авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |
-- [ Страница 1 ] --

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЯДЕРНЫЙ

УНИВЕРСИТЕТ «МИФИ»

В.А.

Климанов

РАДИОБИОЛОГИЧЕСКОЕ

И ДОЗИМЕТРИЧЕСКОЕ ПЛАНИРОВАНИЕ

ЛУЧЕВОЙ И РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ

Часть 1. Радиобиологические основы

лучевой терапии. Радиобиологическое

и дозиметрическое планирование

дистанционной лучевой терапии пучками

тормозного и гамма-излучения и электронами Рекомендовано УМО «Ядерные физика и технологии»

в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений Москва 2011 УДК 539.07(075)+615.015.3(075) ББК 31.42я+51.2я7 К49 Климанов В.А. РАДИОБИОЛОГИЧЕСКОЕ И ДОЗИМЕТ РИЧЕСКОЕ ПЛАНИРОВАНИЕ ЛУЧЕВОЙ И РАДИО НУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ. Часть 1. Радиобиологические основы лучевой терапии. Радиобиологическое и дозимет рическое планирование дистанционной лучевой терапии пучками тормозного и гамма-излучения и электронами.

Учебное пособие. М.: НИЯУ МИФИ, 2011. 500 с.

В первой части пособия изложены основные понятия, радиобиологические и физические вопросы, связанные с планированием лучевой терапии пучками фото нов и электронов. Первая глава посвящена рассмотрению современных взглядов на радиобиологию опухолей и нормальных тканей и на фракционирование дозы в лучевой терапии и брахитерапии. В последующих главах части 1 излагаются ос новные понятия конвенциальной дистанционной лучевой терапии, вопросы фор мирования полей облучения и расчета распределений поглощенной дозы. Особое внимание уделяется процессу 3-мерного планирования лучевой терапии. В основу пособия положен курс лекций, читаемых автором в течение последних десяти лет студентам НИЯУ МИФИ по специальностям «Радиационная безопасность челове ка и окружающей среды» (специализация «Медицинская радиационная физика») и «Медицинская физика».

Пособие предназначено для студентов, преподавателей, аспирантов и научных работников инженерно-физических и физико-технических вузов, специализирую щихся в области лучевой терапии, а также работников медицинских учреждений, связанных с планированием лучевого лечения.

Подготовлено в рамках Программы создания и развития НИЯУ МИФИ.

Рецензент д-р физ.-мат. наук, проф. В.

Н. Беляев ISBN 978-5-7262-1490- © Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие………………………………………………... Список основных сокращений и обозначений……….... Глава 1. Радиобиологические основы лучевой терапии ………………………………………. 1. Роль радиобиологии в лучевой терапии.................... 2. Временной масштаб процессов в радиобиологии…………………………………….. 3. Основы радиобиологии опухолей………………….. 3.1. Концепция клоногенных клеток…………………… 3.2. Тесты на клонообразующую способность………... 3.3. Кривые выживаемости клеток…………………….. 3.4. Связь между выживаемостью клеток и ответной реакцией опухоли на облучение…………………… 3.5. Причины гибели облученных клеток……………… 3.6. Восстановление клеток после радиационных повреждений………………………………………… 3.7. Радиочувствительность клеток на разных стадиях клеточного цикла………………………..... 3.8. Кислородный эффект………………………………. 3.9. Гипоксия в опухоли………………………………… 3.10. Радиочувствительность клеток в опухолях человека……………………………………………. 3.11. Относительная биологическая эффективность ионизирующих излучений………………………... 4. Основы радиобиологии нормальных тканей……..... 4.1. Факторы, определяющие тяжесть радиационных повреждений нормальных тканей………………………………………………... 4.2. Пролиферативная структура тканей……………..... 4.3. Ранние и поздние реакции тканей…………………. 4.4. Концепция толерантности нормальных тканей и терапевтический выигрыш………………............. 4.5. Крутизна зависимостей ответных реакций тканей от дозы…………………………………………………. 4.6. Радиационная патология…………………………… 4.7. Количественное определение повреждения нормальных тканей…………………………………. 4.8. Эффект объема……………………………………… 4.9. Основные биологические факторы фракционной лучевой терапии…………………………………...... 5. Фракционирование дозы в лучевой терапии……..... 5.1. История подходов к фракционированию…………. 5.2. Чувствительность к фракционированию у рано и поздно реагирующих тканей…………………….. 5.3. Фракционирование и линейно-квадратичная модель……………………………………………….. 5.4. Определение коэффициентов LQ-модели………… 5.5. Гипофракционирование……………………………. 5.6. Эффект общего времени облучения……………… 5.7. Гиперфракционирование и ускоренное фракционирование………………………………...... 5.8. Учет перерывов в облучении………………………. 5.9. Низкая мощность дозы в брахитерапии…………... Контрольные вопросы………………………………..... Список литературы…………………………………….. Глава 2. Основные дозиметрические величины и их применение для расчета дозы в дистанционной фотонной терапии……………………………………... 1. Основные величины, используемые для описания поля фотонов в радиационной физике………………………………………………... 1.1. Флюенс и плотность потока…………………….....

1.2. Керма……………………………………………….

1.3. Экспозиционная доза……………………………….

1.4. Поглощенная доза………………………………......

1.5. Доза в небольшой массе вещества, находящегося в воздухе…………………………… 2. Фантомные материалы…………………………………… 3. Процентная глубинная доза и ее свойства………… 3.1. Основные обозначения и определения…………… 3.2. Процентная глубинная доза….................................. 3.3. Зависимость процентной глубинной дозы от размеров поля……………………………………… 3.4. Переход от прямоугольных полей к эквивалентным квадратным полям……………...... 3.5. Закон обратных квадратов………………………… 3.6. Зависимость процентной глубинной дозы от расстояния «источник-поверхость»…………..

4. Отношение «ткань-воздух» (ОТВ или TAR) и его свойства………………………………………………….. 4.1. Определение TAR…………………………………..

4.2. Зависимость TAR от глубины, энергии и размера пучка………………………………………………… 4.3.Фактор обратного рассеяния и пиковый фактор рассеяния…………………………………………….

4.4. Соотношение между TAR и РDD………………….

4.5. Переход от PDD(SSD1) к PDD(SSD2), используя TAR……………………………………… 5. Отношение рассеивание- воздух (ОРВ или SAR)…………………………………….....

5.1. Определение SAR…………………………………... 5.2. Расчет дозы для нерегулярных полей.

Метод Кларксона……………………………………. 6. Система дозиметрических расчетов для мегавольтных пучков……………………………..... 6.1. Основная концепция………………………………. 6.2. Основные понятия ………………………………… 7. Расчет мониторных единиц………………………… 7.1. Общая методология……………………………... 7.2. Процедура калибровки…………………………….. 7.3. Расчет мониторных единиц для прямоугольных полей на стандартном расстоянии.....……………………….………………. 7.4. Расчет дозы (мониторных единиц) при облучении на постоянном SSD прямоугольными полями………………………………………………. 7.5. Расчет дозы (мониторных единиц) при облучении изоцентрическими пучками, создающими прямоугольные поля……………….. 7.6. Расчет дозы для модифицированных пучков……. 8. Нерегулярные поля…………………………………. 8.1. Расчет дозы для нерегулярных полей……….. 8.2. Изменение SSD (РИП) внутри поля………………. 9. Простые практические методы расчета глубинных распределений…………………………. 9.1. Нерегулярные поля………………………………… 9.2. Точка расчета вне оси……………………………… 9.3. Точка расчета вне поля………………………….....

9.4. Точка расчета под блоком………………………….

10. Приближенные аналитические модели для расчета поглощенной дозы………………………. 10.1. Модели для расчета распределения поглощенной дозы на оси пучков……………….. 10.2. Модель для расчета дозового профиля………….. Контрольные вопросы……………………………….. Список литературы…………………………………..... Глава 3. Изодозовые распределения………………….... 1. Изодозовые кривые………………………………..... 1.1. Изодозовая карта…………………………………… 1.2. Измерение изодозовых кривых…………………… 2. Параметры изодозовых кривых…………………..... 2.1.Качество пучка……………………………………… 2.2. Размер поля, эффект пенумбры…………………… 2.3. Коллимация и сглаживающий фильтр……………. 2.4. Размер поля…………………………………………. 3. Клиновидные фильтры……………………………... 3.1. Фактор пропускания клина……………………….. 3.2. Система клиньев…………………………………....

3.3. Влияние на качество пучка………………………..

3.4. Расчет клиновидных фильтров…………………….

3.5. Использование клиновидных фильтров…………..

4. Облучение несколькими полями…………………... 4.1. Параллельные противоположные поля………….. 4.2. Многопольное облучение…………………………. 5. Облучение в наклонной плоскости………………... 6. Изоцентрическое облучение………………………… 6.1. Сравнение изоцентрического метода облучения с методом постоянного SSD……………………...... 6.2. Статические пучки…………………………………. 6.3. Ротационное облучение……………………………. 7. Облучение с клиньями………………………………. 8. Дозовая спецификация для терапии внешними пучками………………………………………………. 8.1. Спецификация объемов……………………………. 8.2. Органы риска……………………………………...... 8.3. Рекомендации для регистрации дозы……………… 8.4. Движение внутренних органов……………………. 8.5. Дополнение рекомендаций МКРЕ 50……………… 8.6. Выводы и будущие тенденции…………………...... 9. Гистограммы «доза-объем»……………………....... 9.1. Прямая ГДО………………………………………… 9.2. Кумулятивная (интегральная) ГДО……………...... Контрольные вопросы……………………………….. Список литературы…………………………………....... Глава 4. Данные пациента, поправки, позиционирование……………………………………... 1. Введение……………………………………………… 2. Классификация рака…………………………………. 3. Планирование лучевого лечения……………………. 3.1. Принятие решения…………………………………. 3.2. Процесс планирования лучевого лечения………… 4. Получение данных о пациенте……………………… 4.1. Введение…………………………………………….. 4.2. Контур тела………………………………………….. 4.3. Внутренние структуры………………………… 5. Симулирование и проверка облучения…………… 5.1. Симулирование (имитация) лучевой обработки..

