авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 13 | 14 || 16 | 17 |   ...   | 21 |

«НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК Р.С.КАРПОВ, ...»

-- [ Страница 15 ] --

На основании эпидемиологических данных по изучению гипохоле стеринемических препаратов считается, что снижение ОХС или ХС ЛПНП на 1% уменьшает риск смерти от ИБС на 2%, а повышение уров н я ХС ЛПВП на 1 мг/дл – уменьшает риск заболевания ИБС на 2 3% [33,37, 39,41]. Очевидно, что одновременное снижение ХС ЛПНП и по вышение ХС ЛПВП даст суммированный или даже синергидный эф фект. К сожалению, не все применяемые в медицинской практике пре параты удовлетворяют указанным выше требованиям.

К настоящему времени изучено большое количество веществ, обла дающих гиполипидемическим действием, имеющих химическую при роду. Среди лечебных препаратов, способных снижать содержание в крови ОХС и ХС ЛПНП наибольшее признание получили статины [53,54].

Статины.

К препаратам этой группы относятся: ловастатин (мевакор, медос татин), симвастатин (зокор), правастатин (правакол, липостат), флува статин (лескол).

Эти препараты действуют путем конкурентного ингибирования фер мента 3 гидрокси 3 метил глютарил коэнзима А редуктазы (ГМГ КоА редуктазы), блокируя, таким образом, превращения ГМГ КоА в мева лоновую кислоту. В результате этого угнетается процесс образования хо лестерина в печени. Для компенсации дефицита холестерина гепатоци ты продуцируют повышенное число рецепторов ЛПНП, которые захва тывают холестерин из крови и увеличивают его поступление в печень.

Вследствие этого происходит снижение уровня холестерина плазмы.

Несмотря на снижение синтеза холестерина в печени, эти препара ты не нарушают синтеза стероидных и половых гормонов из холестери на. Исходя из механизма действия статинов, можно полагать, что они будут малоэффективны для лечения пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемией, при которой полностью отсутствуют рецепторы ЛПНП. При гетерозиготной же форме семейной гиперхоле стеринемии, когда имеется лишь уменьшение числа рецепторов, эти 474 Глава препараты высокоэффективны [24,25,55].

Первый из статинов, внедренный в клиническую практику – ловас татин, является продуктом жизнедеятельности грибков Aspergillus terra.

В дальнейшем, при введении в структуру препарата дополнительных хи мических групп, были получены полусинтетические препараты – сим вастатин и правастатин. Первым полностью синтетическим статином, применяющимся в клинической практике, является флувастатин.

Ловастатин и симвастатин являются неактивными формами лекар ства и превращаются в активные в процессе метаболизации в организ ме;

правастатин и флувастатин изначально являются активными фор мами препарата. Флувастатин и правастатин менее липофильны, что не позволяет им проходить через гематоэнцефалический барьер [25,54,55].

Эти биохимические различия, тем не менее, не ведут к значимым раз личиям в частоте клинических и биохимических побочных действий. В целом переносимость статинов наилучшая среди всех липиднормали Таблица 5. Влияние статинов на уровень ХС ЛПНП.

Суточная доза, мг ловастатин правастатин флувастатин симвастатин 17 17 25% 27 30% 10 20% 16 19% 25 21 29% 28 38% 20 28% 19 21% 31 26 30% 37 41% 40 35% 25 26% 31 46% 80 46% 34 35% зующих препаратов [53,56].

Показания и дозировка. Применение статинов показано [23,36,39,55]:

1) во всех случаях первичной гиперхолестеринемии, когда примене ние диетотерапии и других нефармакологических мероприятий не при несло адекватного эффекта;

2) у пациентов с комбинированной гиперхолестеринемией и гиперт ри глицеридемией, когда гиперхолестеринемия является основной про блемой;

3) у больных ИБС статины показаны для [33,53,56,57]:

– снижения общей смертности;

– уменьшения риска коронарной смерти и риска нефатального инфар кта миокарда;

– уменьшения риска необходимости операций по реваскуляризации ми окарда;

– замедления прогрессирования коронарного атеросклероза, включая уменьшение развития новых повреждений и новых тотальных окклю зий.

Активность разных статинов (флувастатина, ловастатина, праваста тина и симвастатина) по снижению уровня холестерина, а также ХС 5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства ЛПНП, в пересчете на массу введенного препарата соотносится как 1 : : 2 : 4. Это означает, что одинаковой степени гиполипидемического эф фекта можно достичь, принимая 10 мг симвастатина, 20 мг ловастатина или правастатина, или 40 мг флувастатина [54,56]. При этом частота по бочных действий этих препаратов в указанных дозах существенно раз личается, то есть эти дозы являются эквипотенциальными (табл. 5.10).

Удвоение дозы любого из статинов увеличивает степень снижения хо лестерина в среднем на 6% [25,54].

Все статины назначаются обычно однократно, в вечернее время, что обусловлено более интенсивным синтезом холестерина в ночное время.

Стан дартной терапевтической дозой для ловастатина, правастатина и флувастатина считается 20 мг/сут, а для симвастатина – 10 мг/сут. Если начальная доза препарата не позволяет достичь желаемого снижения концентрации ХС ЛПНП, ее постепенно (с интервалами в один месяц) повышают до максимальной. Максимальные дозы каждого из статинов разделяют на два приема – утром и вечером. Связь с приемом пиши не обязательна.

Лечение статинами должно проводиться постоянно и непрерывно, так как уже через месяц после прекращения приема препарата содержа ние липидов в крови возвращается к исходному уровню.

Надо заметить, что ловастатин в начале 90 х годов прошел широкую апробацию в СССР в многоцентровом (Москва, Ленинград, Киев, Харь ков, Фрунзе, Томск) клиническом исследовании (А.А.Лякишев, В.В.Ку харчук, В.Н.Титов, В.О.Константинов, Б.М.Липовецкий, В.А.Дудко, В.А.Крыжановский и др. Оценка гиполипидемических эффектов лова статина при первичной гиперхолестеринемии // Кардиология.– 1993.– №11.– С.48 54).

В России к настоящему времени зарегистрированы и разрешены к применению ловастатин (мевакор), правастатин (липостат), симваста тин (зокор), флувастатин (лескол).

Ловастатин выпускается в таблетках по 20 и 40 мг, суточная доза 20 80 мг. Лечение начинают с дозы 20 мг/сут;

доза до 40 мг принимается однократно вечером, а более высокие дозы разделяются поровну на 2 приема – утром и вечером.

Зокор выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, суточная доза 10 40 мг.

Начальная доза – 10 мг/сут;

доза до 20 мг принимается однократно ве чером, а большая – утром и вечером в равных долях.

Лескол выпускается в капсулах по 20 и 40 мг, начальная доза – 20 мг/сут, максимальная – 80 мг/сут;

назначается в два приема.

Липостат выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, начальная доза – 10 мг/сут, максимальная – 40 мг/сут;

принимается однократно вечером.

Противопоказания к лечению статинами:

– гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

476 Глава – заболевания печени в активной форме или остающиеся без объяс нения персистирующие повышения трансаминаз в плазме крови или других показателей функциональных печеночных тестов;

– беременность и период лактации.

Меры предосторожности. Статины действуют избирательно в гепа тоциах. Поэтому во время их применения изредка регистрируются при знаки нарушения деятельности печени. Они выражаются в изменении некоторых лабораторных показателей, в частности, в увеличении актив ности трансаминаз. Частота выраженных изменений не превышает 1% и колеблется в зависимости от примененной дозы препарата [33,55].

Изменения активности печеночных ферментов быстро проходят пос ле прекращения применения препаратов. Но для того, чтобы своевре менно их уловить и не упустить момент, когда нужно уменьшить дозу лекарства или вовсе его отменить, необходимо регулярно проводить со ответствующие анализы крови. При повышении уровня трансаминаз бо лее, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы следует пересмотреть терапию. Здесь же надо указать, что пациентам, злоупотребляющим ал коголем и/или имеющим в анамнезе перенесенное заболевание пече ни, статины следует назначать с осторожностью.

Все применяемые в клинике лекарства из группы статинов способ ны вызывать изменения мышц. Происходит это редко, но с возможно стью такого побочного эффекта следует считаться. В легкой степени он выражается в том, что в крови незначительно повышается концентра ция фермента креатинфосфокиназы (КФК), содержащейся в мышеч ной ткани. В более тяжелых случаях возникает повышенная чувстви тельность мышц, болезненность в них (миалгии), мышечная слабость (миопатия), общее недомогание, повышение температуры тела [55].

Для того, чтобы во время выявить изменения в мышцах, рекоменду ется в начале лечения проверять содержание КФК в крови и при его повышении в процессе лечения более, чем в 3 раза по сравнению с ис ходным уровнем – уменьшить дозу или временно прекратить прием пре парата.

Другие побочные эффекты. В ходе контролируемых и неконтроли руемых клинических испытаний, а также при широком практическом использовании статинов сообщалось дополнительно о развитии в еди ничных случаях следующих побочных эффектов: тошноты, диареи, кож ной сыпи, диспепсии, зуда, алопеции, головокружения, судорог мышц, миалгии, панкреатита, парестезии, периферической нейропатии, рво ты и анемии. Изредка отмечались явления рабдомиолиза и гепатита (желтухи). Имеются редкие сообщения о развитии синдрома гиперчув ствительности в виде ангионевротического отека, ринита, крапивницы, фотосенсибилизаци, одышки, общего недомогания [33,54,57].

5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства Вместе с тем практически все исследователи отмечают высокую ги полипидемическую активность статинов и их хорошую переносимость при длительном лечении. Так, в одной из наших работ [58] в открытое исследование эффективности и переносимости ловастатина (препарат медостатин, фирмы “Medokemi”, Кипр) было включено 40 больных с исходным уровнем ОХС 6,2 ммоль/л (240 мг/дл) и выше, содержанием ХС ЛПНП 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) и выше. Период наблюдения за боль ными составил 5 мес: 2 мес диетотерапии и 3 мес активного лечения ловастатином на фоне гиполипидемической диеты. Препарат назнача ли однократно с вечерним приемом пищи в начальной дозе 20 мг/сут.

Через 1 и 2 мес терапии, после проведения контрольных исследований липидных показателей, производили коррекцию дозы препарата, уве личивая ее при необходимости до 40 мг/сут, а в последующем до 80 мг/ сут.

