авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 21 |
-- [ Страница 1 ] --

НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ

ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Р.С.КАРПОВ,

В.А.ДУДКО

АТЕРОСКЛЕРОЗ

ПАТОГЕНЕЗ

КЛИНИКА

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ЛЕЧЕНИЕ

Томск 1998

2

УДК 612.12 008.318 : 612.018 : 615.22 : 615.212.7 :

616.45 001.1/3 : 616.12 005.4 092 : 613.863 К 21 Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, К 21 клиника, функциональная диагностика, лечение. – Томск:

STT, 1998. –672 с.

ISSN 5 93629 005 0 В книге рассмотрены современные патогенные, патофизиоло гические, клинические, инструментальные и терапевтические аспек ты атеросклеротического повреждения коронарных, брахиоцефаль ных и периферических артерий. Систематически описаны теорети ческие основы этиологии и патогенеза атеросклероза. Рассмотре ны особенности расстройства кровообращения сердца, мозга и ниж них конечностей с точки зрения клинической патофизиологии. От дельная глава посвящена методам инструментального исследова ния, позволяющим визуализировать повреждение сосудов и сделать динамическую оценку процессов атерогенеза. Особое внимание уде лено тестам функциональной нагрузки при ранней диагностике ише мии и гипоксии различных органов и тканей.

Основываясь на литературных данных и своих собственных на блюдениях, авторы предложили концепцию коронарных, миокарди альных, цереброваскулярных и периферических сосудистых ресур сов. Завершающая глава посвящена современным методам лечения атеросклероза, включая: корректировку липидного метаболизма, терапевтические и хирургические подходы к лечению ишемии, хро нической недостаточности мозгового кровообращения, облитериру ющего атеросклероза артерий нижних конечностей.

Книга представляет особый интерес для кардиологов, терапев тов, агниохирургов и специалистов по функциональной диагности ке.

Ил. 131. Библиогр. 1004 назв.

УДК 612.12 008.318 : 612.018 : 615.22 : 615.212.7 :

616.45 001.1/3 : 616.12 005.4 092 : 613. ISSN 5 93629 005 0 © Р.С. Карпов, В.А. Дудко, © STT TM, ОГЛАВЛЕНИЕ Список основных сокращений......................................................................................... Предисловие...................................................................................................................... Введение.......................................................................................................................... Глава Этиология и патогенез атеросклероза:

история и современное состояние проблемы....................................................... 1.1. Гипотезы и теории атеросклероза....................................................................... 1.2. Липиды и липопротеины плазмы крови............................................................... 1.2.1. Дислипопротеинемия – основной патогенетический фактор атеросклероза............................................... 1.2.2. Другие факторы риска атеросклероза и ИБС.......................................... 1.3. Функциональная морфология сосудистой стенки, пути проникновения и тканевой обмен липидов................................................ 1.3.1. Морфогенез атеросклеротической бляшки............................................. 1.4. Атеросклероз, артериальные сосуды и возраст................................................ 1.5. Атеросклероз и артериальная гипертония......................................................... 1.6. Атеросклероз и сахарный диабет........................................................................ 1.7. Атеросклероз и гормоны щитовидной железы................................................... 1.8. Атеросклероз и половые гормоны....................................................................... 1.9. Побочное влияние некоторых лекарственных препаратов на липидный состав крови.................................................................................... Список литературы.......................................................................................................... 4 ОГЛАВЛЕНИЕ Глава Ишемический синдром – основной патофизиологический феномен атеросклероза................................ 2.1. Физиология и патофизиология коронарного кровообращения....................... 2.1.1. Ишемическая болезнь сердца................................................................... 2.2. Физиология и патофизиология мозгового кровообращения......................... 2.2.1. Ишемическая болезнь мозга.................................................................... 2.3. Физиология и патофизиология периферического кровообращения............ 2.3.1. Ишемическая болезнь нижних конечностей.......................................... 2.4. Сочетанные формы атеросклероза: особенности клиники, диагностики и лечения........................................................................................ Список литературы........................................................................................................ Глава Современные методы диагностики атеросклероза........................................... 3.1. Диагностика нарушений липидного обмена..................................................... 3.2. Методы визуализации атеросклеротического поражения артерий.............. 3.2.1. Рентгенологическое исследование сосудов......................................... 3.2.2. Ультразвуковое исследование сосудов.................................................. 3.2.3. Магнитно резонансная томография сосудов........................................ Список литературы........................................................................................................ Глава Методы функциональной оценки коронарного, мозгового и периферического кровообращения при атеросклерозе........... 4.1. Функциональные нагрузочные пробы: классификация, патофизиологические механизмы, методические аспекты........................... 4.1.1. Пробы с дозированными физическими нагрузками............................. 4.1.2. Электрическая стимуляция сердца......................................................... 4.1.3. Фармакологические нагрузочные пробы............................................... 4.1.4. Пробы, связанные с изменением объема притока крови.................... 4.1.5. Пробы с психоэмоциональным напряжением........................................ 4.1.6. Дыхательные пробы.................................................................................. 4.1.7. Парциальные периферические нагрузочные пробы............................. 4.2. Клинико инструментальные методы оценки результатов функциональных нагрузочных проб................................................................... 4.2.1. Клинические данные при проведении функциональных проб............. 4.2.2. Электрокардиографический контроль при проведении функциональных проб.................................................. 4.2.3. Изменения системной и регионарной гемодинамики при функциональных нагрузочных пробах.............................................. 4.2.4. Ультразвуковые исследования во время проведения стресс тестов 4.2.5. Радионуклидные исследования при функциональных пробах............ 4.3. Особенности функционального обследования больных с сочетанным атеросклерозом коронарных, мозговых и периферических артерий........... 4.4. Концепция коронарного, миокардиального, цереброваскулярного и периферического сосудистого резервов....................................................... Список литературы........................................................................................................ Глава Современные методы лечения атеросклероза................................................... 5.1. Мероприятия, направленные на профилактику атеросклероза и ИБС......... 5.2. Коррекция нарушений липидного обмена у больных атеросклерозом......... 5.2.1. Общие диетические рекомендации........................................................ 5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства.................................... 5.2.3. Экстракорпоральные и хирургические методы лечения тяжелых нарушений липидного обмена................................... 5.3. Оценка эффективности гиполипидемического лечения.................................. 5.3.1. Результаты многоцентровых клинических исследований.................... 5.3.2. Возможность регрессии атеросклеротической бляшки под влиянием лечения............................................................................... 5.4. Перспективы антиатерогенной и антиатеросклеротической терапии.......... Список литературы........................................................................................................ Глава Коррекция ишемических синдромов при атеросклерозе................................. 6.1. Лечение ишемической болезни сердца............................................................ 6.1.1. Стабильная стенокардия напряжения, безболевая ишемия миокарда................................................................ 6.1.2. Нестабильная стенокардия, гибернирующий миокард........................ 6.1.3. Инфаркт миокарда, ремоделирование левого желудочка, сердечная недостаточность..................................................................... 6.2. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности...................... 6.3. Лечение хронической артериальной недостаточности нижних конечностей.

............................................................................................ Список литературы........................................................................................................ Глава Проблема взаимоотношений врача и больного (вместо заключения)............. Список литературы........................................................................................................ Послесловие.................................................................................................................. СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ АВРО 2 – артериовенозная разница по кислороду АКАТ – ацил КоА холестерин ацетилтрансфаза АКШ – аортокоронарное шунтирование АОНП – антиортостатическая нагрузочная проба АОП – антиортостатическое положение ВСА – внутренняя сонная артерия ВЭМ – велоэргометрия ГЛП – гиперлипидемия ГРПГ – грудная реоплетизмография ДЛП – дислипопротеинемия ИБС – ишемическая болезнь сердца КАГ – коронароангиография КВГ – коронаровентрикулография КДДЛЖ – конечное диастолическое давление в левом желудочке КДО – конечный диастолический объем КСО – конечный систолический объем ЛЖ – левый желудочек ЛКА – левая коронарная артерия ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности ЛПОН – липопротеины очень низкой плотности ЛППП – липопротеины промежуточной плотности ЛХАТ – лецитин холестерин ацилтрансфераза МОК – минутный объем крови МРТ – магнитная резонансная томография ОААНК – облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей ОДНТ – отрицательное давление вокруг нижней части тела ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление ОСК – объемная скорость кровотока ОХС – общий холестерин ПКА – правая коронарная артерия РЭГ – реоэнцефалография СВЭМ – спировелоэргометрия СИ – сердечный индекс ТГ – триглицериды ТФН – толерантность к физической нагрузке УЗИ – ультразвуковое исследование УИ – ударный индекс ФИ – фракция изгнания ФК – функциональный класс (стенокардии) ХАННК – хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей ХЦВН – хроническая цереброваскулярная недостаточность ЧПЭС – чреспищеводная предсердная электрическая стимуляция ЧСС – частота сердечных сокращений ЧТКА – чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика рСО 2 – напряжение двуокиси углерода рО 2 – напряжение кислорода V CF – скорость циркулярного укорочения волокон миокарда VO 2 – потребление кислорода ПРЕДИСЛОВИЕ Можно без преувеличения сказать, что атеросклероз привлекает вни мание исследователей как ни одна другая проблема внутренней меди цины. Это связано с тем, что атеросклеротическое поражение сосудов и в наши дни занимает печальное первенство среди причин смертности населения промышленно развитых стран мира, опередив в этом отно шении онкологические, инфекционные и вирусные заболевания вмес те взятые.