5.2. Верификация (проверка) облучения…………… 6. Поправки на нерегулярность контуров…………… 6.1. Метод эффективного РИП (SSD)……………… 6.2. Метод отношения ткань-воздух (или ткань-максимум)……………………………… 6.3. Метод сдвига изодоз……………………………...... 7. Поправки на негомогенность ткани..…………….. 7.1. Общее рассмотрение……………………………...... 7.2. Метод TAR………………………………………....... 7.3. Степенной закон TAR……………………………… 7.4. Метод вычитания пучка…………………………… 7.5. Обобщение на многослойную среду……………… 7.6. Эквивалентное TAR (ETAR)……………………….. 7.7. Метод сдвига изодоз……………………………….. 7.8. Типичные значения поправочных факторов……… 8. Метод дифференциального отношения рассеяние воздух (DSAR)……………………………………….. 8.1. Поправка на нерегулярность контуров…………… 8.2. Поправка на учет негомогенностей……………….. 9. Поглощенная доза внутри негомогенности……….. 9.1. Кость………………………………………………… 9.2. Граница раздела кость-ткань. Мягкая ткань в кости………………………………………………… 9.3. Мягкая ткань, окружающая кость…………………. 9.4. Легочная ткань……………………………………… 9.5. Воздушная полость………………………………… 10. Тканевая компенсация…………………………….. 10.1. Расчет компенсаторов……………………….. 11. Расчет дозовых распределений в условиях нарушения электронного равновесия……………... 11.1. Проблема нарушения электронного равнове сия………………………………………………………. 11.2. Метод базовых функций………………………….. 11.3. Полуэмпирический метод………………………… 11.4. Нарушение электронного равновесия воздушными полостями…………………………… 12. Перемещение пациента и органов………………… 12.1. Общее описание проблемы геометрической вариации…………………………………………… 12.2. Метод коррекции позиции……………………….. 12.3. Движение органов………………………………… 13. Позиционирование и иммобилизация пациентов…………………………………………. Контрольные вопросы……………………………….. Список литературы…………………………………... Глава 5. Определение формы поля и дозы на кожу.

Разделение полей…………………………………… 1. Введение……………………………………………… 2. Блокирование поля………………………………….. 2.1. Толщина блока……………………………………… 2.2. Создание формы поля……………………………… 2.3. Независимые коллимационные пластины………. 2.4. Многолепестковый коллиматор (МЛК)…………... 3. Кожная доза………………………………………….. 3.1. Электронное загрязнение фотонных пучков……... 3.2. Уменьшение кожной дозы как функция энергии фотонов…………………………………… 3.3. Эффект расстояния «поглотитель-кожа»…………. 3.4. Эффект размера поля………………………………. 3.5. Электронные фильтры…………………………… 3.6. Влияние на кожную дозу косого падения пучка…. 4. Разделение смежных полей…………………………. 4.1. Геометрическое разделение……………………….. 4.2. Дозиметрическое разделение……………………… 4.3. Сопряжение ортогональных полей………………... 4.4. Общие правила сопряжения полей………………... Контрольные вопросы……………………………….. Список литературы…………………………………….. Глава 6. Трехмерное дозиметрическое планирование дистанционной гамма-терапии……………………. 1. Особенности 2-, 2.5- и 3-мерного дозиметрического планирования………………….. 2. Классификация алгоритмов расчета дозы, применяемых в 3-МДП……………………………… 3. Геометрия элементарных источников и их ядра….. 3.1. Дифференциальный тонкий луч (ДТЛ)…………… 3.2. Тонкий луч (ТЛ)……………………………………. 3.3. Конечный тонкий луч (КТЛ)……………………… 3.4. Основные приближения модельных алгоритмов… 4. Метод дифференциального тонкого луча…………. 4.1. Общая постановка………………………………….. 4.2. Аналитическая аппроксимация ядра ДТЛ в воде… 4.3. Аналитическая аппроксимация ядра ДТЛ в гетерогенной среде………………………………… 4.4. Алгоритм «Разложение на конусы»………………. 5. Метод тонкого луча…………………………………. 5.1. Общая постановка………………………………….. 5.2. Аналитическая аппроксимация ядра тонкого луча в воде…………………………………………... 5.3. Алгоритм тонкого луча на основе аналитической аппроксимации ядра ТЛ…………………………… 6. Метод конечного тонкого луча (КТЛ)……………... 6.1. Алгоритм расчета дозы на основе метода КТЛ….. 6.2. Учет изменения SSD……………………………….. 6.3. Метод конечного тонкого луча, основанный на экспериментальных дозовых распределениях… 6.4. Определение полной дозы…………………………. 6.5. Учет негомогенностей……………………………… Контрольные вопросы…………………………………. Список литературы…………………………………….. Глава 7. Электронная лучевая терапия………………..

1. Современное состояние…………………………….. 2. Взаимодействие электронов с веществом…………. 2.1. Общая характеристика процесса взаимодействия……………………………………..

2.2. Массовая тормозная способность………………….

2.3. Ограниченная массовая тормозная способность и поглощенная доза………………………………… 2.4. Энергетическое распределение рассеянных электронов………………………………………….

2.5. Угловое распределение рассеянных электронов…. 3. Дозиметрические характеристики клинических электронных пучков…………………………………. 3.1. Центрально-осевое дозовое распределение пучка электронов в воде………………………………….. 3.2. Равномерность и симметрия поля – внеосевые характеристики…………………………………….. 3.3. Формирование и коллимация пучка………………. 3.4. Закон обратных квадратов (положение виртуального источника)..………………………… 3.5. Изодозовые кривые………………………………… 3.6. Влияние угла падения пучка на глубинное дозовое распределение…………………………….. 3.7. Фактор выхода……………………………………… 3.8. Вклад в дозу от тормозного излучения…………… 4. Фантомы для дозиметрии электронных пучков………… 5. Влияние негомогенностей на дозовое распределение от электронных пучков………………… 5.1. Метод эквивалентной толщины…………………… 5.2. Легкие……………………………………………….. 5.3. Кость………………………………………………… 5.4. Небольшие негомогенности………………………. 5.5. Воздушные полости………………………………… 6. Нерегулярные поверхности………………………………. 7. Клиническое применение электронных пучков…………. 7.1. Определение мишени………………………………. 7.2. Терапевтический диапазон – выбор энергии пучка………………………………………………… 7.3. Рекомендации Международной комиссии по радиационным единицам.…………………………. 7.4. Модификация формы поля и дозового распределения от электронных пучков…………… 7.5. Смежные поля……………………………………… 7.6. Электронная дуговая терапия……………………… 7.7. Тотальное облучение кожи электронами…………. 8. Методы расчета 3-мерных дозовых распределений от пучков электронов………………………………………. 8.1. Введение……………………………………………. 8.2. Метод тонкого луча Хогстрома…………………… 8.3. «Быстрый» 3-мерный алгоритм тонкого луча……. 8.4. Ограничения модели тонкого луча Ферми –Эйджа…………………………………….. 8.5. Метод Монте-Карло……………………………….. Контрольные вопросы……………………………………….. Список литературы…………………………………………… Предисловие В настоящее время лучевая терапия является одним из двух наиболее эффективных способов лечения рака. Конечно, хирургия, имеющая более длительную историю, для многих видов злокаче ственных новообразований является приоритетным методом лече ния. Она приводит к хорошим терапевтическим результатам для ранних неметастазированных опухолей. Лучевая терапия (ЛТ) ус пешно заменяет хирургию при радикальном лечении опухолей го ловы, шеи, шейки матки, мочевого пузыря, простаты, кожи и неко торых других локализаций, для которых часто достигается разум ная вероятность контроля над опухолью при хороших косметиче ских результатах. К этому следует добавить использование ЛТ в качестве сильного паллиативного средства. Химиотерапия отно сится к третьему важному способу лечения онкологических забо леваний. Начиная с раннего применения горчичного газа в 20 го дах прошлого века, к сегодняшнему дню создано около тридцати препаратов для борьбы с раком, хотя практически широко исполь зуются 10 – 15. В настоящее время широкое распространение по лучил комбинированный поход к терапии этого очень сложного и тяжелого заболевания, сочетающий хирургию с последующей (иногда предварительной) ЛТ плюс химиотерапия.

Выделим кратко роль ЛТ в лечении шести видов локализации злокачественных новообразований, основываясь на работе [1]:

• Мочевой пузырь. Успех хирургии или ЛТ сильно зависит от степени болезни;

оба подхода дают вероятность для 5-летнего срока продолжительности жизни пациентов после лечения выше 50 %.

• Грудь. Ранние неметастазированные стадии рака обычно под вергаются хирургическому лечению и получаемая величина кон троля над опухолью составляет 50 – 70 %. ЛТ обрабатываются грудная стенка и региональные лимфоузлы, что увеличивает вели чину контроля на 20 %. Гормональная терапия и химиотерапия также оказывают важное влияние на выживаемость пациента. Па циенты с распространением метастазов на момент диагностики имеют плохие перспективы.

• Шейка. Опухоль, вышедшая за пределы органа, часто подвер гается комбинации внутриполостной и дистанционной ЛТ. Норма выживаемости сильно зависит от стадии болезни, изменяясь от % для стадии 1 до примерно 7 % для стадии 4.

• Легкие. Большинство опухолей в легких являются неопера бельными. Пятилетний срок выживаемости при применении ЛТ в сочетании с химиотерапией находится в районе 5 %.

• Лимфома. При болезни Ходкина применение одной ЛТ дает норму пятилетней выживаемости около 50 %, в комбинации с хи миотерапией норма повышается до 80 %.

• Простата. При локальном проникновении опухоли в сосед ние ткани хирургия и ЛТ имеют примерно одинаковый уровень эффективности. 10-летний срок выживаемости наблюдается у % пациентов. Химиотерапия здесь малоэффективна.