Переносимость и безопасность проводимого лечения оценивали кли нически, а также контролируя содержание в крови креатинина, транса миназ, щелочной фосфотазы и КФК.

После первого месяца лечения ловастатином в дозе 20 мг/сут наблю далось достоверное снижение содержания ОХС на 17%, ХС ЛПНП – на 25%. У 16 больных на этом этапе не было зарегистрировано доста точного гиполипидемического эффекта, в связи с чем суточная доза ло вастатина была увеличена до 40 мг.

В конце 2 го месяца терапии наблюдалось дальнейшее снижение средних показателей ОХС на 21%, ХС ЛПНП на 27%, триглицеридов – на 14 %. Однако у 9 больных и на этой дозе необходимого гиполипи демического эффекта получено не было, в связи с чем доза препарата была увеличена до 80 мг/сут.

После 3 месячного лечения использование индивидуально подобран ных доз ловастатина привело к снижению уровней ОХС на 24% и ХС ЛПНП – на 31%.

Из 40 пациентов один выбыл из исследования на 5 й неделе актив ного лечения в связи со стойкими болями в животе и тошнотой. Один больной был исключен из исследования из за нарушения условий его проведения. Единственным достоверным изменением явилось повыше ние уровня КФК у одного пациента. Симптомов со стороны мышечной системы обнаружено не было. У двух больных через 2 мес терапии бо лее, чем в 2 раза возросла активность трансаминаз, но к концу 3 го месяца лече ния она снизилась до исходного уровня. Среди всех побочных эффек тов при лечении ловастатином (медостатином) наиболее частыми, в 2, 5% случаев, были умеренно выраженные симптомы раздражения желу дочно кишечного тракта.

В другом нашем исследовании было изучено влияние флувастатина 478 Глава Таблица 5. Липидные показатели (ммоль/л) у больных ИБС после операции аортокоронарного шунтирования (М±m).

Период Группа ОХС ХС ЛПНП ХС ЛПВП Триглицериды исследования больных Исходное 1я 6,54 ± 0,24 4,12 ± 0,41 1,15 ± 0,14 2,63 ± 0, состояние 2я 6,63 ± 0,22 4,06 ± 0,42 1,15 ± 0,12 2,62 ± 0, Через 1я 6,67 ± 0,21 3,97 ± 0,59 1,16 ± 0,11 2,67 ± 0, 3 месяца 2я 6,68 ± 0,25 4,01 ± 0,47 1,15 ± 0,13 2,59 ± 0, Через 1я 4,97 ± 0,14 3,02 ± 0,19 1,15 ± 0,09 2,01 ± 0, 6 месяцев 2я 6,65 ± 0,22 3,96 ± 0,47 1,13 ± 0,11 2,55 ± 0, Р 0,01 0,001 0, Через 1я 5,22 ± 0,19 3,18 ± 0,16 1,21 ± 0,06 1,80 ± 0, 12 месяцев 2я 6,73 ± 0,27 4,15 ± 0,51 1,16 ± 0,14 2,49 ± 0, Р 0,01 0,001 0,05 0, Примечание: В таблице указаны только достоверные межгрупповые отличия.

на липидные показатели и проявления коронарной недостаточности у больных ИБС после операции аортокоронарного шунтирования [59].

Обследовано 27 больных ИБС через 6 мес 2 года после операции, у которых на фоне 3 месячного соблюдения гиполипидемической диеты сохранялся уровень ОХС выше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) и уровень ХС ЛПНП выше 4,1 ммоль/л (160 мг/дл). Методом случайной выборки были выделены две группы больных: 1 я – 11 больных, которым назна чали флувастатин (лескол фирмы “Sandoz”, Швейцария) в дозе от 20 до 40 мг/сут;

критерием подбора дозы являлось снижение ХС ЛПНП не менее, чем на 25% от исходного уровня. Во 2 ю (контрольную) группу вошли 16 больных, получавших только антиангинальные препараты без добавления флувастатина. Обе группы были сопоставимы по возрасту, степени выраженности коронарного атеросклероза, количеству шунти рованных артерий, биохимическим показателям крови, а также по про водимой базисной антиангинальной терапии, включавшей нитраты, бета адрено блокаторы, антагонисты кальция.

В исходном состоянии пациенты обеих групп были сопоставимы по основным показателям липидного обмена. В контрольной группе через 6 и 12 мес наблюдения эти показатели достоверно не изменились, тогда как у больных, получавших флувастатин, отмечена положительная ди намика (табл. 5.11). Через 6 мес приема препарата выявлено снижение ОХС на 26,5%, ХС ЛПНП – на 23,9%, к концу 12 го месяца лечения снижение содержания ОХС по сравнению с исходным уровнем соста вило 22,7%, ХС ЛПНП – 19,9%. В течение 1 го месяца лечения флува статином у 3 пациентов отмечались симптомы раздражения желудоч 5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства но кишечного тракта, которые не требовали его отмены.

На фоне снижения содержания в крови холестерина и ХС ЛПНП в группе воздействия частота приступов стенокардии уменьшилась на 95,6%, потребность в нитроглицерине – 93%, толерантность к физической нагрузке возросла на 36%. В целом положительная клиническая динамика отмеча лась не ранее, чем через 12 мес после начала гиполипидемической тера пии.

Таким образом, можно заключить, что длительная терапия флувас татином уменьшает выраженность клинических проявлений коронар ной недостаточности у больных ИБС. Этот факт, по нашему мнению, является многообещающим и открывает новые перспективы в лечении больных атеросклерозом.

В заключение следует отметить, что, в отличие от других гиполипи демических препаратов, ингибиторы ГМГ КоА редуктазы не оказыва ют неблагоприятного влияния на углеводный и пуриновый обмен, что позволяет использовать эти препараты при лечении гиперлипидемии у больных с ожирением, сахарным диабетом, подагрой или бессимптом ной гиперурикемией. Статины не изменяют фармакокинетики других лекарственных препаратов, за исключением непрямых антикоагулян тов. Имеются данные об увеличении протромбинового времени и рис ке возникновения кровотечения у больных, принимающих непрямые антикоагулянты, на фоне лечения ловастатином [60]. В таких случаях рекомендуется более частый контроль показателей свертываемости кро ви.

Анализ данных литературы свидетельствует, что статины являются наиболее эффективными и безопасными гиполипидемическими сред ствами, которые в качестве монотерапии или в комбинации с другими ли пиднормализующими препаратами могут с успехом использоваться у боль шинства больных с гипехолестеринемией, не поддающейся коррекции с помощью диетотерапии. При недостаточной эффективности монотерапии статинами предпочтительной является их комбинация с секвестрантами желчных кислот.

Секвестранты желчных кислот.

К группе абсорбентов (секвестрантов) желчных кислот относятся ани онообменные смолы холестирамин (квестран, кванталан) и колестипол (колестид), которые являются синтетическими нерастворимыми поли мерами, замещающими в просвете кишечника ион хлора в своей струк туре на анион желчной кислоты. К этой же группе может быть отнесен близкий по механизму действия препарат растительного происхождения – гуарем.

Секвестранты препятствуют реасорбции желчных кислот, усиливая их экскрецию, что прерывает кишечно печеночную циркуляцию желч ных кислот. В результате, активируется их синтез, что увеличивает по 480 Глава требность клеток печени в холестерине. Это ведет к возрастанию коли чества рецепторов ЛПНП, повышению удаления ХС ЛПНП из плазмы и, в конечном итоге, к снижению уровня ХС ЛПНП в крови.

Секвестранты достаточно эффективны при лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, но, как и статины, они неэффектив ны при гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии, что обус ловлено рецептор опосредованным действием эти препаратов. Важным достоинством секвестрантов является их невсасываемость в кишечни ке, они не попадают в кровоток, что позволяет использовать их у бере менных и детей. Безопасность и достаточная эффективность этих ле карственных средств установлена на протяжении более чем 25 летнего опыта их клинического применения [25,55].

Показания. Очень важно помнить, что секвестранты желчных кис лот способны снижать только уровень ОХС и ХС ЛПНП. Содержание триглицеридов под влиянием этих средств может даже увеличиваться.

Поэтому холестирамин и колестипол должны применяться у людей с повышением холестерина, не сопровождающимся увеличением содер жания триглицеридов [41,60], то есть при гиперлипидемии IIA типа по классификации Фредриксона (см. 1 ю главу). В тех случаях, когда по вышены и холестерин, и триглицериды, секвестранты желчных кислот, если и назначаются, то только одновременно со средствами, снижаю щими уровень триглицеридов. Вообще, холестирамил и колестипол можно (и, как правило, нужно) сочетать с другими гиполипидемичес кими лекарствами.

В России зарегистрирован колестипол;

он выпускается в виде гра нул по 5,0 г в пакетике. Препарат применяется в суточной дозе 10,0 г, разделенной на 2 приема. Доза препарата повышается на 5,0 г каждые 4 8 нед в зависимости от достигаемого эффекта. Максимальная доза препарата 30,0 г/сут. Препарат принимают непосредственно перед едой, предварительно растворив гранулы в воде или другой жидкости.

Противопоказания к применению секвестрантов желчных кислот не установлены.

Побочные эффекты при лечении этими препаратами ограничены, главным образом, симптомами раздражения желудочно кишечного тракта. В частности, у пациентов могут возникать изжога, отрыжка, тош нота, рвота, метеоризм, дискомфорт в животе, а также запор и диарея.

Уменьшить вероятность возникновения этих явлений можно постепен ным повышением дозы препарата. У людей, страдавших запорами до начала лечения, рекомендуется его начинать с минимальной дозы холе стирамина или колестипола один раз в день и переходить на двукрат ный прием через 5 7 дней. При появлении запора во время лечения сле дует увеличить количество принимаемой жидкости и грубоволокнис той пищи.

5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства Высокие дозы секвестрантов желчных кислот могут препятствовать усвоению железа, фолиевой кислоты и жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К), что может потребовать дополнительного введения в рацион витаминов и микроэлементов.

Анионообменные смолы могут взаимодействовать и с некоторыми лекарствами, инактивируя их. Так, известно, что смолы нарушают вса сываемость дигоксина, тиазидовых диуретиков, бета адреноблокаторов, непрямых антикоагулянтов. Поэтому рекомендуется принимать другие лекарства за 1 час до или через 4 часа после приема холестирамина или колестипола.