Прогресс науки и техники привел к тому, что в последние годы дос тигнуты определенные результаты в изучении механизмов развития ате росклероза. Вместе с тем, в разработке теоретических аспектов этой про блемы продолжают преобладать идеология и методы какой либо одной научной дисциплины (морфологии, биохимии, клеточной биологии, мо лекулярной генетики). И сегодня клинические исследования проводятся на поздних стадиях развития атеросклероза, когда имеется выраженный стеноз артерий и существенную роль в патогенезе ишемических повреж дений органов и тканей играют тромботические осложнения.

Патоморфологи оценивают скорость развития и тяжесть атероскле роза по числу и протяженности сосудистых поражений, а также по мор фологической стадии развития атеросклеротических бляшек.

Биологи в экспериментах с живыми клетками расчленяют запутан ный клубок патоморфологических изменений на отдельные реакции, происходящие в сосудистой стенке. В культуре клеток моделируют по вреждение и репарацию эндотелия, пролиферацию и миграцию глад комышечных клеток, взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с ком понентами сосудистой стенки, образование пенистых клеток.

Наконец, молекулярные биологи выделяют факторы атерогенеза, действующие на уровне генетического аппарата клеток.

Все это говорит о том, что целостная картина атеросклероза пред стает только на основе комплексного анализа и требует тщательной ре конструкции иерархии событий, происходящих как на уровне молекул, так и на уровне всего организма, и первой задачей, которую поставили 8 ПРЕДИСЛОВИЕ перед собой авторы этой книги, явилась попытка обобщения некото рых решенных фундаментальных вопросов атеросклероза.

Успехи научно технической революции значительно расширили воз можности диагностики и лечения сердечно сосудистых заболеваний.

Однако широкое внедрение в клиническую практику множества раз личных методов исследования создает определенные трудности и даже угрозу диагностических ошибок. Актуальными становятся вопросы де гуманизации медицины, фетишизма технических и лабораторных ме тодов исследования, возникает опасность отрыва врача от больного, аб страктности врачебного мышления, а отсюда и ошибки диагностики как плата за веру в абсолютную непогрешимость лабораторных и инстру ментальных данных.

Чрезвычайную актуальность и в наши дни сохраняет высказывание И.В.Давыдовского (1969): “Именно стихийное нагромождение фактов и деталей, богатейшая исследовательская техника, обеспечивающая их на копление, уводят исследовательскую мысль от общих вопросов физио логии, патологии и медицины, делая многих исследователей рабами фак тов и порождая тем самым упадок общих концепций широкого плана”.

Не вызывает сомнения, что только методы системного анализа фи зиологических функций являются единственно пригодными для изуче ния патологических закономерностей при сердечно сосудистых забо леваниях, и для их качественного исследования и адекватного практи ческого применения полученных данных требуется не только врачеб ный опыт и клиническая интуиция, но и строгое логическое мышление с системных позиций клинической патофизиологии. Поэтому предло жение концепции функционального клинико патофизиологического подхода при обследовании больных атеросклерозом явилось второй на шей задачей.

Мы с удовлетворением констатируем тот факт, что на вооружении современной клиники имеется большой арсенал лекарственных препа ратов, и поиск новых эффективных фармакологических агентов про должается во всем мире. Наряду с этим можно смело говорить, что лю бые мероприятия, используемые при лечении больных атеросклерозом, прямо или косвенно направлены на коррекцию ишемии и гипоксии сер дца, головного мозга, мышц конечностей либо организма в целом. В этом плане не являются исключением хирургические методы восстанов ления кровотока в сосудах, экстракорпоральное очищение крови, фи зические тренировки и иные мероприятия. Определение соответствую щих позиций для лекарственных препаратов и неспецифических мето дов лечения в патогенетической цепи атеросклеротического процесса было нашей третьей задачей.

Эта книга, разумеется, не претендует на исчерпывающее освещение патогенетических, диагностических и терапевтических аспектов пробле мы атеросклероза. Мы постарались показать значение биохимических, морфологических, клинико патофизиологических и функциональных подходов в этапной диагностике и лечении атеросклероза, посчитали необходимым обсудить некоторые дискуссионные вопросы, а также по ставить новые задачи, решение которых, по нашему мнению, представ ляется первоочередным. Наряду с твердо установленными фактами и положениями, некоторые излагаемые здесь взгляды и соображения ни в коей мере не могут считаться окончательными, а носят лишь рабочий характер, и поэтому мы заранее благодарим будущих оппонентов за кон структивные замечания и объективную оценку нашей работы.

Надеемся, что результаты многолетних исследований, выполненных в НИИ кардиологии Томского научного центра Российской академии медицинских наук при участии большого коллектива врачей и научных сотрудников диагностических и клинических подразделений (профес соров Ю.Б.Лишманова, А.А.Соколова, В.М.Шипулина, кандидатов меди цинских наук И.Н.Ворожцовой, А.В.Кулемзина, В.А.Диденко, Т.М.Попо ниной, А.В.Врублевского, А.Ю.Федорова, врачей И.А.Буховец, И.А.Аста ниной, Е.Ю.Коломина и многих других), которым мы бесконечно призна тельны, и плоды наших размышлений над полученными результатами заинтересуют коллег самых разных специальностей – как представите лей научного мира, так и врачей клиницистов, кардиологов, функцио налистов, невропатологов, нейроангиологов и ангиохирургов.

10 ВВЕДЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Согласно статистическим данным 1991 года, в России среди лиц тру доспособного возраста (от 20 до 64 лет) от сердечно сосудистых заболе ваний умерло 34% мужчин и 39% женщин. В структуре смертности на долю ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин пришлось 60%, а у женщин – 41%;

от цереброваскулярных заболеваний умерли 25% муж чин и 39% женщин. Таким образом, основной ущерб здоровью населе ния России наносят ИБС и цереброваскулярная болезнь, поэтому уси лия по профилактике и лечению в первую очередь должны быть направ лены именно на эти две группы болезней, среди причин развития кото рых ведущее место занимает атеросклероз*.

Атеросклероз принадлежит к числу немногих заболеваний, в отно шении патогенеза которых выдвинуто такое большое число теорий, ги потез и догадок, что одно их перечисление заняло бы немало места.

По предложению Комитета экспертов Всемирной организации здра воохранения (Бюллетень ВОЗ, 1985), атеросклероз представляет собой “вариабельную комбинацию изменений интимы артерий (в отличие от артериол), состоящую из очагового накопления липидов, сложных уг леводов, крови и кровяных веществ, фиброзной ткани, кальциевых от ложений, и связанную с изменениями в медии”. Это определение отра жает, в основном, морфологическую сущность атеросклероза и не зат рагивает патогенетических и патофизиологических аспектов заболева ния, среди которых важную роль играют биохимические нарушения и ухудшение кровоснабжения органов и тканей.

Периодически в научной литературе появляются статьи, в которых ставится под сомнение участие холестерина в развитии атеросклероза и ИБС. Поэтому, как нам представляется, говоря об участии холестерина * О г а н о в Р.Г. С м е р т н о с т ь о т с е р д е ч н о с о с у д и с т ы х з а б о л е в а н и й в Р о с с и и и некоторые влияющие на нее факторы // Кардиология. – 1994. – №4. – С.80 83.

в атерогенезе, следует иметь в виду две стороны проблемы: патогенети ческую и этиологическую.

Патогенетическую сторону предельно ясно определил Н.Н.Аничков еще в 1915 году, декларировав, что “без холестерина не может быть ате росклероза”. Все последующие исследования подтвердили правильность этих слов и показали, что холестерин обязательно принимает участие в формировании атеросклеротической бляшки.

Более сложной представляется этиологическая сторона проблемы. В многочисленных популяционных исследованиях уровень холестерина крови положительно коррелировал с распространенностью ИБС. Одна ко клиницистам хорошо известны случаи, когда ИБС развивалась у лиц с нормальным содержанием липидов в крови или же, напротив, ИБС отсутствовала у пожилых людей при наличии у них высокого уровня хо лестерина.

Определенную ясность в представление о роли липидов в патогенезе атеросклероза внесло открытие холестерин транспортной функции липо протеинов низкой плотности (ЛПНП), установление атерогенной направленности модификации ЛПНП именно в интиме артерий, неже ли в кровяном русле, а также обнаружение в последние годы минорной фракции липопротеинов (так называемого липопротеина (а), или ЛП(а)), увеличение содержания которого повышает риск развития ИБС на фоне нормального уровня общего холестерина крови.

Все это говорит о том, что не следует во всех без исключения случаях ожидать наличие корреляции между уровнем холестерина и клиничес кими проявлениями атеросклероза, современная биохимическая диаг ностика которого должна основываться на комплексном исследовании содержания в крови липидов, липопротеинов и их модификаций, таких как перекисно модифицированные ЛПНП, конъюгаты ЛПНП с глю козой, десиализированные ЛПНП, а также на определении апопротеи нового спектра липопротеинов.

Однако, несмотря на важность биохимических исследований, сле дует все же указать, что атеросклероз, в строгом смысле, определяется только наличием анатомических нарушений стенки сосудов.

Основным патофизиологическим феноменом атеросклеротическо го поражения артерий любой локализации является ишемия органов и тканей, которая служит фактором, определяющим клинические прояв ления и нозологическую форму патологии. Среди ишемических синд ромов наиболее распространены ИБС, хроническая цереброваскуляр ная недостаточность (ХЦВН) и облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей (ОААНК).

