксона 31 –«– Гистидин 319 –«– –«– Аланин, TM VII Как следует из данных таблицы, специфическое связывание налоксона и налтрексона изменяется (чаще в сторону снижения) при замене аминокислот во втором — седьмом трансмембранных доменах. В настоящем обзоре не приводятся результаты изучения связывания агонистов с рецепторами-мутантами. Между тем ана лиз многочисленных работ свидетельствует, что в условиях сайт направленного мутагенеза рецептирование агонистов сопровожда лось более драматическими нарушениями в сравнении со связыва нием антагонистов. Особенно это характерно для агонистов пеп- Рис. 12. Влияние замен аминокислотных остатков тидной природы (Bot et al., 1998b). на сродство дельта-рецептора к налоксону (Befort et al., 1996b).

K. Befort et al. (1996b) оценивали роль различных аминокислот Условные обозначения:

1. Круги с римскими цифрами — трансмембранные домены;

маленькие круги — трансмембранных доменов в рецептировании налоксона мутантны места замен аминокислот;

характер узора внутри маленького круга соответ ми дельта-рецепторами. Значимость ароматических аминокислот ствует определенной степени снижения аффинитета мутантной формы рецеп определяли посредством следующих мутаций: Триптофан 173 Ала- тора по сравнению с «диким» типом.

нин (ТМ IV) ;

Фениилаланин 218 Аланин и Фенилаланин 222 Ала- 2. Снижение аффинитета рецепторов (кратность):

нин (ТМ V). О роли гидроксильных групп — посредством замен Ти розин 129 Фенилаланин (ТМ III) и Тирозин 308 Фенилаланин (ТМ 3. Характер мутации отражен в прямоугольнике: «Тир 129 Ала» означает, что VII). Наконец, с помощью замены тирозина в положении 129 (TM тирозин в положении 129 заменен на аланин.

4. Сокращения названий аминокислот: Фен — фенилаланин, Асп — аспартат, То есть осуществлена замена триптофана-173 на аланин в четвертом Асн — аспарагин, Три — триптофан.

трансмембранном домене.

148 носят глутаминовую и аспарагиновую кислоты, гистидин (Befort ляли свойства антагонистов. В экспериментах с мутантами Гисти et al., 1996a;

Spivak et al., 1997;

Surratt C. K. et al., 1994). Напри- дин 297 Аспарагин и Гистидин 297 Глутамин выявлялась агонисти мер, J. G. Li et al. (1999) установили, что в связывании налтрексо- ческая активность налоксона и налтрексона. Авторы полагают, что на важную роль играет отрицательно заряженная карбоксильная замена гистидина-297 (TM VI) на аспарагин или глутамин сопро группа аспартата-147 (ТМ III) мю-рецептора. По-видимому, проис- вождается изменением взаимодействия трансмембранных доменов ходит образование ионной связи между карбоксилом аспартата-147 с третьей внутриклеточной петлей, которая, в свою очередь, тесно и протонированным азотом-17 налтрексона. связана с G-белком. Появление агонистической активности налок сона и налтрексона в отношении калиевых каналов, сопряженных Замена аспартата-147 на аспарагин или на аланин, которые не с G-белком, также продемонстрировано на мутантных формах мю имеют подобной группы, резко понижала аффинитет рецептора к рецептора Серин 196 Лейцин (TM IV) и дельта-рецептора Серин антагонисту. Мутанты с глутаматом-147 (имеется карбоксил в по 177 Лейцин (TM IV) (Claude et al., 1996).

ложении 147) мало отличались от рецепторов «дикого» типа. Авто Как известно, мю- и дельта-агонисты угнетают базальную и сти ры представили еще одно доказательство своей концепции. Аналог мулированную активность аденилатциклазы. Налоксон и налтрек налтрексона, не подвергающийся протонированию, обладал очень сон противодействуют этим эффектам, но самостоятельно не вли низким сродством к рецептору, а его антагонистическая активность яют на фермент (Barg, Levi, Simantov, 1989). На клетках яичника в сравнении с налтрексоном была слабее в 100 раз. Предполагает китайских хомячков, экспрессирующих мутанты мю-рецептора Се ся, что в образовании ионной связи с налоксоном и налтрексоном рин 196 Лейцин или дельта-рецептора Серин 177 Лейцин, показана могут принимать участие и карбоксилы глутаминовой кислоты.

агонистическая активность налоксона и налтрексона. Это выража Структура кармана связывания опиоидного рецептора модули лось в появлении у блокаторов способности угнетать аденилатцик руется аминокислотными остатками, расположенными на некото лазу, стимулируемую форсколином (Claude et al., 1996). Сходным ром удалении от него. К примеру, замена лизина-108 в первой вне образом проявлял себя налоксон и на дельта-мутанте Аспартат клеточной петле на аспарагин сопровождалась многократным сни Лизин (Cavalli, Babey, Loh, 1999).

жением аффинитета дельта-рецептора к налоксону. Первая экстра Налоксон и налтрексон способны проявлять агонистическую ак целлюлярная петля, как известно, не участвует в формировании тивность не только на биологических системах, содержащих мутан кармана связывания, с которым взаимодействует антагонист. Здесь таные опиоидные рецепторы. Уже в ранних клинических испытани речь идет о серьезных внутримолекулярных перестройках (Minami ях налтрексона, выполненных в 70–80-х гг., отмечена способность et al., 1996).