Гуарем представляет собой пищевые волокна, получаемые из эндос пермы семян растений семейства бобовых (гиацинтовых бобов), и со держит растворимый полисахарид галактаманнан. Механизм действия гуарема также заключается в связывании желчных кислот в кишечнике.

Кроме того, гуаровые волокна тормозят всасывание углеводов из ки шечника, снижая тем самым уровень глюкозы крови после приема пищи.

Препарат подавляет аппетит и уменьшает потребление пищи, что при водит к снижению массы тела.

Основное показание к назначению гуарема – легкая (до 6,5 ммоль/ л, или до 250 мг/дл) гиперхолестеринемия в сочетании с сахарным диа бетом и ожирением [25]. Гиполипидемический эффект гуарема менее выражен, чем у холестирамина и колестипола. Противопоказания к на значению гуарема неизвестны. Учитывая свойство препарата задержи вать пассаж пищи по кишечнику, видимо, не следует его назначать ли цам с атонией кишечника, а также больным, страдающим хронически ми колитами. Соблюдение осторожности требуется по отношению к лицам со стенозом пищевода.

Гуарем зарегистрирован в России;

он выпускается в виде микрогра нул по 5,0 г в пакетике. Начальная доза 2,5 г 2 3 раза в день. Через 1 нед доза может быть увеличена до 5 г 3 раза в день. При постепенном увели чении дозы вероятность побочных эффектов снижается. Гранулы гуа рема можно добавлять к различным блюдам или напиткам и принимать с пищей. Доза препарата 15 г в день обычно хорошо переносится, ее увеличение до 20 г в день усиливает основной эффект, но в то же время это ведет к тому, что у половины больных возникают желудочно кишеч ные расстройства. Они выражаются появлением метеоризма, боли в животе, дискомфорта, тошноты, рвоты, диареи. В редких случаях эти явления могут быть основанием для отмены препарата.

В качестве заключения можно привести следующее положение из Доклада экспертов Национальной образовательной программы США по холестерина [41]: “Эффективность и безопасность секвестрантов желчных кислот давно и хорошо документированы. Их значение осо бенно велико у больных с умеренно повышенным ХС ЛПНП, в пер 482 Глава вичной профилактике, и когда лекарственная терапия необходима у молодых мужчин и женщин до менопаузы. Они также могут использо ваться при тяжелых формах гиперхолестеринемии в комбинации с дру гими средствами (например, со статинами)”.

При комбинированной гипер и дислипидемии секвестранты желч ных кислот применяются в сочетании с препаратами, эффективно сни жающими уровень триглицеридов – с никотиновой кислотой или фиб ратами.

Фибраты.

К этой группе гиполипидемических средств принадлежат клофиб рат (атромид, мисклерон, регадрин), гемфиброзил (гевилон, лопид), бе зафибрат (безалип), фенофибрат (липантил), ципрофибрат (липанор).

Липидкорригирующий эффект производных фибриковой кислоты (фибратов) проявляется, главным образом, в снижении уровня тригли церидов и повышении содержания в крови антиотерогенного ХС ЛПВП. Снижение уровня холестерина менее выражено. В то же время фенофибрат и ципрофибрат снижают уровень ХС ЛПНП в большей степени, чем клофибрат, гемфиброзил и безафибрат [25,61,62].

Фибраты оказывают многообразное действие на процессы образо вания липидов. Они уменьшают синтез триглицеридов, включающихся в состав ХС ЛПОНП, и увеличивают активность фермента липопроте инлипазы, который расщепляет ХС ЛПОНП. Эти два эффекта ведут к уменьшению содержания в крови ХС ЛПОНП, триглицеридов и, в ко нечном итоге, к повышению уровня ХС ЛПВП.

Кроме того, фибраты способны увеличивать активность рецепторов, захватывающих ХС ЛПНП. Предполагается, что некоторые из них (фе нофибрат и безафибрат) снижают активность ГМГ КоА редуктазы и уменьшают содержание ХС ЛПНП в плазме крови, то есть в какой то мере обладают действием, присущим статинам [63,64].

Показанием к назначению фибратов является повышение уровня три глицеридов, особенно, в сочетании со снижением уровня ХС ЛПВП, как с гиперхолестеринемией, так и без нее. По классификации ВОЗ это соответствует IIA, IIB, III, IV и V типам гиперлипопротеине мии. Клиническими состояниями, делающими предпочтительным на значение фибратов для коррекции дислипидемий, являются инсулин независимый сахарный диабет и ожирение, когда особенно часто встре чается высокая гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП. Кроме того, назначение фенофибрата показано больным при сопутствующей гиперурикемии, так как он на 30% снижает уровень мочевой кислоты [25,60].

В России зарегистрированы и разрешены к применению гемфибро зил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат.

5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства Гемфиброзил выпускается в таблетках по 450 и 600 мг или в капсулах по 300 мг. Назначается по 600 мг 2 раза в день (утром и вечером) или однократно 900 мг вечером. Максимальная доза – 1500 мг/сут. Препа рат следует принимать за 30 мин до еды не разжевывая.

Безафибрат выпускается в таблетках по 200 мг и таблетках пролон гированного действия (ретард) – по 400 мг. Начальная доза – 200 мг раза в день. Таблетки ретард назначаются 1 раз в сутки. После достиже ния необходимого снижения уровня липидов дозу уменьшают до 200 мг 2 раза в день.

Фенофибрат, липантил 200М – новая микронизированная форма препарата, позволяющая принимать его однократно в сутки. Выпуска ется в капсулах по 200 мг. По сравнению с другими фибратами, фено фибрат в наибольшей степени снижает уровень ХС ЛПНП [61,63]. Кро ме того, этому препарату следует отдавать предпочтение у больных с ги перурикемией и подагрой.

Ципрофибрат – первый пролонгированный фибрат – выпускается в капсулах по 100 мг и принимается по одной капсуле в день. По своей липиднормализующей эффективности он наиболее близок к фенофиб рату, а по влиянию на содержание в крови ХС ЛПВП превосходит мно гие другие фибраты [62].

Противопоказания. В настоящее время считается окончательно ус тановленным факт стимуляции клофибратом образования желчных кам ней, что привело практически к отказу от его применения. Другие фиб раты, хотя и повышают литогенность желчи, не приводят к образова нию желчных камней. Тем не менее противопоказаниями к назначению фибратов являются желчнокаменная болезнь, заболевания печени, по чек и беременность, за исключением случаев, когда они назначаются для профилактики панкреатита, обусловленного высокой гипертригли церидемией.

Побочные эффекты. Больные обычно хорошо переносят лечение эти ми препаратами. Однако во время приема фибратов иногда появляются симптомы раздражения желудочно кишечного тракта: тошнота, диском форт в животе, рвота, диарея. Возможно также повышение уровня транс аминаз, миопатия, лейкопения. Следует упомянуть о возможности по явления на фоне приема фибратов аллергических высыпаний, головной боли, бессонницы, фибрилляции предсердий. Вероятность развития по бочных действий повышается в случае сочетания фибратов со статина ми или никотиновой кислотой. Но это сочетание оправдано и допуска ется при выраженной гипертриглицеридемии, когда высок риск разви тия панкреатита.

Фибраты могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов, что требует динамического контроля уровня протромбина. При комбини рованной терапии фибратами и статинами увеличивается риск миопа 484 Глава тии, рабдомиолиза, острой почечной недостаточности [41,55].

Таким образом, согласно Докладу экспертов Национальной образо вательной программы США по холестерину [41], “фибраты – средства, эффективно снижающие триглицериды. У некоторых больных они уме ренно снижают уровень ХС ЛПНП и повышают содержание ХС ЛПВП.

Эти агенты ценны для лечения очень высоких уровней триглицеридов и больных семейной гиперлипидемией III типа. Они могут также иметь терапевтическое значение при комбинированной гиперлипидемии и у больных сахарным диабетом с повышенными триглицеридами”.

Никотиновая кислота.

Никотиновая кислота, известная за рубежом под названием “ниа цин”, среди всех гиполипидемических препаратов имеет наибольший стаж клинического применения (с 1955 г.). Если бы не побочные дей ствия, она применялась бы значительно шире.

Никотиновая кислота является витамином группы В, и суточная по требность в ней, как в витамине, составляет 20 мг. В качестве гиполипи демического препарата ее необходимо принимать в дозах 1,5 6,0 г в сут ки, поэтому при назначении с целью нормализации уровня липидов она должна рассматриваться не как витамин, а как лекарство, и применять ся только по назначению врача.

Для снижения частоты побочных эффектов в США разработана про лонгированная лекарственная форма никотиновой кислоты на основе восковидной матрицы – Эндурацин (Endur Acin, Endurance Products, USA). Суть этой лекарственной формы заключается в том, что действу Никотиновая кислота Ингибирование Торможение липолиза за счет Снижение скорости продукции ингибрования линаз жировой разрушения ХС ЛПОНП в печени ткани ХС ЛПВП Уменьшение количества свободных жирных кислот Снижение синтеза ХС ЛПНП (из Активация за недостатка свободных липопротеиназы жирных кислот) Уменьшение уровня ХС ЛПНП Увеличение уровня ХС ЛПВП. и и м е д и п и л с и д е ы н н е г о р е та а н ы т о л с и к й о в о н и т о к и н я и в т с й е д м з и н а х е М. 1. 5. с и Р 5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства ющее начало – никотиновая кислота – методом холодной штамповки соединена с воском растительного происхождения. Этим достигается постепенное, в течение нескольких часов, высвобождение никотино вой кислоты и поступление ее в кровь, что ведет к значительному сни жению частоты вынужденных отказов от приема препарата. Так, часто та их при лечении эндурацином не превышает 3 5%, тогда как при при еме других лекарственных форм никотиновой кислоты достигает 40 60% [65,66].

Первичными точками приложения никотиновой кислоты как гипо липидемического препарата являются: 1) ингибирование липопротеин липазы жировых депо, ведущее к уменьшению поступления свободных Таблица 5. Сравнительная эффективность разных классов гиполипидемических препаратов [54].