По частоте и медико социальной значимости на первом месте нахо дится атеросклероз коронарных артерий, который является причиной ИБС в 95% случаев. Среди сосудов головного мозга чаще и тяжелее по 12 ВВЕДЕНИЕ ражаются экстракраниальные артерии, при этом частота атеросклероза сонных артерий в несколько раз выше, чем позвоночных. Магистраль ные артерии нижних конечностей, в частности – ветви брюшной аор ты, по частоте атеросклеротического поражения занимают третье мес то.

Вопросам клиники, диагностики и лечения ИБС, церебрального и периферического атеросклероза посвящена обширная литература по раз ным медицинским дисциплинам: кардиологии, невропатологии, анги охирургии. Между тем многочисленные клинические и патологоанато мические наблюдения свидетельствуют, что избирательное поражение какого либо одного сосудистого региона является скорее исключени ем, чем правилом. Так, сочетанный атеросклероз коронарных и мозго вых артерий встречается в 20 46% случаев, коронарных и периферичес ких – в 16 90 %;

у больных с преобладающим синдромом ХЦВН в 40% выявляется скрытая коронарная недостаточность и в 15 20% – ла тентное нарушение периферического кровообращения. При этом убе дительно доказаны патогенетическая связь и зависимость как между на рушениями системного и регионарного кровообращения, так и между ухудшением кровоснабжения и выраженностью дисфункции органов у больных с мультифокальным поражением артерий.

Среди всех методов изучения анатомического состояния сосудов самым информативным (“золотым стандартом”) общепризнанно считается рен тгеноконтрастная ангиография. Для этих же целей служит радионуклид ная ангиография, которая, хотя и уступает по разрешающей способности рентгеноконтрастному методу, имеет определенные преимущества, самое существенное из которых – возможность повторных динамических иссле дований.

В последние годы в ангиохирургическую практику обследования больных ХЦВН и ОААНК прочно вошел метод ультразвуковой ангиог рафии, позволяющий сравнительно просто, безболезненно и с высокой точностью определять поражение магистральных артерий головы и ко нечностей.

Наряду с этим доказано, что в условиях покоя гемодинамические по казатели могут сохраняться на уровне биологических констант даже при выраженной сосудистой патологии. Широкое внедрение в практичес кую кардиологию функциональных нагрузочных проб, таких, как вело эргометрия и тест на тредмиле, чреспищеводная предсердная электри ческая стимуляция и фармакологические стресс тесты, позволило во многом решить проблемы ранней диагностики коронарной недостаточ ности и оценки эффективности лечения больных ИБС. В то же время у пациентов с множественным поражением сосудов выполнение нагру зочных проб и интерпретация их результатов затрудняются тем, что ком пенсаторные резервы сердечно сосудистой системы могут быть лими тированы как коронарной недостаточностью, так и нарушениями реги онарного (мозгового, периферического) кровообращения.

Не менее важным аспектом этой же проблемы является выбор адек ватных методов лечения в зависимости от индивидуальных особеннос тей течения атеросклероза, выраженности биохимических нарушений, состояния компенсаторных сосудистых резервов и фармакологических эффектов применяемых медикаментозных препаратов. Например, при лечении больных стенокардией длительное использование пропрано лола может негативно влиять на липидный обмен, вызывать рефлек торное повышение периферического сосудистого сопротивления и тем самым усугублять нарушение кровоснабжения нижних конечностей.

Препараты нитроглицеринового ряда и некоторые антагонисты каль ция, обладая выраженной антиангинальной активностью, снижают то нус церебральных сосудов и могут повышать внутричерепное давление за счет замедления венозного оттока.

Возможна и обратная ситуация, когда в случаях преобладания в кли нике атеросклероза синдрома ХЦВН применение с лечебной целью вы соких доз эуфиллина, столь популярного в неврологической практике, может вызывать ухудшение кровоснабжения миокарда вследствие хро но тропной активации, тахикардии и несбалансированного кислород ного запроса сердца.

До настоящего времени отсутствует однозначное решение пробле мы применения гипохолестеринемических препаратов при лечении и профилактике атеросклероза. Остается открытым вопрос о целесооб разности гиполипидемической терапии больных с тяжелыми клиничес кими проявлениями атеросклероза и нормальным уровнем общего хо лестерина крови. Крайне недостаточно изучена возможность регрессии (уплощения, “высушивания”) атеросклеротических бляшек в сосудах под влиянием того или иного лечения (гиполипидемических препара тов, антагонистов кальция, гемофильтрации).

Особый круг задач, вопросов и проблем диагностического и тера певтического плана создают успехи ангиохирургии. Несмотря на высо кую эффективность хирургического лечения атеросклероза коронарных, каротидных, почечных, периферических артерий, до сегодняшнего дня не существует строгих критериев последовательности выполнения кор рекции кровотока в сосудах при их множественном атеросклеротичес ком поражении, а последствия даже кратковременных гемодинамичес ких возмущений в кровоснабжении органов с изначально редуцирован ным кровотоком слишком опасны, чтобы пренебрегать ими при предо перационном обследовании больных. И это лишь краткий перечень воп росов, требующих изучения.

14 ВВЕДЕНИЕ В целом представляется, что решение каждой очередной задачи па тогенеза, диагностики, лечения атеросклероза порождает несколько новых вопросов, требующих самостоятельного исследования, и эта впол не объективная закономерность отражает непрерывность процесса по знания.

ГЛАВА ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА:

ИСТОРИЯ И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ 1.1. ГИПОТЕЗЫ И ТЕОРИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА Все заслуживающие внимания теории и гипотезы патогенеза атеро склероза укладываются в рамки двух концепций. Одна из них исходит из того, что в развитии атеросклероза повинны липиды (в современном понимании – липопротеины) и некоторые белки, например, фибрино ген плазмы крови и что, таким образом, начало атеросклероза “вносит ся” в артериальную стенку из крови. Другая концепция объединяет тео рии и гипотезы, в которых главное значение как первопричине разви тия атеросклеротического процесса придается изменениям клеточных, соединительно тканных и других структур артериальной стенки, насту пающим под воздействием различных факторов.

В изучении атеросклероза достаточно условно можно выделить 4 эта па фундаментальных исследований, в каждом из которых доминировала идео логия лидирующей в тот период научной дисциплины: 1) этап па томорфологических исследований, длившийся с конца XIX века до 40 х годов XX века;

2) биохимический этап, пик в развитии которого наблю дался в 40 60 х годах XX века;

3) этап клеточной биологии, получивший развитие в 70 80 е годы;

4) этап молекулярной биологии и клеточной генетики, который является определяющим направлением в настоящее время.

Уже в середине XIX века вопрос об изменениях артерий при арте риосклерозе (уст. – атеросклерозе) находил себе решения, более или ме нее близкие к современности, поскольку речь шла о формальных сторо нах явления и о таких общезначимых понятиях, как имбибиция, инфиль трация, перфузия.

Эти процессы, естественно, относили к плазме крови 16 ГЛАВА и ее ингредиентам. Указывалось также, что липоиды могут не быть про дуктами дегенерации, что они – элементы все той же инфильтрации и связаны со структурными элементами сосудистой стенки (эндотелия, коллагеновых, эластических, мышечных волокон). В числе продуктов де генерации на первый план выступал жир (липоиды). Говорить здесь пер сонально о чьей либо теории не приходится: R.Virchow писал об “имби биции” стенки сосудов, на ту же позицию много позднее встали L.Aschoff и J.Adams. Вместо имбибиции и инфильтрации W.Doerr говорил о “пер фузии”, подчеркивая, что перфузионная теория адекватно объясняет на личие липидов в артериальной стенке [1]. Таким образом, идея инфиль трации и (или) перфузии для всех классиков патологии является общей, она же входит в холестериновую теорию атеросклероза Н.Н.Аничкова (1915,1935).

Несколько иную точку зрения, согласно которой атеросклеротичес кая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и, в первую оче редь, – из фибрина, высказал более ста лет назад Рокитанский (K.Rokitansky, 1852). Он полагал, что вследствие отложения фибрина на поверхности артерий и происходит, собственно, образование бляшек и сужение сосу да. Эта, долгое время не замеченная, точка зрения получила затем под держку со стороны ряда ученых, отметивших важную роль повышенной свертываемости крови в развитии атеросклеротических поражений [ 4].

С помощью современных гистохимических методов в любой фиб розной атеросклеротической бляшке удается обнаружить наличие фиб рина. Недаром же эксперты ВОЗ в определении понятия “атероскле роз” сочли необходимым отметить, что в атеросклеротических пораже ниях имеется “... накопление липидов, сложных углеводов, крови и кро вяных продуктов (!), фиброзной ткани и кальциевых отложений”. К со жалению, Рокитанский не придавал значения липидам плазмы крови в патогенезе атеросклероза, и в этом заключается недостаток его относи тельно справедливой гипотезы.

В дальнейшем возникла так называемая тромболипидная теория па тогенеза атеросклероза (J.Duguid,1946;

J.Mustard,1961), которая в пер воначальном виде выглядела довольно упрощенной: липиды, накопив шиеся в артериальной стенке, каким то образом “притягивают” к себе фибрин, а последний, в свою очередь, обладает способностью захваты вать липиды. Сторонники тромболипидной теории допускали также воз можность заноса липидов тромбоцитами, задерживающимися между нитями фибрина на поверхности сосуда.