По оценке авторов работы [2] локальная обработка, которая включает хирургию и/или ЛТ, является успешной в среднем в 40 % случаев. Примерно для 15 % всех раков основным способом лече ния является ЛТ. В противоположность, много больных раком сей час получают химиотерапию, но суммарный вклад таких пациен тов в число успешно излеченных равен 2 % и в число пациентов с частично продленным сроком жизни ~ 10 %. Эти цифры приводят ся в работе [3] не для умаления роли химиотерапии, а для подчер кивания ведущей роли ЛТ в лечении онкологических болезней.

Лучевая терапия относится к области высоких медицинских технологий. Ее потенциал реализуется только через детальное пла нирование облучения и тщательное выполнение всех регламентов в процессе длительного лучевого лечения (как правило, около двух месяцев). Традиционно под планированием ЛТ долгое время по нималось, в основном, определение характеристик пучков ионизи рующего излучения (вид и энергия излучения, форма поля, расста новка и модификация пучков и др.), которые позволяют создать приемлемое дозовое распределение внутри тела пациента. С при ходом компьютерных технологий и бурного развития методов ди агностики и технологий для получения и расшифровки медицин ских изображений планирование ЛТ развилось в сложный процесс, где для определения объема опухоли используются медицинские сканеры, для оконтуривания области мишени используются симу ляторы, где впечатляющие успехи клинической радиологии ис пользуются для определения оптимальной стратегии лучевого ле чения (схемы фракционирования, модификаторы сенсибилизаторы, протекторы), и где компьютеры с соответствующим программ ным обеспечением используются для выбора оптимальных пара метров пучков и расчета дозовых распределений. Результаты рас чета отображаются в виде изодозовых кривых и поверхностей, на ложенных на трехмерное изображения поперечных сечений тела пациентов. Целью данного пособия является рассмотрение этих методологий и описание современных версий различных направ лений процесса планирования в ЛТ.

Материал пособия разделен на две части. В первой части рас сматриваются теоретические основы лучевой терапии, с точки зрения современных взлядов на радиобиологию опухолей и нормальных тканей и на фракционирование дозы облучения. В этой же части излагаются основные понятия конвенциальной дис танционной терапии пучками тормозного и гамма-излучения и пучками электронов, вопросы формирования полей облучения и расчета распределений поглощенной дозы. Во второй части рас сматривается лучевая терапия пучками протонов, легких и тяже лых ионов, нейтронов и пучками с модулированной интенсивно стью, стереотаксис, брахитерапия, радионуклидная терапия. Осо бое внимание уделяется проблемам оптимизации планов облуче ния и гарантии качества лучевого лечения.

Автор фокусирует изложение материала, главным образом, на физических, математических и радиобиологических аспектах пла нировании ЛТ, и в отличие от зарубежных монографий на эту тему не рассматривает вопросы клинического применения лучевого ле чения и взаимодействия -излучения с веществом. Особое внима ние в книге уделяется описанию и анализу современных алгорит мов 3-мерного расчета доз, создаваемых различными видами иони зирующих излучений, модулированию интенсивности пучков, фи зическим и радиобиологическим методам оптимизации дозовых распределений и схем фракционирования облучения при лучевом лечении. Ряд представленных в книге методов и алгоритмов разра ботан автором вместе с сотрудниками руководимой им научной группы. В каждой главе для читателей, имеющих желание изучить рассматриваемые вопросы с большими подробностями, прилага ется обширный список первоисточников.

Автор учитывал также, что в силу явного недостатка отече ственной литературы в данной области, специалистам приходится часто работать с англоязычными публикациями, инструкциями и рекомендациями. Поэтому, чтобы избежать возможного недопо нимания, в тексте пособия для краткого обозначения основных ве личин применяется двойная аббревиатура (русский и английский варианты).

Автор пытался не усложнять изложение материала излишней математической формализацией. Поэтому пособие будет полезно не только медицинским физикам и радиационным онкологам, но и другим членам радиотерапевтической команды, знакомым с осно вами взаимодействия излучений с веществом, а также научным ра ботникам, аспирантам и студентам, специализирующимся в облас ти радиационной медицинской физики и радиационной онкологии.

Автор выражают большую признательность канд. физ.-мат. на ук Д.Э. Петрову, н.с. РОНЦ им. Н,Н, Блохина Ю.В. Журову и преподавателю НИЯУ МИФИ А.Н. Моисееву за неоценимую по мощь в подготовке материалов и иллюстраций для книги. Особо сердечную благодарность автор выражает в.н.с. РОНЦ им. Н.Н.

Блохина д.б.н., профессору А.А. Вайнсону за внимательное изуче ние материала первой главы и сделанные по ней ценные замеча ния.

Список литературы 1. Steel G.G. Introduction: the significance of radiobiology for radiothe rapy // In: Basic clinical radiobiology. 3 rd edition / Edited by G.G.

Steel. 2002. Hodder Arnold. P.1 – 7.

2. Souhami R., Tobias J. Cancer and its management / 1986. Blackwell.

Oxford.

3. Tibiana M. The role of local treatment in the cure of cancer // Eur. J.

Cancer. 1992. V. 28A, P.2061 – 2069.

Список основных обозначений и сокращений ЛТ – лучевая терапия ДП – дозиметрическое планирование ЛУЭ – линейный ускоритель электронов D – поглощенная доза SF – выжившая фракция клеток TCP – вероятность локального контроля над опухолью NTCP – вероятность осложнения в нормальных тканях ККУ (OER) – коэффициент кислородного усиления ОБЭ (RBE) – относительная биологическая эффективность ЛПЭ – линейная потеря энергии ВДФ – фактор время-доза-фракционирование BED – биологически эффективная доза / – отношение коэффициентов LQ-модели EQD2 – суммарная доза стандартного режима по 2 Гр за фракцию, которая биологически эквивалентна суммарной дозе D, пе редаваемой в режиме с фракционной дозой, равной dref.

K – керма X – экспозиционная доза Ds – поглощенная доза, создаваемая рассеянным излучением Dp – поглощенная доза, создаваемая первичным (нерассеянным) излучением PDD или P% – глубинная процентная доза РИП (SSD) – расстояние источник-поверхность ОТВ (TAR) – отношение ткань-воздух ОРВ (SAR) – отношение рассеяние-воздух ФОР (BSF) – фактор обратного рассеяния ПФР (PSF) – пиковый фактор рассеяния NPSF – нормированный пиковый фактор рассеяния Sc – фактор рассеяния в коллиматоре Sp – фактор рассеяния в фантоме РИО (SAD) – расстояние источник-ось вращения гантри ОТФ (TPR) – отношение ткань-фантом ОТМ (TMR) – отношение ткань-максиум ОРМ (SMR) – отношение рассеяние-максиум ВОО (OAR) – внеосевое отношение МЕ (MU) – мониторная единица FOF – выходной фактор поля МКРЕ (ICRU) – международная комиссия по радиационным единицам ААМФ – Американская ассоциация медицинских физиков КФ – клиновидный фильтр ИК – изодозовая кривая GTV – определяемый объем опухоли CTV – клинический объем опухоли PTV – планируемый объем опухоли TV – терапевтический объем IV – облучаемый объем ОР (OR) – орган риска ГДО (DVH) – гистограмма доза-объем BEV – изображение (проекция поля), видимая из источника КТ – рентгеновская компьютерная томография CF – поправочный фактор, учитывающий наличие негомогенности МЛК – многолепестковый коллиматор 3-МДП – трехмерное дозиметрическое планирование ДТЛ – дифференциальный тонкий луч ТЛ – тонкий луч КТЛ – тонкий луч с конечным поперечным сечением Kдл – дозовое ядро дифференциального тонкого луча Kтл – дозовое ядро тонкого луча KКТЛ – дозовое ядро тонкого луча с конечным поперечным сечением T – интегральная терма TE – дифференциальная по энергии терма S/ – массовая тормозная способность L – линейная передача энергии CET – коэффициент эквивалентной толщины ПЛТ – протонная лучевая терапия ППД – плато с повышенной дозой НТ – нейтронная терапия ФМ – фантомный материал НЗТ – нейтронно-захватная терапия НЗТБ – нейтронно-захватная терапия, использующая реакцию захвата на боре ТБН – терапия быстрыми нейтронами БУТБН – борное усиление терапии быстрыми нейтронами КТЛ – конформная лучевая терапия ЛТМИ (IMRT) – лучевая терапия с поперечной модуляцией интенсивности пучков ФЦФ – физическая целевая функция БЦФ – биологическая целевая функция EUD – эквивалентная доза при однородном облучении LDR – брахитерапия с низкой мощностью дозы MDR – брахитерапия со средней мощностью дозы HDR – брахитерапия с высокой мощностью дозы SK – сила воздушной кермы CP – стереотактическая радиохирургия СЛТ – стереотактическая лучевая терапия СДП (TPS) – система дозиметрического планирования РНТ – радионуклидная терапия РФП – радиофармпрепарат ГК – гарантия качества лучевой терапии КК – контроль качества лучевой терапии АК – аудит качества лучевой терапии СО – стандартное отклонение Глава 1. Радиобиологические основы лучевой терапии 1. Роль радиобиологии в лучевой терапии Результаты экспериментальных и теоретических исследований в области радиобиологии вносят важный вклад в развитие лучевой терапии (ЛТ) как на идейном, так и на специфическом уровнях [1]:

• Идеи. Радиобиология обеспечивает концептуальный базис ЛТ, идентифицируя механизмы и процессы, которые лежат в основе реакции опухоли и нормальных тканей на облучение и помогая объяснить наблюдаемые явления. В качестве примеров можно привести открытие эффектов гипоксии, реоксегинации, репопуля ции клеток опухоли или механизм репарации повреждений ДНК.

• Стратегия лучевого лечения. Разработка новых технологий в ЛТ. Примерами служат сенсибилизация гипоксических клеток, лу чевая терапия излучениями с высокой ЛПЭ (линейная потеря энер гии), гиперфракционирование.

• Протоколы. Рекомендации по выбору графика ЛТ, например, формулы пересчета для внесения изменений в режим фракциони рования или в мощность дозы. Рекомендации по применению хи миотерапии одновременно или после облучения. Рекомендации по определению оптимальных параметров облучения для конкретного пациента.