Классы Влияние на уровень липопротеинов ЛПН ЛПОНП ЛП(а) ЛПВП препаратов Статины +++++ + – + Секвестранты желчных кислот ++++ – – + Фибраты + +++ – ++ Никотиновая кислота +++ +++ +++ ++++ жирных кислот в печень;

2) ингибирование продукции ХС ЛПОНП в печени;

3) снижение скорости метаболизации (разрушения) ХС ЛПВП.

Первые два эффекта ведут к снижению секреции ХС ЛПОНП в крово ток и, соответственно, к снижению концентрации триглицеридов и ХС ЛПНП. Замедление метаболизации ХС ЛПВП ведет к повышению их уровня в крови (рис. 5.1) и увеличению антиатерогенного потенциала [67].

В отличие от других гиполипидемических средств, никотиновая кис лота способна снижать содержание в крови особенно атерогенной раз новидности ЛПНП – липопротеина (а). Предполагают, что повышение уровня этого липопротеина способно нарушать функционирование си стемы фибринолиза. Содержание липопротеина (а) в крови, как прави ло, повышено у больных ИБС, и степень этого повышения прямо свя зана с распространенностью поражения коронарных артерий [68].

Кроме того, во время лечения эндурацином выявлено увеличение со держания фермента эстерификации холестерина (ЛХАТ), низкая актив ность которого характерна для больных ИБС, а ее активизация стиму лирует обратный транспорт холестерина [66].

Вообще, действие никотиновой кислоты на организм многообраз но. Так, она обладает свойством активировать фибринолитическую си стему и влияет на образование простагландинов, которые обладают со 486 Глава судорасширяющим и антитромбогенным свойствами. Причем, если имеется гиперлипидемия и одновременно с этим повышенная агрега ционная и адгезивная способность тромбоцитов, то при лечении энду рацином, наряду со снижением уровня холестерина и триглицеридов, отмечается и резкое уменьшение агрегационной способности тромбо цитов. Кроме того, никотиновая кислота относится к активаторам фер мента фосфодиэстеразы, который снижает катехоламиновую интокси кацию за счет усиления инактивации циклического аденозинмонофос фата [65].

Таким образом, никотиновая кислота комплексно воздействует на все звенья дислипидемий. Существует мнение, что она является наи лучшим средством для лечения изолированной гипо альфа холестери немии [67], а, учитывая положительное влияние никотиновой кислоты на содержание в крови липопротеина (а), она оказывается уникальным препаратом, отличающим ее от всех других гиполипидемических лекар ственных средств (табл. 5.12).

Показанием для назначения никотиновой кислоты является умерен ная гиперхолестеринемия до 300 мг/дл (7,75 ммоль/л), гипертриглице ридемия (более 200 мг/дл, или 2,26 ммоль/л), снижение уровня ХС ЛПВН ниже 35 мг/дл (0,90 ммоль/л) и, особенно, их сочетание. Клини ческими состояниями, позволяющими отдавать предпочтение для ле чения дислипидемий, являются ИБС, перемежающаяся хромота или другие проявления периферического атеросклероза, атеросклероз со судов головного мозга, а также микроангиопатии (за исключением диа бетической).

В России никотиновая кислота выпускается в таблетках по 50 мг, что делает ее неудобной для приема, так как для достижения рекомендуе мой суточной дозы 3 4 г необходимо принимать 60 80 таблеток.

Пролонгированная форма никотиновой кислоты – эндурацин (Endur Acin) выпускается в таблетках по 500 мг. Этот препарат в течение первой недели лечения назначают по 500 мг 1 раз в день после еды, в течение вто рой недели – по 500 мг 2 раза в день, начиная с третьей недели – по мг 3 раза в день. Через 3 мес от начала лечения при недостаточном гипо липидемическом эффекте дозу эндурацина следует увеличить до мг в день (по 1 таблетке 4 раза). При достижении желаемого эффекта назначается поддерживающая доза на 500 мг меньше той, которая выз вала нормализацию липидов. Ввиду того, что гиполипидемическое дей ствие эндурацина сохраняется на протяжении 1 2 мес, возможно кур совое лечение в течение 2 мес по указанной выше схеме с перерывами продолжительностью 1 1,5 мес. При возобновлении приема препарата после перерыва необходимо постепенно наращивать дозу, как при пер воначальном назначении.

Надо помнить, что эндурацин не следует принимать натощак, нару 5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства шать целостность таблетки и запивать ее горячей водой.

При клиническом изучении эндурацина было установлено, что лече ние лиц с гиперлипидемией приводило к значительному снижению уров ня холестерина. Наблюдалась зависимость лечебного эффекта от дозы.

Наибольшее снижение уровня ОХС (на 17%) происходило при назначе нии больших доз препарата (200 мг/сут). Однако более выраженным ока залось влияние эндурацина на ХС ЛПНП: его уровень снизился на 38%.

Другой особенностью эндурацина явилось достоверное повышение уров ня ХС ЛПВП по сравнению с исходным. При этом не наблюдалось за висимости эффекта от дозы. Максимальное повышение (на 11%) наблю далось при лечении в дозе 1500 мг/сут, а при назначении 2000 мг/сут при р о с т ХС ЛПВП составил всего 4%. Следовательно, при лечении гиперхолес теринемии нет необходимости прибегать к большим дозам препарата [65,67].

Противопоказания: наличие язвенной болезни желудка или 12 пер стной кишки в настоящее время или в анамнезе;

активное заболевание печени, подагра и гиперурикемия, сахарный диабет, бронхиальная аст ма, подтвержденная индивидуальная переносимость никотиновой кис лоты.

Побочные эффекты. Их можно разделить на три категории:

– желудочно кишечные расстройства – чувство дискомфорта в живо те, тошнота, провоцирование обострений язвенной болезни и хрони ческих заболеваний кишечника;

– кожные проявления – приливы, покраснения лица, зуд;

– метаболические изменения – нарушения функции печени, наруше ние толерантности к глюкозе, гиперурикемия. Крайне редко при исполь зовании высоких доз эндурацина может наблюдаться токсический ге патит.

Желудочно кишечные побочные реакции наблюдаются реже, если соблюдаются обязательные условия применения препарата: прием ни котиновой кислоты только во время или после еды и распределение су точной дозы на 3 4 приема.

Кожные побочные действия (приливы и покраснение кожи), выра женные в той или иной степени, встречаются особенно часто и, как пра вило, быстро проходят самостоятельно. Они обусловлены выделением проста гландинов и могут быть предупреждены одновременным или предшествующим приемом аспирина.

Среди метаболических побочных эффектов наиболее часто встреча ется повышение уровня трансаминаз. Как правило, это повышение кли нически не значимо и не требует отмены препарата. Прекращение ле * Исследование проведено кандидатами мед. наук Е.Ю.Коломиным и И.В.Лусто.

488 Глава чения эндурацином необходимо только при гиперферментемии в 3 раза и более превышающей верхнюю границу нормы. Вероятность наруше ний функции печени повышается в случае сочетанной терапии никоти новой кислотой (эндурацином) и статинами или фибратами. Кроме того, никотиновая кислота может повышать на 15 20% уровень глюкозы крови натощак и снижать толерантность к ней. Поэтому ее назначение боль ным сахарным диабетом, с нарушением толерантности к углеводам или уровнем глюкозы крови на верхней границе нормы требует особого вни мания. Гипергликемия, обусловленная лечением никотиновой кисло той, обратима и проходит вскоре после отмены препарата. Другие по бочные действия встречаются редко и также обратимы.

Итак, для предотвращения побочных эффектов эндурацина рекомен дуется:

Таблица 5. Динамика биохимических показателей у больных ИБС при лечении эндурацином в дозе 2.000 мг/сут (М± m).

Показатель До лечения В процессе лечения (n=51) через 1 месяц через 6 месяцев (n=51) (n=49) ОХС, ммоль/л 7,08±0,05 5,94±0,06** 5,90±0,06** ХС ЛПНП, ммоль/л 4,85±0,05 3,92±0,07** 3,89±0,07** Триглицериды, ммоль/л 2,71±0,11 2,16±0,08** 2,13±0,08** ХС ЛПВП, ммоль/л 0,92±0,03 1,04±0,03** 1,03±0,03** АЛТ, ед/л 23,1±1,0 23,5±1,0 23,3±1, АСТ, ед/л 25,7±0,9 29,1±1,0** 29,0±1,0** КФК, ед/л 110,8±5,1 110,9±5,0 107,6±5, Щелочная фосфатаза, ед/л 86,2±2,1 85,4±2,4 84,5±2, Креатинин, мкмоль/л 75,7±1,6 76,1±1,8 76,6±1, Глюкоза, ммоль/л 3,86±0,12 3,98±0,13* 3,99±0,13* Мочевая кислота, мг/дл 5,37±0,12 5,41±0,14 5,53±0, Примечание: В таблице указаны только достоверные отличия по сравнению с показателями до лечения: * – Р0,001;

** – Р0,001.

– постепенное увеличение дозы препарата;

– назначение для курсового лечения наименьшей эффективной дозы;

– прием таблеток во время или после еды, сохранение их целостности, запивание небольшим количеством негорячей жидкости;

– при выраженных кожных побочных реакциях, головной боли – пред варительный (за 15 30 мин) прием 100 300 мг аспирина.

При лечении эндурацином, кроме клинического осмотра и наблю дения, необходимо периодически (1 раз в 2 месяца) контролировать уро вень глюкозы, мочевой кислоты, билирубина, активность трансаминаз 5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства Таблица 5. Течение ИБС и данные инструментального исследования больных, получавших эндурацин (М±m).

Показатель До лечения После лечения Р (n=51) (n=49) Количество приступов стенокардии в сутки 1,71 ± 0,25 1,01 ± 0,16 0, Потребление нитроглицерина, табл/сут 0,97 ± 0,16 0,70 ± 0,10 0, Толерантность к физической нагрузке, Вт. 58,7 ± 4,3 63,4 ± 4,4 0, Нестабильные дефекты перфузии миокарда, % 7,84 ± 0,99 7,55 ± 0,95 – Толщина комплекса интима/медия (мм) D 1,04 ± 0,03 D 1,04 ± 0,03 – в правой (D) и левой (S) cонной артерии. S 1,03 ± 0,03 S 1,04 ± 0,03 – и щелочной фосфатазы крови. Контроль уровня липидов крови необ ходимо проводить 1 раз в 3 6 месяцев.

