авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 9 |

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЯДЕРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ «МИФИ» В.А. ...»

-- [ Страница 2 ] --

Рис. 1.21. Зависимость ОБЭ от дозы для клеток почек человека линии T1g, облу чаемых in vitro 4,0 МэВ -частицами [22] 3.11.5. Чувствительность тканей к излучениям с высоким ЛПЭ Экспериментальные исследования с нейтронным облучением (например, [23,24]) показывают, что для фиксированного уровня биологического эффекта фракционность мало влияет на полную дозу по сравнению с излучением, имеющим низкое ЛПЭ. На рис.

1.22 представлены изоэффективные кривые в зависимости от дозы нейтронов за фракцию (при сохранении полной дозы) для ранних и поздних реакций (подробнее см. раздел 4) различных тканей.

3.11.6. Радиобиологические предпосылки для лучевой терапии излучениями с высоким ЛПЭ Данные, представленные на рис. 1.20, показали, что различие в радиочувствительности между хорошо и плохо оксигенированны ми клетками уменьшается с увеличением ЛПЭ излучений. Этот факт дает основание предполагать, что для ЛТ гипоксических опу холей (например, некоторые опухоли головы и шеи), возможно, предпочтительным является использование излучений с высоким ЛПЭ. В таком варианте ЛТ отпадает необходимость в применении специальных препаратов для сенсибилизации гипоксических кле ток.

Рис. 1.22. Коллекция опубликованных данных по зависимостям изоэффектов от дозы за фракцию (при сохранении полной дозы) при облучении нейтронами раз личных тканей у мышей и крыс. Пунктирные линии относятся к ранним реакци ям, сплошные линии – к поздним реакциям. Обозначения: 1 – функции щитовид ной железы;

2 – колонии кроветворных клеток;

3 – вертебральный рост;

4 – спер матогенные колонии;

5 – фибросаркома;

6 – колонии клеток тонкой кишки;

7 – LD50 для легких;

8 – функции корешков поясничных нервов;

9, 12 – шелушение кожи;

10 – шелушение кожи;

11 – поздние изменения кожи;

13 – спинной мозг;

– некроз слизистой оболочки рта;

15 – некроз кожи [24] Воздействие излучений с низким ЛПЭ на клетки, как было по казано ранее, сильно зависит от стадии клеточного цикла, в тече ние которого проводится облучение. Наиболее радиорезистентной является S-стадия и наиболее радиочувствительными – стадии G и митоз. Радиочувствительность клеток зависит также от фазы.

Клетки, находящиеся в покое, имеют тенденцию к большей радио резистентности, чем клетки, находящиеся в состоянии активной пролиферации [22]. Оба эти фактора способствуют увеличению эффекта от фракционирования облучения для клеток с коротким биологическим циклом по сравнению с клетками, имеющими дли тельный цикл.

Причина в том, что выжившие после первых фракций облуче ния клетки с коротким циклом с большой вероятностью могут по пасть под облучения в последующих фракциях, находясь в более чувствительной стадии. Этот эффект получил название «ресенси билизация клеточного цикла» (англ. cell-cycle resensitization). Эта дифференциализация радиочувствительности существенно умень шается при использовании излучений с высоким ЛПЭ. Поэтому можно ожидать, что ЛТ излучениями с высоким ЛПЭ будет эффек тивнее для некоторых медленно растущих радиорезистентных опухолей.

Рис. 1.23. Реакция 20 линий клеток человека: А – на облучение тормозными 4 МВ фотонами;

B – на облучение нейтронами, возникающими в реакции p(62,5)Be.

Вертикальные линии (2 Гр для фотонов и 0,68 Гр для нейтронов) дают одинако вую медианную выживаемость, поэтому средняя ОБЭ =2/0,68 =2,94 [25] Еще одно радиобиологическое преимущество ЛТ с высоким ЛПЭ основывается на уменьшении диапазона выживаемости раз ного типа клеток по сравнению с гамма-излучением. Этот эффект демонстрируется на рис. 1.23, где приводятся кривые выживаемо сти in vitro для 20 линий клеток человека, облучаемых фотонами и нейтронами [25]. Это уменьшение диапазона способствует ожи даемому выигрышу, который базируется на балансе между реак циями опухолей и нормальных тканей.

Таким образом, если клетки опухоли оказываются для фотонов более радиорезистентными, чем популяция клеток нормальных критических тканей, то применение в ЛТ излучений с высоким ЛПЭ могло бы уменьшить эту разницу. Эти три радиологических преимущества совместно с рядом физических преимуществ (см.

далее) дают основание считать, что для некоторых опухолей ЛТ с высоким ЛПЭ является предпочтительной.

4. Основы радиобиологии нормальных тканей Повреждения, возникающие в различных нормальных тканях человека в результате облучения ионизирующим излучением, ши роко варьируются по типу и серьезности. Некоторые ткани, такие как легкие, кишечник, костный мозг, жизненно необходимы для существования. Их серьезное поражение может привести к смерти.

Повреждение других тканей, таких как кожа, конечности, гонады, обычно не угрожает жизни, тем не менее могут привести к сущест венному ухудшению качества жизни. Рассмотрим вопросы радиа ционного повреждения нормальных тканей человека более под робно.

4.1. Факторы, определяющие тяжесть радиационного повреждения нормальных тканей Серьезность повреждения нормальных тканей определяется многими факторами. Их можно разделить на две категории: регу лируемые и нерегулируемые факторы.

Термин «регулируемые факторы» относится, главным образом, к полной дозе излучения и облучаемому объему. Эффекты облуче ния всегда становятся более тяжелыми с увеличением дозы излу чения. Они случаются чаще с увеличением поля излучения, что получило название «объемный эффект». Расширение поля может в результате привести к включению в облучаемый объем дополни тельных чувствительных структур, которые не должны были облу чаться. Важное значение имеет выбор параметров фракционирова ния: повреждение имеет тенденцию к усугублению с увеличением дозы за фракцию (при сохранении полной дозы) и часто проявля ется сильнее при уменьшении общего времени облучения. Если интервал между фракциями становится меньше 24 ч (особенно меньше 6 ч), то репарация радиационных повреждений может ока заться неполной, что усиливает тяжесть повреждений. Сопутст вующая терапия, особенно с цитотоксическими препаратами, так же часто ведет к усилению осложнений в нормальных тканях.

Термин «нерегулируемые факторы» включает возраст, клини ческий статус пациента, сопутствующие заболевания, генетиче ский показатели, образ жизни и др. Пациенты в пожилом возрасте или с плохим здоровьем часто имеют меньшую толерантность к облучению. Курение и излишнее употребление алкоголя – приме ры образа жизни, которые усиливают воздействие излучения на нормальные ткани. Имеется также ряд признанных наследствен ных синдромов, которые связывают с повышенным риском от ЛТ.

Особенно следует отметить атаксию-телеангиэктазию, анемию Фанкони, синдром Кокайна [26]. Гены, связанные с этими и дру гими синдромами, в настоящее время идентифицированы и разра батываются скрининговые процедуры для генов, которые могут влиять на радиочувствительность. Такое тестирование могло бы дать возможность предварительно определить пациентов, имею щих повышенную чувствительность к облучению, и внести в их лучевое лечение соответствующую корректировку.

4.2. Пролиферативная структура тканей Большинство тканей состоит из сложного многообразия типов клеток. Часто имеется основной функциональный тип, который принято называть паренхиматозной компонентой ткани. Всегда имеется компонента соединительной ткани, состоящая из фиброб ластов, кровеносных сосудов, нервных клеток и мобильных клеток, таких, как макрофаги. Эпителиальная ткань, которая покрывает снаружи тело (т.е. эпидермис) и пищеварительный тракт, имеет наиболее простую структуру. Здесь паренхиматозная компонента является прослойкой клеток толщиной в одну или несколько кле ток, лежащих на поддерживающих структурах соединительной ткани. Облучение этого типа ткани повреждает все виды клеток, при этом повреждения проявляются различными способами. Неко торые эпителиальные ткани находятся в состоянии активного кле точного обновления, структурная диаграмма которого показана на рис. 1.24.

Рис.1.24. Схематическое представление структуры иерархической ткани на примере кожи В ткани имеются стволовые клетки, обладающие двойной спо собностью: воспроизводить сами себя и дифференцироваться в зрелые клетки. Таким образом, в нормальных условиях при деле нии стволовых клеток часть их потомства предназначается для по следующей дифференциации в специфические клеточные линии, а оставшиеся служат новыми стволовыми клетками. Пройдя одно или несколько делений, клетка постепенно дифференцируется, за тем, утратив способность делиться, входит в непролиферирующий пул, где окончательно созревает и становится функционально пол ноценной [4]. Дифференциация клетки означает превращение ее в специальный тип клеток, способных выполнять специализирован ные функции. В тонкой кишке эта функция заключается в погло щении питательных элементов из пищеварительного канала, в ко же – действовать как водонепроницаемый и физический барьер.

Когда стволовые клетки приступают к дифференциации, они обычно пролиферируют быстрее и становятся более чувствитель ными к пролиферативно-зависимым цитоксическим агентам и, может быть, более радиочувствительными [26]. Облучение стре мится остановить пролиферацию клеток и, если доза достаточно велика, производство новых клеток может оказаться недостаточ ным для компенсирования потери клеток. Популяция паренхима тозных клеток будет поэтому идти на убыль, что возможно, в ко нечном счете, выведет ткань из строя. В эпидермисе это может привести к потере поверхностного слоя клеток, мокрому шелуше нию и даже образованию язв. Кожу, поврежденную таким образом, можно вылечить (если доза не слишком высока), но возможно раз витие проблем через некоторое время как результата радиационно го повреждения соединительной ткани, расположенной под эпи дермисом. Повреждение кровеносных сосудов может стать причи ной постоянного увеличения объема ткани, видимого для глаз как искажающая внешность телеангиэктазия. Кожа становится жест кой и неэластичной. В экстремальных случаях в ткани возможно образование глубоких язв (т.е. некроз), что представляет серьезную клиническую проблему. В тканях других типов радиационные по вреждения клеток могут привести к своим специфическим реак циям. Эти реакции принято разделять на ранние и поздние. Рас смотрим их подробнее.