препарата вызывать миоз, снижение частоты дыхания и другие симптомы. Подобные эффекты свойственны опиоидным агонистам 1.2.2. Влияние антагонистов (см. обзоры: Bradford et al., 1976;

Gonzalez, Brogden, 1988).

на системы вторичных мессенджеров В последующие годы с использованием некоторых нейрохимиче Архитектоника рецепторного комплекса настолько детермини- ских и электрофизиологических моделей удалось продемонстриро рована, что даже одна мутация может привести к серьезным изме- вать агонистическую активность налоксона и налтрексона. Так, на нениям параметров взаимодействия лиганда и рецептора. В некото- локсон угнетал аденилатциклазу, стимулированную форсколином.

рых исследованиях налоксон и налтрексон на рецепторах-мутантах Биологической системой в данном случае стали клетки яичника ки проявляли свойства частичных или полных агонистов. тайских хомячков, коэкспрессирующие аденилатциклазу и мю- или В работах (Spivak et al., 1997;

Spivak, Beglan, 2000) мю-рецепто- каппа-опиоидные рецепторы. Этот эффект был слабее в сравнении ры экспрессировали в ооцитах Xenopus laevis, после чего оценивали с действием «классических» опиоидных агонистов, но само его при калиевые токи, регулируемые G-белком. На рецепторах «дикого» сутствие позволило авторам говорить о частичной агонистической типа налоксон и налтрексон не изменяли калиевые токи, т. е. прояв- активности налоксона (Fukuda et al., 1998).

150 Установлена способность налоксона изменять частоту сердеч- отравлениях опиатами/опиоидами агонистическая активность мо ных сокращений и двигательную активность плодов свиньи в пе- жет рассматриваться как нежелательная. Для проведения заме риоде поздней беременности. Подобные эффекты напоминали дей- стительной терапии рассматриваемые препараты не используются ствие морфина в сходных условиях эксперимента (Cohen et al., из-за явного преобладания антагонистического профиля. Однако 2001). включение налоксона в схему противорецидивного лечения частич ным агонистом бупренорфином резко повысило качество терапии (Johnson R., McCagh, 2000).

1.2.3. Реакции биологических систем Появились сообщения о способности налоксона и налтрексона в на хроническое воздействие антагонистами низких дозах (концентрациях) достоверно усиливать антиноцицеп Хроническое воздействие налоксоном и налтрексоном сопро- тивную активность морфина и опиоидных анальгетиков (опыты in вождается повышением плотности опиоидных рецепторов в голов- vitro и in vivo). Это подтверждает ранее высказанное предположе ном мозге экспериментальных животных (опыты ex vivo) и в кле- ние о влиянии антагонистов на конформационное состояние опио точных культурах (опыты in vitro) (Pert, Pasternak, Snyder, 1973;

идных рецепторов. Включение блокаторов в схемы лечения боле Yoburn et al., 1986;

Zadina et al., 1993). Подобное явление получи- вого синдрома не только повышает эффективность терапии, но и ло название up-regulation. В некоторых случаях данное состояние противодействует развитию толерантности и зависимости (Crain, сопровождалось повышением чувствительности биологической си- Shen, 2000).

стемы к фармакологическим эффектам опиатов/опиоидов (Gree- В практике нарколога антагонисты применяются при лечении ley et al., 1988;

Yoburn et al., 1985;

1986). Среди нейрохимиков и опиатной наркомании и зависимости от алкоголя. В частности, наркологов сформировалась точка зрения о том, что увеличение их способность ускорять опиатный абстинентный синдром (precipi числа опиоидных рецепторов является одним из проявлений дли- tated withdrawal) используется в процессе ультрабыстрой опиатной тельного воздействия налоксоном и налтрексоном (Yoburn et al., детоксикации (O’Connor, Kosten, 1998;

Resnick et al., 1977). В схе 1985;

1986;

Zukin, Tempel, Gardner, 1984). Однако есть исследова- мах противорецидивной терапии алкоголизма и опиатной наркома ния, показывающие, что на начальном этапе взаимодействия ан- нии применяют налтрексон (Foster, Brewer, 1999;

Kranzler, Modesto тагонистов с нервными окончаниями может развиваться состояние Lowe, Nuwayser, 1998).

down-regulation. Такой феномен свидетельствует о проявлении на локсоном и налтрексоном свойств агонистов (Belcheva et al., 1994;

1.2.4. Ультрабыстрая опиатная детоксикация Fukuda et al., 1998).

В опытах in vitro показана способность налоксона действовать Лечение опиатной наркомании начинается с купирования на возбужденные опиоидные рецепторы в качестве обратного аго- острой фазы абстинентного синдрома. Для этой цели все шире ниста. Это означает, что антагонист обладает внутренней негатив- используется метод ультрабыстрой опиатной детоксикации, позво ной эффективностью и стабилизирует рецептор в неактивном со- ляющий значительно сократить наиболее тягостный период абсти стоянии (Cruz, Vallarreal, Volkow, 1996). нентного синдрома (Бутров, Гофман, Цимбалов, 2000;

Brewer, 1997;