Инфильтрационная и тромболипидная теории не могли удовлетво рить всех исследователей, работавших в области изучения патогенеза атеро склероза, так как не давали ответа на ряд вопросов: почему ате росклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены? поче 1.1. Гипотезы и теории атеросклероза му бляшки располагаются в “излюбленных” местах артерий, а не тоталь но? почему наблюдаются случаи, когда у людей атеросклероз встречает ся при невысоком содержании в крови холестерина? и другие, более част ные, вопросы.

Кроме того, по инфильтрационной теории артериальной стенке от водилась пассивная, в лучшем случае – второстепенная роль, по край ней мере, до развития липидоза. Между тем скорость инфильтрации за висит не только от того, что фильтруется, но и от того, через что фильт руется. В этом смысле артериальная стенка представляет собой доста точно сложную в морфологическом отношении ткань со своеобразной физиологической функцией и особенностями обмена, и именно в ней разыгрывается атеро склеротический процесс. Поэтому, говоря о пато генезе атеросклероза, мы не можем сбросить со счета артериальную стен ку и ограничиться ролью только плазменных факторов. Это, между про чим, отлично понимал и сам Н.Н.Аничков, который впоследствии до полнил инфильтрационную теорию патогенеза новой теорией, получив шей название инфильтрационно комбинационной, в которой, наряду с гиперхолестеринемией, учитывалось состояние артериальной стенки, на личие гипертонии и других факторов [5].

В последнее время теория повреждения эндотелиального покрова ар териальной стенки в патогенезе атеросклероза находит все больше сто ронников, считающих, что эндотелий в целом играет роль защитного барь ера в отношении развития атеросклероза. Эндотелиальные клет ки, – как утверждают сторонники этой теории, – действительно с по мощью рецепторобусловленного эндоцитоза захватывают из плазмы крови липопротеиновые частицы. Эндотелий, по их мнению, не играет активной роли в накоплении липидов и липопротеинов в артериальной стенке. Только повреждение эндотелия вследствие воздействия гемо динамических факторов, токсинов, образования тромбов и других при чин способствует проникновению макромолекулярных соединений из плазмы крови в артериальную стенку и только в местах ее повреждения [2].

Частая локализация атеросклеротических поражений в строго опре деленных участках аорты и артерий допускает, что такие гемодинами ческие факторы, как кровяное давление, турбулентность потока крови, ее боковое давление и напряжение сдвига, вызывают повреждение эн дотелия и способствуют развитию атеросклероза [6].

На протяжении всей жизни человека его аорта и артерии постоянно подвергаются тем или иным повреждениям или дегенеративным изме нениям не только вследствие гемодинамических факторов, но и в ре зультате воздействия химических веществ (например, никотина, кате холаминов), некоторых лекарственных препаратов, воспалительных процессов (вирусных, бактериальных, иммунологических). Было заме 18 ГЛАВА чено, что искусственное повреждение эндотелия артерий у животных в сочетании с гиперхолестеринемией ускоряет развитие атеросклероза в поврежденных участках сосудов, при этом максимальная скорость про никновения липопротеинов внутрь сосудистой стенки наблюдалась в период регенерации эндотелия [6]. Предполагается, что повреждение эндотелиальных клеток и последующая их регенерация способствуют усиленному захвату плазменных липопротеинов и развитию очаговых атеросклеротических поражений. Однако рассмотренную выше теорию вряд ли следует оценивать как самостоятельную патогенетическую, она скорее служит дополнением к инфильтрационной теории.

Перекисная теория придает определенное значение перекисям ли пидов, образующимся в результате свободнорадикального окисления не насыщенной жирной кислоты в бета положении фосфолипидного ком понента липопротеинов, а также образующейся гидроперекиси холес терина. Предполагается, что проникновение липопротеинов, содержа щих окисленные фосфолипидные ацилы и гидроперекиси холестери на, в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой стенке могут вызвать первичное повреждение интимы и усилить течение ате росклеротического процесса. Допускается также, что окисленные ли пиды и продукты окислительной деструкции липоперекисей легко всту пают в реакцию с аминогруппами белков с образованием прочных меж молекулярных связей, что может способствовать накоплению липоп ротеинов в сосудистой стенке. Характерно, что предварительное введе ние животным комплекса антиоксидантов (токоферол, аскорбиновая кислота, ионол, дибунол) задерживало развитие экспериментального атеросклероза [7].

В 1980 году польским исследователем A.Szczeklik выдвинута любо пытная гипотеза, согласно которой перекиси липидов ингибируют в эн дотелиальных клетках артерий фермент простациклин синтетазу. В ре зультате развивается локальная недостаточность простациклина при сравнительно высоком содержании тромбоксана. Это приводит к агре гации тромбоцитов на поверхности эндотелия, способствующей, соглас но тромболипидной теории, развитию атеросклероза.

Автор моноклональной теории американский ученый E.Benditt (1974) обратил внимание на хорошо известный факт, что для атеросклероти ческих поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток, рост количества коллагена, эластина и самой бляшки в целом, и при шел к заключению, что атеросклеротическое поражение можно рассмат ривать как доброкачественно растущую опухоль, образование которой вызвано вирусами или химическими веществами окружающей среды.

Делается допущение, что под влиянием мутагенов (углеводороды табач ного дыма, вирусы, токсины и др.) часть гладкомышечных клеток, со держащих Х хромосому с генами, определяющими образование изоэн 1.1. Гипотезы и теории атеросклероза зимов А или Б фермента глюкозо 6 фосфат дегидрогеназы, подверга ются мутационному изменению. Затем, под влиянием промоторных факторов, к которым автор относит гипертензию и гиперхолестерине мию (важно, что и здесь холестерину уделяется важная роль), наиболее чувствительная клетка начинает пролиферировать с большей скорос тью, чем соседние клетки, и эта пролиферация ведет к образованию ате росклеротической бляшки с моноклональным набором клеток. Вместе с тем моноклональная теория подтверждает только то, что пролифера ции подвергаются наиболее чувствительные к высоким концентрациям холестерина клетки, и что их пролиферация является следствием на копления холестерина в артериальной стенке, но не наоборот.

По иному объясняют причину пролиферации гладких мышечных кле ток R.Jackson и A.Gotto (1976) в своей гипотезе, получившей название “мембранной”. В основу этой гипотезы был положен тот факт, что неэс терифицированный холестерин играет важную роль в поддержании фи зического состояния мембраны животных клеток, в том числе и гладко мышечных клеток артерий. Поступление в клетку избыточного холесте рина снижает жидкостность мембраны, и для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот, с помо щью которых эстерифицирует избыток холестерина. Эфиры холестери на, в отличие от неэстерифицированной его формы, не включаются в фосфолипидный би слой мембраны и могут рассматриваться как защит ная для клетки форма избыточного холестерина. Если способность клет ки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать холестерин ис черпана, то начинается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение мембран вновь об разующихся клеток. При этом увеличивается и синтез фосфолипидов – необходимого компонента мембран.

Эта теория хорошо согласуется со многими биохимическими и мор фологическими наблюдениями над процессами клеточной пролифера ции и поэтому заслуживает внимания. Надо подчеркнуть, что и в этой теории фактором, инициирующим атеросклероз, является, опять же, на копление холестерина, а пролиферация клеток – следствие этого на копления.

Изучая процессы внутриклеточного накопления эфиров холестери на, C.De Duve at al. (1974) показали, что при атеросклерозе в гладкомы шечных клетках наблюдается относительная недостаточность лизосо мального фермента – холинэстеразы, катализирующей гидролиз эфи ров холестерина. В результате этого в гладких мышечных клетках про исходит столь значительное накопление эфиров холестерина, что они постепенно превращаются в пенистые клетки. На основании своих ис следований автор предложил рассматривать атеросклероз как болезнь накопления эфиров холестерина в лизосомальном аппарате и в клетке в 20 ГЛАВА целом. Кроме того, известно, что клетка, если в ней накапливается не эстерифицированный холестерин, стремится его эстерифицировать при участии фермента ацил КоА холестерин ацетилтрансферазы (АКАТ).

Об этом же свидетельствует усиление эстерифицирующей активности артерий при атеросклерозе. Более того, согласно только что рассмот ренной мембранной теории пролиферации гладких мышечных клеток, истощение эстерифицирующей способности этих клеток и приводит к их пролиферации.

Одним из новых направлений в исследовании патогенеза атероскле роза является его изучение с иммунологических позиций. Согласно ауто иммунной теории патогенеза атеросклероза, развиваемой А.Н.Климо вым и др. (1980,1985,1987,1995), инициацию атеросклероза вызывают не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена.

Аутоиммунные комплексы характеризуются следующими особенно стями: 1) они вызывают повреждение эндотелия и тем самым ускоряют проникновение липопротеинов в сосудистую стенку;

2) продлевают цир куляцию липопротеинов в крови и задерживают окисление и экскре цию холестерина с желчью, то есть способствуют развитию гиперлипоп роте инемии;

3) откладываясь и фиксируясь в стенке артерий, прояв ляют цитотоксическое действие [2,8]. Надо заметить, что в настоящее время роль аутоиммунных комплексов в патогенезе атеросклероза об щепризнана как учеными нашей страны, так и за рубежом.