4.3. Ранние и поздние реакции тканей Эффекты от воздействия ионизирующего излучения на различ ные ткани организма существенно отличаются как по величине до зы, требуемой для создания поражения, так и по времени проявле ния поражения. По последнему параметру ткани подразделяются на две категории: ткани с ранней реакцией и ткани с поздней реак цией.

У тканей с ранней реакцией эффект от радиационного повреж дения проявляется в пределах нескольких недель после облучения.

Примером таких тканей являются кожа, слизистая оболочка полос ти рта, кишечник, костный мозг, яичко. Каждая из этих тканей со держит функциональные клетки (эпителиальные клетки в случае поверхностных тканей и кроветворные клетки в случае костного мозга) и клетки соединительной ткани. Ранние реакции обусловле ны повреждением этих паренхиматозных компонент, которые обычно имеют короткое функциональное время жизни.

Поздно реагирующие ткани проявляют свою реакцию к радиа ционному повреждению через месяцы и даже годы после облуче ния. Примером таких тканей служат легкие, почки, спинной мозг.

Повреждение этих тканей часто является следствием поражения соединительных тканей, в особенности кровеносных сосудов. Бо лее того, некоторые из рано реагирующих тканей могут последова тельно показать и поздние реакции, которые обусловлены прямым повреждением клеток соединительной ткани или повреждением соединительной ткани, возникающим в результате очень значи тельной потери паренхиматозных клеток. Это так называемые по следовательные поздние эффекты.

В то время как рано реагирующие ткани имеют склонность к уменьшению поражения, повреждения поздно реагирующих тка ней бывают обычно продолжительными. Хотя пациент может уме реть от тяжелых ранних осложнений, но они, как правило, являют ся преходящими и могут быть излечены при соответствующем ле чении и уходе. Поздние же реакции, в основном, оказываются не обратимыми. Это обычно хорошо понимают радиационные онко логи и учитывают как главные лимитирующие факторы при выбо ре плана лучевого лечения (например, при выборе максимальной дозы). В качестве примера можно указать, что поражение спинного мозга приводит к параличу. Поэтому в России часто называют ранние осложнения, уменьшающиеся со временем, лучевыми ре акциями, а поздние осложнения, имеющие необратимый характер – лучевыми поражениями.

4.4. Концепция толерантности нормальных тканей и терапевтический выигрыш Основой лечебной ЛТ является концепция облучения до толе рантной величины дозы. С увеличением дозы эффекты воздейст вия увеличиваются как на опухоль, так и на нормальные ткани.

Чем больше доза излучения, тем более вероятным будет получение контроля над опухолью. Но некоторые вызываемые излучением осложнения бывают настолько серьезными, что их необходимо ис ключить. С увеличением же дозы риск возникновения таких ос ложнений возрастает. Как радиационные онкологи решают вопрос, где следует остановиться? В принципе первый шаг заключается в определении, какой уровень повреждения нормальной ткани (ран ние или поздние реакции) для пациента является толерантным. Да лее доза облучения увеличивается до достижения этого уровня.

Уровень реакции опухоли будет определяться этой максимальной дозой.

Зависимость вероятности локального контроля над опухолью от дозы имеет вид возрастающей сигмоидальной кривой (рис. 1.24,а).

Вероятность поражения нормальной ткани тоже возрастает с уве личением дозы (рис. 1.24,б). Кривая для нормальной ткани также может иметь сигмоидальную форму, но для серьезных осложнений только нижняя часть кривой представляет интерес. Радиационный онколог должен решить, какой уровень осложнений является до пустимым (обычно принимается 5 %). Это, в свою очередь, фикси рует достижимый уровень локального контроля над опухолью.

Рис. 1.25. Зависимости вероятности локального контроля над опухолью (а) и ве роятности осложнений нормальных тканей (б) от дозы. Обозначения: А – с ис пользованием лекарственных препаратов;

B – только облучение На рис.1.25 иллюстрируется также весьма важный принцип, а именно, концепция терапевтического индекса или терапевтическо го выигрыша. Например, пусть к лечению, которое изначально проводилось с помощью ЛТ, добавляется химиотерапия. Как мож но определить, получена ли существенная выгода? Это очень сложный вопрос, на который в клинической практике не просто получить удовлетворительный ответ. Сложность возникает из того факта, что когда химиотерапия дается совместно с ЛТ, то усилива ется реакция не только опухоли, но также нормальных тканей. По этому наблюдаемое увеличение контроля опухоли часто происхо дит за счет увеличения последующих осложнений от облучения.

Как можно узнать, не мог бы такой же выигрыш быть получен только за счет увеличения дозы?

Методология поиска решения этой проблемы показывается на рис. 1.25 и излагается ниже. У пациентов, которые получают ком бинированное лечение (лекарственные препараты плюс облуче ние), изучается интервал доз для идентификации дозы излучения (X), которая при комбинации дает такую же частоту осложнений, какая имеет место при использовании только ЛТ (предполагается толерантный уровень). Для данных, показанных на рис. 1.25, это приведет к уровню контроля опухоли в точке B. Если статистиче ски достоверно будет установлено, что точка B лежит выше точки A, то это докажет терапевтический выигрыш, получаемый от до бавления химиотерапии. Реакция опухоли была усилена без увели чения осложнений, вызываемых облучением (для дозы X), и такой выигрыш не мог быть получен только за счет увеличения дозы из лучения.

Теоретически данная концепция понятна, однако, к сожалению, трудно реализуема на практике. В клинике нецелесообразно и не этично исследовать интервал доз излучения для построения кри вых, показанных на рис. 1.25. Такое изучение возможно в опытах с экспериментальными животными, где этические нормы не такие строгие. К тому же число пациентов, подходящих для таких иссле дований, всегда очень мало для уверенного статистически обосно ванного доказательства, что точка B лежит выше точки A для каж дого значения дозы. Но если это не может быть сделано, то нет возможности достоверно узнать, может ли декларируемый выиг рыш от применения химиотерапии быть получен только за счет увеличения дозы излучения. Кроме того, большие вариации в па раметрах опухолей (объем, локализация, гистология и т.д.) пациен тов, набранных для клинических исследований, будут вносить до полнительные сомнения относительно достоверности выводов, сделанных из таких исследований. Более подробно разнообразные вопросы комбинированного применения ЛТ и химиотерапии об суждаются в работах [27,28].

При определении величины предписываемой дозы на практике нередко используется также понятие терапевтического окна, под которым понимается «дозовое расстояние» между кривыми доза отклик для опухоли и нормальных тканей. Терапевтическое окно определяется формой и относительным положением кривых доза эффект на дозовой шкале для контроля над опухолью и данным видом осложнений в нормальных тканях.

Рис. 1.26. Иллюстрация идеи о концепции контроля над опухолью при отсутствии осложнений в нормальных тканях [26] На рис. 1.26 одновременно показаны зависимости от дозы веро ятности контроля над опухолью, осложнения в нормальных тка нях и контроля опухоли при отсутствии (в определенных пределах) осложнений в нормальных тканях. Последняя зависимость имеет вид кололообразной кривой с максимумом (пунктирная кривая).

Хотя подобная особенность является очень интересной, тем не ме нее она не предоставляет руководящего подхода для клинической практики. Было бы некорректно предполагать, что правильная по литика при определении предписываемой дозы облучения заклю чается в выборе пикового значения на пунктирной кривой. Причи на в том, что в некоторых случаях такое значение дозы может при вести к превышению приемлемого уровня осложнений в нормаль ных тканях. К тому же при вычислениях подобного рода предпола гается, что терапевтическое значение контроля над опухолью уравнивается со штрафом (в алгоритме расчета), накладываемым осложнениями. Практические основания для такого предположе ния отсутствуют. Лучшим выбором является признание, что ключ к решению, принимаемому радиационным онкологом относитель но предписываемой дозы, лежит в поиске для каждого индивиду ального случая баланса между риском и тяжестью реакций на об лучение как для опухоли, так и для нормальных тканей.

Крутизна зависимостей ответных реакций 4.5.

тканей от дозы В предыдущих разделах было показано, что с увеличением суммарной дозы возрастают и вероятность контроля над опухолью и вероятность осложнений в нормальных тканях. Возникает во прос: возможно ли получить терапевтический выигрыш, используя различие в крутизне зависимостей ответных реакций опухоли и нормальных тканей от дозы. Будем для краткости называть данные зависимости кривыми доза-отклик. Эти кривые имеют фундамен тальное значение для клинической радиобиологии.

4.5.1. Основные свойства кривых доза-отклик Кривые доза-отклик, как правило, имеют сигмоидальную форму (см. рис. 1.26). При низких дозах и высоких дозах кривые доста точно плоские и величина откликов мало изменяется с увеличени ем дозы. Крутизна кривых достигает максимума в точках 50 % от клика. В идеальной модельной ситуации, где отсутствует различие между опухолями или пациентами, контроль над опухолью дости гается при уничтожении последней клоногенной клетки. Вероят ность излечения в этом случае основывается на статистике Пуас сона. Если m представляет среднее число клоногенных клеток, выживших после облучения, то вероятность контроля над опухо лью (англ. the tumor control probability (TCP)) равняется члену ну левого порядка в ряде Пуассона:

TCP = e m. (1.11) Если имеется зависимость выживания клеток, верная вплоть до очень малых уровней выживания, то зависимость m от дозы будет известной и, следовательно, можно рассчитать зависимость TCP от дозы (см. глава 11). Такие зависимости очень крутые (но не беско нечно крутые). Аналогичные рассуждения применимы и для опре деления кривой доза-отклик для повреждения нормальных тканей, где конечной точкой является уменьшение числа стволовых клеток ниже критического порога.