Итак, есть основания полагать, что налоксон и налтрексон хотя O’Connor, Kosten, 1998). Принцип метода состоит в ускорении на и относятся к антагонистам, способны изменять конформационное чальной фазы абстиненции (precipitated withdrawal) посредством состояние опиоидных рецепторов, проявляя тем самым свойства ча- введения в организм пациента антагонистов опиоидных рецепто стичных агонистов. Практикующим наркологам необходимо знать, ров налоксона и/или налтрексона в больших дозах на фоне глу насколько важны приведенные эффекты для реализации фарма- бокой седации или общей анестезии (Бутров, Гофман, Цимбалов, кологической активности антагонистов. Например, при использо- 2000;

Brewer, 1997;

O’Connor, Kosten, 1998;

Lorenzi et al., 1999). Ана вании налоксона и налтрексона в качестве антидотов при острых лиз научной литературы по данному вопросу показывает, что об 152 суждению механизмов ультрабыстрой опиатной детоксикации уде- вания (Бутров, Гофман, Цимбалов, 2000;

Brewer, 1997;

O’Connor, ляется недостаточно внимания (Brewer, 1997;

O’Connor, Kosten, Kosten, 1998). Под последними понимают мю- и дельта-опиоидные 1998;

Roizen, 1998). Представляется обоснованным с этой точки зре- рецепторы головного и спинного мозга. Не исключается также ния рассмотреть некоторые нейрохимические основы нового метода возможность освобождения с помощью антагонистов перифериче опиатной детоксикации. ских опиоидных рецепторов. После диссоциации героина и его ме таболитов происходит их инактивация и последующая экскреция Терминология, относящаяся к рассматриваемой проблеме, не (Там же).

может считаться устоявшейся. Наиболее ранние упоминания о Токсикокинетика героина и его метаболитов подробно изуче быстрой опиатной детоксикации (БОД) принадлежат Kurland A. A.

на. Данные процессы, как показано в предыдущей главе, укла & McCabe L. (1976) и Resnick R. B. et al. (1977). В обоих случа дываются в классическую схему детоксикации ксенобиотиков:

ях ускоренное развитие абстинентного синдрома индуцировалось окислительно-гидролитические превращения в системе микросо налоксоном гидрохлоридом. В последующие годы появились тер мальных монооксигеназ, вступление образовавшихся ионизирован мины «ultra rapid opioid detoxication» (UROD) (Brewer C. et al., ных метаболитов в реакции конъюгации с последующей экскре 1998), «ultra short opioid detoxication» (Loimer, Presslich, Lenz, цией.


1989), «forced opioid detoxication» (Hensel, Volk, Kox, 1999). Отече Известно, что лиганды многих рецепторов способны связывать ственные наркологи предложили термин «ультрабыстрая опиатная ся и вне рецепторных окончаний — так называемое неспецифиче детоксикация» (УБОД) (Бутров, Гофман, Цимбалов, 2000).

ское связывание (Головко, Софронов, Клюнтина, 1993). Возможно, Первые попытки разграничить быструю и ультрабыструю де антагонисты способны вытеснять героин и метаболиты и из таких токсикации предприняты Rumball D. & Williams J. (1997) и мест связывания (Bhargava et al., 1993a, 1993b).

O’Connor P. G. & Kosten Th. R. (1998). При быстрой опиатной де Представленный механизм УБОД можно обозначить как ток токсикации абстинентный синдром индуцируется налоксоном или сикокинетическую модель. Как уже отмечалось, основой ее счита налтрексоном для сокращения острой фазы абстинентного периода.

ется представление о том, что антагонисты опиоидных рецепторов Тот же подход в условиях общей анестезии или глубокой седации вытесняют героин и его метаболиты из мест их специфического можно назвать ультрабыстрой детоксикацией (O’Connor, Kosten, связывания (Бутров, Гофман, Цимбалов, 2000;

Brewer, 1997;

Kien 1998).

baum et al., 1998). Вместе с тем следует учитывать сроки нача ла процедуры от момента последнего употребления героина (более 1.2.4.1. Токсикокинетические механизмы УБОД 8–10 часов) (Бутров, Гофман, Цимбалов, 2000;

O’Connor, Kosten, Разработке технических и экономических аспектов УБОД по- 1998;

Demaria, Rogers, Braccia, 1997). В этот период основное дей священо значительное число исследований (Бутров, Гофман, Цим- ствие оказывает не героин, а его метаболиты 6-моноацетилморфин, балов, 2000;

Brewer, 1997;

O’Connor, Kosten, 1998). Нейробиоло- морфин-6-b-глюкуронид и морфин (Brown et al., 1997;

Rady et al., гические основы метода отражены в литературе более скромно 1997). Кроме того, существуют особенности взаимодействия герои (Spanagel, 1999;

Daws, White, 1999). Основной вопрос: за счет ка- на, 6-моноацетилморфина и морфин-6-b-глюкуронида с опиоидны ких механизмов удается ускорить течение абстинентного синдрома ми рецепторами. Выяснено, что названные наркотики связывают (Roizen, 1998). ся с особой популяцией мю-опиоидных рецепторов, отличающейся Наиболее понятная гипотеза основывается на способности опио- от той, с которой взаимодействует морфин (Kitanaka et al., 1998;

идных антагонистов налоксона и налтрексона влиять на токсико- Schuller et al., 1999). В то же время героин и его метаболиты спо кинетику героина и продуктов его деградации. Предполагается, собны оказывать эффекты также через дельта- и каппа-рецепторы, что антагонисты могут вытеснять активные метаболиты героина что свойственно морфину и другим наркотическим анальгетикам 6-моноацетилморфин и морфин-6-b-глюкуронид из мест их связы- (Rady et al., 1997;

Rady, Elmer, Fujimoto, 1999).