Справедливости ради, нельзя не упомянуть о существовании вирус ной гипотезы происхождения атеросклероза. Несмотря на некоторую экс травагантность, эта теория имеет довольно убедительные аргумен ты [9,10]. Так, было установлено, что у больных атеросклерозом, в час тности – при ИБС, наблюдается специфический клинико гематологи ческий синдром, характерный для инфекционного мононуклеоза у взрослых, вызываемого острой или хронической персистирующей ин фекцией герпесвирусом Эпштейна Барр [11]. Причем только этот ви рус обусловливает альтерацию эндотелия сосудов, пролиферацию глад комышечных клеток и различные иммунопатологические сдвиги. О рас пространенности инфекции среди населения говорит тот факт, что ан титела к антигенам вируса Эп штейна Барр обнаруживаются у всех взрослых людей, независимо от пола, возраста, профессии и места жи тельства [12].

Подробный анализ известных факторов риска атеросклероза пока зал, что все они, прямо или косвенно, связаны с хронической герпесви русной инфекцией [9]. В дискуссионной статье Р.А.Купчинского [10] тща тельно проанализированы клинические, серологические, эпидемиоло гические, экспериментальные, дедуктивные, апагогические, вероятно стно статистические доказательства причинно следственных отноше 1.1. Гипотезы и теории атеросклероза ний между вирусом Эпштейна Барр и атеросклерозом. Не вступая в полемику с автором по вопросу этиологии атеросклеротического пора жения артерий, укажем, что роль холестерина в патогенезе атероскле роза в настоящее время неоспорима и в особой защите не нуждается.

Мы рассмотрели лишь несколько из большого числа теорий и гипо тез относительно развития атеросклероза, и практически все они явля ются патогенетическими, то есть центральное место в них занимает ме ханизм течения патологического процесса. К этиологическим теориям, имея в виду роль внешних факторов, могла бы быть отнесена холесте риновая теория Н.Н.Аничкова. Но официальное обозначение автором своей теории как “инфильтративно гиперпластической” или “комби национной” с участием трех главных факторов патогенеза заставляет и эту теорию от нести к патогенетическим.

Многое в понимании атеросклероза остается еще неизвестным или не до конца выясненным. Вместе с тем из рассмотренных положений складывается вполне определенное впечатление, что атеросклероз пред ставляет собой полипричинное заболевание, в возникновении и разви тии которого повинны генетические, возрастные, алиментарные, гор мональные, нейрогенные и другие факторы. Не вызывает сомнения и то, что обе концепции – плазменная и сосудистая, – тесно переплета ются друг с другом, и лишь для удобства освещения проблемы в целом мы обсуждали некоторые вопросы с различных позиций.

Среди существующих теорий наибольшее признание получила ин фильтрационная теория, успешно развитая Н.Н.Аничковым, его учени ками и последователями. Из истории проблемы следует назвать русско го врача А.И.Игнатовского, который в 1908 году наблюдал развитие ате росклероза аорты у кроликов, получавших в пищу мясо. Вслед за этим в 1910 году Н.В.Стуккей описал атеросклеротическое поражение аорты у кроликов, которое удалось получить путем длительного скармливания им яичного желтка. В 1912 году Н.Н.Аничков и С.С.Халатов предполо жили, что причиной развития атеросклероза у кроликов в опытах А.И.Иг натовского и Н.В.Стуккея явилось высокое содержание в пище холес терина. В своих экспериментах, ставших классическими, Н.Н.Аничков и С.С.Халатов установили, что кормление кроликов холестерином при водит к образованию атеросклеротических бляшек в стенке аорты. По зднее К.Г.Волкова и Т.А.Синицына, сотрудницы Н.Н.Аничкова, обнару жили развитие бляшек не только в аорте, но и в коронарных артериях при введении кроликам холестерина.

Холестериновая модель атеросклероза у животных служила и про должает служить объектом многочисленных научных исследований, бла годаря тому, что изменения в артериях, полученные эксперименталь ным путем, оказались принципиально сходными с атеросклеротичес кими изменениями артерий у человека. Это открыло пути для изучения 22 ГЛАВА морфогенеза и патогенеза этого заболевания не только у животных, но и у человека. Большую роль в изучении атеросклероза сыграли исследо вания Н.Н.Аничкова и его учеников (В.Д.Цинзерлинга, К.Г.Волковой, Т.А.

Синицыной и др.), а также других отечественных ученых (А.Л.Мясникова, Е.И.Чазова, И.В.Давыдовского, Б.В.Ильинского, В.Х.Анестиади, Г.Г.Ав тандилова, А.М.Вихерта, В.Н.Смирнова, Н.В.Перовой, В.В.Кухарчука, Ю.П.Никитина и многих других).

Несмотря на имеющиеся многочисленные и достаточно убедитель ные экспериментальные, клинические и морфологические данные, под твердившие справедливость комбинационной теории Н.Н.Аничкова, дискуссия об участии холестерина в развитии атеросклероза и ИБС про должается и в наши дни. Достаточно перечислить названия некоторых научных статей, чтобы получить представление об отношении их авто ров к обсуждаемому вопросу: “Противоречия о холестерине. Как по ступать дальше?” (S.Heyden, S.Williams,1982), “Холестерин плазмы кро ви – валет или джокер сердца” (M.Oliver,1981), “Холестериновая обра зовательная программа: не голый ли король?” (P.Palumbo,1988), “Холе стериновый миф” (T.Moore,1989) и т.д.

Откровенно уничижительное отношение к холестериновой концеп ции и к ее первооткрывателям выразил H.Davies в обзоре, опубликован ном в 1990 году. Свою статью автор заканчивает словами: “Представля ется интересным заметить, что скармливание холестерина кроликам, возвестившее новую липидную эру, совершилось в России примерно в то же время, что и большевистская революция. Оба события, каждое своим путем, оказали влияние на человечество этого столетия, отвергая другие лучшие влияния. Было бы еще более интересным, если конец столетия ознаменовался одновременным отрицанием этих событий и порожденных ими положений, потому что они оказались хуже, чем удов летворительными” (цит. по [13]). Мы не беремся судить о корректности и уместности сопоставления такого социального явления, как Октябрь ская революция (какой бы оценки она сейчас ни заслуживала) и чисто научного открытия холестериновой модели атеросклероза. К счастью, мировая медицинская общественность придерживается иных взглядов по отношению к теории Н.Н.Аничкова, и к этому вопросу мы еще вер немся.

Прежде всего, необходимо сразу разграничить патогенетическую и этиологическую стороны проблемы участия холестерина в атерогенезе.

Выявление в проспективных исследованиях, наряду с линейной, так же и нелинейных зависимостей между уровнем холестерина крови и но выми случаями ИБС, общей смертностью, смертностью от ИБС, слу жит основным аргументом против этиологической роли холестерина в развитии атеросклероза (M.Oliver,1981). Однако это говорит лишь о том, что для такого полиэтиологического заболевания, как атеросклероз (и 1.1. Гипотезы и теории атеросклероза ИБС), метод распределения какого либо одного фактора риска по тер тилям, квартилям, квинтилям и т.д., широко используемый для изуче ния корреляционных связей, чреват недостатками, в особенности – в тех случаях, когда изучаемый показатель не занимает лидирующего ме ста [13,14].

Наряду с дискуссионными вопросами об этиологии атеросклероза, патогенетическое значение холестерина в атерогенезе неоспоримо и убе дительно доказано тем, что холестерин обязательно принимает участие в формировании атеросклеротической бляшки, в которой часто можно наблюдать даже его микрокристаллы [4,15 17]. Весомым подтвержде нием холестериновой концепции заболевания являются впечатляющие случаи гомозиготной гиперхолестеринемии, при которой тяжелейший атеросклероз развивается в юношеские и даже детские годы, и только снижение уровня холестерина в крови, каким бы путем оно ни достига лось, спасает больных от инфаркта миокарда и неминуемой гибели [4,18].


И, наконец, возвращаясь к оценке исследований Н.Н.Аничкова и С.С.Халатова, о которых много написано, необходимо привести толь ко одно высказывание известного американского патолога W.Dock: “...

Идея, что атеросклероз может быть обусловлен избытком питательных веществ в пище, является революционной. Поэтому ранняя работа Н.Н.Аничкова сравнима с открытием Гарвеем кровообращения и Лавуа зье дыхательного обмена кислорода и углекислоты” (цит. по [13]). Нуж ны ли еще комментарии?

Итак, инфильтационно комбинационная теория базируется на по ложении, согласно которому основная часть энергетических потребно стей артериальной стенки, особенно ее бессосудистых структур (инти мы и внутренней трети медии), восполняется за счет липидов плазмы крови. При этом делается допущение, что плазменные липиды посту пают в сосудистую стенку путем просачивания (инфильтрации) плазмы в направлении от эндотелия к адвентиции. Предполагается также, что в норме липиды просачивающейся плазмы проходят без задержки в ад вентицию и удаляются через систему лимфатических сосудов. Однако, когда количество липидов велико, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липидоза.

1.2. ЛИПИДЫ И ЛИПОПРОТЕИНЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ Основными липидами плазмы крови человека являются триглице риды, фосфолипиды и эфиры холестерина. Эти соединения представ ляют собой эфиры длинноцепочечных жирных кислот и в качестве ли пидного компонента входят все вместе в состав липопротеинов. Жир 24 ГЛАВА ные кислоты присутствуют в плазме также в свободной (неэстерифициро ванной) форме.

Местом хранения жирных кислот служит жировая ткань, а утилизи руются они в печени и мышцах, куда транспортируются в форме сво бодных жирных кислот (СЖК). Жирные кислоты, в особенности – паль митиновая, олеиновая и линолевая, – откладываются в жировой ткани в виде триглицеридов. Скорость мобилизации триглицеридов опреде ляется работой гормончувствительной липазы, активность которой воз растает под действием некоторых гормонов, таких, как норадреналин и глюкокортикоиды. Липолиз приводит к высвобождению в плазму жир ных кислот и глицерина и усиливается в состоянии острого стресса, при длительном голодании и недостатке инсулина.