Обычно крутизну кривой доза-отклик количественно выражают с помощью понятия «-величина», или более точно « нормализо ванный градиент дозового отклика». Эта величина имеет простую интерпретацию, указывая увеличения эффекта в процентах на 1 % приращения дозы. Геометрическая иллюстрация определения зна чения -величины показана на рис. 1.27.

Определим -величину теперь математическим уравнением.

Пусть P(D) отклик на дозу D и D небольшое приращение дозы, тогда согласно определению имеем P( D + D) P( D) = 100% = (D / D) 100% (1.12) P( D + D) P( D) P = D = D.

D Если устремить D0, то уравнение (1.12) можно переписать в виде:

= D P' ( D ), (1.13) где P’(D) – производная отклика.

Из уравнения (1.12) следует также приближенное соотношение:

D P. (1.14) D Другими словами, -величина является множителем, который пре образует относительное изменение дозы в абсолютное изменение отклика. Формула (1.14) очень полезна на практике. Например, увеличение дозы с 64 до 66 Гр при фракционном режиме по 2 Гр за фракцию соответствует увеличению дозы на 3,1 %. Если = 2, то изменение локального контроля при этом будет равняться 6,2%.

Рис. 1.27. Геометрическая интерпретация определения -величины Конечно, аппроксимационное соотношение (1.14) дает достаточ ную точность только в узком интервале изменения дозы вокруг D.

Величина этого интервала связана с уровнем отклика и крутизной кривой доза-отклик.

Очевидно, что значение зависит от величины отклика, при ко тором она оценивается: в нижней или высокой частях кривой 1 процентное увеличение дозы произведет намного меньшее изме нение отклика, чем на крутой части кривой. Поэтому, как правило, локальное значение пишется с индексом, указывающим уровень отклика. Например, 50 есть крутизна на 50-процентном уровне эффекта, 37 – на 37-процентном уровне, какой из них выбрать зависит от формы кривой. Для удобства принято определять на наиболее крутой части кривой доза-отклик. Для кривой Пуассона это соответствует крутизне на 37 процентном уровне, а для логи стической модели – 50-процентном уровню отклика.

В идеальной, выше описанной ситуации (процесс Пуассона), ве личина ~ 7. Некоторые значения, полученные в клиниках, пред ставлены в табл. 1.1. Для опухолей головы и шеи 37 изменяется в от 0,5 до 2,8, для различных осложнений в нормальных тканях варьируется от 0,4 до 4,8.

Таблица 1. Крутизна кривых доза-отклик, полученная из клинических данных [29] Осложнения в нормальных тканях Контроль над опухолью 50 Тип осложнения Тип опухоли 4,8 2, Плечелопаточный периартрит Голова и шея 4,3 1,7 – 2, Отек гортани Гортань 0,4 1,6 – 1, Ректальные осложнения Носоглотка 1,7 1, Подкожный фиброз Шейные узлы 0,5;

0, Телеангиэктазия 2,2 3,5 Основание языка 0,6;

0, Часть гортани над языком Конечно, клинические данные для имеют различного типа экспериментальные ошибки, тем не менее из их анализа можно сделать следующие заключения:

Кривые доза-отклик для осложнений часто очень крутые с величиной, превышающей 3. Наблюдается тенденция более высоких значений для поздних реакций нормальных тканей по сравнению с ранними реакциями.

Крутизна кривых для контроля над опухолями часто меньше, чем для поздних осложнений в нормальных тканях.

4.5.2. Факторы, определяющие крутизну кривых доза-отклик Сравнение экспериментальных значений с модельными свиде тельствует о существенно более пологой форме кривых доза отклик, построенных на базе клинических результатов. Обсудим причины такого положения.

На практике данные для кривых доза-отклик получают, регист рируя успешное или неудачное лечение пациентов, проводимое с различными значениями доз. Такое клиническое изучение по эти ческим причинам невозможно планировать и надлежащим обра зом контролировать. Данные, которые требуется собрать для ана лиза результатов облучения разными дозами, получают обычно в период становления клиник. Поэтому эти результаты появляются вследствие различных ошибок, имеющих место в этот период, и, как правило, содержат погрешности, связанные с недостаточной контролируемостью испытаний.

Еще более важной причиной является вариабельность индиви дуальной радиочувствительности внутри когорты пациентов и внутри различных способов лечения. Эта вариабельность всегда делает кривые менее крутыми. Пусть, например, среди пациентов находятся чувствительные к облучению и радиорезистентные персоны. Тогда радиочувствительная подгруппа будет иметь кри вую доза-отклик, лежащую слева от кривой для радиорезистент ных опухолей. Суммарная кривая доза-отклик будет комбинацией крутизны кривых в разных точках на дозовой шкале. В результате она окажется более гладкой, чем кривые для каждой из подгрупп.

Факторы, которые, возможно, изменяются от пациента к паци енту и вносят вклад в сглаживание, включают качество передачи дозы и вариации в различных биологических параметрах: радио чувствительность клеток, гипоксия опухоли, скорость репопуляции и др. Появляется все больше данных, что эти биологические фак торы в большей или меньшей мере обусловлены генетикой. Воз можно генетическое тестирование позволит скоро идентифициро вать группы пациентов с высокой и низкой радиочувствительно стью. Если это будет реализовано, то кривые доза-отклик для каж дой подгруппы станут круче, чем для всей популяции пациентов, и это по всей вероятности позволит улучшить планирование лучево го лечения.

Величина как для контроля над опухолью, так и для осложне ний в нормальных тканях зависит также от режима фракциониро вания облучения. Вопрос в том, что с увеличением дозы остается постоянным: число фракций или доза за фракцию? Если число фракций, тогда увеличение полной дозы происходит за счет увели чения дозы за фракцию, что приводит к увеличению биологиче ской эффективности. Поэтому кривые доза-отклик становятся кру че.

4.6. Радиационная патология Каждая из основных тканей тела показывает характерный для нее ряд ответных реакций на облучение. Реакции разделяются на стохастические и детер-министские.

4.6.1. Стохастические эффекты К стохастическим эффектам относят такие эффекты, для которых с увеличением дозы увеличивается вероятность про явления реакции, но не ее тяжесть. Типичный пример – ра диационный канцерогенез, т.е. возникновение в результате воздействия излучения вторичных злокачественных новооб разовании. Ключевым событием здесь является неопластиче ская трансформация, вероятность которой зависит от дозы излучения. Накопленные к настоящему времени эксперимен тальные и клинические данные свидетельствуют, что под влиянием облучения могут возникать новообразования в большинстве органов. Однако наиболее частыми являются злокачественные опухоли кожи и костей, эндокринно зависимые опухоли и лейкозы.

Долгое время считалось, что вероятность возникновения радиационно-индуцированных опухолей подчиняется коло образной зависимости от дозы, так как вероятность транс формации и вероятность уничтожения трансформированных клеток нелинейно возрастают с увеличением дозы. Высокие дозы излучения производят больше трансформаций, но еще большая часть убивается такой дозой, поэтому реальная ве роятность жизнеспособных трансформаций в конечном счете уменьшается с увеличением дозы. Однако в недавней работе Саке и Бреннера [30] выдвинута альтернативная гипотеза, предсказывающая медленный непрерывный рост вероятности возникновения злокачественных опухолей с ростом дозы из лучения.

4.6.2. Детерминистские эффекты Детерминистские (нестохастические) эффекты являются более распространенными и клинически важными. Их тя жесть усиливается с увеличением дозы. Увеличивается ли также частота возникновения детерминистских эффектов с возрастанием дозы? Ответ на этот вопрос зависит от принци па отбора данных. Общая практика заключается в подсчете числа случаев, когда тяжесть реакции (осложнения) превы шает определенный уровень. В этом случае обычно оказыва ется, что частота осложнений (например, 3-й степени) растет с увеличением дозы. Ниже приводятся примеры детермини стских эффектов, вызываемых облучением, для трех видов тканей.

Кожа и слизистая оболочка. Реакции кожи легко видны глазом, поэтому привлекают внимание. При увеличении дозы первым признаком поражения является покраснение (эрите ма), за которым вскоре следует шелушение (сухое шелуше ние), потом кожа мокнет. В результате облучения высокой дозой кожа может окончательно разрушиться вплоть до от мирания. Слизистая оболочка полости рта является слоистым эпителием подобно коже. Повреждение слизистой оболочки выступает важным лимитирующим фактором при ЛТ головы и шеи. Повреждение кожи начинает проявляться к концу второй недели ЛТ и достигает пика между четвертой и вось мой неделями после начала ЛТ (рис. 1.28,а).

Повреждение кожи относится к ранним реакциям. В ко нечном счете, оно вылечивается, если не очень тяжелое, но за этим повреждением может последовать более стойкий тип поздней реакции. Тогда кожа становится жесткой и несги баемой (т.е. фиброз), может возникнуть долговременное по ражение кровеносных сосудов, проявляющееся в искажаю щей внешность телеангиэктазии.