154 Концепция об особом сайте мю-рецепторов, чувствительном к дрома можно сказать, что дисфункция опиоидных нейромедиатор героину, 6-моноацетилморфину и морфин-6-b-глюкурониду, под- ных систем служит основой альгической симптоматики, нарушения держивается исследованиями G. P. Brown и et al. (1997). Высоко- в дофаминовых системах сопровождаются индукцией влечения к аффинный мю-опиоидный антагонист 3-метилналтрексон устра- наркотикам, психотическими реакциями, а изменения норадренер нял анальгетическое действие героина, 6-моноацетилморфина и гической нейротрансмиссии приводят к появлению соматовегета морфин-6-b-глюкуронида, но не «классических» мю-, дельта-, тивной симптоматики.

Вероятно, сдвиги опиоидергических нейромедиаторных систем каппа1 - и каппа2 -агонистов. Авторы считают, что разработка ан тагонистов, влияющих на особый сайт мю-рецепторов, открывает в процессе УБОД составляют основу лечебного действия процеду новые перспективы в лечении опиатной наркомании. ры. В предыдущей главе показано, что хроническая наркотизация опиатами сопровождается изменениями синтеза, накопления, эк Отклонения параметров токсикокинетики героина и его метабо зоцитоза опиоидных нейропептидов, функционального состояния литов при введении антагонистов могут быть обусловлены не толь опиоидных рецепторов, систем вторичных и третичных мессендже ко вытеснением опиоидов из мест связывания, но и изменением ско ров. Имеются данные и об изменениях экспрессии генов, кодиру рости их метаболизма. Например, налтрексон и его основной мета ющих структуру белковых молекул различных звеньев опиоидных болит 6-бета-налтрексол тормозят процессы глюкуронидной конъ систем (Duttaroy et al., 1999;

Ventayol, Busquets, Garsia-Sevilla, 1997;

югации (Bhargava et al., 1993a;

1993b). Антагонисты, по-видимому, Wang X. et al., 1999). В соответствии с этим появились гипотезы способны модулировать транспорт опиоидов, связывание их с фор о нормализующем действии УБОД на опиоидные рецепторы (уве менными элементами крови, эндотелием капилляров и т.д. В лите личение плотности рецепторов — up-regulation), на систему вторич ратуре эти вопросы отражены недостаточно.

ных мессенджеров, на белки-регуляторы генома (Simon D., 1997).

Информация об изменениях на различных уровнях опиоидерги 1.2.4.2. Токсикодинамические механизмы УБОД ческой нейротрансмиссии при хронической наркотизации и в усло Представленный механизм УБОД затрагивает только токсико- виях воздействия антагонистами налоксоном и налтрексоном до кинетические аспекты проблемы. Было бы целесообразно рассмот- статочно пестрая, иногда — противоречивая. Эти вопросы рассмот реть эффекты данной методики и в токсикодинамической плоско- рены выше.

сти. В частности, УБОД может сопровождаться нормализацией со- Анализ работ, посвященных влиянию хронической наркотиза пряженных нейромедиаторных систем головного мозга. В первую ции опиатами на биосинтез бета-эндорфинов, свидетельствует об очередь это относится к опиоидергической, норадренергической, ослаблении экспрессии мРНК для проопиомеланокортина (предше дофаминергической, ГАМК-ергической, глутаматергической ней- ственника бета-эндорфина). Кроме того, не всегда выявлялись со ротрансмиссиям. Предполагается, что УБОД ускоряет абстинен- ответствия изменений содержания бета-эндорфинов, проопиомела цию (precipitated withdrawal) (Brewer, 1997;

Chanmugam, Hengeller, нокортина и соответствующей мРНК (Mocchetti, Ritter, Costa, 1989;

Ezenkwele, 2000). В основе этого явления лежит усиление дефи- Wardlaw, Kim, Sobieszczyk, 1996;

Fang, Kelly, Ronnekleiv, 1998).

цита опиоидергической нейропередачи, в первую очередь ослабле- Все же некоторые особенности сдвигов биосинтеза бета-эндор ние антиноцицептивной активности эндогенных опиоидов. Опиои- финов позволяют говорить о компенсаторной перестройке эндор дергический дефицит обусловливает нарастание сдвигов состояния финергической нейропередачи. Так, есть данные об отсутствии иных нейромедиаторных систем. Параллельно ускоряется течение достоверных изменений концентрации эндорфинов в периоде то абстинентного периода. Например, изменения норадренергических лерантности (Mocchetti, Ritter, Costa, 1989;

Wardlaw, Kim, So структур обеспечивают ускоренное проявление симптомов физиче- bieszczyk, 1996). В условиях же абстиненции, в том числе и абсти ской зависимости (Maldonado, 1997;

Taylor, Punch, Elsworth, 1998). ненции, индуцированной опиоидными антагонистами, чаще отме Применительно к клинической структуре абстинентного син- чалось снижение уровня бета-эндорфинов (Mocchetti, Ritter, Costa, 156 1989;

Wardlaw, Kim, Sobieszczyk, 1996;

Sweep et al., 1989). Сходная связывания 3 Н-налоксона на поверхности диссоциированных ней картина выявлялась и при хроническом воздействии антагониста- ронов головного мозга. Противоположная реакция опиоидных ре ми (Bronstein et al., 1993). Снижение концентрации эндорфинов и цепторов (up-regulation) выявлялась при использовании в радиоли проопиомеланокортина в периоде абстиненции и на фоне длитель- гандном анализе гомогенатов мозговой ткани (Rogers, el-Fakahany, ного воздействия антагонистами, вероятно, отражает компенсатор- 1986).