Безусловно, радиобиология является очень плодотворной в ге нерации новых идей и в определении потенциальных перспектив для практического использования новой аппаратуры и новых ме тодик облучения. С участием радиобиологов было предложено большое количество разных новых технологий облучения, но, к сожалению, немногие из них продемонстрировали свое преимуще ство в условиях клиники. Что касается третьего отмеченного уров ня, то похоже, что формулы пересчета для внесения изменений в режим фракционирования получают все большее признание. Од нако за пределами этого случая способность лабораторной науки руководить лучевыми терапевтами в выборе специальных прото колов имеет ограниченные возможности в силу неадекватности на сегодняшний день теоретических и экспериментальных моделей [1]. Только клиническая практика позволяет сделать окончатель ный выбор в пользу конкретного протокола.

2. Временной масштаб процессов в радиобиологии Воздействие ионизирующего излучения на биологические объ екты генерирует последовательность процессов, разительно отли чающихся друг от друга в масштабе времени. Это утверждение ил люстрируется на рис. 1.1, где все процессы разделены на три фазы [2].

Рис. 1.1. Временной масштаб процессов, которые происходят в биологических системах при их облучении ионизирующим излучением [2] Физическая фаза включает взаимодействие между заряженны ми частицами и атомами, из которых состоит ткань. Движущемуся с большой скоростью электрону требуется ~ 10-18 секунды для пе ресечения молекулы ДНК и ~ 10-14 секунды, чтобы пройти через биологическую клетку. При движении в среде электрон взаимо действует в основном с орбитальными электронами, передавая им часть своей энергии. В результате эти вторичные электроны или вырываются из атома (процесс ионизации), или переходят на более высокий энергетический уровень внутри атома (процесс возбужде ния молекул). Если вторичные электроны имеют достаточно энер гии, то они, в свою очередь, начинают ионизировать другие атомы.

При поглощенной дозы, равной 1 Гр, в объеме клетки диаметром 10 мкм образуется 108 ионизаций.

Химическая фаза включает процесс, в котором «поврежденные»

атомы и молекулы реагируют с другими компонентами клетки в быстрых химических реакциях. Ионизация и возбуждение приво дят к разрыву химических связей и образованию «расколотых» мо лекул, известных как «свободные радикалы». Эти высоко актив ные радикалы вовлекаются в последовательную цепочку реакций.

Рассмотрим их для воды:

H 2O H2O e.

(1.1) + Ион радикал H2O реагирует с нейтральной молекулой воды:

H 2 O H 2 O H 3 O OH*, (1.2) в результате образуется высокореактивный радикал гидроксила ОН*.

Электрон из реакции (1.1) взаимодействует с окружающими молекулами воды, при этом возникает возбужденная молекула Н2О*, которая диссоциирует с образованием двух радикалов Н* и ОН*:

H 2 O e H 2 O* H* OH*.

(1.3) В присутствии кислорода образуются и другие продукты радио лиза: гидропероксидный радикал HO*, пероксид водорода Н2О2 и атомарный кислород:

H * O 2 H O*, (1.4) HO* HO* H 2 O 2 2 O.

2 (1.5) Свободные радикалы являются крайне нестабильными. Они вступают в реакции с другими близлежащими молекулами, тем са мым передавая им химическое повреждение. Реакции, в которых участвуют свободные радикалы, завершаются за время ~ 1 мс.

Важной характеристикой химической фазы является конкуренция между реакциями «вымывания», например соединения серы инак тивируют свободные радикалы, и «фиксирующими» реакциями, которые приводят к образованию стабильных химических измене ний в биологически важных молекулах.

Биологическая фаза включает все последующие процессы, по казанные на рис. 1.1. Они начинаются с ферментных реакций, ко торые оказывают действие на сохранившиеся химические повреж дения. Подавляющая часть повреждений, например, в ДНК, ус пешно репарируются. Некоторые репарации оказываются неус пешными, что приводит со временем к гибели клетки. Однако тре буется время, чтобы клетка погибла. После получения не очень большой дозы клетка может испытать несколько делений, прежде чем погибнет. При гибели стволовых клеток в последующем воз никает нехватка клеток, что может привести к раннему проявле нию повреждений нормальных тканей (в течение первых недель и месяцев после облучения). Примером являются нагноение кожи или воспаление слизистой оболочки, эрозия кишечника и повреж дение кроветворных органов. Вторичный эффект после гибели клеток заключается в компенсаторной пролиферации клеток из со седних областей. Этот эффект имеет место как в нормальных тка нях, так и в опухолях. Через определенное время после облучения нормальных тканей проявляются так называемые поздние реакции.

Они включают фиброз и телеангиектазию кожи, повреждение спинного мозга и кровеносных сосудов. К поздним проявлениям радиационных повреждений относится и образование вторичных опухолей (радиационный карнцерогенез). Временной масштаб на блюдаемых после облучения биологических эффектов распростра няется на многие годы.

3. Основы радиобиологии опухолей 3.1. Концепция клоногенных клеток Поддержание объема и функций нормальных обновляющихся тканей тела зависит от существования небольшого количества стволовых клеток. Эти клетки имеют неограниченную пролифера тивную способность, которая лежит в основе иерархии клеток и восполняет эпителиальные и кроветворные ткани организма. Рако вые опухоли образуются из таких иерархических тканей, и гисто логическое свидетельство этому вытекает из факта, что опухоли часто поддерживают многие функции дифференцированных тка ней, внутри которых они возникают. Хорошо дифференцирован ные опухоли выполняют это в значительно большей степени, чем анапластические опухоли. Из этого следует, что не все клетки в ра ковой опухоли являются опухолевыми стволовыми клетками. Не которые клетки включились в необратимый процесс дифферен циации. Кроме того, внутри злокачественной опухоли находятся нормальные клетки, которые составляют строму опухоли (фиброб ласты, эндотелиальные клетки, макрофаги и др). Таким образом, некоторая часть клеток, входящих в объем опухоли, не являются злокачественными. Если в результате лечения останутся неповре жденными только незлокачественные клетки, то опухоль переста нет расти. Рост опухоли, как считают многие специалисты, проис ходит за счет деления стволовых клеток, содержащихся в опухоли, и они должны быть уничтожены.

Если опухоль после лечения снова начинает расти, то это про исходит потому, что часть стволовых клеток не была истреблена.

Многие радиобиологи считают, что ключом к предсказанию ответа опухоли на ЛТ является количество оставшихся стволовых клеток.

Вместе с тем отличить стволовые клетки in situ (в месте нахожде ния) практически невозможно. Специальные тесты применяются для идентификации таких клеток после удаления их из опухоли.

Эти тесты, как правило, основаны на способности стволовых кле ток образовывать колонии внутри растущей среды. Эти клетки на зывают клоногенными или клетками, образующими колонии.

После облучения поврежденные клетки не гибнут немедленно.

Они могут произвести умеренное семейство потомков. На рис. 1. представлены результаты наблюдения под микроскопом за судь бой потомков одной L-клетки мыши, одна из колоний которой бы ла облучена тормозным излучением до дозы 2 Гр. Последующий рост пула тщательно регистрировался, каждая вертикальная линия на рисунке указывает время от рождения при митозе до после дующего деления дочерней клетки. Две облученных клетки на ле вой и правой сторонах фигуры производят непрерывно расши ряющиеся колонии, хотя некоторые дочерние клетки имеют длин ное интермитозное время. Две другие облученные клетки имеют неблагоприятное развитие, они испытывают ряд нестандартных делений, включая триполярный митоз. Две первые клетки являют ся выжившими клоногенными клетками, и две другие обычно опи сываются убитыми излучением. Более точно было бы называть их клетками, потерявшими способность образовывать колонии.

Эти примеры кинетики гибели клетки после облучения показы вают процесс пролиферативной смерти клеток. Другой механизм гибели клетки, который называют апоптозом или программируе мой смертью клетки, будет описан позднее.

Рис. 1.2. Родословная клона L-клетки мыши, облученной тормозным излучением до дозы 2 Гр на 4-клеточной стадии [3] 3.2. Тесты на клонообразующую способность Под клонообразующей способностью понимается способность клетки образовывать видимую невооруженным глазом колонию.

Согласно договоренности исследователей, клетка считается «вы жившей», если она образует колонию, состоящую из более, чем клеток [4]. Для образования видимой глазом колонии облученная клетка должна совершить не менее пяти полностью успешных де лений, т. е. делений, в результате которых дочерние клетки также будут способны к делению. Тесты на клонообразующую способ ность являются ведущими при изучении ответной реакции клеток опухолей. Основная методика заключается в удалении клеток из опухоли, помещении их в определенную питательную среду и тес тировании способности клеток к образованию колоний потомков.

Существует много видов таких тестов. Здесь опишем простой тест.

Из клеток опухоли приготавляется суспензия, разбитая на от дельные клетки. Для каждой дозы суспензия делится на две части.

Одна часть облучается, вторая остается контрольной. Две суспен зии рассеиваются в отдельные чашки Петри. Так как большинство клеток при облучении погибнет, в облучаемую часть помещают больше клеток, чем в контрольную часть (например, 400 и 100 кле ток). После облучения клетки выращивают в инкубаторе надле жащее время и затем подсчитывают число колоний. Если в кон трольной чашке находят, например, ~ 20 колоний, то эффектив ность высева (англ. PE) равна 20/100 = 0,2. Если облученные клет ки создают ~ 8 колоний, то PE=8/400=0,02. Отсюда выжившая фракция (англ. SF) будет равна:

PE treated 0, SF 0,1. (1.6) PE control 0, Допущением здесь является то, что величина PEcontrol показыва ет эффективность детектирования клонообразования клеток, не подвергнувшихся облучению. Используя уравнение (1.6), число колоний, образованных облученными клетками, корректируется на эту эффективность. Величина выжившей фракции часто выражает ся в процентах.

Для измерения выжившей фракции in vivo (в живом организме) берутся две группы экспериментальных животных (например, мыши или крысы). Одна группа облучается, другая служит кон трольной. Через некоторое время после облучения приготовляются суспензии из клеток обеих групп животных, одинаково обрабаты ваются и рассеивается в чашке Петри. Различие между методами в том, что здесь клетки облучаются в условиях in vivo.

