авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 14 | 15 || 17 | 18 |   ...   | 21 |

«НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК Р.С.КАРПОВ, ...»

-- [ Страница 16 ] --

В результате такой операции уровень ХС ЛПНП в крови снижается на 36% [78]. Попытка использовать эту операцию в качестве метода лече ния гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии принесла ра зочарование: иногда уровень сывороточного холестерина даже повышал ся, поэтому G.Thompson не рекомендует ее проводить пациентам с гомо зиготной гиперхолестеринемией [78].

Довольно большое число больных (около 10%) не переносит опера цию частичного илеошунтирования, и из за упорной диареи или перио дической боли в животе им приходится повторять операцию с целью вос становления нормального пассажа кишечного содержимого. Другим не достатком операции является необходимость пожизненных ежемесяч ных инъекций витамина В12 в связи со снижением его абсорбции в ки 506 Глава шечнике.

Альтернативой этой операции в настоящее время служат гиполипи демические препараты и нехирургические методы, комбинация кото рых может быть с успехом применена в большинстве случаев тяжелой гиперхолестеринемии [76,80,82].

Портакавальное шунтирование впервые применили в 1973 году для лечения пациентки с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, и в дальнейшем именно эта форма тяжелых нарушений липидного обме на служила основным показанием для проведения подобных операций.

Снижение уровня ХС ЛПНП в послеоперационном периоде составля ло 18 60% [78].

Эта довольно простая, с точки зрения хирургической техники, опе рация привлекательна тем, что она способна противодействовать, по крайней мере, одной метаболической аномалии, характерной для го мозиготной гиперхолестеринемии, а именно, повышенному синтезу ХС ЛПНП вследствие значительного уменьшения кровотока через печень.

После операции портакавального шунтирования нередко развивал ся тромбоз шунта, возникали незначительные аномалии функции пе чени и описан один случай печеночной энцефалопатии. Одним из не достатков данной процедуры является невоспроизводимость эффекта операции [78], и в настоящее время портакавальное шунтирование счи тается устаревшим методом лечения гиперхолестеринемии.

Трансплантация печени считается самым действенным способом ле чения гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии, позволя ющим почти полностью нормализовать показатели липидного обмена, включая аполипопротеины и липопротеин (а) [84].

Первая успешная трансплантация нормальной донорской печени летней пациентке с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией была произведена в 1984 году. Операция привела к снижению уровня сыворо точного холестерина от 25 до 7 ммоль/л, что сопровождалось регрессией сухожильных ксантом. Последующая стимуляция экспрессии рецепто ров ЛПВП в донорской печени с помощью ловастатина привела к пол ной нормализации уровней ОХС и ХС ЛПНП в плазме крови у этой пациентки [78].

С тех пор опубликованы сообщения еще о трех случаях успешной трансплантации печени, при этом максимальная послеоперационная продолжительность жизни составила 9 лет [86]. Тем не менее эта опера ция не получила широкого распространения из за сложности ее выпол нения и высокого риска послеоперационных осложнений, особенно, когда производится одновременно с трансплантацией сердца (в 3 из успешных случаев трансплантацию печени сочетали с трансплантаци ей сердца). Основным недостатком операции является необходимость длительного применения иммунодепрессантов.

5.3.1. Результаты многоцентровых клинических исследований Таким образом, хотя в настоящее время для лечения больных с тяже лой гиперлипидемией имеется несколько методов, в большинстве слу чаев снижение уровня ХС ЛПНП вполне достижимо назначением дие ты и гиполипидемических препаратов. Значительное и длительное по нижение содержания атерогенных липопротеинов в плазме крови у боль ных атеросклерозом будет ассоциироваться с замедлением прогресси рования и регрессией сосудистых поражений.