ное усиление эндорфинергической нейротрансмиссии. По мнению Хроническая наркотизация опиатами может сопровождаться V. V. Ragavan и et al. (1983), падение уровня нейропептида являет- отклонениями экспрессии генов опиоидных рецепторов (Wang X.

ся следствием усиления его экзоцитоза в синаптическую щель. et al., 1999). Однако их причиной вряд ли являются сдвиги ха Приведенный механизм может составлять одну из сторон лечеб- рактеристик самих рецепторов. Вероятнее всего, эти показатели ного эффекта УБОД. Данное заключение относится к метаболизму относительно самостоятельны. Так, длительное угнетение плотно эндорфинов. Для других опиоидных пептидов такой вывод пред- сти мю-опиоидных рецепторов с помощью алкилирующего лиганда ставляется преждевременным. Например, высвобождение метэнке- клоцинамокса не сопровождалось достоверным изменением соот фалина из срезов стриатума наркозависимых и интактных крыс ветствующей мРНК (Chan et al., 1995).

достоверно не отличалось, а налоксон не влиял на этот показатель Более однозначная картина выявлялась при хроническом ис в обеих группах (Osborne, Herz, 1980). пользовании антагонистов. В этих условиях наблюдалось повыше Косвенное отношение к рассматриваемой проблеме имеют ре- ние плотности опиоидных рецепторов (up-regulation). При хрониче зультаты изучения экспрессии белков синапсина IIа и IIб при хро- ском применении антагонистов явление up-regulation отмечено да ническом воздействии морфином. Эти белки вовлечены в процессы же на фоне одновременной наркотизации животных (Yoburn et al., высвобождения опиоидных нейропептидов. Как установлено, хро- 1994). Для понимания механизмов лечебного действия УБОД дан ническая наркотизация морфином сопровождалась значительны- ный факт представляет определенный интерес, поскольку косвенно ми изменениями концентрации мРНК синапсинов в спинном мозге свидетельствует о возможности ослабления дефицита опиоидерги крыс (Matus-Leibovitch, Nevo, Vogel, 1997). ческой нейропередачи (Daws, White, 1999). Функциональным про явлением стабилизации опиоидергических нейромедиаторных си Как известно, длительное воздействие агонистом может при стем на фоне длительной инфузии антагонистов считается повы вести к снижению плотности рецепторов — down-regulation. Следо шение анальгетической активности опиатов/опиоидов, усиление их вало бы ожидать такого явления и при длительной наркотизации эффектов в отношении температуры тела, спонтанной двигатель опиатами, являющимися агонистами соответствующих рецепторов.


ной активности и других функций. В свою очередь, усиление опио В действительности же, как это обсуждено ранее, далеко не во идной нейротрансмиссии в таких условиях традиционно связыва всех биологических системах хроническое воздействие опиатами и ли с повышением плотности пре- и постсинаптических опиоидных опиоидами (героин, метадон) сопровождалось понижением плотно рецепторов (Bhargava et al., 1993;

Tempel, Gardener, Zukin, 1985).

сти опиоидных рецепторов. Более того, в ранние сроки наркотиза Подобная концепция может быть использована и при объяснении ции выявлялось противоположное изменение — возрастание числа эффективности УБОД.

рецепторов (up-regulation) (Yoburn, Billings, Dutarroy, 1993;

Ohta et al., 1995). Вместе с тем данное представление требует уточнений. Дей Используемый радиолиганд, методика радиолигандного анали- ствительно, хроническое воздействие антагонистами сопровождает за, особенности подготовки биологических препаратов — эти и мно- ся развитием состояния up-regulation, но между данным явлением гие другие факторы способны повлиять на результаты оценки и повышением чувствительности к морфину не всегда прослежи опиоидных рецепторов при хронических воздействиях агонистами. вается прямая корреляционная связь. Например, в экспериментах К примеру, длительная наркотизация крыс морфином сопровож- J. L. Neisewander et al. (1994) молодым, взрослым и старым крысам далась достоверным понижением плотности мест специфического на 10 суток имплантировали минипомпы для длительной инфузии 158 налтрексона. Через 24 ч после удаления капсул оценивалось аналь- ветствии с этим синаптическая передача может быть осуществле гетическое действие морфина и его способность тормозить спонтан- на с вовлечением только части нейрорецепторов. Эксперименты с ную двигательную активность животных. У молодых и взрослых алкилирующими лигандами цис-3-метилфентанилизотиоцианатом, крыс на фоне хронического воздействия антагонистом отмечено от- бета-хлорналтрексамином, клоцинамоксом, а также опыты на де четливое повышение фармакологической активности морфина. У сенситизированных опиоидных рецепторах показали, что резерв старых животных такой эффект отсутствовал. Выявленное проти- ный пул для бета-рецепторов может составлять 70–90%, а для мю воречие не объяснялось результатами радиолигандного анализа: в рецепторов — до 20% (Pak Y., O’Dowd, George, 1996;

Clark, Nord переднем стриатуме молодых и старых грызунов, получавших нал- by, Medzihradsky, 1989;

Fantozzi, Mullikin-Kilpatrick, Blume, 1981).