Рис. 1.28. Временная зависимость радиационно-индуцированного повреждения кожи мыши, облучаемой 10 фракциями по 6 Гр каждая (а). Кривая доза-отклик, рассчитанная из данных, представленных на (а), для однократного облучения и облучения 10 фракциями (б) [31] Легкие. Легкие относятся к одной из наиболее радиорези стентных и весьма важной для организма анатомических структур. Первым свидетельством поражения легких служит пневмония, которая проявляется через три – шесть месяцев после облучения. Степень ухудшения функций легких зави сит от величины дозы и может привести к смерти. Пациенты, пережившие первую фазу, могут подвергнуться через год или больше после облучения второй фазе болезни, которая обу словлена прогрессирующим и необратимым фиброзом.

Головной и спинной мозг. Эти ткани имеют очень низкую скорость обновления и их повреждение проявляются многие месяцы и годы после облучения. В менее острых случаях мо гут наблюдаться неврологические эффекты, которые, в конце концов, устраняются. Однако при превышении критического дозового порога поражение прогрессирует до постоянной ра диационной миелопатии или некроза. Для спинного мозга это предстает как паралич. Суровость этого поражения для паци ента настолько опасна, что радиационные онкологи старают ся уменьшить риск этого поражения ниже 1 %.

4.7. Количественное определение повреждения нормальных тканей Радиобиологи разработали обширный ряд методик для количественной оценки радиационно-индуцированных эф фектов в нормальных тканях. Они включают методы визу ального подсчета, тесты функций тканей, технику клониро вания стволовых клеток. Большинство было разработано для лабораторных исследований с животными, но некоторые применимы и к человеку.

4.7.1. Методы визуальной оценки Каждое проявление поражения тканей таких, как кожа, можно оценить глазами, используя произвольный масштаб.

Например, для кожи можно оценивать эритему за 1.0 и нек роз за 4.0 с промежуточными оценками для других видов по вреждений. На рис. 1.28,а иллюстрируется повреждение ко жи мыши, измеренное таким способом. Ордината представ ляет среднюю оценку повреждений, полученную на группе мышей, получающих дозу 60 Гр за десять дневных фракций.

Реакции начинаются на 7 – 10-й день (для человека на 14 – 17-й день), достигают пикового значения через 4 недели и за тем медленно уменьшаются в следующие пару месяцев. В те чение этого периода характер реакции кожи изменяется. Пер вой наступает эритема, последней стадией реакции (если до нее доходит) является некроз, требующий продолжительного времени для лечения.

Радиобиологи количественно оценивают эффекты, прояв ляющиеся на коже, определяя площадь под такой кривой внутри определенного временного интервала (13 – 34 дня в этом примере). Проводя эксперименты с различными значе ниями доз, исследователи строят кривую доза-отклик. На рис. 1.28,б показаны две таких кривых: для однократного и фракционного облучения. Кривые имеют сигмоидальную форму и ясно демонстрируют эффект щажения кожи от фракционирования облучения. Визуальное оценивание может показаться устаревшей технологией с сомнительной точно стью. Однако практика показала, что это надежный метод, с помощью которого сделаны важные открытия в радиобиоло гии.

4.7.2. Функциональные тесты тканей Для тканей, в которых имеется возможность подходящего функционального тестирования, такой тест является ценной конечной точкой для радиобиологических исследований. Хо роший пример – легкие. В процессе развития радиационно индуцированной пневмонии наблюдается ухудшение функ ции легких, которое можно обнаружить с помощью стан дартных клинических тестов легких. У мышей, к примеру, происходит увеличение частоты дыхания, которое можно за регистрировать с помощью микрофона и электронного ре кордера.

Другой пример – почки, физиологическая функция кото рой достаточно просто измеряется. Стандартная практика за ключается в изучении скорости выделений по детектирова нию радиоактивно меченого трассера, такого как ЭДТА, ме ченый 51Сr. Повреждение мочевого пузыря определяется из мерением частоты мочеиспускания.

4.7.3. Методы клонирования стволовых клеток Работа с экспериментальными животными позволяет вы явить важные закономерности в биологии поврежденных тканей. Для кожи, кишечника и некоторых других тканей были разработаны экспериментальные методики, позволяю щие выращивать из стволовых клеток колонии, число кото рых можно визуально подсчитать. Используя эти методики, в радиобиологии были сделаны многие открытия. Для некото рых тканей имеется возможность трансплантации облучен ных клеток в генетически идентичные животные – реципиен ты и последующего клонирования с целью изучения радио чувствительности стволовых клеток. Хорошо известно при менение данной методики для исследования радиочувстви тельности кроветворных тканей, выполненное на костном мозге мышей. Таким способом было получено, что средняя инактивационная доза для стволовых клеток костного мозга ~ 1 Гр.

Пример применения методики клонирования для изучения выживаемости клеток тонкой кишки мыши показан на рис.

1.29. Мыши облучались в разных условиях (разными видами ионизирующего излучения и разной мощностью дозы), эф фекты измерялись как на мыши в целом (т.е. посмертно), так и используя анализ колоний для определения выживаемости стволовых клеток кишечника. Рис. 1.29 демонстрирует зна менательный результат наблюдений: для всех условий облу чения доза, соответствующая 50 % летальности животных, уменьшает долю выживших стволовых клеток кишечника до 10-2 (т.е. убивается 99 % клеток). Это не только доказывает, что тест стволовых клеток дает реалистическую оценку, но также указывает, что кишечник способен перенести потерю не больше, чем 99 % своих стволовых клеток. Меньшая сте пень повреждения в результате облучения может воспол ниться за счет быстрой репопуляции, большая же приводит к отказу кишечника.

Рис.1.29. Зависимости от дозы выживаемости мышей через пять дней после облу чения (верхняя часть рисунка), сопоставленные с кривыми выживаемости для стволовых клеток кишечника. Облучение проводилось в разных условиях. Слева направо: нейтроны, электроны (с высокой и низкой мощностью дозы), тормозное излучение, электроны в условиях гипоксии [32] Этот факт еще раз убедительно иллюстрирует трудную проблему, стоящую перед радиационными онкологами: для получения локального контроля над опухолью необходимо уменьшить величину выжившей фракции клеток опухоли на 9 10 порядков, при том, что для нормальных тканей это уменьшение не должно превышать два порядка.

4.8. Эффект объема 4.8.1. Связь объемного эффекта со структурной организацией ткани Тяжесть радиационно-индуцированного повреждения нормальных тканей в большой степени зависит от облучае мого объема ткани. Характер проявления объемного эффекта в разных органах тела зависит от структурной организации (рис. 1.30) и миграционных особенностей выживших стволо вых клеток. Некоторые ткани, несмотря на то что от природы они радиочувствительными, могут иметь тем не менее значи тельный объемный эффект, и поэтому быть радиорезистент ными к частичному облучению. Примером таких органов яв ляются почки и легкие, которые находятся в ряду наиболее радиочувствительных органов тела, когда облучается весь объема органа. Однако при облучении части объема эти же органы могут выдержать существенно более высокие дозы, так как обладают большой резервной способностью. Для поддержки жизни в нормальных физиологических условиях этим органам оказывается достаточно от одной четверти до одной трети функционального объема. Альтернативно, дру гая, более подобная тонкой трубке структура, какой обладает спинной мозг, имеет противоположный объемный эффект:

инактивация короткого сегмента вызывает потерю функции всего органа, т.е. паралич органа. Структурную организацию почек и легких принято называть параллельной, а спинного мозга –последовательной (иногда сериальной).

Рис.1.30. Схематическое представление сериальной (а), параллельной (б), сери ально-параллельной (в), комбинации параллельной и сериальной (г) структур и зависимости вероятности осложнений в нормальных тканях с разной структурой от относительной доли облучаемого объема [32] Промежуточной между параллельной и последовательной организациями является организация тканей, которые состоят из специализированных элементов, выполняющих очень спе цифические функции, как например, отдельные части мозга.

Радиационное поражение даже небольшой части этой ткани приводит к постоянной недостаточности специфической функции, так как неповрежденные компоненты могут ока заться неспособными перенять функции поврежденных эле ментов. Как следствие, толерантная доза таких тканей опре деляется влиянием облучения только на небольшой участок их объема. Однако облучение большого объема может при вести к значительно более суровым функциональным рас стройствам, так как затрагивает большее число функцио нальных элементов.

Величина объемного эффекта имеет важнейшее значение для развития и успеха конформной ЛТ. При наличии больше го объемного эффекта уменьшение объема нормальной тка ни, находящейся в области высокой дозы, позволяет значи тельное увеличение дозы, от которого ожидают улучшения контроля над опухолью. Если объемный эффект мал, то вы игрыш будет небольшим. Поэтому модели, описывающие ве роятность осложнений в нормальных тканях, должны адек ватно отражать объемный эффект в различных органах, что бы быть способными на надежное предсказание вероятности осложнений для произвольного дозового распределения.

4.8.2. Основа объемного эффекта Несмотря на большое внимание со стороны ученых, био логическая основа объемного эффекта является до сих пор неясной для большинства тканей. Основная трудность связа на с фактом, что лабораторные исследования проводятся, главным образом, с небольшими животными (крысами и мышами). Поэтому в опытах с ними нет возможности ис пользовать клинические размеры поля излучения, и имеются серьезные проблемы масштабирования. Длина мыши со ставляет ~ 1/20 от роста человека. Возникает вопрос: можно ли предположить, что изменение диаметра поля излучения с 5 до 10 мм у мыши эквивалентно изменению диаметра поля с 10 до 20 см в клинике. Такое масштабирование вряд ли явля ется обоснованным, потому что одной из составляющих объ емного эффекта является миграция клеток для замещения клеток, поврежденных излучением. Хотя этот процесс может происходить в мышах быстрее, но непохоже, что в 20 раз.