5.3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ В настоящее время создано огромное число лекарственных средств, производимых многочисленными фармацевтическими фирмами под разными патентованными названиями. Вместе с тем для населения и врачей неясно, какие из разрешенных к применению и поступающих в аптеки препаратов наиболее эффективны и безопасны для предупреж дения развития и лечения заболевания. Знание этого могло бы способ ствовать увеличению продолжительности жизни при поддержании дос таточно высокого ее качества и трудоспособности населения.

В медицинской литературе сейчас накоплено большое количество доказательств в пользу проведения гиполипидемического лечения. Од нако здесь уместно напомнить о сравнительно новом направлении кли нической мысли на Западе – “evidence based medicine”, – то есть о ме дицине, основанной на доказательствах (фактах). Речь идет о том, что современные методические рекомендации должны иметь прочную экс периментальную базу в виде корректных клинических исследований с четкими выводами относительно целесообразности того или иного ме дицинского вмешательства.

В методическом отношении фармакологические исследования от личаются тем, что они обязательно должны быть строго контролируе мыми, сравнительными, нередко их проводят как многоцентровые дли тельные наблюдения, включающие большие группы населения с повы шенным риском заболевания и смертности, а при их анализе использу ют сложные статистические методы. Именно в области лечения гипер липидемий сейчас собрано немало фактов, подкрепляющих приведен ные рекомендации.

На основе мета анализа нескольких многоцентровых контролируе мых исследований, посвященных одним и тем же препаратам или груп пам препаратов, в последние годы получены неожиданные выводы о пользе и безопасности одних препаратов и бесполезности, а подчас – и опасности других, ранее популярных, лекарственных средств, что име ет огромное практическое значение.

508 Глава 5.3.1. Результаты многоцентровых клинических исследований Сравнительно недавно были завершены два больших многоцентро вых клинических исследования, проведенные на тысячах обследован ных (так называемые мегаисследования), в которых изучалась эффек тивность статинов как с целью первичной, так и вторичной профилак тики ИБС. Кстати, для обозначения подобных исследований признаком хорошего тона стало придумывать оригинальные аббревиатуры, имею щие какое нибудь символическое значение (например, STARS, MARS, REGRESS и др.).

В этом же разделе мы приводим результаты последних ангиографи ческих многоцентровых исследований, в которых изучалось влияние ги полипидемического лечения на развитие коронарного атеросклероза.

В этих работах показана возможность замедлить атеросклеротический процесс на фоне интенсивной (или как ее называют в англоязычной литературе – “агрессивной” [38,99]) гиполипидемической терапии. Мы остановимся также на результатах двух исследований развития атероск лероза в сонных артериях (по данным УЗИ) на фоне приема ловастати на (ACAPS) и правастатина (PLAC II).

Ниже приводится обзор наиболее значительных многоцентровых клинических исследований эффективности гиполипидемической тера пии в первичной и вторичной профилактике ИБС, а также ее влияние на течение атеросклеротического поражения артерий.

Прежде, чем говорить о медикаментозной первичной профилактике атеросклероза и ИБС, необходимо вспомнить наиболее известные “ста рые” работы. Так, кооперативное исследование эффективности клофиб рата с целью первичной профилактики ИБС (A co operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate [87]), органи зованное под эгидой ВОЗ, проводилось в трех городах Европы (Эдин бурге, Будапеште, Праге) на протяжении в среднем 5 лет. В него вошли 15745 мужчин среднего возраста, у которых определяли уровень ОХС в крови. По величине этого показателя их разделили на три группы:

1) с высоким уровнем ОХС, которые получали клофибрат;

2) с высоким уровнем ОХС, которые получали плацебо;

3) с низким уровнем ОХС, которые получали плацебо.

Среди 5331 мужчины, получавших клофибрат, уровень ОХС в крови снизился в среднем на 9%. При этом суммарная частота развития нефа тального инфаркта миокарда и смертности от ИБС уменьшилась по срав нению с контрольной группой (с высоким уровнем ОХС) на 20%, в том числе на 25% снизилась частота нефатального инфаркта миокарда, но увеличилась смертность от других причин. В результате общая смерт ность оказалась достоверно выше в группе мужчин, принимавших кло фибрат, и сейчас этот препарат практически не применяется.