трексон, выявлялось сходное повышение плотности опиоидных ре- Экранирование антагонистами пре- и постсинаптической областей цепторов. может инициировать переход популяции «молчащих» рецепторов в иное функциональное состояние, когда они начинают активно E. M. Unterwald et al. (1998) высказали предположение, что при участвовать в синаптической передаче (Pak Y., O’Dowd, George, хроническом использовании антагонистов опиоидных рецепторов в 1996;

Clark, Nordby, Medzihradsky, 1989).

некоторых областях головного мозга общее число рецепторов мо жет не изменяться, однако возрастает количество рецепторов, нахо- В патогенезе опиатной наркомании важное место занимают из дящихся в активном состоянии. Именно этот пул опиоидных нерв- менения систем вторичных мессенджеров, сопряженных с опио ных окончаний может обеспечивать усиление соответствующей ней- идными рецепторами. Особенно это актуально в отношении кас ропередачи. када циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Физиологиче Итак, при УБОД нормализация опиоидной нейротрансмиссии ская роль опиоидов состоит в подавлении активности аденилат в определенной мере реализуется через рецепторное звено. Отно- циклазной системы (Puttfarcken, Cox, 1989;

De Vries T. et al., 1993;

сительно вовлекаемых в этот процесс рецепторов высказывается Terwilliger et al., 1991). В условиях хронической наркотизации де предположение о принадлежности их к мю- и дельта II-подтипам премирующее влияние опиоидов ослабевает. Как следствие — изме (Bhargava et al., 1993;

Tempel, Gardener, Zukin, 1985;

Shah et al., нения G-белков (Escriba, Sastre, Garsia-Sevilla, 1994;

Garcia-Sevilla 1997). Вместе с тем следует подчеркнуть, что скорее всего стабили- et al., 1997;

Hashimoto et al., 1996;

Terwilliger et al., 1991), сдвиги зация опиоидной передачи является следствием изменений не толь- базальной и стимулированной активности аденилатциклазы и про ко рецепторов, но и других звеньев опиоидергических систем. теинкиназы (Lou et al., 1999;

Terwilliger et al., 1991). Характерно, что в головном мозге наркоманов, умерших от передозировки геро Повышение плотности рецепторов при длительном воздействии ином и/или метадоном, не удавалось выявить достоверные измене антагонистами рассматривают как следствие усиления экспрессии ния мю-опиоидных рецепторов. В то же время нередко содержание соответствующих генов (Caldiroli et al., 1999). Однако есть мнение G-белков и активность протеинкиназы достоверно отличались от и о том, что явление up-regulation может регулироваться не только соответствующих показателей контрольной группы (Escriba, Sas на уровне транскрипции (Castelli et al., 1997). Возможно, развитие tre, Garsia-Sevilla, 1994;

Garcia-Sevilla et al., 1997;

Hashimoto et al., описываемого феномена и не требует изменений экспрессии генов 1996).

(Shah et al., 1997).

В качестве гипотезы предлагается вариант с вовлечением в Полагают, что в процессе наркотизации сохраняется определен процесс опиоидергической нейропередачи пула неактивных, «за- ная стабильность каскада цАМФ. После отмены опиатов равнове пасных», «скрытых», «молчащих» рецепторов («spare», «cryptic», сие нарушается, что порождает серьезные сдвиги в системе транс «silent» receptors) (Pak Y., O’Dowd, George, 1996;

Castelli et al., дукции. Изменения метаболизма цАМФ сказываются на состоянии 1997;

Chan et al., 1995;

Martin et al., 1998;

Clark, Nordby, Medz- основных структурно-метаболических комплексов клетки и сопро ihradsky, 1989). Основой подобной гипотезы служит представле- вождаются нарушениями энергообеспечения тканей, пластических ние об избыточности пре- и постсинаптических рецепторов. В соот- процессов, ионных каналов, стабильности биологических мембран, 160 функционального состояния генома. Совокупность перечисленных ных средств (см. обзоры: Brewer, 1997;

O’Connor, Kosten, 1998).

сдвигов, как показано в предыдущей главе, может составлять па- Модуляция катехоламинергических систем может противодейство тогенетическую основу абстинентного синдрома (Spanagel, 1999). вать эффектам антагонистов в отношении усиления фармакологи ческой активности морфина. Так, у мышей, получавших одновре Антагонисты оказывают влияние на каскад цАМФ, что косвен менно налтрексон и d-амфетамин в течение 8 суток, в конце экс но свидетельствует о вовлечении подобных изменений в механизм перимента не отмечено усиления анальгетической активности мор действия УБОД. Например, антагонисты восстанавливают способ фина (Duttaroy et al., 1992). Эти результаты подтверждают мнение ность опиатов тормозить базальную активность аденилатциклазы многих авторов о том, что явление up-regulation после длительного (De Vries T. et al., 1993) либо активность, стимулированную фор использования антагонистов не всегда коррелирует с повышением сколином (Cote, Izenwasser, Weems, 1993), стабилизировать состоя фармакологической активности опиатов/опиоидов.