Имеются также другие факторы, например кровеносные со суды, которые также нельзя масштабировать в соответствии с размерами тела. Конкретная величина фракционного объема органа, подвергающаяся облучению, может иметь важнейшее значение, но это также трудно масштабировать в широком интервале размеров тел.

На рис. 1.31 показан объемный эффект для кожи свиньи [33], выбор которой для исследования объясняется похоже стью структуры ее кожи с кожей человека. В экспериментах диски различного диаметра с радионуклидом 90Sr размеща лись непосредственно на коже. При уменьшении диаметра дисков с 40 до 2 мм кожная доза, требуемая для образования мокнущего шелушения, увеличилась с 26 до 150 Гр. Это ука зывает, что кожа обладает большим объемным эффектом в диапазоне небольших размеров полей. Такой эффект обу словлен способностью неповрежденных клеток эпителия мигрировать в облученную область и репопулировать там.

Очевидно, что подобный эффект более эффективен на мил лиметровых расстояниях, чем на сантиметровых. Изменение размера поля в клинических условиях с 20 до 15 см может также показать некоторый объемный эффект, но миграция с краев поля облучения внутрь будет менее значимым факто ром. Для спинного мозга заметный объемный эффект наблю дался в опытах также на миллиметровых расстояниях.

Рис. 1.31. Объемный эффект для кожи свиньи, облучаемой дисковыми источниками 90Sr различного диаметра [33] Первопричина объемного эффекта отличается в разных нормальных тканях. Ситуация осложняется, когда в области облучения находятся несколько разных органов (пример, об ласть вблизи почечной лоханки). Тогда объемный эффект за висит от вероятностей осложнений, обусловленных долей объемов каждого органа, находящихся в районе высокой до зы (см. рис. 1.30). Сериальный тип тканей будет показывать существенно более крутую зависимость, чем параллельный тип на графиках данного вида. Кроме того, отметим что кон цепция осложнений определяется не только измеряемыми биологическими факторами, но и также восприятием пациен та.

4.8.3. Математическое моделирование объемного эффекта В настоящее время разработан ряд математических моделей для оценки вероятности осложнений в нормальных тканях (англ. normal tissue complication probability (NTCP)) при облу чении парциального объема органов и негомогенном дозовом распределении. Эти модели будут подробно рассмотрены в главе 11 части 2, здесь же мы обсудим некоторые вопросы, связанные с учетом объемного эффекта.

Одним из наиболее ранних способов учета объемного эф фекта был так называемый степенной закон. Следом появи лись модели, имеющие больший биофизический базис. В мо дели Лимана (1985 г.) степенной закон предлагается для со отношения между толерантными дозами при однородном об лучении всего объема органа и парциального объема органа.

Параметр n (степень парциального объема) описывает зави симость толерантной дозы от облучаемого объема. При n объемный эффект большой, и наоборот, при n0 объемный эффект отсутствует. Независимый эмпирический поход к учету объемного эффекта был разработан в СССР Л.Я. Клеп пером (1986 г.) на основе использования функции Вейбулла.

Обе модели обобщены на случай негомогенного дозового распределения. В модели Лимана для этого используется по нятие эффективного объема, предложенное Катчером и Бьюрманом. Результирующая, так называемая LKB модель является в настоящее время наиболее часто используемой моделью для предсказания NTCP.

Промежуточную модель между чисто эмпирической и более биофизической моделями разработал Кальман (1992 г.) для органов с относительно сериальной структурой. В этой моде ли вводится дополнительный параметр s, вводящий «степень сериальности» для описания структурной организации ткани.

Значение s, близкое к нулю, представляет параллельную структуру, и s, близкое к единице, представляет орган с сери альной организацией. В первом случае предполагается, что орган делится на дискретные ячейки или функциональные небольшие единицы (англ. functional subunits (FSU)). FSU оп ределяется как максимальная ячейка клеток, которая может быть регенерирована из одной выжившей клоногенной клет ки. Радиационный отклик каждой независимой FSU описыва ется статистикой Пуассона, пространственная организация FSU определяет ответ органа на облучение парциального объема.

Для органов с сериальной организацией каждое FSU жиз ненно необходимо для функционирования органа, и непопра вимое повреждение любого критического элемента приведет к осложнению. Модели, базирующиеся на сериальной орга низации, предсказывают слабую объемную зависимость NTCP, если облучаемый объем больше нескольких FSU и крутую зависимость доза-эффект. Для органов, где FSU орга низованы в параллельные структуры (например, легкие), ин тегральный ответ органа, как целое, зависит от фракции по врежденных FSU и функционального резерва органа. Моде ли, базирующиеся на параллельной организации, предсказы вают большой объемный эффект, и высокая доза в малом объеме не приводит к осложнению. Такие ткани, как кожа и слизистая оболочка имеют смешанную структуру и функ ционально определенные FSU. Эти ткани показывают диф ференцированный отклик на облучение, зависящий от ло кальной плотности инактивированных FSU.

4.9. Основные биологические факторы фракционной лучевой терапии Перед тем как перейти к обсуждению вопросов фракциони рования облучения, выделим еще раз основные биологиче ские факторы, влияющие на отклик нормальных тканей и злокачественных опухолей при проведении фракционной лу чевой терапии [5]:

Радиочувствительность (англ. radiosensitivity). При дан ном режиме фракционирования (или однократного облуче ния) некоторые органы и системы организма показывают более сильную ответную реакцию, чем другие (например, кроветворная система и почки). Аналогичная ситуация имеет место у опухолей.

Репарация (англ. repair). Процесс восстановление клеток в течение нескольких часов после облучения.

Пересортировка (англ. reassortment). Эффекты, связанные с развитием клеточного цикла. После первой дозы облучения выживают клетки, находящиеся в основном в радиорези стентной фазе клеточного цикла, и через несколько часов они могут перейти в более радиочувствительную фазу.

Репопуляция (англ. repopulation). В течение 4 – 6 недель курса ЛТ выжившие клетки опухоли могут пролиферировать и, таким образом, увеличить число клеток, которые необхо димо убить.

Реоксигенация (англ. reoxygenation). Наиболее резистент ными в опухоли являются гипоксические клетки. Они выжи вают, как правило, после первых фракций ЛТ. Однако затем их снабжение кислородом улучшается, и радиочувствитель ность этих клеток увеличивается.

В англоязычной учебно-научной литературе эти факторы часто называют 5 Rs радиотерапии.

5. Фракционирование дозы в лучевой терапии В начальном периоде развития лучевого лечения злокаче ственных новообразований онкологи использовали одно кратное облучение. Однако через некоторое время опытным путем было найдено, что распределяя полную дозу на не сколько недель, можно также достигнуть хорошего контроля над опухолью при существенно меньших побочных эффек тах. С тех пор прошли десятилетия интенсивных лаборатор ных и клинических исследований в поисках научного обос нования фракционирования облучения в ЛТ. Особенно важ ные успехи в теоретическом обосновании принципов фрак ционирования дозы были получены в последние двадцать лет. Новое понимание вопросов: почему работает фракцио нирование, и как его можно оптимизировать, было достигну то на основе линейно-квадратичной модели (LQ-модель) для выживаемости клеток. В настоящее время вопросы фракцио нирования являются ключевой областью клинической ЛТ, и имеются бесспорные доказательства, что оптимизация взаи мосвязи время-доза имеет решающее значения для получения хороших клинических результатов.

5.1. История подходов к фракционированию Попытки разработки количественного базиса для измене ний в дозовом фракционировании начались с работы Стран дквиста и Коэна в сороковых годах прошлого века. Эти уче ные документировали свои успехи и неудачи в контролиро вании новообразований кожи с помощью ЛТ и регистрирова ли частоту образования некроза кожи. Они обнаружили, что полная доза, необходимая для контроля над опухолью, уве личивается с увеличением числа фракций. В то время было принято облучать пять раз в неделю и было трудно разделить эффект времени облучения от эффекта числа фракций. Для каждого пациента с раком кожи Страндквист строил в двой ном логарифмическом масштабе зависимость полной дозы от общего времени облучения. При этом он использовал разные символы для локального контроля и для некроза кожи. Ана лизируя результаты, он обнаружил, что через эти данные возможно провести прямые линии, явно разделяющие два вида символов. Эти линии имели направление вверх (полная доза увеличивалась с увеличением числа фракций) и стали часто называться кривыми Страндквиста [34]. Это было пер вой количественной демонстрацией процесса восстановления опухолей и нормальных тканей. Кривые Страндквиста яви лись также первыми примерами изоэффективных кривых, ко торые играют важную роль в поиске подходов к оптимизации ЛТ. Страндквист получил коэффициент наклона кривых рав ной 0,22, но позднее Коэн [35], используя дополнительные данные, уточнил величину наклона, увеличив ее до 0,33.

Впоследствии эта закономерность получила название закона кубического корня. Если радиационному онкологу нужно изменить общее время облучения, ему требуется снять с кри вой Страндквиста новое значение полной дозы, приводящее к такому же выходному результату.

В 1969 году Еллис выдвинул гипотезу [36], что данные, использованные Страндквистом и Кохеном, можно было бы резюмировать в виде простой формулы. Их прямые линии в логарифмических координатах подразумевают соотношение в виде степенного закона между полной дозой и общим вре менем облучения для фиксированного уровня эффекта. Хотя точных данных относительно роли числа фракций (N) и об щего времени облучения (T) у Еллиса не имелось, он, исполь зуя интуицию, разделил показатели для N и T в следующем виде:


(1.15) D NSD N 0, 24 T 0,11, где D – полная (изоэффективная) доза;

NSD – номинальная стандартная доза определяет интенсивность облучения и предполагается постоянной для конкретной клинической си туации.