5.3.1. Результаты многоцентровых клинических исследований Исследование, проведенное в липидных клиниках США (Lipid Research Clinic Program [88]) включало 3806 мужчин в возрасте 35 59 лет с гиперхолестеринемией (средний уровень ОХС – 292 мг/дл, или 7, ммоль/л), но без клинических признаков ИБС. В течение 7 лет у них снижали уровень ОХС в крови с помощью диеты или холестирамина на фоне диеты. В случае только диетотерапии уровни ОХС и ХС ЛПНП снизились на 5,9 и 7,7% соответственно. На фоне сочетания диеты и холе стирамина эти же показатели уменьшились на 13,4 и 20,4%. Иными слова ми, медикаментозная терапия давала дополнительное снижение ОХС на 8,5% и ХС ЛПНП на 12,6%. В результате приема холестирамина сум марный показатель частоты развития нефатального инфаркта миокар да и смертности от ИБС уменьшился на 19%. (Именно отсюда и пошло правило, что снижение ОХС на 1% сопровождается уменьшением рис ка развития ИБС на 2 %).

Хельсинское исследование (Helsinki Heart Study [89]) включало мужчину среднего возраста с гиперхолестеринемией, но без признаков ИБС. В течение 5 лет у них изучали гиполипидемическую и клиническую эффективность гемфиброзила. В результате лечения существенно снизил ся уровень ОХС, ХС ЛПНП и триглицеридов соответственно на 10, 11 и 35%, а также заметно повысился уровень ХС ЛПВП (11%). При этом частота сердечно сосудистых осложнений уменьшилась на 34%. Одна ко между группами различий в показателе общей смертности обнару жено не было.

Исследование WOSCOPS (the West of Scotland Coronary Prevention Study [90]) – изучение влияния правастатина на уровень липидов в плаз ме крови, частоту развития нефатального инфаркта миокарда и смерт ность от ИБС.

В исследование было включено 6595 мужчин (3293 – в группу плаце бо, 3302 – в группу правастатина) в возрасте от 45 до 64 лет с уровнем ОХС на фоне диетотерапии 272±23 мг/дл (7,0±0,6 ммоль/л). Ни у кого из обследованных не было в анамнезе перенесенного инфаркта мио карда;

у большинства из них не было признаков ИБС (в частности, сте нокардии). Группа воздействия получала 40 мг правастатина на ночь.

Это рандомизированное клиническое исследование проводилось на протяжении 5 лет двойным слепым методом с использованием плаце бо.

На фоне приема правастатина:

– снизился уровень ОХС, ХС ЛПНП и триглицеридов соответственно на 20, 29 и 12%, повысился уровень ХС ЛПВП на 5%;

– частота нефатального инфаркта миокарда снизилась на 31%;

– смертность от ИБС снизилась на 33%;

– смертность от сердечно сосудистой патологии (включая инсульт) сни зилась на 32%;

510 Глава – общая смертность снизилась на 22%, но это различие все же не было статистически достоверным.

Эта работа, завершенная в ноябре 1995 г., является к настоящему вре мени самым большим и наиболее значимым исследованием по первич ной медикаментозной профилактике атеросклероза и ИБС.

Исследование CARE (the Cholesterol and Recurrent Events trial [91]) – изучение влияния правастатина на уровень липидов крови и повторные коронарные события у больных, перенесших инфаркт миокарда.

В 80 клинических центрах США и Канады в исследование было вклю чено 4159 больных (2078 – в группу плацебо, 2081 – в группу праваста тина) в возрасте 21 75 лет через 3 20 мес после инфаркта миокарда, с исходным уровнем ОХС ниже 240 мг/дл (6,21 ммоль/л), ХС ЛПНП 115 174 мг/дл (2,97 4,50 ммоль/л) и триглицеридов ниже 350 мг/дл (3,95 ммоль/л). Продолжительность наблюдения – 5 лет. После лече ния уровни ОХС, ХС ЛПНП и триглицеридов в крови понизились со ответственно на 20, 28 и 14%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 5%.