ние других звеньев циклазной системы (Ventayol, Busquets, Garsia Sevilla, 1997;

Lou et al., 1999). Особое место занимает способность В механизме действия УБОД присутствуют эффекты в отноше налоксона и налтрексона влиять на комплекс «цАМФ-геном». Как нии симпатоадреналовой системы (Kienbaum et al., 1998), различ известно, цАМФ модулирует некоторые гены через белок-регулятор ных видов обмена (Laban, Laishley, Schmulian, 1997).

CRE-BP (cyclic AMP response element — binding protein). Изменение Представленные материалы позволяют заключить, что УБОД системы «цАМФ — CRE-BP» может иметь значение в механизме ускоряет течение абстинентного синдрома. Нейрохимической осно лечебного действия УБОД, но окончательно этот вопрос не выяс- вой подобного явления служат усиление элиминации метаболитов нен (Spanagel, 1999). Представляется, что все перечисленные эле- героина и существенное возрастание дефицита опиоидергической менты логично вписываются в гипотезу об усилении под действием нейропередачи. Достижение некоего критического уровня данно УБОД опиоидергической нейротрансмиссии. го состояния сменяется включением компенсаторных механизмов Анализ материалов об изменениях опиоидных систем под вли- с постепенной нормализацией опиоидных и иных нейромедиатор янием агонистов и антагонистов позволяет предположить, что ных систем. Данное качественное изменение уровня функциони ультрабыстрая опиатная детоксикация оказывает многоуровневое рования центральной нервной системы обеспечивается не только воздействие на опиоидную нейропередачу.

Имеет место модуляция суммарной дозой антагониста, но и длительностью процедуры. До метаболизма опиоидных нейропептидов, состояния рецепторов и стижение описываемого критического уровня определяется по от трансдукторных систем, генома. Общим итогом такого воздействия сутствию альгических и вегетативных реакций в ответ на очеред следует считать ослабление дефицита опиоидергической передачи. ное введение болюса налоксона. Возможно, что в указанный период Ранее уже отмечалось, что это подтверждается экспериментами по УБОД антиноцицептивные и вегетативные функции опиоидов ком изучению фармакологической активности агонистов опиоидных ре- пенсируются за счет других нейромедиаторных систем.

цепторов после длительного использования налтрексона. Установ Итак, длительная инфузия налоксона в условиях общей ане лено значительное повышение антиноцицептивного действия мю- и стезии или глубокой седации инициирует стабилизацию и повы дельта-агонистов в подобных условиях (Duttaroy et al., 1999;

Jenab, шение эффективности опиоидной нейротрансмиссии. Параллельно Kest, Inturrisi 1995;

Yoburn et al., 1995). У животных, хронически формируются новые взаимодействия опиоидных систем с другими получавших налтрексон, достоверно усиливались тормозные эф нейромедиаторами, создавая основу для последующего ослабления фекты морфина на локомоторную активность (Bardo, Neisewander, проявлений абстинентного синдрома.

Ennis, 1988).

В процессе УБОД изменяется функциональное состояние дру- В какой-то степени описываемое состояние укладывается в рамки нейро гих нейромедиаторных систем: дофаминергических, норадренерги- биологической гипотезы «все или ничего», используемой при объяснении меха ческих, ГАМК-ергических, серотонинергических и других. Неред- низмов формирования потенциала действия в процессе синаптической переда чи.

ко требуется их коррекция с помощью специфических лекарствен 162 В ряде работ показано, что на фоне состояния up-regulation 1.2.5. Использование налтрексона возрастает чувствительность экспериментальных животных к фар при лечении опиатной наркомании макологическим эффектам опиатов/опиоидов (Greeley et al., 1988;

Долгое время основной лекарственной формой для профилак- Zukin, Tempel, Gardner, 1984). Вполне понятна настороженность тики рецидивов употребления опиатов/опиоидов или алкоголя слу- некоторых исследователей в отношении возможности повышения жили таблетки или капсулы налтрексона. Однако в 70-х гг. нача- токсичности опиоидных наркотиков у пациентов, окончивших курс лись исследования по созданию пролонгированных форм налтрек- лечения налтрексоном (Ayesta et al., 1992;

Yoburn et al., 1986). Дан сона, пригодных для имплантации под кожу (Maldonado, 1997). Бы- ный вопрос требует дальнейшего изучения (White, Irvine, 1999).

ла разработана и успешно использована в клинических испытаниях Многочисленные эксперименты на животных свидетельствуют, суспензия микрокапсул (Kranzler, Modesto-Lowe, Nuwayser, 1998), что такой вариант событий вполне вероятен. Хроническое воздей гелеобразные препараты налтрексона (Foster, Brewer, 1999). Изу- ствие блокаторами сопровождается повышением чувствительности чается возможность создания пролонгированных таблетированных животных к фармакологическому действию морфина и других форм (Alvarez-Fuentes et al., 2000). опиоидных агонистов. Параллельно выявляется возрастание плот По мере внедрения налтрексона в клиническую практику накап- ности опиоидных рецепторов в головном мозге (Yoburn et al., 1985;

ливались сведения о побочных эффектах. К ним относили: гепато- Yoburn, 1986). Например, в исследовании (Tempel, Gardner, Zukin, токсичность (Pfohl et al., 1986;

Verebey, Mule, 1986), расстройства 1985) после длительной инфузии налтрексона в мозге крыс вы функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея), кожную являлось возрастание плотности мю-опиоидных рецепторов. Через сыпь, головную боль, ознобы, тревогу, дисфорию (Bradford et al., 6 суток данный показатель возвращался к контрольным значени 1976;