Необходимо учитывать возможность потенцирования никотиновой кислотой (эндурацином) прямых и побочных эффектов следующих лекарственных препаратов:

– инсулин, пероральные противодиабетические средства – эндурацин может повышать уровень глюкозы крови;

– гипотензивные препараты, нитроглицерин, бета адреноблокаторы – риск возникновения ортостатической гипотонии;

– большие дозы аспирина или гепарина – риск кровотечений;

– ингибиторы ГМГ КоА редуктазы – учащение случаев рабдомиолиза.

В нашей клинике детально изучено влияние эндурацина на показа тели липидного спектра плазмы крови, клиническое течение коронар ной недостаточности, перфузию миокарда, физическую толерантность и на морфофункциональное состояние сосудистой стенки сонных ар терий у больных ИБС с дислипидемиями. Кроме того, с помощью ори гинального метода инверсионной вольтамперметрии были изучены фар макокинетические свойства препарата*.

Обследовано 67 больных ИБС с нарушениями липидного обмена (все – мужчины в возрасте 52,10±0,88 лет). Всем пациентам в течение 2 мес проводили диетотерапию. При отсутствии гиполипидемического эффек та с использованием метода запечатанных конвертов 51 больной полу чал эндурацин в возрастающей до 2000 мг/сут дозе и 16 больных полу чали плацебо. Биохимические исследования проводили до назначения эндурацина или плацебо и через 1 и 6 мес лечения.

Через 1 мес лечения эндурацином достоверно уменьшились уровни ОХС (на 16,6%), ХС ЛПНП (на 19,2%), триглицеридов (на 20,3%), фрак ция ХС ЛПВП увеличилась на 5,1%. Через 6 мес изменения липидов крови имели аналогичную направленность: уровень ОХС уменьшился на 16,8%, ХС ЛПНП – на 19,8%, триглицеридов – на 21,4%, с увеличе 490 Глава нием фракции ХС ЛПВП на 4,1% (табл. 5.13).

Из этой же таблицы видно, что лечение эндурацином в дозе 2000 мг/сут сопровождалось достоверным увеличением АСТ через 1 (на 13,2%) и через 6 (на 12,8%) месяцев, и слабодостоверным повышением АЛТ че рез 1 мес (на 1,7%), и недостверным его увеличением (на 0,8%) через 6 мес лечения. Выявлено достоверное повышение глюкозы крови через 1 и 6 мес лечения (на 3,1% и на 3,2% соответственно) Остальные биохи мические показатели, такие, как КФК, щелочная фосфатаза, креати нин и мочевая кислота, не имели достоверных отличий по сравнению с их величиной до лечения.

По истечении 6 мес лечения эндурацином у больных ИБС отмечена положительная динамика течения заболевания (табл. 5.14). У этих па циентов уменьшилось количество приступов стенокардии и потребляемо го нитроглицерина, достоверно увеличилась толерантность к физической нагрузке.

Таким образом, эндурацин является достаточно эффективным пре паратом и хорошо переносится большинством (96,1%) пациентов, не вызывая серьезных побочных эффектов. У больных ИБС применение эндурацина вызывает уменьшение приступов стенокардии на 35,7%, су точной потребности в нитроглицерине на 23,7% и увеличение толеран тности к физической нагрузке на 9,7%. Нормализация липидного об мена способствует стабилизации перфузионных дефектов в миокарде (по данным сцинтиграфии с Tl 199) и толщины комплекса интима/ме дия (по данным УЗИ сонных артерий). Изучение фармакокинетики эн дурацина показало, что для получения эффективно действующей кон центрации в сыворотке крови достаточна доза 876 мг/сут, которая через 3 мес лечения должна быть снижена на 10% (до 780 мг/сут), а через 6 мес – на 18% (до 710 мг/сут) от исходной дозы.

Суммируя изложенное, никотиновая кислота как гиполипидемичес кое средство обладает следующими свойствами [41,55,65 68]:

– оказывает выраженное гиполипидемическое (гипохолестеринемичес кое и гипотриглицеридемическое) действие;

– повышает уровень антиатерогенного ХС ЛПВП, в том числе и при нормолипидемии;

– снижает уровень липопротеина (а);

– в сочетании с секвестрантами желчных кислот способствует стабили зации и регрессии атеросклеротических стенозов коронарных артерий;

– является единственным гиполипидемическим средством, о котором известно, что оно может привести к снижению числа случаев смерти от всех причин;

– имеет наименьшую стоимость из известных эффективных гиполипи демических препаратов;

5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства – обладает побочными (но устранимыми) эффектами.

Пробукол.

Пробукол (липомал, лорелко, отечественный фенбутол) – гипохо лестеринемическое средство с недостаточно изученным механизмом действия.

Будучи структурным аналогом известного синтетического антиокси данта ионола, пробукол обладает выраженными антиоксидантными свойствами, в частности, эффективно ингибирует окисление и модифи кацию ЛПНП. Имеются доказательства того, что снижение уровня ХС ЛПНП происходит скорее путем воздействия пробукола на структуру частиц ЛПНП, чем путем стимуляции их рецепторного захвата. Не ис ключено, что механизм гипохолестеринемического действия препарата связан со снижением скорости синтеза ЛПНП. Предполагается также, что пробукол снижает скорость синтеза основных апопротеинов ЛПВП:

апо АI и апо АII [55,69].

У пациентов с гиперхолестеринемией пробукол снижает уровень не только ЛПНП и ЛПОНП, но и антиатерогенных ЛПВП, не влияя суще ственно на содержание триглицеридов и липопротеина (а) в плазме кро ви [25,55,69]. По сравнению с другими гиполипидемическими препа ратами пробукол обладает средней эффективностью, но имеет широ кий спектр действия. По данным клинического исследования пробуко ла, у лиц с умеренной гиперхолестеринемией наблюдалось снижение содержания ОХС на 10 17%, ХС ЛПНП на 5 13%, ХС ЛПВП на 31% [70].

Пробукол заслуживает внимания как препарат, потенцирующий дей ствие других средств, снижающих уровень липидов [71]. В качестве ан тиоксиданта он может оказывать антиатерогенное действие через меха низмы, не связанные с его способностью снижать уровень липидов, а именно, путем предотвращения гидроперекисей в организме [69].

У больных с семейной гиперхолестеринемией лечение пробуколом вызывало не только снижение ОХС и ХС ЛПНП, но и выраженную рег рессию ксантом кожи и сухожилий, несмотря на существенное сниже ние ХС ЛПВП. Более того, найдена тесная корреляция между степе нью регрессии ксантом и снижением уровня ХС ЛПВП [55,69,70]. Эти данные позволяют предположить, что вызванное пробуколом сниже ние концентрации ХС ЛПВП отражает благоприятные, а не атероген ные изменения метаболизма липопротеинов.

Показания. Практическое применение пробукола в настоящее вре мя ограничивается гомозиготной семейной гиперхолестеринемией [25], при которой нерецепторный путь метаболизации ХС ЛПНП под вли янием пробукола может вызывать регрессию ксантом. Возможно, с по лучением новых данных, отношение к пробуколу изменится.

492 Глава Пробукол выпускается в таблетках по 250 и 500 мг. Обычно его на значают по 500 мг 2 раза в день перед едой. Пробукол – липофильное соединение и накапливается в жировой ткани, поэтому его эффект мо жет сохраняться длительное время (до полугода) после отмены препа рата.

Противопоказания. Гипертриглицеридемия, низкий уровень ХС ЛПВП, желудочковые аритмии, удлинение интервала Q T на ЭКГ. Пре парат не стоит назначать женщинам, планирующим беременность, так как он длительно задерживается в организме после окончания терапии.

Побочные эффекты. В целом пробукол переносится хорошо, но иног да встречается тошнота, метеоризм, дискомфорт в животе, диарея, ал лергические реакции. Препарат может вызывать увеличение продолжи тельности интервала Q T на ЭКГ, что связано с повышенной опаснос тью возникновения опасных для жизни желудочковых аритмий. Поэто му необходим контроль ЭКГ на протяжении по крайней мере первых 3 месяцев лечения пробуколом. При длительном лечении необходима регистрация ЭКГ через каждые 6 месяцев.

Пробукол не следует применять одновременно с антиаритмически ми препаратами I и III классов, в частности, с кордароном, также уве личивающими продолжительность интервала Q T и повышающими риск их проаритмического действия. По этой же причине нежелательна комбинация пробукола с трициклическими антидепрессантами, фено тиазинами.

Таким образом, пробукол – относительно слабое гиполипидемичес кое средство с преимущественным влиянием на ХС ЛПНП. Его наибо лее привлекательная черта – механизм действия, принципиально от личный от механизма действия других средств.

Гепарины.

К этой группе лекарственных средств относятся низкомолекулярные гепарины, сулодексид, вессел 2Ф.

Гиполипидемический эффект гепарина за счет усиления активности липопротеинлипазы известен очень давно. Однако практическая зна чимость гепарина для лечения гиперлипидемии была равна нулю ввиду невозможности применения препарата в инъекционной форме в тече ние длительного времени, как этого требует лечение гиперлипидемий, и из за опасности геморрагий.

В настоящее время в практику внедряются так называемые низко молекулярные гепарины, которые, в отличие от обычного гепарина, об ладают меньшей антикоагулянтной, но выраженной антитромботичес кой активностью. Вследствие этого угроза кровотечений при длитель ном применении низкомолекулярного гепарина резко уменьшается.

Сулодексид оказывает умеренный профибринолитический эффект, 5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства а также улучшает гемореологические свойства крови за счет снижения уровня фибриногена крови и, соответственно, снижения вязкости кро ви.

Клинические испытания сулодексида показали, что 6 месячное при менение препарата, наряду с антитромботическим эффектом, дает вы раженное снижение липидов. Так, у больных ИБС с нестабильной сте нокардией и тяжелой стабильной стенокардией III IV функциональ ного класса препарат снижал уровень ОХС на 25%, ХС ЛПНП – на 27%, триглицеридов – на 37% [25].

Препарат показан больным с гиперхолестеринемией и гипертригли церидемией, перенесшим инфаркт миокарда и нестабильную стенокар дию, страдающим стабильной стенокардией III и IV функциональных классов. Причем антитромботический и выраженный гиполипидеми ческий эффекты, удобная возможность длительного применения лекар ства делают его перспективным для профилактики тромбозов и лече ния гиперлипидемий у больных с потенциально высоким риском раз вития тромбозов и прогрессирования атеросклероза [72].