Применение правастатина привело к уменьшению числа случаев смер ти от ИБС на 24%, общего числа случаев инфаркта миокарда – на 25%.

В группе вмешательства уменьшилась и общая смертность.

Таким образом, снижение “нормального” уровня холестерина под влиянием правастатина у больных, перенесших инфаркт миокарда, при вело к достоверному положительному клиническому результату.

Исследование POSH (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidae mia [83]) – изучение влияния на клиническое течение ИБС значительного снижения ХС ЛПНП, достигнутого путем частичного илеошунтирования.

В исследование было включено 838 больных, перенесших инфаркт миокарда, с уровнем ОХС не менее 220 мг/дл (5,7 ммоль/л) или ХС ЛПНП не ниже 140 мг/дл (3,6 ммоль/л). Больные были разделены на две группы: у 421 – произведена операция частичного илеоцекально го шунтирования, остальные 427 больных (контрольная группа) получа ли диетотерапию. Среднее время наблюдения составило около 10 лет. В результате хирургического лечения у больных существенно снизился (по сравнению с контрольной группой) уровень ОХС и ХС ЛПНП в крови соответственно на 23,3 и 37,7%, одновременно повысился уровень ХС ЛПВП на 4,3%. На этом фоне суммарный показатель частоты нефатальных инфар ктов миокарда и смертности от ИБС понизился на 35%. Показатель об щей смертности тоже снизился, но статистически недостоверно.

Визуальная оценка коронарных ангиограмм, полученных перед на чалом лечения и через 3, 5, 7 и 10 лет, свидетельствовала о замедлении развития атеросклероза в группе больных после хирургической коррек ции гиперхолестеринемии. Кстати, это самое продолжительное в мире 5.3.1. Результаты многоцентровых клинических исследований ангиграфическое наблюдение за динамикой коронарного атеросклеро за на фоне гиполипидемического лечения.

Исследование 4S (the Scandinavian Simvastatin Survival Stady [33]) – многоцентровое рандомизированное изучение влияния симвастатина на выживаемость больных ИБС.

В исследование было включено 4444 больных ИБС (мужчин и жен щин) в возрасте 35 70 лет, со стенокардией напряжения или перенес ших инфаркт миокарда, имевших исходный уровень ОХС 213 310 мг/ д л (5,5 8,0 ммоль/л). В условиях двойного слепого метода на протяжении в среднем 5,4 лет половина больных получала плацебо, половина – сим вастатин в дозе 20 40 мг/сут. В группе вмешательства отмечены сниже ние уровня ОХС на 25%, ХС ЛПНП на 35%, триглицеридов на 10% и повышение уровня ХС ЛПВП на 8%.

Особый интерес представляют данные о влиянии длительной гипо липидемической терапии с помощью симвастатина на “первичные ко нечные точки”: 1) общая смертность в группе активного лечения со ставляла 8%, в группе плацебо – 12%;

2) риск коронарной смерти в груп пе лечения симвастатина снизился на 42%. “Вторичные конечные точ ки”, такие, как частота смерти от ИБС, частота нелетального опреде ленно, возможного и безболевого инфаркта миокарда и случаев реани мации при остановке сердца, были статистически достоверно ниже в группе лечения симвастатином (19%) по сравнению с группой плацебо (28%).

Таким образом, в исследовании 4S не только показаны важная роль повышенного уровня ХС ЛПНП в патогенезе ИБС и способность сим вастатина достоверно улучшать липидный профиль плазмы крови, но и впервые в условиях чрезвычайно корректного методического подхода убедительно продемонстрирована возможность с помощью симваста тина улучшать выживаемость больных ИБС. После опубликования этих результатов [33], наконец, закончился период сомнений в целесообраз ности и безопасности применения гиполипидемических средств у боль ных ИБС с уровнем ОХС в крови 212 мг/дл (5,5 ммоль/л) и выше.