Помимо уменьшения числа колоний, облучение создает также нелетальные эффекты, которые сдвигают распределение колоний по размерам в сторону меньших величин. Некоторые из небольших колоний представляют фактически умирающие клоны, другие мо гут «воскресать» из клеток. В конечном итоге нелетальные повре ждения клеток уменьшает скорость роста колоний, так как если колония не достигла обычного размера в 50 клеток, то она не будет сосчитана. Однако значение этих частично живых колоний для оценки ответной реакции опухоли на облучение заслуживает большого внимания.

3.3. Кривые выживаемости клеток Кривая выживаемости клетки представляет графическое пред ставление зависимости выжившей фракции от дозы (излучения, цитотоксических препаратов и др.). На рис. 1.3,а такая кривая по казана в линейном масштабе, где она имеет сигмоидальную форму.

У кривой выживаемости имеется плечо, за которым следует асим птотическое приближение к нулю. Для характеристики чувстви тельности клеток к облучению на кривой выживаемости опреде ляются значения ED50 или ED90, которые равны доли (50 или 90 %) от полного числа клеток, убиваемых данной величиной дозы.

Значительно чаще кривые выживаемости клеток представляют в полулогарифмическом масштабе (рис. 1.3,б). Для этого имеется две причины. Первая, если клетки погибают в результате случай ного одноударного воздействия излучения, то зависимость выжи ваемости от дозы носит экспоненциальный характер. В полулога рифмической системе координат такая зависимость представляет прямую линию. Вторая, полулогарифмический масштаб позволяет более наглядно показывать и сравнивать характер зависимости при низких уровнях выживаемости. Это имеет важное значение, так как радикальное лечение рака требует уничтожения всех (многих порядков) клеток.

Рис. 1.3. Типичные кривые зависимости выживаемости клеток тканевой культуры от дозы ионизирующего излучения в линейном (а) и полулогарифмическом мас штабе (б) 3.4. Связь между выживаемостью клеток и ответной реакцией опухоли на облучение Цель исследования выживаемости клоногенных клеток заклю чается в желании понять и по возможности предсказать основные характеристики ответной реакции опухолей на облучение: замед ление роста опухоли (или клинический термин длительная ремис сия) и локальный контроль опухоли (резорбция или рассасывание опухоли).

3.4.1. Замедление роста опухоли Неудачное лечение опухоли приводит к фазе временной регрес сии опухоли, после которой следует рецидив опухоли. Эта картина показывается на рис. 1.4. Объемный ответ не взятой под контроль опухоли является результатом двух процессов: регрессии и возоб новления роста. Регрессия обусловлена гибелью и исчезновением клеток, убитых излучением, а также дифференциацией (т. е. созре ванием) клеток с ограниченным временем жизни (они больше не будут делиться), которые воспроизводятся пораженными стволо выми клетками.

Рис. 1.4. Временная зависимость объема не взятой под контроль опухоли до и по сле облучения [5] Скорость регрессии сильно отличается у разных опухолей. Не которые опухоли сжимаются во время курса ЛТ, регрессия других очень медленная. Важно подчеркнуть, что эффективность лечения, как можно видеть из временной зависимости рецидива опухоли, зависит от компоненты возобновления роста, а не от регрессионно го компонента.

Компонента возобновления роста на рис. 1.4 обусловлена репо пуляцией выживших клонообразующих клеток. Скорость нового роста сильно варьируется от опухоли к опухоли, и две пунктирных линии на рис. 1.4 иллюстрируют возможный латентный период, прежде чем репопуляция полностью проявит себя. Эксперимен тальные данные показывают, что однажды начавшись, скорость репопуляции может стать близка к высокой скорости роста не большой необлученной опухоли. Это явление иногда называют ус коренной репопуляцией.

3.4.2. Локальный контроль опухоли Уничтожение всех клоногенных клеток опухоли приведет к из лечению болезни, однако это является очень трудной задачей. Ка ждый грамм опухоли может содержать ~ 109 клеток, из которых порядка 1 % возможно являются клонообразующими [5]. Опухоль человека при обнаружении обычно имеет массу от десятка до сот ни граммов и, таким образом, полное число клоногенных клеток может превышать 109. Зависимость числа клеток, выживших после облучения, от дозы является приближенно показательной функци ей. На рис. 1.5 показана реакция опухоли, содержащей первона чально 1010 клоногенных клеток, на фракционное облучение доза ми по 2 Гр. Каждая фракция предположительно приводит к выжи ванию ~ 50 % клеток, т.е. предполагается постоянный фракцион ный эффект. Таким образом, в условиях данного примера потребу ется 30 фракций, чтобы уменьшить число клоногенных клеток до десяти (0,530 10-9). Когда число выживших клоногенных клеток уменьшается до 1 % от первоначального числа, то видимая часть опухоли исчезает. Это может создать обманчивое впечатления, что достигнут желаемый лечебный уровень. Однако график на рис.

1.5 показывает, что для полного истребления клоногенных клеток требуется еще четыре или пять дополнительных фракций.

Всегда ли необходимо уничтожать все клоногенные клетки, чтобы достигнуть локального контроля опухоли? Этот вопрос яв ляется темой интенсивных споров. В семидесятых годах прошлого века широко распространилось мнение, что возможно иницииро вать у пациента сильную иммунную реакцию против опухоли. В результате были предприняты многочисленные попытки приме нить против рака иммунотерапию. К несчастью, позже было поня то, что опухоли животных, при исследованиях с которыми и поя вилось оптимистическое мнение о перспективности иммунотера пии, не являлись истинно изогенными (т.е. генетически идентич ными их хозяевам). Они вырабатывали искусственную сильную иммунную реакцию против клеток-хозяев, куда они были привиты.

Поэтому полученные результаты оказались ошибочными. И хотя вполне возможно, что слабая иммунная реакция против опухоли существует у части раковых пациентов, позволяя уничтожить не большое количество выживших опухолевых клеток, полагаться на нее вряд ли следует.

Рис.1.5. Зависимость числа выживших клеток в опухоли, первоначально содер жащей 1010 клоногенных клеток, от дозы и от числа фракций по 2 Гр (одна фрак ция приближенно убивает половину клеток) [5] Таким образом, ключевой момент, иллюстрируемый на рис. 1.5, заключается в том, что курс ЛТ, который убьет 99 % клоногенных клеток и который, с первого взгляда, должен был бы привести к полной регрессии опухоли, на самом деле будет далек от достиже ния локального контроля над опухолью. Отсюда истоки популяр ного утверждения, что «уничтожение 99 % клеток опухоли являет ся полной неудачей лечения».

Таким образом, главным фактором, определяющим успех кли нической ЛТ, следует считать величину дозы излучения. Низкие дозы являются неэффективными, если же имеется возможность дать очень высокую полную дозу, то, в принципе, любая опухоль может стать локально контролируемой. Между этими двумя экс тремальными случаями находится вероятность контроля над опу холью (англ. tumor control probability (TCP)), которая имеет сиг моидальную зависимость от дозы (см. рис. 1.25). Для любого кон кретного злокачественного новообразования характеристики этой кривой являются решающими для успеха ЛТ. К таким характери стикам относятся положение кривой TCP на дозовой оси и крутиз на кривой.

3.4.3. Проблема избирательности Обозначим для удобства логарифм отношения первоначального количества клеток в облучаемом объеме (в случае опухоли это клоногенные клетки) к количеству этих клеток, выживших после ЛТ (или химиотерапии), через Klog. Как видно из предыдущего раз дела, для получения локального контроля опухоли необходимо в результате лечения достичь больших значений Klog и при этом не превысить пределы толерантности критических нормальных тка ней, которые находятся внутри или примыкают к области высокой дозы. Такая задача чрезвычайно сложна, потому что имеются ор ганы, например тонкая кишка, которые выходят из строя (из-за об разования язв на слизистой оболочке), если доля стволовых клеток становится меньше 1 %. Из этого вытекает, что значение Klog, рав ное Klog= 10 для клеток опухоли необходимо достигнуть, не пре вышая Klog 2 для нормальных тканей. Другими словами, доза в опухоли должна быть в пять раз меньше, чем в радиочувствитель ной нормальной ткани.

Лучевая терапия прошла длинный путь, прежде чем с помощью физических методов стало возможным достигать такую фокуси ровку излучения в области мишени и выводить из районов высо кой дозы большую часть объема критических органов (КО, англ.

organ a risk (OAR)). Без этого ЛТ почти всегда была бы неуспеш ной. Между прочим, аналогичная проблема является серьезным препятствием для успеха химиотерапии. При планомерном лече нии такие КО, как костный мозг и кишечник, получают полную дозу лекарственных препаратов и успех приходит только тогда, ко гда (это редкий случай) препараты обладают высоким уровнем из бирательности именно для уничтожения клеток опухоли.

3.5. Причины гибели облученных клеток В течение химической фазы (см. раздел 2) повреждаются все компоненты клеток: белки, ферменты, мембранные компоненты и др. Однако такие молекулы представлены в клетке в большом ко личестве, и повреждение некоторых из них оказывает слабое влия ние на жизнеспособность клетки. Они быстро регенерируются. Но в клетке имеется уникальная компонента, а именно ДНК. ДНК представляет собой молекулу в виде очень длинной двойной спи рали, которая состоит из повторяющихся звеньев, образуемых де зоксирибизой (относящейся в химическом плане к сахарам) и фос форной кислоты. Звенья соединены между собой эфирными связя ми, образуя так называемый сахарно-фосфатный скелет (рис. 1.6).

Рис. 1.6. Строение одной из двух нитей ДНК: 1 – сахарно-фосфатный скелет;

2 – пятичленный сахар (дозоксирибоза);

3 – основание (здесь аденин);

4 – нуклеотид (здесь дезоксиаденозин) [4] К каждому кольцу дезоксирибозы прикреплено одно из четы рех оснований (аденин или гуанин, тимин или цитозин), образуя нуклеозид. Общая длина всех молекул ДНК в клетке человека со ставляет ~ 2 м. ДНК распределены по 46 хромосомам, каждая из которых содержит одну молекулу ДНК, чья длина в зависимости от размера хромосомы варьируется от 1,7 до 8,5 мм. В клетке раз личные участки ДНК одной молекулы находятся очень близко друг к другу из-за многократного сворачивания ДНК в структуры все большего диаметра. Группы оснований формируют гены, которые содержат инструкции для белков и, таким образом, для всех аспек тов функционирования клетки.