Выражение (1.15) часто называют NSD формулой. Эта формула использовалась многие годы как стандартный метод корректировки полной дозы при изменении во фракциониро вании, хотя научное обоснование у нее довольно слабое.

Оригинальные данные, которые использовались при ее полу чении, имели большой разброс и относились только к коже.

Постепенно стало ясно, что формула работает только внутри строго определенных условий и для ограниченного числа фракций. Практика показала, что этот рабочий диапазон чис ла фракций для NSD формулы составляет N 10 30. Из де тальных исследований на животных было получено, что сте пенной закон в большинстве случаев неудовлетворительно описывает экспериментальные данные, и их наклон во мно гих случаях сильно отличается от NSD формулы.

Конечно, эксперименты с лабораторными животными имеют ограничения, так как временной масштаб развития опухоли и эффектов в нормальных тканях грызунов обычно существенно короче, чем у человека. Но они позволили усо вершенствовать планирование фракционирования. Важным результатом этих экспериментов явилось открытие, что кри вые Страндквиста не являются, как правило, прямыми. При мер показан на рис. 1.32. В экспериментах с кожей мышей число фракций изменялось от 1 до 64 при общем времени об лучения 8 дней. Определялась полная доза, приводящая к произвольно выбранному (но одинаковому) изоэффекту [37].

Эти дозы приводятся на рис. 1.32,а. Как видно из рисунка, кривая имеет выпуклость вверх, и данные оказываются ниже NSD линии для малого и большого числа фракций. Поэтому использование NSD формулы в этих областях оказывается небезопасным, так как она предсказывает более высокие изо эффективные дозы, чем толерантный уровень.

Рис. 1.32. Изоэффективные кривые для кожи и почки мышей: а – острые реакции кожи [37];

б – поздние поражения почки [38]. Пунктирные линии – результат ап проксимации NSD формулой;

сплошные линии – результат аппроксимации по LQ модели На рис. 1.32,б показаны результаты подобных эксперимен тов с почками как поздно реагирующими тканями [38]. Здесь изоэффективная кривая опять имеет выпуклость вверх. Как результат таких исследований ученые предприняли неодно кратные попытки усовершенствовать NSD формулу. В част ности, появились варианты, известные как КРЭ (кумулятив ный радиационный эффект, англ. CRE) и ВДФ ( фактор вре мя-доза-фракционирование, англ. TDF) формулы.

Концепция ВДФ, разработанная Ортоном и Еллисом, широ ко использовалась в России и странах СНГ. Она позволяет рассчитывать уровень поражения ткани относительно толе рантного уровня при изменении общего времени курса, разо вой дозы и числа фракций. Приведем описание этой концеп ции, данное в работе [4]. В концепции принимается, что при стандартном курсе ЛТ происходит достижение уровня толе рантности без его превышения, а «биологическая доза», рав ная уровню толерантности, называется ВДФ. Биологическая доза, характеризующая степень поражения ткани, рассчиты вается, исходя из физической дозы путем введения поправок:

а) на восстановление клеток между фракциями (в основном, от сублетальных поражений);

б) на восстановление клеточ ной популяции, т.е. деление клеток, проходящее в течение всего курса ЛТ.

Физическая разовая доза d для «универсальной соедини тельной ткани» конвертируется в биологическую возведени ем ее в степень 1,538, а поправка на восстановление клеточ ной популяции в течение курса облучения вносится возведе нием в степень 0,169 времени в днях (x), приходящихся в среднем на одну фракцию курса. Смысл этих поправок со стоит как бы в подсчете величины толерантной дозы для ус ловий однократного облучения, с которыми можно сравнить различные режимы фракционирования. Расчеты традиционно ведутся в сантигреях:

ВДФ x -0,169d 1,538n. (1.16) Длительность стандартного курса ЛТ из 30 фракций приня та равной 39 дням (за счет перерыва на субботу и воскресе нье), на одну фракцию приходится 1,3 дня. Таким образом, для этого курса ВДФ 1,30,169 2001,538 30 99277.

Для удобства пользования это число уменьшено в 1000 раз и округлено до 100. Величина ВДФ, равная 100, принята за уровень толерантности нормальной ткани.

Показатели степени у x и d должны быть определены от дельно для каждой ткани, так как изменяются в широких пределах. Широко варьирует и рассчитанная величина ВДФ (см. табл. П.3). Знание показателей у x и d позволяет срав нивать два режима облучения и без привязки их к ВДФ. Если один режим облучения приводит к достижению, но не пре вышению толерантного уровня, то для другого режима может быть, например, определено число фракций (в конечном ито ге, полная доза), при котором он будет приводить к такому же поражению нормальных тканей. В качестве примера рас смотрим отдаленную энцефалопатию, возникающую при по падании спинного мозга в зону высокой дозы. Показатель степени при x в уравнении (1.16) в этом случае равен -0,07, а при d равен 2,439. Два режима, обозначенные как 1 и 2, будут эквивалентны в этом плане, когда при изменении разовой до зы d и числа фракций n будет сохраняться равенство n1d12, 439 x10,07 n2 d 2, 439 x2 0,07.

(1.17) Использование представлений об изоэффективных (в плане лучевых осложнений) режимах предполагает получение соб ственных коэффициентов для каждого вида тканей и крите рия поражения, а также учет облучаемого объема. Но и в этих условиях сравнению подлежат режимы облучения, от носительно близкие по величине дозы за фракцию и интерва лам между фракциями. Кроме того, значения параметров мо дели ВДФ, необходимые для проведения расчетов, имеются в настоящее время, в основном, только для универсальной со единительной ткани.

В начале восьмидесятых годов пришло понимание, что степенной закон не подходит для описания соотношения время-доза в ЛТ. Более того, появилась настоятельная по требность в изобретении модели и расчетных формул, кото рые работали бы в конкретных клинических условиях для разных видов тканей. Критика формулы Еллиса и различные ее усовершенствования подробно описаны в работе [29].

5.2. Чувствительность к фракционированию у рано и поздно реагирующих тканей Различие в ответах на фракционирование у рано и поздно реагирующих тканей у мышей было замечено в работе [39].

Авторы суммировали опубликованные данные для мышей, отбирая только те, где общее время было коротким, чтобы минимизировать эффект репопуляции клеток. На рис. 1. представлена их коллекция изоэффективных кривых для раз личных тканей в зависимости от дозы за фракцию, увеличи вающейся на графике справа налево.

Рис. 1.33. Сводка изоэффективных кривых для повреждения нормальных тканей мыши при облучении фотонами в зависимости от дозы за фракцию для рано (пунктирные кривые) и поздно (сплошные кривые) реагирующих тканей. Число фракций увеличивается с уменьшением значения абсциссы [39] Из рис. 1.33 видно, что для поздно реагирующих тканей изоэффективные кривые имеют тенденцию к более крутому подьему, чем для рано реагирующих тканей. Это означает, что поздно реагирующие ткани являются более чувствитель ными к изменению фракционной дозы. Положение кривых вдоль вертикальной оси покрывает широкий интервал доз и это отражает два главных фактора. Первое, некоторые ткани являются более радиорезистентными, чем другие для любого значения фракционной дозы;

второе, для каждой ткани и вы бранного изоэффекта уровень гибели клеток, необходимый для проявления эффекта, отличается от других тканей.

Коллекцию представленных на рис. 1.33 данных авторы работы [39] проанализировали также в рамках LQ-модели и пришли к выводу, что различие в крутизне кривых соответ ствует различию в параметре отношения / (подробнее см.

ниже).

Интересно сравнить результаты, показанные на рис. 1.33, с результатами фракционного облучения нормальных тканей нейтронами (см. рис. 1.22). Из этого сравнения в работе [22] сделаны следующие выводы:

При фракционном облучении нейтронами изменение в изоэффективной полной дозе для нормальных тканей в зави симости от дозы за фракцию существенно меньше, чем для фотонов. Это отражает спрямление кривых выживаемости клеток для излучений с высоким ЛПЭ.

Для фотонов и поздних реакций тканей изоэффективная полная доза увеличивается более круто с уменьшением дозы за фракцию по сравнению с ранними реакциями, отражая меньшие значения отношения / для поздних реакций тка ней. ОБЭ поэтому быстро возрастает при уменьшении дозы за фракцию для поздних реакций тканей и более постепенно для ранних реакций.

Для одинаковых тканей, облучаемых фотонами или нейтронами, ОБЭ для поздних реакций не являются от при роды выше, чем ОБЭ для ранних реакций. Но так как они увеличиваются быстрее с уменьшением дозы за фракцию, то ОБЭ для поздних реакций имеет тенденцию быть выше, чем ОБЭ для ранних реакций при низких дозах за фракцию, осо бенно, при фракционных дозах, меньших 2 Гр.

Чтобы акцентировать последний пункт, на рис. 1.34 демон стрируется увеличение ОБЭ нейтронов (по сравнению с тор мозным излучением) при уменьшении дозы за фракцию для кожи (рано реагирующая ткань) и почек (поздно реагирую щая ткань). На рисунке показаны результаты для двух пучков нейтронов, рождающихся в реакции d(16)Be и в реакции p(62)Be. Последний является более высокоэнергетичным, следовательно, более проникающим и ОБЭ для него ниже, чем для первого. Поэтому по сравнению с традиционной фо тонной терапией вероятность поздних почечных поврежде ний будет возрастать относительно вероятности острых ре акций (и возможно относительно реакции опухоли) при об лучении низкоэнергетическим пучком нейтронов. В то же время вероятность поздних почечных повреждений будет меньше на высокоэнергетических установках.