Триглицериды (или триацилглицериды) представляют собой эфиры жирных кислот и глицерина. Синтез триглицеридов в печени и жиро вой ткани осуществляется по глицерофосфатному пути, тогда как в тон ком кишечнике триглицериды образуются, главным образом, за счет не посредственной эстерификации всасываемых из пищи моноглицеридов.

Ресинтезируемые в клетках тонкого кишечника триглицериды выходят в кишечные лимфатические сосуды в форме хиломикронов, а затем по ступают в кровоток через грудной лимфатический проток. В норме вса сывается свыше 90% триглицеридов. Это означает, что ежедневно в кровь попадает 70 150 г экзогенных триглицеридов. В тонком кишеч нике происходит образование и так называемых эндогенных триглице ридов, которые синтезируются из эндогенных жирных кислот, однако их главным источником является печень, откуда они секретируются в форме липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Спектр ос татков жирных кислот, обнаруживаемых в триглицеридах и ЛПОНП, в значительной степени зависит от набора жирных кислот триглицери дов, поступающих с пищей.

Два основных фосфолипида, которые присутствуют в плазме, – это фосфатидилхолин (лецитин) и сфингомиелин. Синтез фосфолипидов происходит почти во всех тканях, но главным источником фосфолипи дов плазмы служит печень. Фосфолипиды являются неотъемлемым ком понентом всех клеточных мембран. Между плазмой и эритроцитами по стоянно происходит обмен лецитином и сфингомиелином. Оба эти фос фолипида присутствуют в плазме в качестве составных компонентов ли попротеинов, где они играют ключевую роль, поддерживая в раствори мом состоянии неполярные липиды, такие, как триглицериды и эфиры холестерина.

Холестерин – это стерин, содержащий стероидное ядро из четырех колец и гидроксильную группу. Это соединение обнаруживается в орга низме как в виде свободного стерина, так и в форме сложного эфира с одной из длинноцепочечных жирных кислот. Свободный холестерин – 1.2. Липиды и липопротеины плазмы крови компонент всех клеточных мембран и та основная форма, в которой хо лестерин присутствует в большинстве тканей. Исключение представля ют кора надпочечников, плазма и атероматозные бляшки, где преобла дают эфиры холестерина. Большинство тканей обладает способностью к синтезу холестерина, но в норме практически весь холестерин синте зируется в печени и дистальной части тонкого кишечника.

Ранней стадией синтеза холестерина является превращение ацетата в мевалоновую кислоту. Фермент, определяющий скорость этого про цесса, называется 3 гидрокси 3 метилглутарил коэним А редуктаза (ГМГ КоА редуктаза). Активность этого фермента регулируется по принципу обратной связи с помощью конечного продукта реакции – холестерина. Основные метаболиты холестерина, – желчные кислоты, – синтезируются исключительно в печени. Ключевым ферментом в этом случае служит холестерин 7 альфа гидроксилаза.

Результаты экспериментов по изучению изменений плазмаспецифи ческой активности после введения радиоактивного холестерина свиде тельствуют о существовании в организме трех пулов холестерина. Холе стерин каждого из пулов обменивается с холестерином плазмы, причем скорости установления равновесия сильно различаются. Быстро обме нивающийся пул представлен холестерином липопротеинов плазмы, эритроцитов, печени, кишечника и некоторых других внутренних орга нов и содержит 20 25 г чистого холестерина. Количество холестерина в промежуточном пуле составляет около 10 12 г. К этому пулу относится холестерин периферических тканей, таких, как кожа и жировая ткань.

Медленно обменивающийся пул содержит наибольшее количество холестерина (35 37 г) и включает холестерин разных тканей, таких, как скелетные мышцы и стенки сосудов [4]. В стационарном состоянии ме таболизма поступление синтезируемого и всасываемого холестерина в быстро обменивающийся пул сбалансировано выведением холестери на путем фекальной экс креции. Независимо от того, сколько холесте рина попадает в организм с пищей, усваивается в среднем 35 40%, при чем процесс всасывания опосредуется лимфатической системой. Вса сывание холестерина пищи и реабсорбция жирных кислот играют важ ную роль в организации скорости синтеза холестерина клетками пече ни [19]. Синтез желчных кислот опре деляется эффективностью их цир куляции между печенью и тонким кишечником и поэтому увеличивает ся при любом воздействии, которое затрудняет их реабсорбцию.

Более двух третей холестерина плазмы эстерифицировано преиму щественно линолевой и олеиновой кислотами. Эти эфиры образуются, в основном, в плазме под действием фермента лецитин холестерин ацил трансферазы (ЛХАТ). Относительно небольшой вклад в этот про цесс вносит также фермент тонкого кишечника и печени – АКАТ. При рода эфиров холестерина зависит в значительной степени от жирнокис 26 ГЛАВА лотного состава лецитина плазмы или, иными словами, – от типа жи ров в пище. В отличие от своих эфиров, свободный холестерин плазмы легко обменивается с холестерином клеточных мембран.

В норме уровень общего холестерина (ОХС) плазмы крови варьиру ется от 4 до 6,5 ммоль/л, но, в отличие от уровня триглицеридов, не воз рас тает резко после потребления жирной пищи.

Все липиды, за исключением свободных жирных кислот, попадают в плазму в форме макромолекулярных комплексов, называемых липоп ротеинами. Эти комплексы содержат специфические белковые компо ненты аполипопротеины (апопротеины или просто апо), взаимодейству ющие с фосфолипидами и свободным холестерином и образующие по лярную наружную оболочку, которая экранирует расположенные внут ри неполярные триглицериды и эфиры холестерина.

С помощью ультрацентрифугирования плазмы крови, взятой у до нора после приема пищи, можно выделить шесть классов липопротеи нов. Все они представляют собой сферические частицы, различающие ся по размеру и состоящие из смеси белков, фосфолипидов, триглице ридов, свободного и эстерифицированного холестерина, относительные количества которых варьируются в разных классах липопротеинов. Так, основная часть холестерина обнаруживается в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП), а существенно меньшая – в ЛПОНП и липопроте инах высокой плотности (ЛПВП). В отличие от холестерина, эндоген ные триглицериды переносятся преимущественно в составе ЛПОНП.

Хиломикроны служат для переноса триглицеридов в первые часы после приема пищи и в норме через 12 ч голодания полностью исчезают из плазмы. Таким образом, измерение содержания общего холестерина и триглицеридов в плазме или сыворотке крови дает сумму вкладов каж дого класса липопротеинов. Изменение количества сывороточных ли пидов обычно отражает изменения либо в концентрации липопротеи нов, либо в соотношении уровней липопротеинов различных классов.

В норме концентрация ремнантных частиц, или липопротеинов проме жуточной плотности (ЛППП), в плазме относительно низка и, как пра вило, их вкладом пренебрегают, но он может стать определяющим при измерении содержания холестерина и три глицеридов в крови пациен тов с некоторыми формами гиперлипидемии.

Прежде чем описывать метаболизм различных классов липопротеинов, необходимо сделать краткий обзор физических свойств как самих этих ча стиц, так и входящих в их состав аполипопротеинов. Липоротеины плаз мы различаются по скорости флотации, гидратированной плотности, размеру и электрофоретической подвижности. В настоящее время наи более распространена классификация липопротеинов, основанная на различиях в их плотности, что используется для разделения этих частиц методом ультрацентрифугирования. Кроме того, липопротеины суще 1.2. Липиды и липопротеины плазмы крови ственно различаются и по содержанию аполипопротеинов, или апоп ротеинов [20,21].


Апопротеины выполняют три основные функции: 1) взаимодействуя с фосфолипидами, помогают солюбилизировать эфиры холестерина и три глицериды;

2) регулируют реакции липидов липопротеинов с фер ментами, такими, как ЛХАТ, липопротеинлипаза и печеночная липаза;

3) связываются с рецепторами на поверхности клеток, определяя, та ким образом, места захвата и скорость деградации других компонентов, в частности – холестерина. Связывание апопротеинов с липидами осу ществляется, главным образом, за счет гидрофобных взаимодействий между жирнокислотными цепями фосфолипидов и неполярными об ластями апопротеинов. Ионные взаимодействия между полярными группами головок фосфолипидов и парами противоположно заряжен ных аминокислот апопротеинов играют вторичную стабилизирующую роль.

Аполипопротеины семейства А, – апо А I и апо А II, – это основ ные белковые компоненты ЛПВП. Существуют данные, свидетельству ющие о том, что когда оба апопротеина А находятся рядом, как это бы вает в ЛПВП, апо А II усиливает липидсвязывающие свойства апо А I.

Другая функция апо А I – это активация фермента ЛХАТ.

Апопротеин В, или апо В, отличается гетерогенностью и различия ми в молекулярном весе;

апо ВI00 обнаруживается, главным образом, в хиломикронах, ЛПОНП и ЛПНП, а апо В48 – только в хиломикронах.

При этом апо ВI00 служит лигандом рецептора ЛПНП, апо В48 – нет.

К апопротеинам С относятся, по крайней мере, три индивидуаль ных апопротеина, которые являются основными компонентами ЛПОНП и минорным компонентом ЛПВП. Считается, что апо С II ак тивирует фермент липопротеинлипазу.