В результате прямой ионизации самой молекулы ДНК и ее ата ки свободными радикалами происходит разрыв химических связей между атомами. Разрыв одной из нитей называют одиночным раз рывом. Совпадение разрывов противоположных нитей ДНК в од ной точке приводит к появлению двойных разрывов. Интересно, что одиночные разрывы возникают в клетке в нормальных услови ях и без всякой связи с облучением в результате теплового движе ния молекул, окислительных процессов и др. При дозе ионизи рующего излучения в 1 Гр в ядре каждой клетки создается около 2 105 ионизаций, приводящих к ~ 1000 одиночных разрывов ДНК, 40 двойных разрывов и повреждению ~ 500 оснований. Од нако в клетке существует специальный ферментативный механизм, который непрерывно мониторирует целостность ДНК, распознает повреждения и успешно репарирует подавляющую часть разрывов.


Репарационные процессы настолько эффективны, что, несмотря на все повреждения, большая часть клеток выживает.

Двойные разрывы репарируются значительно хуже, чем оди ночные. Кроме того, репарация не всегда заканчивается восстанов лением исходной молекулы. Например, вместо воссоединения ра зорванной связи может возникнуть связь между свободными кон цами двух противоположных нитей молекулы ДНК, между сво бодными концами в местах разных разрывов одной и той же нити ДНК и даже между свободными концами разных молекул ДНК.

Неправильное воссоединение разрывов приводит к возникновению хромосомных аберраций.

Неверная репарация сахарно-фосфатного скелета и оснований, а также их химическая модификация препятствует считыванию с нее генетической информации, а также нормальной репликации ДНК и последующему распределению генетического материала между клетками при их делении. Таким образом, радиационные повреж дения ДНК могут привести к потере (или модификации) некоторых генов и, следовательно, к потере специфических функций, часть из которых может быть существенной для выживания клетки. Все это является причиной, почему ДНК считается наиболее уязвимой ча стью клетки по отношению к радиационному повреждению.

Прямое доказательство того, что именно повреждение ДНК в большинстве случаев является критическим событием для выжи вания клетки, вытекает из экспериментов с изотопами, испускаю щими короткопробежные оже-частицы. Когда эти изотопы встраивались в структуру ДНК, они оказывались намного более токсичными, чем когда они находились в других частях клетки.

После фатального повреждения излучением большинство кле ток не умирает немедленно;

после дозозависимой задержки в реа лизации клеточного цикла клетка обычно вступает в фазу митоза.

Поврежденным клеткам часто не удается полностью завершить митоз или они проходят далее через один или несколько клеточ ных циклов, прежде чем увязнуть в очередном делении (см. рис.

1.2). Вместе с тем существуют некоторые виды клеток, например лимфоциты, которые погибают, не доходя до митоза. Это явление называют интермитозной гибелью клетки. Оно тесно связано с процессом, который называют программируемой смертью клетки или апоптозом.

3.6. Восстановление клеток после радиационных повреждений Процессы восстановления клеток и тканей после радиационного облучения имеют важнейшее значение для клинического примене ния ЛТ. Для их изучения был разработан ряд экспериментальных методов.

1. Эксперименты с расщеплением дозы на две фракции. Эффект воздействия конкретной величины дозы оказывается меньше, если она расщепляется на две фракции, которые подводятся с проме жутком в несколько часов. Эффект получил название «сублеталь ное поражение» (англ. SLD). Почти все клетки показывают этот эффект. Причина эффекта в том, что после первого облучения за пускается репарационный механизм, и если дать достаточно вре мени перед вторым облучением, то этот механизм позволяет клет ке подготовиться ко второму облучению. Если же обе фракции да ются одновременно, то клетка получает летальное повреждение.

2. Эксперименты с отложенным посевом. Если клетка облуча ется в нерастущем состоянии (состоянии покоя) и оставляется в том же состоянии возрастающие периоды времени перед тестом на выживаемость, то часто наблюдается увеличение выживаемости.

Эффект получил название «потенциально летальное поражение»

(англ. PLD). Разумное объяснение эффекту заключается в том, что тест инициирует пролиферацию клеток и клетки, которые вовле каются в репликацию, используя нерепарированный геном, с большой вероятностью умрут. Кинетики PLD восстановления и SLD восстановления являются сходными.

3. Эксперименты с изменением мощности дозы. Уменьшение радиационного поражения клеток при уменьшении мощности дозы ниже 1 Гр/ч связано, в основном, с восстановлением клетки. Эф фект объясняется увеличением временного интервала между по следующими случайными событиями повреждения клетки ионизи рующими частицами с уменьшением мощности дозы. За это время в клетке успевает запуститься механизм репарации повреждений.

Ситуация похожа на эффект расщепления дозы.

4. Эксперименты с разделением на много фракций. Эффект смягчения лучевого поражения при фракционировании облучения в пределах относительно короткого общего времени обусловлен процессами восстановления. При ежедневных фракциях с переры вами между ними в 24 часа проявляется механизм репарации по вреждений. Этим объясняется, почему в клинической радиотера пии полная доза, требуемая для контроля опухоли, должна увели чиваться при увеличении числа фракций.

Скорость клеточного восстановления измерялась для многих видов клеток и тканей. Было найдено, что это многокомпонентный процесс, описываемый суммой показательных функций. Первая компонента имеет полупериод в несколько минут, основная ком понента – около 1 ч, наблюдаются также более медленные компо ненты. Клиническое применение этого факта состоит в том, что когда ЛТ проводится в режиме нескольких фракций в день, то не обходимо обеспечить полное восстановление между фракциями.

Это требует, чтобы временной интервал между фракциями был не меньше 6 часов.

3.7. Радиочувствительность клеток на разных стадиях клеточного цикла Жизнь клетки принято разделять на четыре фазы: рождение при митозе, период синтеза ДНК, известный как S-фаза, ей предшест вует G1-фаза, и за S-фазой следует G2-фаза. Радиочувствитель ность клеток существенно изменяется по мере прохождения ими клеточного цикла (рис. 1.7). Наиболее радиорезистентной клетка является в S-фазе, особенно в ее конце, и наиболее радиочувстви тельной в G2-фазе и во время митоза. Как видно из рис. 1.7, вы жившая фракция клеток китайского хомячка на разных стадиях цикла изменяется почти в 100 раз.

Рис. 1.7. Зависимость выживания клеток от дозы на разных стадиях клеточного цикла (a) и от времени после митоза (б) [6] Радиорезистентность клеток в S-фазе можно объяснить кон формацией ДНК в этот период времени. Высокая чувствительность в G2-фазе вероятно связана с тем, что у клеток остается мало вре мени для репарации радиационных повреждений перед переходом клеток к делению.

При дозах, обычно используемых в ЛТ, радиочувствительность клеток в разных фазах цикла согласно [4] отличается в 2-3 раза.

Однако практическое применение рассматриваемого эффекта в ме дицине затруднено необходимостью обеспечить достаточно высо кую синхронизацию циклов клеток. Интересно отметить, что облу чение в какой-то мере само выступает в качестве синхронизатора, так как сразу после облучения популяция обогащается радиорези стентными клоногенными клетками, находящимися, в основном, в S-фазе. Если клеткам дать соответствующее время для перехода из радиорезистентного состояния в более радиочувствительное (из S-фазы в G2-фазу), то эффект от второго облучения в данный мо мент будет сильнее. Этот процесс называется перераспределением или пересортировкой (англ. reassortment).

Рис. 1.8. Зависимости выживаемости клеток млекопитающего в культуре от дозы при облучении в воздухе и в условиях гипоксии. Пунктирные линии представля ют экстраполяцию к нулевой дозе [5] 3.8. Кислородный эффект Кислород является одним из наиболее сильных модификаторов радиочувствительности клеток. На рис. 1.8 показаны зависимости выживаемости клеток млекопитающего в культуре от дозы при облучении в нормальных и гипоксических условиях. Гипоксия достигалась с помощью пропускания азота через клеточную сус пензию в течение 15 – 30 мин. Усиление радиационного поражения кислородом приводит к модификации дозы, т.е. изоэффективная доза уменьшается на всех уровнях выживаемости. Этот факт по зволяет ввести и рассчитать коэффициент кислородного усиления (ККУ, англ. OER), который представляет отношение радиационных доз в условиях гипоксии и в воздухе, приводящие к одинаковым биологическим эффектам.

Для большинства клеток ККУ для тормозного излучения при близительно равен 3,0. Однако некоторые исследования обнаружи ли понижение ККУ в рамках линейно-квадратичной модели для одноударного механизма повреждения клетки по сравнению с ме ханизмом двойного удара, что приводит к фактическому уменьше нию ККУ при дозах D 3 Гр. Это является важным фактом, так как данный диапазон доз используется во фракционной ЛТ.

Важной особенностью кислородного усиления является то, что кислород должен присутствовать в клетке в момент облучения или в пределах нескольких миллисекунд после облучения. Это свиде тельствует о том, что эффект связан с модифицирующим воздейст вием кислорода на свободные радикалы, приводящим к фиксиро ванию повреждений.

Рис.1.9. Изменение ККУ в зависимости от парциального давления кислорода.

Пунктирная кривая связана с масштабом на верхней шкале [7] Сенсибилизирующий эффект кислорода является следствием его высокого сродства к электрону (окислительной активности), благодаря которому он легко присоединяется к макромолекулам ДНК в местах разрыва межатомных связей, вызванных ионизаци ей. Присоединение кислорода снижает эффективность работы сис тем репарации ДНК [4]. Величина ККУ зависит от давления кисло рода (рис. 1.9). По определению, ККУ в условиях полной гипок сии равен 1,0. С повышением парциального давления кислорода наблюдается соответствующее увеличение радиочувствительности клеток. Наибольшая скорость нарастания ККУ имеет место от 0 до 20 мм рт. ст. Дальнейший рост давления приводит к небольшому повышению ККУ. На рис. 1.9 показано также давление кислорода в венозной и артериальной крови. Эти данные свидетельствуют, что нормальные ткани человека можно считать хорошо оксигени рованными.