Рис. 1.34. Сравнение зависимостей ОБЭ от дозы за фракцию при облучении кожи и почек пучками нейтронов с разным спектром: а – нейтроны реакции d(16)Be;

б – нейтроны реакции p(62)Be [40] Важно понимать, что отмеченные соотношения являются специфичными для этих тканей и этих пучков. Соответст вующие соотношения между другими рано и поздно реаги рующими тканями могут не следовать рассмотренному выше образцу. Поэтому они должны изучаться индивидуально для каждого случая, чтобы ответить на вопрос: будет ли получен выигрыш от перехода к облучению нейтронами. Неправиль но считать, что поздние реакции всегда тяжелее после ней тронной терапии при одинаковом уровне острых реакций, но в некоторых случаях это соответствует действительности.

5.3. Фракционирование и линейно-квадратичная модель Предположим, что эффект (E) от однократного облучения дозой (d) равен:

(1.18) E d d 2.

Это линейно-квадратичное уравнение, которое можно по лагать вытекающим из уравнения (1.7) для выжившей фрак ции клеток S, если эффект от облучения рассматривать как E = - ln(S). Для n фракций (1.19) E n(d d 2 ) D dD, где D = nd – полная доза.

Уравнение (1.19) можно преобразовать к виду d E / D /. (1.20) Величина E/ имеет размерность дозы (E – безразмерная, имеет размерность Гр-1). Отметим, что при d 0, E/ D, поэтому E/ иногда называют экстраполированной дозой ре акции (англ. extrapolated response dose), т.е. дозой, которая создаст эффект E, если будет даваться малыми фракциями.

Фоулер в работе [41] предложил называть E/ биологически эффективной дозой (англ. BED) как меру эффекта (E) в дозо вых единицах для данной биологической ткани (где и константы). Величина BED указывает, насколько большое повреждение создает конкретный режим фракционирования и может быть рассчитана по формуле:

BED D RE, (1.21) где BED – полная доза, которая, если дается бесконечно ма лыми фракциями, эквивалентна фактическому режиму фрак ционирования с величиной фракции d и полной дозой D;

RE – относительная эффективность, равная d RE /. (1.22) Рассмотрим теперь изоэффективный расчет. Поставим за дачу: как следует скорректировать полную дозу для данной ткани при изменении фракционной дозы? Предполагается, что используется стандартный режим с полной дозой Dref и дозой за фракцию dref. Для изоэффекта E является констан той, как и и для данного типа ткани и данного конечного результата. Поэтому d ref d / Dref 1 /, (1.23) D1 где D – новое значение полной дозы. Результирующее про стое изоэффективное соотношение, впервые предложенное Визером с коллегами в работе [42], имеет вид:

d ref ( / ) D. (1.24) d ( / ) Dref Если в уравнении (1.24) в качестве dref взять стандартную дозу за фракцию, равную 2 Гр, то получим простой метод сравнения эффективности режимов фракционирования, имеющих различные полные дозы и дозы за фракцию. Идея метода состоит в конвертировании каждого режима в экви валентный режим по 2 Гр за фракцию, дающий такой же биологический эффект. Результирующая формула имеет вид:

d ( / ) EQD2 D (1.25), 2 ( / ) где EQD2 – полная доза стандартного режима по 2 Гр за фракцию, которая биологически эквивалентна полной дозе D, передаваемой в режиме с фракционной дозой, равной dref.

Важно отметить, что значения EQD2 могут численно сумми роваться для отдельных частей режима облучения, осуществ ляющихся с разными разовыми дозами. Графическая иллю страция уравнения (1.24) показана на рис. 1.35.

Рассмотрим обоснование линейно-квадратичного подхода к проблеме фракционирования, следуя за работой [5]. Нор мальные ткани и опухоль по-разному отвечают на изменения в дозовом фракционировании. Частично это можно объяс нить различием в репопуляции. Однако это влияние легко устраняется подходящим выбором полного времени облуче ния. Следовательно, различие возникает, в основном, из-за разной внутренней радиочувствительности, связанной с раз ными -компонентами.

Рис. 1.35. Зависимость отношения изоэффективных доз от дозы за фракцию при различных значениях отношения /. За стандартный принят режим 2 Гр за фракцию. Сплошные кривые – для низких значений отношения / (для тканей с поздней реакцией);

пунктирные линии – для высоких значений отношения (/) (ткани с ранней реакцией и большинство опухолей) [5] Поздно реагирующие ткани демонстрируют большие изме нения в чувствительности ответа к изменению фракционной дозы, чем рано реагирующие ткани. Это согласуется с пони женным отношением / (или пониженным коэффициентом). Можно предположить, что кривые выжи ваемости клеток в рано и поздно реагирующих нормальных тканях имеют систематическое различие по форме (рис.

1.36). Коэффициент определяет начальный наклон этих кривых, в то время как коэффициент определяет степень их кривизны. Понижение отношения / означает увеличение изгиба кривой.

За последние годы в литературе появилось значительное количество работ, доказывающих, что линейно-квадратич ный подход к фракционированию дозы намного надежнее, чем NSD аппроксимация. Поэтому в наши дни рекомендуется отказаться от применения NSD подхода, рассматривая его только в историческом плане. В России хорошую разработку по этим вопросам подготовил коллектив РМАПО [43].

Рис. 1.36. Кривые выживаемости для предполагаемых мишенных клетках в рано и поздно реагирующих нормальных тканях [5] 5.4. Определение коэффициентов LQ-модели Уравнения (1.18) и (1.19) можно преобразовать в следую щие полезные выражения:

1 / D ( / E) ( / E)d ;

(1.26) (1.27) 1 / n ( / E )d ( / E )d ;

D ( E / ) /1 d /( / ). (1.28) Практику работы с этими уравнениями проиллюстрируем на приведенном в работе [44] примере обработки детальных фракционных экспериментов на почке мышей. Функцио нальное повреждение почек измерялось по клиренсу ЭДТА в течение 48 недель после облучения с числом фракций, изме няющимся от 1 до 64 [38]. На рис. 1.37 показаны результаты отклика в зависимости от полной дозы при разном числе фракций.

Рис. 1.37. Кривые доза-отклик для позднего повреждения почки мышей при фрак ционном облучении. Повреждение измерялось по клиренсу ЭДТА [38] Чтобы применить LQ-модель, определим на графике рис.

1.37 полную дозу, соответствующую фиксированному уров ню эффекта (показано стрелкой) для каждого режима фрак ционирования. Затем построим зависимость обратной вели чины полной дозы от дозы за фракцию (рис. 1.38). Как следу ет из уравнения (1.26), эта зависимость должна быть прямой линией, пересекающей ось ординат в точке /Е и имеющей наклон /Е. График на рис. 1.38 соответствует этой законо мерности. Прямая пересекает ось абцисс в точке -3 Гр. Отсю да получаем, что в соответствии с уравнением (1.26) /= Гр. Относительный вклад и в это отношение определяется из точки пересечения прямой с осью ординат (/Е) и из ее на клона (/Е).

Рис. 1.38. Данные рис. 1.36 после преобразований: зависимость обратной суммарной дозы от дозы за фракцию (уравнение (1.26)) [44] Значения отношения / в настоящее время получены для многих тканей в экспериментах с животными, некоторые также в исследованиях с человеком. Литературные данные для отношения / приводятся частично в табл. 1.2 и более подробно в приложении (табл. П.1 ) Общая тенденция такова, что отношения / являются вы сокими для рано реагирующих тканей и низкими для поздно реагирующих тканей. Так как имеется достаточная неопреде ленность в значениях отношения / и небольшая разница между некоторыми типами тканей, Фоулер предложил в ра боте [41] принять для рано реагирующих тканей стандартное значение 3, а для поздно реагирующих тканей 10. Осторож ный подход к этим неопределенностям заключается в прове дении расчета для интервала отношения / и последующем анализе результатов дозовых предписаний.

Таблица 1. Отношения (/) для некоторых нормальных тканей и опухолей человека [29] Ткань/ реакция Отношение /, Гр Ранние реакции ~ Кожа, отслойка эпидермиса 8 – Слизистая оболочка, воспаление Поздние реакции 3, Спинной мозг, миелопатия ~2– Плечевое сплетение 2,5 – Кожа, телеангиэктазия ~ 1, Кожа, фиброз подкожного слоя 3, Легкие, пневмонит Опухоли 7 – Голова и шея ~ 8, Кожа ~ 0, Меланома, липосаркома Данные по отношению / для опухолей человека доволь но редкие, но в общем можно полагать, что большинство опухолей по фракционной чувствительности близки к рано реагирующим тканям, т.е. имеют высокое отношение /.

Вместе с тем, имеются исключения из этого правила. Это от носится к меланоме, некоторым саркомам и, возможно, к простате [45,46], хотя относительно последней в литературе идет дискуссия.

5.5. Гипофракционирование Гипофракционирование означает использование умень шенного числа фракций, сопровождающееся увеличением дозы за фракцию. Согласно уравнению (1.24), если фракци онная доза увеличивается выше стандартного уровня 2 Гр, то полная доза (для изоэффекта) должна быть уменьшена. От ношение нового значения полной дозы к стандартному (при дозе за фракцию 2 Гр) рассчитывается по формуле (1.24) или определяется как ордината точки (абсцисса точки – доза за фракцию) на соответствующей кривой на рис. 1.35. Кривые для поздних реакций (низкое отношение /) более крутые, чем для рано реагирующих тканей или опухолей (высокое отношение /).

Рассмотрим пример. Пусть требуется увеличить дозу за фракцию до 5 Гр при отношении /, равном 3 Гр, тогда пол ная доза должна быть уменьшена до 0,625Dref, т.е. на 37,5 %.