Одна из форм низкомолекулярного гепарина – сулодексид – выпус кается итальянской фирмой ASW в виде капсул для внутреннего при менения. Препарат зарегистрирован в России под названием Вессел 2Ф (Vessel 2F). Дозировка и прием в качестве гиполипидемического пре парата: по 1 2 капсуле 2 раза в день после еды;

одна капсула вессел 2Ф содержит 250 липасемических единиц сулодексида.

Противопоказания: язвенная болезнь желудка и 12 перстной киш ки, наклонность к геморрагиям, анемия, индивидуальная гиперчувстви тельность к гепаринам.

В подавляющем большинстве случаев сулодексид безопасен и хоро шо переносится больными. При лечении капсульной формой препара та достаточно обычного клинического наблюдения за больными для ис ключения гематурии и других видов кровоточивости.

Предупреждение: сулодексид не сочетается с другими антикоагулян тами, однако дезагреганты (аспирин, курантил и др.) не только не про тивопоказаны, но и хорошо дополняют сулодексид [25], дезагрегаци онная способность которого сомнительна.

Эссенциальные фосфолипиды.

К этой группе препаратов принадлежат эссенциале и липостабил, со зданные на основе фосфатидилхолина растительного происхождения и содержащие в себе диглицериновые эфиры холинфосфорной кислоты и ненасыщенные жирные кислоты, что и обусловливает их умеренный гипохолестеринемический эффект.

Эссенциальные фосфолипиды повышают способность ЛПВП пере носить холестерин, что способствует мобилизации холестерина из со 494 Глава судистой стенки и ускорению его транспорта в печень, метаболизиро ванию и выведению из организма в виде желчных кислот. Они улучша ют также функцию печени и способствуют переносу жирных кислот от лецитина к холестерину и образованию его эфиров с ненасыщенными жирами. Кроме того, эти препараты уменьшают стимулируемую эмуль сией жиров склонность к гиперкоагуляции и агрегации тромбоцитов, уменьшают вязкость крови и оказывают антиоксидантный эффект [73,74].

Показаниями к применению эссенциальных фосфолипидов счита ются выраженные проявления атеросклероза различной локализации при умеренной гиперлипидемии, а также на фоне хронических заболеваний пе чени.

Эти препараты практически не имеют противопоказаний и лишены побочных эффектов, за исключением случаев индивидуальной непере носимости витаминов группы В, входящих в состав некоторых комп лексных препаратов.

В России зарегистрированы:

Липостабил форте – капсулы, содержащие эссенциальные фосфо липиды (300 мг) и этофилин (50 мг);

Эссенциале форте – капсулы, содержащие эссенциальные фосфо липиды (300 мг), тиамина мононитрат (6 мг), рибофлавин (6 мг), циа нокобаламин (6 мг), никотинамид (30 мг), токоферол (6 мг).

Эти препараты назначают по 1 2 капсулы 3 раза в день при легкой гиперхолестеринемии, особенно у лиц с поражением печени.

Рыбий жир.

Эйконол – препарат, полученный из жирной морской рыбы, содер жит в большом количестве полиненасыщенные омега 3 жирные кисло ты (эйкозапентаеновую и докозагексаеновую). Как известно, для ате росклероза характерны избыток насыщенных и дефицит полиненасы щенных жирных кислот в триглицеридах и эфирах холестерина, что зат рудняет метаболизм липидов и способствует их отложению в сосудис той стенке. Полиненасыщенные жирные кислоты, в частности, эйко нол, образуют эфиры с холестерином, препятствуя его проникновению в интиму артерий, активируют метаболизм холестерина в печени и его выделение с желчью.

Показания: атеросклероз различной локализации, атерогенные дис липидемии, ИБС, включая перенесенный инфаркт миокарда;

облите рирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей с синдромом пе ремежающейся хромоты;

артериальная гипертензия, атеросклеротичес кая и дисциркуляторная энцефалопатия после операций на сосудах сер дца и периферических артериях.

В России выпускается и разрешен к применению препарат из жира 5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства Таблица 5. Схема для выбора оптимальной гиполипидемической терапии (основные группы препаратов) [25,75].

Препарат Суточная Липидные Клинические Побочные Противо доза нарушения показания действия показания Статины: Любая гипер Больные ИБС, Печеночная Абсолютные:

Симвастатин 5 40 мг холестерине особенно после дисфункция, острые и (зокор) мия, особенно инфаркта миокар миопатия хронические Правастатин 10 40 мг ОХС выше да, после АКШ, заболевания (липостат) 300 мг/дл ангиопластики;

печени, жен Ловастатин 20 80 мг (8 ммоль/л). после любых щины дето (мевакор) Гипертригли реконструктивных родного воз Флувастатин 20 80 мг церидемия операций на со раста. Отно (лескол) до 400 мг/дл судах при атеро сительные:

(4,6 ммоль/л) склерозе;

2 и прием фиб более фактора ратов, нико риска ИБС. тиновой кис лоты, цикло спорина.

Секвестранты Умеренная и Больные ИБС, Дисфункция Гипертри желчных кис выраженная дети с семейной желудочно глицериде лот (смолы): гиперхоле гиперхолестери кишечного мия, язва Холестирамин 8 30 г стеринемия – немией, беремен тракта желудка и Колестинол 20 г более ные и кормящие 12 перстной Гуарем 15 25 г 250 мг/дл матери, лица с 2 кишки, (6,5 ммоль/л) и более факто дисфункция рами риска. Для кишечника гуарема то же + сахарный диабет.

Фибраты: Любая гипер Больные ИБС, Повышенная Заболевания Фенофибрат 200 мг триглицериде сахарным диабе литоген печени и Безафибрат 400 мг мия. Умерен том, риск разви ность желчи, почек.

Гемфиброзил 600 мг2 ное повыше тия панкреатита, миопатия Желчнока Циклофибрат 100 мг ние ОХС – до гиперурикемия менная 250 мл/дл (для фенофибрата) болезнь, (6,5 ммоль/л) холецистит, беремен ность, лактация Продолжение на стр. 496 Глава Таблица 5.15 (продолжение), начало на стр. Препарат Суточная Липидные Клинические Побочные Противо доза нарушения показания действия показания Никотиновая Уровень ОХС Больные ИБС, Дисфункция Заболевания кислота: до 300 мг/дл ХЦВН, ОААНК желудочно печени, Нативная 2 6 г. (7,7 мг/дл). кишечного язвенная никотиновая Уровень ТГ до тракта, кра болезнь, кислота 400 мг/дл пивница, по подагра, Эндурацин 1 2 г. (4,5 ммоль/л). краснение сахарный Снижение лица, зуд, диабет ХС ЛПВП ниже гиперглике 39 мг/дл мия, гипер (1,0 ммоль/л) урикемия Пробукол 1,0 г Уровень ОХС Ксантоматоз Диарея, Снижение до 250 мг/дл удлинение ХС ЛПВП (6,5 ммоль/л). интервала лечение Уровень ТГ Q T на ЭКГ кордароном до 250 мг/дл (2,8 ммоль/л) Гепарины Уровень ОХС Высокий риск Геморрагии Язвенная Сулодексид 500 LSU до 300 мг/дл развития тром (редко) болезнь (Вессел 2ф) (7,7 ммоль/л). бозов (тяжелые желудка и Уровень ТГ формы ИБС, ХЦВН, 12 перстной до 400 мг/дл ОААНК) после кишки, ане (4,5 ммоль/л) реконструктивных мия, наклон операций на сосу ность к дах;

диабетичес геморрагиям кая ангиопатия Эссенциальные Легкая гиперхо Больные атеро Легкие Не фосфолипиды: лестеринемия склерозом разных желудочно установлены Липостабил 1 2 кап до 250 мг/дл локализаций с кишечные форте сулы3 (6,5 ммоль/л). сопутствующим дисфункции Эссенциале 1 2 кап поражением форте сулы3 печени Рыбий жир: Любая гипер ИБС, особенно Тошнота Гиперхоле Максепа 15 30 г. триглицери после АКШ, ангио при запахе стеринемия Эйконол 15 г. демия пластики, тяжелая рыбы, стенокардия;

риск повышение развития пеанкре уровня атита из за высо ХС ЛПНП кого уровня ТГ 5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства морских рыб – эйконол (в желатиновых капсулах по 1000 мг), содержа щий сбалансированный комплекс витаминов А, D, Е и полиненасыщен ных жирных кислот класса омега 3. Суточная доза (15 г) разносится на 3 приема в день во время или после еды. В такой дозе он снижал уровень ХС ЛПНП на 12%, триглицеридов – на 40% [25].

Противопоказания: аллергия на компоненты, входящие в состав эй конола, обострение хронического холецистита и панкреатита.

Побочные явления отмечаются редко, но у больных, принимающих в качестве пищевой добавки эйконол, могут наблюдаться отрыжка ры бой, крапивница, обострение хронического холецистита, панкреатита, послабляющий эффект.

Дифференцированная тактика выбора оптимального лечения.

В клинической практике выбор препарата и оптимальная его дози ровка представляются сложными задачами. Искусство врача заключает ся в точном выборе наиболее подходящего для данного больного препара та, но и с учетом комплекса клинических характеристик пациента [75].

Иными словами, при выборе липиднормализующей терапии (на фоне обязательного соблюдения гиполипидемической диеты) необходимо учитывать сочетание биохимических и клинических синдромов, нали чие противопоказаний, возможное побочное действие и переносимость препаратов (табл. 5.15).

При выборе лекарства, наряду с его эффективностью, следует учи тывать способность пациента переносить данное средство, а также при верженность больного к лечению. При этом пациент должен участво вать в таком обсуждении, и ему можно предоставить выбор из несколь ких лекарственных средств до принятия решения об окончательной так тике лечения. Вот некоторые примеры такого предварительного обсуж дения [76]:

– ловастатин: лучше всего подходит больным, получающим много лечебных воздействий, с прогрессирующим заболеванием и тяжелыми формами гиперхолестеринемии. Пациента может волновать вопрос от сутствия информации о побочных эффектах при длительном его при менении;

– секвестранты: лучше всего подходят для молодых пациентов, лю дей мотивированных и убежденных в безопасности лекарств. Их не сле дует применять пациентам, страдающим запорами, геморроем, реци дивирующими симптомами язвы желудка или пищеводной грыжи, а также пациентам, длительное время принимавшим много лекарств, или много разъезжающим по разным местам;


– никотиновая кислота: лучше всего подходит, когда важна стоимость лекарства и удобство применения (таблетки эндурацина пролонгиро ванного действия);

она также предпочтительна для длительного воздей 498 Глава ствия на ИБС при отсутствии побочных эффектов. Однако этот препа рат не переносится женщинами с приливами в постменструальном пе риоде или с прогрессирующей стенокардией.