3.9. Гипоксия в опухоли 3.9.1. Причина появления в опухоли гипоксических клеток Кислород играет важную роль в ответной реакции опухоли на облучение. Клетки опухоли растут быстрее питающей их сосуди стой сети, поэтому в плотной опухоли развиваются районы с не достаточными питанием и обеспечением кислородом. Однако ги поксичекие клетки в этих областях еще могут оставаться жизне способными. При дальнейшем росте опухоли в ее центре могут появиться области с практически полным отсутствием капилля ров, что приводит к развитию зон асептического некроза.

Первое упоминание о том, что в опухоли возможно развитие гипоксии, появилось в 1955 г. в работе [8]. Авторы взяли гистоло гические срезы свежих препаратов карциномы легких человека и наблюдали жизнеспособные районы опухоли, окруженные сосуди стой стромой, из которой клетки опухоли получали питание и ки слород. При расширении этих районов в их центре появлялись некротические области (рис. 1.10). Толщина результирующих ци линдрических ячеек жизнеспособной опухоли оказалась сравнимой с расчетной величиной длины диффузии кислорода в нормально дышащих тканях. Таким образом, клетки, находящиеся за преде лами области диффузии кислорода, не способны выжить, в то вре мя как клетки, расположенные в пограничных районах, остаются жизнеспособными, но при этом становятся гипоксическими.

Рис.1.10. Схематическое представление развития микроскопических районов нек роза в растущих опухолях Так как гипоксические клетки обладают высокой радиорези стентностью, их присутствие в опухоли имеет определяющее зна чение в ответной реакции опухолей на облучение высокими доза ми. Наличие таких клеток в экспериментальных опухолях наглядно демонстрируется на рис. 1.11, где показаны кривые выживаемости клеток EMT6 опухоли молочной железы мышей в различных ус ловиях облучения: а) суспензия в виде монослоя из одиночных клеток в аэрированной среде;

б) облучение клеток in situ внутри мышей, дышащих воздухом и имеющих высокий и низкий уровень гемоглобина (Hb);

в) облучение клеток in situ внутри мышей, по гибших от замены воздуха азотом. Выживаемость клеток измеря лась сразу после облучения с помощью теста in vitro. Характерная особенность кривых выживания для мышей, дышащих воздухом, заключается в наличии двух участков. На первом участке до дозы D 5 Гр эти кривые совпадают с кривой для клеток в суспензии, находящихся в аэрированной среде. На втором участке, где D Гр, кривые становятся параллельными кривой для гипоксийных клеток. Причина такого поведения заключается в том, что одно кратная высокая доза истребляет аэрированные клетки и остав шиеся выжившие клетки почти все гипоксические.

Рис. 1.11. Зависимость доли выживших клеток EMT6 опухоли молочной железы мышей в различных условиях облучения [10] 3.9.2. Гипоксическая фракция Термин «гипоксическая фракция» (ГФ) связан с относительной долей клоногенных клеток опухоли, радиочувствительность кото рых такая же, как у гипоксических клеток. На рис. 1.11 показан стандартный способ измерения ГФ. У животных, дышащих возду хом, кривая выживаемости имеет, как указывалось выше, два уча стка, отражающих радиочувствительность смеси аэрированных и гипоксических клеток. У убитых животных видна только гипокси ческая компонента. Факт, что две кривых выживаемости являются параллельными, подтверждает, что обе характеризуют гипоксиче ские клетки. Если на рис. 1.11 провести вертикальную линию че рез любую точку там, где кривые параллельны, то отношение (вы живание для мышей, дышащих воздухом)/(выживание для убитых мышей) дает ГФ в опухоли для мышей, дышащих воздухом. При мер, показанный на рис. 1.11, также иллюстрирует терапевтически важное заключение, что ГФ опухоли оказывается больше у паци ентов, чья кровь имеет пониженное содержание гемоглобина. Ку рение уменьшает содержание кислорода в крови, поэтому оно на стоятельно не рекомендуется для пациентов, проходящих лучевое лечение.

3.9.3. Реоксигинация Временное изменение ГФ клеток в опухоли до и после облуче ния показано на рис. 1.12. Исследования показывают, что злокаче ственные узлы диаметром меньше 1 мм всегда оказываются полно стью оксигенированными. При превышении этого значения ГФ начинает расти, достигая величины от 10 до 50 % от числа клоно генных клеток. Облучение опухоли приводит к уменьшению числа выживших как оксигенированных, так и гипоксических клеток, при этом доля гипоксических клеток будет неизбежно возрастать.

Если же выполняется однократное облучение достаточно большой дозой, то ГФ может достигнуть 100 %.

Рис. 1.12. Временная зависимость гипоксической фракции в истории существова ния опухоли и реакции на облучение [5] Термин реоксигенация обозначает процесс, при котором у па циентов улучшается снабжение гипоксических клеток кислородом.

Клетки, будучи гипоксическими во время облучения в одном се ансе, могут стать оксигенированными в следующем сеансе. Реок сигенация изучалась с помощью измерения ГФ в разные моменты времени после облучения во многих экспериментальных исследо ваниях. Полученные результаты свидетельствуют, что у некоторых опухолей процесс реоксигенации происходит быстро. Величина ГФ падает со 100 до 10 % за одни сутки. У других опухолей про цесс реоксигенации продолжается неделю и больше. Учитывая, что фракционная ЛТ продолжается обычно несколько недель, то влияние гипоксии представляет менее серьезную проблему для ус пеха лечения с помощью типового режима фракционирования ЛТ, чем вытекало из экспериментов на клеточном уровне. Однако при укороченных курсах лечения, как это имеет место, например в брахитерапии или радиохирургии, гипоксия может представлять важную проблему. В этом случае, если предварительные исследо вания указывают на наличие гипоксических клеток в опухоли, це лесообразно применять радиосенсибилизаторы.

3.10. Радиочувствительность клеток в опухолях человека 3.10.1. Первоначальный наклон кривой выживаемости клеток Клиническая ЛТ ставит перед радиобиологией следующие два ключевых вопроса: какова радиочувствительность клеток опухо лей человека и как эта радиочувствительность связана с эффектив ностью клинического применения ЛТ. Первое обобщение по этому вопросам было опубликовано в 1981 г. [11]. Позднее подробный обзор данной проблемы был выполнен Диконом и др. [12]. Авторы проанализировали 17 различных гистопатологических типов ново образований и разделили их по радиочувствительности на пять групп:

• А: лимфома, миелома, нейробластома;

• B: медуллобластома, мелкоклеточный рак легкого;

• C: рак молочной железы, рак мочевого пузыря, шейная карци нома;

• D: рак поджелудочной железы, рак прямой кишки, сквамоз ный рак легкого;

• E: меланома, остеосаркома, глиобластома, почечная карцино ма.

Помещение определенного типа новообразования в конкретную группу достаточно условно, однако ранжирование опухолей на группы отражает клинический опыт.

Опубликованные in vitro данные для каждой клеточной линии были использованы для определения фракции выживших клеток после облучения дозой 2 Гр (SF2) [12], выбранной в качестве меры первоначального наклона кривых выживаемости клеток. Получен ные результаты представлены на рис. 1.13. Внутри каждой группы наблюдается значительное рассеивание результатов, что неудиви тельно, учитывая, что исходные данные получены из разных ис точников и с помощью разной техники. Тем не менее распростра нено убеждение, что первоначальный наклон является важным фактором в клинической реакции опухоли на ЛТ.

Рис. 1.13. Фракции выживших клеток после облучения дозой 2 Гр для 51 клеточ ной линии опухолей человека, разделенные по клинической радиочувствительно сти на пять групп [12] 3.10.2. Кривые выживаемости клеток для опухолей человека Кривые выживаемости (SF), иллюстрирующие диапазон радио чувствительности, обычно наблюдаемый среди различных клеточ ных линий опухолей человека, показан на рис. 1.14. Интервал доз, соответствующий выживанию 1 % клеток, изменяется на рисунке почти в три раза. Интервал крутизны первоначального наклона этих кривых еще шире. Сплошные линии на рисунке представляют собой аналитическую аппроксимацию данных линейно квадратичным уравнением:

SF exp(-D - D 2 ), (1.7) где D – поглощенная доза ионизирующего излучения;

, – эмпи рические коэффициенты.

Рис. 1.14. Зависимости выживаемости клеток от поглощенной дозы для четырех клеточных линий опухолей человека: HX142 – нейробластома;

HX58 – рак подже лудочной железы;

HX156 – рак матки;

RT112 – карцинома мочевого пузыря [13] В литературе уравнение (1.7) получило название LQ-модель.

Выделение в формуле (1.7) двух членов достаточно обосновано.

Оно опирается на фундаментальный молекулярный механизм воз действия ионизирующего излучения на биообъекты. Линейная компонента [exp(-D)] могла бы быть обусловлена однотрековыми (или одноударными) событиями, в то время как квадратичную компоненту [exp(-D2)] можно связать с двухтрековыми (или мно гоударными) событиями. Такая интерпретация поддерживается ре зультатами исследований эффекта мощности дозы, которые пока зывают, что при уменьшении мощности дозы кривая выживаемо сти приближается к прямой. Поэтому интересно сравнить вклад обоих членов в величину SF. Такие данные приводятся на рис. 1. для 17 клеточных линий опухолей человека при облучении стан дартной фракционной дозой 2 Гр. Из рисунка видно, что различие в радиочувствительности разных клеточных линий практически целиком связано с линейной компонентой. Отсюда можно сделать вывод, что убийство клоногенных клеток при клинически реали стичной дозе за фракцию обусловлено линейной компонентой кри вой выживаемости клеток. Всесторонний обзор механизмов унич тожения клоногенных клеток при лучевой терапии сделан в работе [14].