Если же опухоль имеет отношение /, равное 10 Гр, то при Гр за фракцию изоэффективная полная доза, например 70 Гр, должна быть уменьшена на 20 %, т.е. до 56 Гр. Уменьшение на 37,5 % явится неподведением к опухоли 17,5 % дозы и это почти неизбежно приведет к существенной потере в локаль ном контроле над опухолью. Общее правило здесь следую щее: использование больших доз за фракцию является радио биологически субоптимальным при условии, что / для поздних осложнений заметно ниже, чем для убиваемых кле ток опухоли. Подобные большие фракции применяются в паллиативной ЛТ, где факторы стоимости и удобства могут преобладать над радиологическими принципами.

Несмотря на отмеченные трудности, применение больших фракционных доз в настоящее время возрастает особенно в стереотактической ЛТ при лечении опухолей легких, груди и головы. Изложение результатов подобных работ можно найти в обзорных публикациях [47 – 49]. Утверждение (спорное), что отношение / составляет порядка ~ 1,5 для клоногенных клеток простаты [46], натолкнуло некоторых исследователей на мысль предложить гипофракционный ре жим для ЛТ простаты. Они исходили из того, что отношение / для основного критического органа – прямой кишки, су щественно выше 1,5, поэтому стандартная ситуация низкого отношения / для нормальных тканей и высокого / для опухоли здесь меняется на противоположную. Следователь но, облучение большим числом фракций с малой дозой за фракцию является, по крайней мере теоретически, для рака простаты не лучшим решением. Один из гипофракционных режимов для простаты был разработан авторами работы [50].

Полагая для простаты отношение / = 1,5 Гр, они рассчита ли, что 10 фракций по 4,69 Гр должны дать bNED = 89,6 % по сравнению с 69,2 % для 72 Гр, передаваемых традиционно в 362 Гр фракциях для изоэффективного отклика нормальной ткани, имеющей / = 3 Гр (bNED в переводе означает от сутствие биохимических признаков болезни и основывается на мониторинге у пациентов значения PSA). Однако, если / 8,3 и значительная часть более развитых (PSA 20 нг/мл) опухолей простаты являются гипоксическими (утверждение Нахума и др. [51]), тогда гипофракционные режимы могут фактически привести к худшему контролю над опухолью, чем традиционный режим.

5.6. Эффект общего времени облучения Облучение в традиционных методах ЛТ продолжается достаточно долго (5 – 7 недель), поэтому возникает необхо димость учитывать пролиферацию клеток и в опухоли, и в критических нормальных тканях, имеющих место за это вре мя.

Рано реагирующие нормальные ткани обычно обладают относительно высокой скоростью пролиферации, как часть их общей способности выдерживать облучение, обусловлен ное интенсивной репопуляцией. Если общее время облучения укорачивается, тогда у клеток остается меньше времени для репопуляции, и поэтому ранние реакции тканей будут более острыми.

Клетки тканей с поздней реакцией имеют обычно медлен ную пролиферацию, поэтому изменение общего времени об лучения производит на них меньший эффект, чем на рано реагирующие ткани. Как следствие, при небольших измене ниях общего времени облучения нет необходимости коррек тировать полную дозу.

Скорость репопуляции в опухолях сильно варьирует. Из факта, что большинство опухолей человека растет относи тельно медленно (время удвоения объема для карциномы в среднем ~ 3 месяца), можно сделать неправильный вывод о небольшом возможном росте опухоли за 5 – 7 недель. Когда опухоль повреждается и начинает сжиматься, то скорость репопуляции обычно существенно возрастает и время удвое ния опухоли во время репопуляции часто становится меньше семи дней. Следовательно, общее время облучения является очень важным параметром для ответной реакции опухоли.

Продление курса на неделю (например, из-за перерыва в об лучении) может заметно уменьшить вероятность контроля над опухолью. В обратной ситуации, при небольшом укоро чении общего времени курса, если оно достигнуто без уменьшения полной дозы, вероятность контроля над опухо лью может увеличиться.

Убедительные доказательства репопуляции клеток опухо ли следуют из анализа клинических данных, в которых имело место изменение общего времени облучения. Хороший обзор по этому вопросу содержится в работе [52]. На рис. 1. приводится зависимость дозы, дающей 50 %-ный контроль над опухолями (TCD50) головы и шеи, от общего времени. С увеличением общего времени облучения происходит соот ветствующее увеличение изоэффективной полной дозы.

Наклон кривых на рис. 1.39 равен 0,6 Гр/день.

Важно отметить, что как для рано реагирующих тканей, так и для опухолей существует временная задержка перед на чалом репопуляции. Величина этой задержки варьирует и редко точно известна, но по некоторым данным она находит ся в интервале 2 – 3 недель.

Рис. 1.39. Зависимость дозы, дающей 50 %-ный контроль над опухолями (TCD50) головы и шеи, от общего времени облучения [52] В настоящее время скорость и курсовое время репопуля ции в нормальных тканях и опухолях недостаточно изучены.

Они сильно варьируют как между разными тканями, так и пациентами. Пока не разработано простого уравнения для коррекции изменения общего времени облучения, хотя неко торые работы в этом направлении опубликованы, например [53]. Отсутствие такого уравнения используется иногда для критики линейно-квадратичного подхода. Эта критика не яв ляется безосновательной. В формуле Еллисса учитывается общее время облучения, однако сейчас есть мнение, что этот учет является часто неточным и вводит в заблуждение. В об щем случае, когда лимитирующим фактором являются позд ние реакции, можно рекомендовать не делать корректировки на общее время. Если же такая корректировка целесообразно, то можно воспользоваться рекомендацией, даваемой в работе [54].

В работе [54] предлагается количественно учитывать эф фект не очень большого изменения общего времени курса, используя величину Dprolif для расчета дополнительной ком пенсирующей дозы за каждый день изменения общего вре мени, которая должна возмещать пролиферацию клеток опу холи. Значения Dprolif, скомпилированные в работе [54] по данным разных авторов, приводятся в табл. 1.3. В той же таблице приводится также предполагаемое время Tk уско ренной пролиферации.

При небольшом изменении общего времени, например про длении времени курса на 4 дня, простая оценка состоит в уменьшении EQD2 (см. формулу (1.25)) на 4Dprolif. Таким образом, изоэффективные дозы, передаваемые пациенту ра зовыми дозами по 2 Гр, но в течение разного общего време ни, например T и t, будут связаны между собой следующим уравнением:

EQD2,T EQD2,t (T t ) D prolif. (1.29) Отметим, что, если T t, то EQD2,T EQD2,t. Кроме того, не существует простого правила, указывающего максимальную разницу между T и t, до которого применимо линейное соот ношение (1.29). Для разницы в одну неделю такая аппрокси мация, вероятно, приемлема, однако при различии в 3 – 4 не дели такой подход может оказаться небезопасным.

Таблица 1. Значения величин Dprolif и Tr, скомпилированные из клинических данных Dprolif, Гр/день 95 % -ный Tk, дни Ткань доверительный интервал Ранние реакции 0,12 [-0,12;

0,22] Кожа (эритема) 0,8 [0,7;

1,1] Слизистая оболочка (воспаление) 0,54 [0,13;

0,95] Легкие (пневмония) Опухоли Головы и шеи 0,74 [0,3;

0,95] Гортани 0,73 Миндалины 0,8 [0,5;

1,1] Различные 0, Немелкоклеточный рак легкого 0,52 [0,29;

0,75] Медуллобластома 0 или 5.7. Гиперфракционирование и ускоренное фракционирование Начиная с восьмидесятых годов прошлого века, в области фракционирования были разработаны два новых подхода.

Они характеризуются использованием нескольких фракций в день, но основаны на разных радиобиологических принци пах.

5.7.1. Гиперфракционирование Гиперфракционирование означает применение увеличен ного числа фракций, соответственно доза за фракцию умень шается ниже традиционных 1,8 – 2,0 Гр. Но, чтобы обеспе чить требуемую полную дозу, необходимо давать больше од ной фракции в день (обычно 2 или 3 фракции). Целью гипер фракционирования является эксплуатирование увеличенной способности к восстановлению у поздно реагирующих нор мальных тканей. Иллюстрация этого эффекта показана на рис. 1.35. Как обсуждалось ранее, изоэффективная полная до за для нормальных тканей с поздней реакцией быстро изме няется при изменении дозы за фракцию. Увеличение разовой дозы выше 2 Гр (т.е. гипофракционирование) ведет к умень шению терапевтического индекса. Однако если фракционную дозу уменьшить ниже 2 Гр, то это должно приводить к тера певтическому выигрышу. Это происходит потому, что при уменьшении разовой дозы изоэффективная полная доза для отношения / ~ 3, представляющего нормальные ткани, уве личивается быстрее, чем это происходит вдоль кривой для отношения / ~ 10, представляющего опухоль.

5.7.2. Ускоренное фракционирование Ускоренное фракционирование означает уменьшение об щей продолжительности ЛТ при использовании традицион ной дозы за фракцию. Цель – уменьшить влияние пролифе рации клеток опухоли в процессе облучения. Так же как и в гиперфракционировании, чтобы обеспечить полную предпи санную дозу в пределах укороченного общего времени (без увеличения дозы за фракцию), необходимо давать больше одной фракции в день.

Эти новые подходы к фракционированию ЛТ показывают некоторое клиническое преимущество в современных иссле дованиях. Используется также гибридный режим между эти ми подходами, например в работе [55]. В работе [56] прове дено сравнение результатов лечения плоскоклеточной карци номы головы и шеи для 5 и 6 фракций в неделю по 2 Гр за фракцию. 1476 пациентов были случайным образом распре делены между двумя режимами. Результаты, показанные на рис. 1.40, убедительно свидетельствуют о наличии пролифе рации клеток опухоли и о преимуществе ускоренного режи ма.



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 9 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.