Апопротеин Е, – компонент ЛПОНП, ЛППП и ЛПВП, – поступает в плазму преимущественно в составе новосинтезированных ЛПВП. Апо Е выполняет несколько функций, в том числе – рецептор опосредован ный перенос холестерина между тканями и плазмой.

Из других апопротеинов следует упомянуть апо D, минорный ком понент ЛПВП;

апо А IV, обнаруженный в хиломикронах кишечника;

а также апо (а), один из белковых компонентов особого липопротеина (а), или ЛП (а) [22,23]. В настоящее время в литературе имеются детальные обзоры современных данных по структуре и функциям аполипопротеи нов [20,21,24,25].

Липопротеины отдельных классов принимают различное участие в атерогенезе, в связи с чем необходимо привести их краткую характери стику.

Хиломикроны – самые крупные липопротеиновые частицы, имеют диа метр от 100 до 1000 нм и содержат преимущественно триглицери 28 ГЛАВА ды, а также небольшие количества фосфолипидов, свободного холесте рина, его эфиров и белка. Основной функцией хиломикронов является перенос пищевых триглицеридов из кишечника, где происходит их вса сывание, в кровяное русло.

ЛПОНП (пре липопротеины) – по структуре и составу сходны с хиломикронами, но обладают меньшими размерами, от 25 до 100 нм, и содержат меньше триглицеридов, но больше холестерина, фосфолипи дов и белка. От хиломикронов ЛПОНП отличаются по месту синтеза и источнику транспортируемых триглицеридов. Так, ЛПОНП образуют ся, в основном, в печени и служат для переноса эндогенных триглице ридов [26,27].

Скорость образования ЛПОНП растет при увеличении потока сво бодных жирных кислот, поступающих в печень, а также в ситуациях, когда в печени возрастает скорость синтеза эндогенных жирных кис лот, что происходит при попадании в организм большого количества углеводов.

Частицы ЛПОНП варьируются по размеру. В результате липолиза об разуются ЛПОНП небольшого размера, – их называют ремнантными ЛПОНП или липопротеинами промежуточной плотности (ЛППП), – которые являются промежуточным продуктом в процессе превращения ЛПОНП в ЛПНП. При гипертриглицеридемии наблюдается возраста ние не только числа, но также и размеров ЛПОНП, что, вероятно, мо жет служить причиной другого характерного признака данного заболе вания – снижения уровня ЛПНП.

ЛПНП ( липопротеины) – главный из классов липопротеинов плаз мы, переносящих холестерин. Эти частицы отличаются от своих пред шественников ЛПОНП значительно более низким содержанием триг лицеридов и присутствием только одного апо ВI00 из разнообразных апопротеинов, обнаруживаемых в ЛПОНП. Катаболизм ЛПНП зави сит как от факторов среды, например – от типа потребляемых жиров, так и от генетических факторов – мутаций генов, кодирующих рецеп тор ЛПНП и апо В.

ЛПВП ( липопротеины) по диапазону плотности подразделяются на подклассы ЛПВП2 и ЛПВП3. Свыше 90% белка ЛПВП представлено белком апо А. Синтезируются ЛПВП в печени и тонком кишечнике.

Накопление эфиров холестерина в ретикуло эндотелиальной системе пациентов, у которых отсутствуют ЛПВП (болезнь Танжера), говорит о том, что в норме ЛПВП играют ведущую роль в удалении тканевого хо лестерина.

ЛП (а) – крупнее ЛПНП, но обладают по сравнению с ними боль шей плотностью и имеют электрофоретическую подвижность, свой ственную ЛПОНП. По липидному составу ЛП (а) не отличается от ЛПНП, но имеют больше белка, в том числе собственный апо (а) – по 1.2. Липиды и липопротеины плазмы крови лиморфный белок, обладающий высокой степенью гомологии с плаз миногеном и содержащий большее количество углеводов. Имеются дан ные, что ЛП (а) образуются исключительно в печени, независимо от метаболизма ЛПОНП [23].

Метаболизм липопротеинов – это сложный динамический и во мно гом не изученный процесс, включающий в себя как разнообразные пе ремещения липидов и апопротеинов между отдельными классами ли попротеинов, так и целый ряд реакций, катализируемых ферментами.

Эти взаимодействия приводят, в том числе, к рецептор опосредованно му поступлению холестерина в клетку или к его удалению из клетки [29,30].

Здесь уместно напомнить, что функция апопротеинов не ограничи вается только тем, что они образуют с липидами растворимые и, следо вательно, транспортируемые кровью комплексы. Установлено, что не которые апопротеины выполняют коэнзимную роль, активируя отдель ные реакции липидного обмена. В частности, апо А I активирует реак цию, осуществляемую ЛХАТ. В ходе этой реакции, как известно, проис ходит эстерификация свободного холестерина в плазме крови. Имеют ся данные, что реакция ЛХАТ катализируется также апо С I.

Апо С II оказался необходимым компонентом для реакций, катали зируемых липопротеинлипазами. Так как при действии липопротеин липазы происходит расщепление триглицеридов хиломикронов и ЛПОНП, то эта реакция приобретает особое значение как начальная ступень в катаболизме названных липопротеинов [20,25].

В 1985 году американским ученым J.Goldstein и M.Brown была при суждена Нобелевская премия за открытие рецептора ЛПНП и установ ление причины семейной гиперхолестеринемии [31]. Они обнаружи ли, что основная роль рецептора ЛПНП заключается в том, чтобы обес печить все клетки организма доступным источником холестерина, ко торый необходим для синтеза клеточных мембран, а определенные орга ны используют его также и в качестве субстрата для образования неко торых продуктов своего метаболизма, например, желчных кислот, по ловых гормонов, кортикостероидов. Поэтому клетки печени, половых желез и надпочечников содержат большое количество рецепторов ЛПНП. Печень, в силу своего размера, является основным местом ре цептор опосредованного катаболизма ЛПНП. Рецепторы ЛПНП свя зывают также ремнантные ЛПОНП (или ЛППП) и один из подклассов ЛПВП, имеющий белок апо Е [4].

Координированная регуляция экспрессии рецептора ЛПНП и актив ности ГМГ КоА редуктазы обеспечивает функционирование гомеоста тического механизма снабжения холестерином таких клеток, как гепа тоциты, повседневно перерабатывающих большие его количества. Фар макологические средства, конкурентно ингибирующие ГМГ КоА ре 30 ГЛАВА дуктазу, блокируют эндогенный синтез холестерина и посредством это го стимулируют экспрессию рецептора ЛПНП, что приводит к сниже нию уровня холестерина ЛПНП в плазме крови.

Рецептор ЛПВП был идентифицирован в культивируемых фиброб ластах и гладкомышечных клетках. Экспрессия этого рецептора увели чивается при нагрузке клеток холестерином. Кроме того, описаны два других рецептора липопротеинов [32,33], хотя их вклад в метаболизм липопротеинов in vivo не установлен.

В упрощенном виде внутриклеточный и тканевой метаболизм липо протеинов разных классов можно представить следующим образом. Хи ломикроны доставляют липиды пищи в плазму крови через лимфу. Под воздействием внепеченочной липопротеинлипазы, активируемой а по С II, хиломикроны в плазме превращаются в ремнанты, которые зах ватываются рецепторами гепатоцитов, распознающими поверхностный апо Е. Эндогенные триглицериды переносятся ЛПОНП из печени в плазму, где они, как и хиломикроны, претерпевают частичную деграда цию до ремнантных ЛПОНП, или ЛППП. В свою очередь, ЛППП либо захватываются рецепторами ЛПНП, распознающими апо Е или апо ВI00, либо превращаются в ЛПНП, содержащие апо ВI00, но уже не имеющие апо Е. В этом процессе может принимать участие печеночная липаза. Катаболизм ЛПНП протекает двумя основными путями, один из которых связан с рецепторами ЛПНП, а второй – с печеночной триг лицеридлипазой. ЛПВП имеют сложное происхождение: их липидный компонент включает или свободный холестерин и фосфолипиды, высвобождающиеся при липолизе хиломикронов и ЛПОНП, или сво бодный холестерин, поступающий из периферических клеток, в то вре мя как основной апопротеин ЛПВП, апо А I, синтезируется и в печени, и в тонком кишечнике. Новосинтезированные частицы ЛПВП в плазме представлены подклассом ЛПВП3, но, в конечном итоге, под воздей ствием ЛХАТ, активируемой апо А I, они превращаются в ЛПВП2 [4].

К сожалению, мы не располагаем пока точными данными о последова тельности сборки липопротеиновых частиц, не говоря уже о механиз мах этого процесса.

Таблица 1. Пределы колебаний содержания общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС ЛПНП и ХС ЛПВП в плазме крови (в ммоль/л) в норме [4].

Возраст, годы ОХС ТГ ХС ЛПНП ХС ЛПВП 0 19 3.2 5.2 0.4 1.5 1.7 3.4 1.0 1. 20 29 3.2 5.9 0.5 2.1 1.8 4.3 0.8 1. 30 39 3.7 6.8 0.6 3.2 2.1 4.9 0.8 1. 40 49 4.0 7.0 0.6 3.5 2.3 5.0 0.8 1. 50 59 4.1 7.2 0.7 3.3 2.3 5.2 0.8 1. 1.2. Липиды и липопротеины плазмы крови 1.2.1. Дислипопротеинемия как основной патогенетический фактор атеросклероза На первых порах главную причину накопления липидов в артери альной стенке видели только в гиперхолестеринемии, поэтому опреде лению уровня холестерина в крови придавали (и до сих пор придают) главенствующее значение в клинике при лабораторной диагностике ате росклероза. В дальнейшем было получено множество доказательств, что липиды, в том числе холестерин и его эфиры, внутри и вокруг клеток Таблица 1. Фенотипирование гиперлипопротеинемий и их возможные причины [38].