Crabtree, 1984;

Gonzalez, Brogden, 1988). К настоящему време- ям. Сходным образом изменялась чувствительность животных к ни появились сообщения о таких осложнениях, как кома (Сиволап анальгетическому действию морфина (возрастание после отмены и др., 2000), рабдомиолиз (Chanmugam, Hengeller, Ezenkwele, 2000), блокатора и снижение до контрольного уровня на 6-й день). С эти отек легких (Hamilton et al., 1997). Высказывалась точка зрения ми результатами согласуются данные D. Levesque, S. G. Holtzman о том, что длительный прием антагониста может сопровождаться (1993). В их экспериментах крысы получали хронически налок повышением чувствительности пациентов к токсическому действию сон. Возрастание анальгетической активности морфина выявля опиатов/опиоидов (Ayesta et al., 1992;

Yoburn et al., 1986). Рассмот- лось через 24 часа, но не к исходу 6-х суток после отмены антаго рим подробнее эту позицию. ниста.

Окончательное заключение о возрастании числа передозировок Ранее упоминалось, что хроническое воздействие налоксоном у героиновых наркоманов, получающих налтрексон в качестве про или налтрексоном индуцирует состояние up-regulation, т.е. увели тиворецидивной терапии, можно будет сделать только после про чение числа опиоидных рецепторов (Pert, Pasternak, Snyder, 1973;

ведения широкомасштабных исследований. Вероятно, такая инфор Yoburn et al., 1986). Первые работы, продемонстрировавшие по мация будет получена после обследования пациентов, которым осу вышение числа опиоидных рецепторов в головном мозге на фоне ществлялась имплантация блокатора. Подобная форма использо хронического введения антагонистов, выполнены в начале 70-х гг.

вания налтрексона в рамках противорецидивного лечения опиат (Hitzemann R., Hitzemann B., 1974;

Pert, Pasternak, Snyder, 1973).

ной наркомании все шире внедряется в ряде стран (Foster, Brewer, При этом речь шла о возрастании суммарной плотности опиоидных 1999).

рецепторов. Значительно позже было выяснено, что явление up regulation распространяется на все подтипы рецепторов: мю, дельта Было бы заманчиво считать состояние up-regulation нейрохи и каппа (Brunello et al., 1984;

Shah et al., 1997;

Yoburn et al., 1995). мическим коррелятом повышения фармакологической активности Однако в исследовании (Tempel, Gardner, Zukin, 1985) изменения опиатов/опиоидов в условиях хронического воздействия антагони каппа-подтипа в подобных условиях эксперимента не выявлены. стами. Однако анализ ряда работ позволяет усомниться в справед 164 ливости такой постановки вопроса. Например, при одновременном программы, сочетается с длительным использованием налтрек хроническом воздействии на грызунов налтрексоном и опиоидны- сона.

ми агонистами не удалось добиться повышения чувствительности Психофармакологические средства предназначены для ослабле животных к наркотикам в конце эксперимента. При этом в мозге ния влечения к психоактивным веществам (антикрейвинговое дей выявлялось стойкое повышение плотности опиоидных рецепторов ствие), нормализации сна, повышения настроения, ослабления тре (Yoburn, Sierra, Lutfy, 1990). J. L. Neisewander et al. (1994) оценива- воги. Следует учитывать изменения личности у наркоманов, тре ли анальгетическую активность морфина и его способность влиять бующие определенной фармакологической коррекции. Если согла на спонтанную двигательную активность крыс разного возраста по- ситься с мнением ряда авторов о серьезной преморбидной отяго сле длительной инфузии налтрексона. В параллельной серии экс- щенности наркомании, то в процессе противорецидивного лечения периментов с помощью радиолигандного анализа оценивали плот- коррекция сопутствующей психической патологии представляется ность опиоидных рецепторов в переднем стриатуме животных. Вы- актуальной (Игонин и др., 2003).

яснено, что после длительного воздействия антагонистом фарма- В периоде, наступающем вслед за купированием острых прояв кологическая активность морфина повышалась только у молодых лений абстиненции, на первый план выходит аффективная симпто и взрослых крыс. У старых животных не выявлялось различий в матика, которая сопровождается актуализацией влечения к нарко контрольной и опытной группах. Вместе с тем у грызунов всех воз- тику. Фармакологические модели контроля в данном случае обычно растов длительная инфузия налтрексона сопровождалась стойким включают применение антидепрессантов, нейролептиков, транкви возрастанием плотности опиоидных рецепторов. лизаторов. Возможно сочетание препаратов всех трех групп (Ива Можно заключить, что между увеличением фармакологической нец, Винникова, 2000;

Воронин, 2000).

активности опиатов/опиоидов и явлением up-regulation при хрони- Индивидуальный подход при формировании фармакологиче ческом воздействии антагонистами далеко не всегда удается прове- ских моделей для коррекции аддиктивных форм поведения в про сти четкие корреляционные связи. цессе противорецидивного лечения подробно описан в отечествен Таким образом, налоксон и налтрексон представляются важны- ной литературе (Иванец, Винникова, 2000;

Воронин, 2000;

Шаба ми лекарственными препаратами в современной наркологии. До- нов, Штакельберг, 2000;



Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 7 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.