К сожалению, в определенном проценте случаев монотерапия ли пиднормализующими средствами даже в максимальной дозе может не дать желаемого эффекта. В этих случаях приходится прибегать к назна чению комбинированной терапии двумя и даже тремя препаратами.

Большей частью такая терапия требуется при комбинированной дис липидемии или при выраженной изолированной гиперлипидемии, ре зистент ной к монотерапии. Ниже представлены ситуации, когда тре буется комбинированная гиполипидемическая терапия.

1. Выраженная гиперхолестеринемия (ОХС выше 8,0 ммоль/л, или 300 мг/дл) в сочетании с выраженной гипертриглицеридемией (более Таблица 5. Схема выбора медикаментозной терапии в зависимости от уровней общего холестерина (ОХС) и триглицеридов крови [25, 75].

Уровень Уровень триглицеридов 200 мг/дл ОХС 201 400 мг/дл 400 мг/дл 200 мг/дл См. примечания 1 и 2 Фибраты, рыбий жир, Фибраты, рыбий никотиновая кислота (НК) жир, фибраты +НК 201 250 мг/дл Статины, смолы, НК, Статины, НК, пробукол, Фибраты пробукол, гепарины 2, гепарины 2, ЭФ эссенциальные фосфолипиды (ЭФ) 251 300 мг/дл Статины, НК, смолы, Статины, НК, фибраты, Фибраты, гепарины 2, ЭФ 3 гепарины 2 фибраты + НК, фибраты + смолы 300 мг/дл Статины, смолы, Статины, смолы, Фибраты, статины, статины + смолы 4, статины + смолы 4, фибраты + смолы 4, статины + НК 4, статины + НК 4, фибраты + НК + смолы + НК 4 смолы + НК 4, смолы 4, смолы + фибраты 4 фибраты + статины Примечания:

1. У больных ИБС после инфаркта миокарда, реконструктивных сосудистых операций требуется снижение ОХС до 170 мг/дл (4,4 ммоль/л) c помощью статинов, пробукола, ЭФ.

2. У больных тяжелыми формами ИБС, ОААНК, после АКШ и других сосудистых операций, когда высок риск тромбообразования в ближайшие 12 месяцев, показаны гепарины как антитромботическое средство, обладающее дополнительной умеренной гиполипидемической активностью.

3. При болезнях печени, ограничивающих применение других средств.

4. Комбинация допускается в случае неэффективности монотерапии максимально допустимой дозой препарата.

5. Предпочтительна комбинация гемфиброзила и флувастатина.

5.2.2. Гиполипидемические лекарственные средства 4,6 ммоль/л, или 400 мг/дл). В этих случаях монотерапия статинами или секвестрантами может оказаться недостаточной для нормализации уров ня триглицеридов, а монотерапия фибратами – недостаточной для кор рекции гиперхолестеринемии. В таких ситуациях рекомендуется добав лять к основному препарату другой из указанных выше препаратов. Доза добавляемого лекарства должна быть на уровне начальной и может уве личиваться постепенно после повторного исследования липидов через 2 мес от начала комбинированного лечения.

2. Выраженная гиперхолестеринемия в сочетании с понижением уровня ХС ЛПВП (менее 1,0 ммоль/л, или 39 мг/дл). В таких случаях монотерапия статинами может существенно снизить уровень ОХС и лишь умеренно воздействовать на содержание ХС ЛПВП в крови. Если после 2 месячной терапии статинами уровень ХС ЛПВП не нормали зуется, требуется добавление никотиновой кислоты.

3. Выраженная гипертриглицеридемия в сочетании с низким содер жанием ХС ЛПВП требует комбинации фибрата с никотиновой кисло той.

4. Выраженная гиперхолестеринемия в сочетании с гипертриглице ридемией и низким уровнем ХС ЛПВП, не корригируемая комбинаци ей статина и фибрата, требует добавления к лечению никотиновой кис лоты.

5. При выраженной изолированной гиперхолестеринемии, когда с помощью либо статина, либо секвестранта в максимально рекомендуе мой дозе не удается добиться нормализации уровня ОХС, необходимо начать комбинированную терапию статином и секвестрантом, или ста тином и никотиновой кислотой, или секвестрантом и никотиновой кис лотой.

6. При выраженной изолированной гипертриглицеридемии, когда монотерапия либо фибратом, либо препаратом рыбьего жира не позво ляет добиться нормализации уровня триглицеридов, необходимо к пер вому препарату добавить никотиновую кислоту.

Следует помнить, что при комбинированной терапии вероятность развития отрицательных побочных действий увеличивается. В первую очередь, это касается осложнений, связанных с поражением печени (комбинация статинов и никотиновой кислоты, статинов и фибратов, фибратов и никотиновой кислоты), и поражением мышц (статины и фибраты).

При появлении подобных осложнений (превышение в 3 раза нор мальных значений АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, свидетельствующих о гепатотоксичности препаратов, превышение активности КФК в 3 раза в сочетании или без явлений миопатии) лечение следует прекратить.

После нормализации указанных биохимических показателей следует по думать о выборе других лекарств или о продолжении прежней терапии, 500 Глава но с назначением меньшей дозы препаратов.

В табл. 5.16 представлена схема выбора медикаментозного лечения, как в виде моно, так и в виде комбинированной терапии, в зависимос ти от уровня ОХС и триглицеридов в крови.

Надо заметить, что сообщения о возникновении тяжелых миопатий относились к сочетанию ловастатина и гемфиброзила [76]. Однако в последующем сведения об опасности комбинации статинов и фибратов не подтвердились. Так, при лечении лиц с гетерозиготной семейной ги перхолестеринемией, то есть контингента больных, у которых оправда на самая активная гиполипидемическая терапия, было использовано со четание высоких доз флувастатина (до 80 мг/сут) и безофибрата (до мг/сут) в течение 6 месяцев. Исследование дало два важных результата:

во первых, такая комбинация, вопреки ожиданиям, хорошо переноси лась, и, во вторых, у большинства больных она оказалась чрезвычайно эффективной – позволила снизить уровень ХС ЛПНП до 200 мг/дл и ниже. Высокоэффективным оказалось также сочетание флувастатина в дозе 40 мг/сут, безофибрата – 400 мг/сут и холестирамина – 4 8 г/сут.

Применение такой комбинации в течение 9 мес не сопровождалось се рьезными побочными реакциями [77].

Пациентам, получающим лекарства и их комбинации, приведенные выше, необходимо обеспечить эффективный контроль за уровнем ли пидов и липопротеинов в плазме крови. Больным, у которых не про изошло нормализации липидных показателей, в добавление к лекар ственным средствам могут быть использованы иные пути коррекции дислипидемии.

5.2.3. Экстракорпоральные и хирургические методы лечения тяжелых нарушений липидного обмена Радикальные, или нефармакологические методы лечения никогда не следует использовать до тех пор, пока не будет установлено, что актив ные терапевтические способы либо бессильны в борьбе с гиперлипиде мией, либо не переносятся пациентом [78]. К радикальным методам от носятся экстракорпоральное удаление липопротеинов и, кроме того, опе рации частичного илеошунтирования, портакавального шунтирования и трансплантация печени. В основном эти методы применяют в случае тяжелой семейной гиперхолестеринемии, хотя иногда, как это обсужда ется ниже, к ним прибегают и при лечении пациентов с другими форма ми гиперлипидемии.

Экстракорпоральное удаление липопротеинов.

Сколь бы ни казались архаичными представления о взаимодействии различных “соков” в организме, древнейшие способы лечения – кро 5.2.3. Экстракорпоральные и хирургические методы лечения... вопускание, применение мочегонных, слабительных, потогонных средств – существуют по сей день, и им нельзя отказать в эффективно сти.

В последние 20 лет получила распространение своеобразная отрасль дезинтоксикационных мероприятий – экстракорпоральное очищение крови. Методы, применяемые с этой целью: плазмаферез, плазмафиль трация, гемо и плазмасорбция – по результативности и, по видимому, по механизму действия близки между собой.

Эффективное применение плазмафереза описывается при большом количестве самых разнообразных по этиологии и патогенезу заболева ний, в том числе при гиперхолестеринемии, резистентной к медикамен тозному лечению.

Плазмаферез впервые был использован для лечения пациентов с се мейной гиперхолестеринемией в 1974 году в больнице Хаммерсмита в Лондоне [78] и впоследствии был взят на вооружение в клиниках всего мира. Первоначально в качестве замещающей жидкости пациентам вво дили свежезамороженную плазму, но затем вместо нее стали применять белковую фракцию плазмы. Традиционная методика плазмафереза в на стоящее время заключается в замещении 2 3 л плазмы 5% ным раство ром альбумина (65 75%) и физиологическим раствором натрия хлорида (25 35%) с добавлением калия хлорида в концентрации до 3 ммоль/л.

Повторяющиеся с 2 недельным интервалом процедуры плазмафереза позволяли снизить уровень холестерина в крови с 400 до 150 мг/дл [78].

Кроме гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии, неселек тивный плазмаферез может быть весьма эффективен в других обстоя тельствах, особенно при лечении тяжелых гипертриглицеридемий.

Плазмаферез хорошо переносится больными и в значительной сте пени лишен побочного действия, однако, какие бы успехи ни демонст рировал этот метод, вполне очевидно, что он достаточно груб, так как не обладает избирательностью, и во время процедуры удаляются не толь ко атерогенные липопротеины, но и белки, минеральные соли, факто ры свертывания, а также антиатерогенные ХС ЛПВП.