Рис.1.15. Вклад в выжившую фракцию при облучении клеток стандартной дозой Гр линейной и квадратичной компонент LQ-модели для 17 линий клеток челове ческих опухолей. Пунктирная линия указывает равенство двух компонент [5] В настоящее время имеется много экспериментальных фактов, из которых следует, что аппроксимация кривых выживаемости клеток линейно-квадратичным уравнением бывает неудовлетвори тельной в области доз D 1 Гр. В качестве примера на рис. 1. приводится зависимость выживаемости клеток T98G глиобластомы человека от дозы [15]. Из рисунка видно, что клетки проявляют увеличенную радиочувствительность по сравнению с предсказани ем LQ-модели при дозах до 1,0 Гр.

Рис. 1.16. Экспериментальные данные по зависимости выживаемости клеток гли областомы человека от дозы. Сплошная линия – аппроксимация данных с помо щью модели индуцированной репарации (англ. Induced Repair Model (IndRep)).

Параметры первоначального наклона обозначены для IndRep модели как s и для LQ-модели как r [15] В работе [16] была предложена модификация LQ- модели, по лучившая название IndRep модель и неплохо описывающая экспе риментальные данные. Модифицированная форма имеет вид:

, SF exp r D1 ( s / r 1) exp( D / Dc ) D 2 (1.8) где Dc – доза, при которой начинается переход от гиперчувстви тельного поведения клеток к увеличенной радиорезистентности, соответствующей LQ-модели. Отметим, что уравнение (1.8) пере ходит в (1.7) при D Dc.

Убедительного теоретического объяснения подобного поведе ния кривых выживаемости в области доз D 1 Гр пока не сущест вует. Так как повышенная радиочувствительность клеток в области небольших доз была открыта в экспериментах in vitro, то возникает еще один важный вопрос: имеет ли место этот эффект in vivo. В некоторых исследования с мышами был получен положительный ответ [16]. Если это подтвердится для человека, то потребуется пересмотр некоторых догм ЛТ.

3.11. Относительная биологическая эффективность ионизирующих излучений 3.11.1. Качество ионизирующего излучения До настоящего раздела, рассматривая биологическое действие излучения, мы не делали различия между разными видами ионизи рующего излучения. В какой-то мере это являлось оправданным в силу того, что современная дистанционная ЛТ в большинстве слу чаев имеет дело с гамма-излучением радионуклида 60Со и тормоз ным, и электронным излучением медицинских линейных ускори телей, а в брахитерапии применяются радионуклиды, испускаю щие гамма-излучение с энергией от 0,03 до 1,25 МэВ. По биологи ческому действию на единицу поглощенной дозы эти виды иони зирующего излучения являются близкими. Однако в ЛТ все шире начинают использоваться и другие виды ионизирующего излуче ния. В то же время экспериментальные исследования показывают, что при одинаковых значениях поглощенных доз воздействие раз ными видами излучений приводит к различным биологическим эффектам. Это свойство излучения называют качеством. С точки зрения качества все ионизирующие излучения, используемые в ЛТ, часто разделяют на три класса:

1) гамма-излучение радионуклидов, тормозное излучение, создаваемое в ЛУЭ, и электроны;

2) легкие частицы, включающие протоны, нейтроны и частицы;

3) тяжелые частицы, включающие ионы углерода, неона, кремния или аргона.

Для количественной оценки качества излучения введено поня тие относительной биологической эффективности (ОБЭ, англ.

RBE). Эта величина определяется следующим образом:

доза от стандартно го излучения ОБЭ (1.9), доза от тестируемого излучения где обе величины дозы приводят к одинаковому биологическому эффекту. За стандартное излучение обычно берется 250 кВ рентге новское излучение.

Одной из главных причин разницы в значениях ОБЭ является различие в линейной потере энергии (ЛПЭ, англ. LET). Под этой величиной понимается количество энергии, теряемой данным ви дом ионизирующего излучения на единицу пути в конкретном ве ществе (в ЛТ на единицу пути в биологической ткани). По величи не ЛПЭ первый класс излучений относят к излучениям с низким ЛПЭ или редко ионизирующим (ЛПЭ ~ 1 кэВ/мкм). Для частиц второго и третьего классов величина ЛПЭ очень существенно за висит от энергии и вида частиц. Так для протонов с энергиями 1, и 200,0 МэВ ЛПЭ равняется, соответственно, 25,8 и 4,45 кэВ/мкм, для -частиц с энергиями 2,5 и 26,0 МэВ ЛПЭ равняется, соответ ственно, 165,0 и 25,0 кэВ/мкм. Частицы второго и третьего класса относят к частицам с высоким ЛПЭ или плотно ионизирующим.

Кроме ЛПЭ, весьма важным параметром является также глубинное дозовое распределение конкретного излучения. Но эта проблема будет рассматриваться позднее, так же как и причина помещения во второй класс нейтронов, которые являются нейтральными час тицами.

3.11.2. Микродозиметрический подход Микродозиметрия – это раздел дозиметрии ионизирующих из лучений, в котором учитываются флуктуации энергетических по терь излучения, имеющие место в малых объемах среды. С помо щью микродозиметрических методов возможно восстановить мик роскопическую картину событий ионизации, происходящих внут ри наиболее чувствительной части клетки, а именно его ядра. На рис. 1.17 показан пример микродозиметрического расчета треков кванта и -частицы, проходящих через клеточное ядро, который демонстрирует существенную разницу между ионизационными треками частиц с высоким и низким ЛПЭ [17,18].

Рис. 1.17. Структура треков частицы с низким (а) и высоким (б) ЛПЭ. Круги по размеру соответствуют размеру ядра типичной клетки млекопитающего [17] В объеме ядра -квант передает значительную долю своей энергии в изолированных актах ионизации или возбуждения ато мов. В результате большая часть повреждений ДНК эффективно репарируется ферментами. Поглощенная доза в 1 Гр, создаваемая гамма-излучением в объеме, равном ядру клетки, соответствует ~ 1000 электронных треков. В то же время такая же доза создается только четырьмя -частицами, но плотность ионизации внутри их треков во много раз больше. Это ведет к значительно более суро вому повреждению ДНК, так как подобная ионизация приводит к повреждению нескольких соседних оснований в ДНК и их очень трудно правильно репарировать.

3.11.3. Зависимость биологических эффектов от ЛПЭ При увеличении ЛПЭ ионизирующее излучение убивает больше клеток. На рис. 1.18 показана зависимость выживаемости in vitro клеток почки человека от поглощенной дозы для излучений с раз ными ЛПЭ. С увеличением ЛПЭ кривые выживаемости становятся круче и больше начинают походить на прямые (у них уменьшается плечо). Уменьшение плеча свидетельствует либо о повышении от ношения летальных к потенциально летальным повреждениям, ли бо об уменьшении вероятности корректной репарации ДНК. В рамках LQ-модели уменьшение плеча соответствует повышению отношения /. Другими словами, больше клеток убивается компонентой модели или одноударным механизмом (нерепари руемым) и соответственно меньше -компонентой.

Рис. 1.18. Зависимость выживаемости in vitro раковых клеток почки человека от поглощенной дозы для излучений с разными ЛПЭ [19] На рис. 1.19 приводится зависимость ОБЭ от ЛПЭ для клеток почки человека, полученная из данных, показанных на рис. 1.18.

Кривые рассчитаны для значений SF = 0,8;

0,1 и 0,01, чтобы про демонстрировать, что ОБЭ зависят также от степени биологиче ского поражения и, следовательно, от уровня дозы. ОБЭ мало из меняется в области низких ЛПЭ (от 0,3 до 5,0 кэВ/мкм), достигает максимума при ЛПЭ = 100 кэВ/мкм и затем начинает уменьшаться.

Спадающий участок кривой возникает из-за избыточности дозы, т.е. часть энергии расходуется «вхолостую», потому что в клетках уже выделилась энергия, достаточная для ее поражения. Положе ние максимума кривой ОБЭ меняется для разных типов клеток и зависит также от спектра ЛПЭ.

Рис. 1.19. Зависимость ОБЭ от ЛПЭ для клеток почки человека in vitro при разных значениях SF [19] Другое важное радиобиологическое различие между излуче ниями с разными ЛПЭ относится к коэффициенту кислородного усиления (ККУ). С увеличением ЛПЭ величина ККУ уменьшается.

Эксперименты, проведенные с теми же клетками (рис.1.20), пока зали резкое уменьшение ККУ в том же районе ЛПЭ, где наблюда ется резкое увеличение ОБЭ [19]. Вместе с тем ряд исследователей (например, авторы работ [20,21]) указывают, что при стандартных фракциях по 2 Гр эффективная величина ККУ ближе к 2, чем к 3.

Поэтому теоретическое преимущество излучений с высоким ЛПЭ по сравнению с низким ЛПЭ в отношении терапии гипоксических опухолей может на практике оказаться небольшим.

Рис. 1.20. Зависимость ККУ от ЛПЭ: – данные для -частица и дейтронов;

– данные для 250 кВ рентгеновского излучения [19] 3.11.4. Зависимость ОБЭ от дозы То, что ОБЭ зависит от дозы, можно было видеть уже из рис.

1.19. Более полная картина этой зависимости показана рис. 1. на примере -частиц с энергией 4,0 МэВ для клеток почки челове ка линии T1g, облучаемой in vitro. Зависимость получена в работе [22] на основе данных работы [19], представленных на рис. 1.19.

ОБЭ увеличивается с уменьшением дозы, потому что зависимость выживаемости клеток для излучений с низким ЛПЭ является более изогнутой и с большим плечом, чем для излучений с высоким ЛПЭ.

Если для моделирования выживаемости клеток при облучении излучениями с низким и высоким ЛПЭ применяется LQ-модель, то ОБЭ возможно предсказать из / данных, рассчитав отношение ОБЭ high LET / low LET. (1.10) Результат расчета показан на рис. 1.21 в виде сплошной линии.

В ряде работ (например, [23]) зависимость ОБЭ от дозы изуча лась экспериментально in vivo в опытах с животными. Полученные данные подтвердили результаты экспериментов in vitro.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.