Фенотип Уровень каких Первичные Вторичные ЛП повышен причины причины I Хиломикроны Дефицит Системная красная липопротеинлипазы, волчанка (редко) дефицит апо С П II а ЛПНП Семейная Пониженная функция гиперхолистеринемия щитовидной железы II б ЛПНП и ЛПОНП Комбинированная семейная Диабет, нефротический гиперхолистеринемия синдром, анорексия III Ремнанты Семейная гиперлипо Пониженная функция хиломикронов протеинемия III типа щитовидной железы, и ЛППП диабет, ожирение IV ЛПОНП Комбинированная Диабет, хронические гиперлипидемия, семейная заболевания почек гипертриглицеридемия V Хиломикроны Семейная Алкоголь, бета блокаторы, и ЛПОНП гипертриглицеридемия, диуретики, гормональные дефицит апо С П контрацептивы интимы и медии артерий происходят из липопротеинов плазмы, инфиль трующих сосудистую стенку [34 36].

В табл. 1.1 приведены показатели липидов и липопротеинов крови здоровых людей. Однако необходимо иметь в виду, что в эпидемиоло гических исследованиях только использование стандартных методов по зволяет получить сравнимые значения уровней липидов и липопротеи нов, которые определяют верхние и нижние значения показателей, со ответствующих их нормативам в репрезентативных выборках мужчин и женщин в данной географической зоне [37].

Первой и весьма успешной попыткой систематизации отклонений от нормы в липопротеиновом спектре крови явилась классификация ги 32 ГЛАВА перлипопротеинемий (ГЛП), разработанная американскими учеными [38] и одобренная комитетом экспертов ВОЗ (табл. 1.2).

Из таблицы видно, что I тип ГЛП выражается в гипертриглицериде мии при избытке хиломикронов. При II типе повышается уровень холе стерина ЛПНП, а при типе IIб это дополняется умеренной формой ги пертриглицеридемии за счет возрастания ЛПОНП. Накопление ремнан тов хиломикронов и ЛПП при III м типе ГЛП приводит к увеличению содержания холестерина и триглицеридов в сыворотке. Повышение со держания триглицеридов в крови пациентов с IV типом ГЛП обусловле но накоплением ЛПОНП, часто сопровождающимся умеренной гипер холестеринемией при нормальном холестерине ЛПНП. Причиной вы раженной гипертриглицеридемии при V типе ГЛП является избыток и хиломикронов, и ЛПОНП.

Каждый из названных фенотипов может быть как первичным, так и вторичным. Генетические факторы взаимодействуют с факторами ок ружающей среды, включающими образ питания, интеркуррентные за болевания и прием лекарств. Наследственные компоненты часто явля ются полигенными и плохо поддаются определению, но тем не менее описаны три чисто наследственных нарушения – семейная гиперхоле стеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия и семейная гипертриглицеридемия [4,31,39].

Семейная гиперхолестеринемия вызывается доминантными мутаци ями гена, контролирующего синтез ЛПНП рецепторов, а поскольку 75% рецепторов к ЛПНП сосредоточено в печени, то именно в ней происхо дят главные изменения метаболизма липопротеинов. Отсутствие ЛПНП рецепторов существенно не сказывается на регуляции содержания хо лестерина в периферических клетках, так как в них компенсаторно ус коряется синтез холестерина. В печени же ЛПНП рецепторы использу ются, главным образом, для выведения избытка ЛПНП из кровотока.

Одновременно в печени усиливается синтез холестерина и ЛПОНП.

Биохимические нарушения у гетерозиготов варьируются от тяжелой ги перхолестеринемии до легких сдвигов в спектре липопротеинов, что определяет различия в скорости и тяжести клинических проявлений атеросклероза. Важно, что в случае дефицита ЛПНП рецепторов в орга низме возникает “порочный кругооборот” холестерина, так как накоп ление в печеночных клетках атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, насыщен ных холестерином, блокирует активность ЛПНП рецепторов и выведе ние холестерина через печень. В этой ситуации организм активирует вы ведение избытка холестерина альтернативными путями – через сосуди стую стенку и клетки ретикуло эндотелиальной системы [2,4]. Гомози готная форма семейной гиперхолестеринемии лечится методом транс плантации печени в связи с почти абсолютной резистентностью к ле карственному лечению.

1.2.1. Дислипопротеинемия...

Семейная комбинированная гиперлипидемия вызывается одиноч ным доминантным аутосомным геном. Приблизительно треть больных имеет фенотип IIа гиперлипопротеинемии, вторая треть имеет IV й фенотип, остальные 30 40% больных имеют смешанный IIб фенотип ГЛП. Среди людей с ускоренным развитием атеросклероза на долю се мейной комбинированной гиперлипидемии приходится 15% случаев. У этих пациентов фракция ЛПНП гетерогенна по плотности, размерам частиц, спектру антигенных эпитопов, реакции с клеточными рецепто рами и скорости выведения этих частиц из кровотока. Фракции ЛПНП у таких больных имеют более высокий атерогенный потенциал и способ ны вызывать накопление липидов и эфиров холестерина в клетках, чаще всего в макрофагах [40].

Семейная гипертриглицеридемия – третье из наиболее распростра ненных генетических заболеваний, вызывающих ускоренное развитие атеросклероза через расстройства обмена липопротеинов. На долю это го генетического нарушения, которое обнаруживается лишь по дости жении полового созревания, но не выявляется у детей, приходится око ло 5% случаев ускоренного развития атеросклероза. При этом мутация аутосомно доминантного гена проявляется в значительном повышении уровня ЛПОНП и снижении уровня ЛПВП, тогда как концентрация ЛПНП в плазме крови остается нормальной.

Здесь же надо подчеркнуть, что существует лишь ограниченное чис ло дислипопротеинемий, запускающих атеросклероз. Другие мутации в сис теме обмена липидов и липопротеинов вызывают неврологические и другие расстройства [41].

Несомненное достоинство классификации Фредриксона заключалось в том, что она высветила связь нарушений обмена липопротеинов с раз витием атеросклероза и ИБС, выделив наиболее атерогенные типы ГЛП.

Однако, к сожалению, в указанной классификации не были приняты во внимание сдвиги во фракции ЛПВП, полиморфизм аполипопротеинов и достаточно атерогенный самостоятельный фенотип липопротеина ЛП (а) [4,42].

Обнаружение антиатерогенной роли ЛПВП [4,43,44], – пожалуй, одно из наиболее ярких открытий в области атеросклероза, – способ ствовало расширению представлений о нарушениях в обмене липопро теинов и привело к формированию нового понятия о дислипопротеи немиях (ДЛП) [2,43].

Дислипопротеинемия – это отклонения от нормы в липопротеино вом спектре крови, встречающиеся у человека и проявляющиеся в из менении содержания (увеличении, снижении, отсутствии) одного или более классов липопротеинов [2].

Классификация ДЛП, предложенная А.Н.Климовым [2,34], представ ляется, безусловно, более прогрессивной по сравнению с классифика 34 ГЛАВА цией ГЛП, поскольку она охватывает значительно большее число вари антов отклонений от нормы в спектре липопротеинов крови и создает предпосылки для изучения более многообразных связей между наруше ниями липидного обмена, атеросклерозом и ИБС.

Необходимо подчеркнуть, что ДЛП может быть специфическим пер вичным проявлением нарушений в обмене липидов и липопротеинов, имеющих генетическую природу. Однако семейная предрасположен ность прослеживается лишь у 5 7% лиц, имеющих ДЛП, поэтому зна чительную часть составляют вторичные нарушения обмена липопроте инов, связанные с воздействием факторов внешней среды. Наряду с этим, даже при генетических нарушениях, как бы глубоки они ни были, течение и выраженность семейных ДЛП также подвержены влиянию факторов внешней и внутренней среды (алиментарных, нейрогенных, гормональных). Кроме того, ДЛП может встречаться и как сопутствую щий синдром при некоторых заболеваниях внутренних органов. Это так называемые вторичные ДЛП, выраженность которых зависит от харак тера основного заболевания, и при успешном лечении этого заболева ния показатели обмена липидов и липопротеинов нормализуются без применения гиполипидемических препаратов [34].

Среди ДЛП следует различать варианты, связанные с нарушениями обмена апо В содержащих липопротеинов (хиломикронов, ЛПОНП и ЛПНП), а также варианты, связанные с нарушением апо А содержа щих ЛПВП [2]. Кроме того, необходимо иметь в виду, что гликопроте ин содержащий липопротеин ЛП (а), имеющий не только атерогенные, но и тромбогенные свойства [22,23,42], является самостоятельным эти опатогенетическим фактором атеросклероза.

На сегодняшний день фенотипирование ДЛП является адекватным подходом в диагностике нарушений обмена липидов и липопротеинов, позволяющим выявлять среди населения лиц, предрасположенных к раз витию атеросклероза. При этом следует еще раз отметить, что наличие ДЛП, сопровождающихся повышением уровня ЛПНП и ЛПОНП, либо снижением уровня ЛПВП в крови, способствует развитию атеросклероза и ИБС [45 47].



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 21 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.