Метод каскадной плазмафильтрации, предложенный японскими уче ными [79], основан на последовательном применении двух мембранных фильтров с различными размерами пор. Первый фильтр с большими раз мерами пор отделяет плазму от клеточных элементов. Затем плазма по ступает во второй фильтр с меньшими размерами пор, разделяясь при этом на 2 фракции в зависимости от типа применяемых мембран. Анти атерогенные ЛПВП имеют размер частиц в среднем 10 нм, они беспре пятственно минуют второй фильтр и вместе с эритроцитами в составе других компонентов плазмы возвращаются пациенту. Липопротеины ате рогенных классов (ЛПНП и ЛПОНП) гораздо больше размерами (30 нм), чем ЛПВП, поэтому они задерживаются на втором фильтре, откуда 502 Глава и удаляются.

При этом методе лечения удаляется до 55% ОХС и ХС ЛПНП. Кро ме того, в результате снижения фибриногена в плазме [79] уменьшается риск возникновения инфарктов миокарда и инсультов.

В последнее время плазмаферез и гемосорбция уступают место им мунологическим методам лечения гиперлипидемии с применением вы сокоселективных сорбентов.

ЛПНП аферез представляет собой иммуноадсорбционный метод се лективного связывания и экстракорпорального удаления атерогенных липопротеинов из плазмы крови. При проведении этой процедуры па циента подключают к системе экстракорпорального кровообращения, которая, посредством плазмафильтров или проточных плазмасепарато ров центрифужного типа, разделяет кровь на клеточные элементы и плазму, поступающую в иммуносорбционную колонку. В качестве им муносорбента используется гель нерастворимой полисахаридной мат рицы агарозы (или сефарозы) с ковалентно привязанными моноспеци фическими поликлональными бараньими антителами против ЛПНП плазмы человека. После перфузии через иммуносорбционные колонки очищенная плазма соединяется с эритроцитами и возвращается паци енту.

Процесс иммуносорбции обычно проводится на двух колонках. Ча стота процедур зависит от концентрации холестерина в плазме больно го. Главное преимущество этого метода – его высокая специфичность, так как иммуносорбенты практически не удерживают ЛПВП. В то же время за один цикл ЛПНП афереза каждая колонка объемом 400 мл связывает до 7 г ХС ЛПНП [78].

В настоящее время к проведению ЛПНП афереза определены сле дующие показания [80]: 1) у пациентов с гомозиготной формой семей ной гиперхолестеринемии;

2) при первичной профилактике ИБС у мо лодых пациентов с гиперхолестеринемией, а также на ранних стадиях ИБС у больных с отягощенной наследственностью в том случае, если уровень ХС ЛПНП не удается снизить ниже 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) путем назначения диеты и максимальной лекарственной гиполипиде мической терапии;

3) при вторичной профилактике ИБС у пациентов с рефрактерной гиперхолестеринемией, когда уровень ХС ЛПНП не уда ется снизить ниже 135 мг/дл (3,5 ммль/л) с помощью диеты и гиполи пидемических препаратов. Следует добавить, что этот вид лечения по казан также больным с гетерозиготной формой семейной гиперхолес теринемии, у которых проведение медикаментозной гиперлипидеми ческой терапии по каким либо причинам невозможно.

Все существующие методы ЛПНП афереза приводят также к значи тельному снижению липопротеина (а) [81], который представляет со бой вариант ЛПНП и обладает высокой атерогенностью, особенно при 5.2.3. Экстракорпоральные и хирургические методы лечения... сопутствующем увеличении уровня ХС ЛПНП [68,78].

Как указывалось выше, в октябре 1991 г. в нашем Институте была организована липидная клиника, оснащенная аппаратурой для ЛПНП афереза, необходимой диагностической аппаратурой для проведения биохимических исследований, современными гиполипидемическими лекарственными средствами, и к настоящему времени мы располагаем результатами более, чем 5 летнего наблюдения за больным семейной гиперхолестеринемией, получавшим комбинированное лечение с ис пользованием ЛПНП афереза и гиполипидемических препаратов раз ных классов. Приводим это клиническое наблюдение [82].

Больной П., 1946 года рождения, поступил в нашу клинику в марте 1992 г., был направлен из г. Новосибирска в связи с высокой гиперхоле стеринемией, резистентной к медикаментозной терапии. С 1987 г. стра дает ИБС, стенокардией напряжения II функционального класса, в про шлом дважды (1987, 1991 гг.) перенес острый инфаркт миокарда. Из се мейного анамнеза удалось установить, что у матери и старшей сестры также были обнаружены гиперхолестеринемия, ИБС и ксантоматоз.

При объективном обследовании больного прежде всего обращал вни мание выраженный параорбитальный ксантоматоз с оранжевым оттен ком. На ЭКГ – рубцовые изменения задних и переднеперегородочных отделов левого желудочка. При велоэргометрии толерантность к физи ческой нагрузке – 50 Вт. С помощью ультразвуковой ангиографии вы Таблица 5. Динамика основных клинических, инструментальных и биохимических показателей больного П.

Показатель 1992г. 1997г.

Количество приступов стенокардии 2 3 в сутки 1 3 в месяц Потребление нитроглицерина 4 6 таб/сут 2 4 таб/мес Толерантность к физической нагрузке, Вт 50 УЗИ сердца: ФВ, % 38 УЗИ сонных, подвздошных и бедренных артерий Динамика отсутствует Коронаровентрикулография Динамика отсутствует Принимаемые антиангинальные препараты Нитраты+АК+БАБ Коринфар ретард 20 мг/сут ОХС, ммоль/л 7,5 8,7 4,8 5, ХС ЛПНП, ммоль/л 6,8 7,1 3,6 4, Триглицериды, ммоль/л 1,4 1,6 1,2 1, ХС ЛПВП, ммоль/л 0,8 1,0 1,2 1, Примечание: АК – антагонисты кальция;

БАБ – бета адреноблокаторы.

504 Глава явлен стенозирующий атеросклероз левой внутренней сонной артерии и обеих общих подвздошных артерий. По данным коронаровентрику лографии были обнаружены: гипокинезия задней стенки левого желу дочка, субтотальный стеноз передней нисходящей артерии, окклюзия правой коронарной артерии;

суммарное поражение артерий сердца – 104%. Исследование липидов плазмы: ОХС – 337 мг/дл (8,7 ммоль/л), ХС ЛПНП – 275 мг/дл (7,1 ммоль/л), триглицериды – 124 мг/дл (1, ммоль/л), ХС ЛПВП – 38,7 мг/дл (1,0 ммоль/л).

С апреля 1992 г. больному проводятся сеансы ЛПНП афереза в ре жиме терапевтического плазмообмена [78,80] с использованием плаз масепаратора “Cobe Spectra” (США) и двух иммуносорбционных коло нок отечественного производства ПКАТ 400 (поликлональные антите ла). За один сеанс ЛПНП афереза сепарировали около 2000 мл плазмы.

В течение первого года процедуры ЛПНП афереза проводили через каждые 2 недели. Исследование скорости восстановления уровня ОХС после первых 30 процедур ЛПНП афереза показало, что в начале лече ния содержание ОХС возвращалось к исходному уровню (7,6 8,7 ммоль/ л) на 13 й день после каждой процедуры, спустя 12 мес лечения скорость восстановления конценрации ОХС в плазме крови несколько замедли лась.

При достижении в июле 1993 г. уровня ОХС до процедуры 5,2 ммоль/л с целью уменьшения экстракорпорального вмешательства и потенци рования гиполипидемического эффекта к лечению ЛПНП аферезом был добавлен ловастатин в дозе 40 мг/сут. Динамическая оценка скоро сти восстановления содержания в крови ОХС и ХС ЛПНП позволила увеличить до 7 нед интервал между очередными процедурами ЛПНП афереза. Надо заметить, что по данным контрольной коронарографии (1993 г.) особой динамики отмечено не было, во всяком случае, стено зирование коронарных артерий не прогрессировало [82].

Указанное выше комбинированное лечение через 1 год привело к зна чительному снижению содержания в плазме ОХС и ХС ЛПНП, однако уровни триглицеридов и ХС ЛПВП практически не изменились. В свя зи с этим после 51 процедуры ЛПНП афереза к комбинированному ле чению был добавлен эндурацин в дозе 500 мг/сут для повышения фрак ции ЛПВП и снижения соотношения ХС ЛПНП / ХС ЛПВП. Такой подход позволил увеличить интервалы между процедурами ЛПНП афереза до 9 нед, что в сочетании с приемом ловастатина в дозе мг/сут и эндурацина 500 мг/сут дает возможность сохранять сравни тельно низкий уровень холестерина в плазме.

К настоящему времени состояние больного значительно улучшилось (табл. 5.17): уменьшилась выраженность стенокардии, повысилась фи зическая работоспособность, ксантомы, к сожалению, полностью не рас 5.2.3. Экстракорпоральные и хирургические методы лечения... сосались, однако вместо оранжевого приобрели белесоватый оттенок.

Таким образом, приведенное клиническое наблюдение свидетель ствует, что оптимальная комбинация экстракорпорального и медика ментозного лечения тяжелой, в данном случае семейной, гиперхолесте ринемии является достаточно эффективной и позволяет предотвратить прогрессирование атеросклеротического процесса и его клинических проявлений.

В перспективе представляется оправданным создание сети липид ных клиник, оснащенных необходимым оборудованием для селектив ного удаления атерогенных липопротеинов. Разработка и создание бо лее дешевых сорбентов, развитие биотехнологического способа произ водства моноклональных антител, создание сорбентов работающих на физико химических принципах, но с высокой селективностью по от ношению к ЛПНП, сделали бы этот вид лечения более доступным.

Хирургические приемы.

Частичное илеошунтирование для лечения гиперхолестеринемии было впервые предложено H.Buchwald в 1964 году, и к настоящему вре мени в отношении этого хирургического метода накоплен наибольший опыт. Операция заключается в выключении большей части (концевой трети или 200 см) подвздошной кишки путем ее отсечения, закрытия дистального сегмента и наложения анастомоза конец в бок между ее проксималь ным отделом и начальным участком толстой кишки.

Основным результатом этой операции является 4 кратное усиление экскреции желчных кислот, вызывающее повышение катаболизма хо лестерина в печени через образование желчных кислот и компенсатор ное увеличение скорости синтеза холестерина, в итоге возрастает его экскреция через кишечник [78,83].

Частичное илеошунтирование проводят, как правило, пациентам, страдающим гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.



Pages:     | 1 |   ...   | 13 | 14 || 16 | 17 |   ...   | 21 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.