Следует заметить, что одним из факторов, которые обусловили по ложительные изменения в течении ИБС, могла быть “стабилизация” коронарной бляшки. Так, в многоцентровом исследовании MAAS (the Multi center Anti Atheroma Study [92]) по данным ангиографии было по казано, что 4 летний прием симвастатина замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза.

Ангиографическое исследование STARS (the St.Thomas Atherosclerosis Regression Study [93]) – изучение обратного развития атеросклероза, про веденное в клинике Св.Фомы.

В исследование было включено 90 больных ИБС (все мужчины) со 512 Глава стенокардией либо перенесших инфаркт миокарда, с исходным уровнем ОХС в среднем 280 мг/дл (7,2 ммоль/л). Больные были рандомизирова ны на три группы: в первой проводили диетотерапию, во второй диету сочетали с приемом холестирамина, третья группа – контрольная. Всем больным в исходном состоянии и через 39 мес проведена коронароанги ография.

Прогрессирование коронарного атеросклероза на фоне диеты наблю далось у 15% больных, на фоне диеты в сочетании с холестирамином – у 12%, в контрольной группе – 46%. Все различия достоверны. Обнару жена тесная корреляция между средними значениями просвета коро нарных артерий и уровнем ХС ЛПНП, отношением ХС ЛПНП / ХС ЛПВП.

Ангиографическое исследование MARS (the Monitored Atherosclerosis Regression Study [94]) – контролируемое изучение обратного развития коронарного атеросклероза при лечении ловастатином.

В исследование было включено 270 больных ИБС обоего пола в воз расте 37 67 лет с исходным уровнем ОХС 190 295 мг/дл (4,9 7,6 ммоль/ л). Женщин детородного возраста в исследование не включали. Все боль ные, находившиеся на гиполипидемической диете, были рандомизиро ваны на две группы: прием ловастатина либо плацебо. Через 2 года лече ния удалось оценить прогрессирование коронарного атеросклероза по сводной балльной шкале при повторной ангиографии у 246 больных.

Средний диаметр атеросклеротических бляшек у получавших ловас татин увеличился на 1,6%, у получавших плацебо – на 2,2%. Диаметр бляшек, вызывающих стенозирование артерий более,чем на 50% умень шился на 4,1% на фоне ловастатина и увеличился на 0,9% на фоне пла цебо. Обратное развитие коронарного атеросклероза отмечено соответ ственно в 28 и 13 случаях.

Ангиографическое исследование CCAIT (the Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial [95]) – изучение влияния ловастатина на развитие коронарного атеросклероза у больных ИБС.

В двухлетнее многоцентровое рандомизированное клиническое ис следование двойным слепым методом с использованием плацебо был включен 331 больной ИБС с диффузным поражением коронарных ар терий и исходным уровнем ХС ЛПНП 220 300 мг/дл (5,7 7,8 ммоль/л).

Больным после рандомизации на фоне диетотерапии назначали плаце бо или ловастатин в дозе 20 80 мг/сут с целью снижения уровня ХС ЛПНП ниже 130 мг/дл (3,4 ммоль/л). Обработка результатов ангиографического ис следования проводилась с помощью компьютеризованной системы оценки коронарограмм стандартными методами (The Cardiovascular Measure ment System). При этом не учитывались те участки коронарно го русла, где стеноз составлял менее 25% просвета сосуда на исходной и 5.3.1. Результаты многоцентровых клинических исследований повторной коронарограммах. Для каждого больного вычислялся коро нарный индекс, как среднее значение разницы между исходной и по вторной коронарограммами в минимальном просвете для всех найден ных атеро склеротических повреждений. Адекватные для сравнения ангиографи ческие данные были собраны у 299 (90%) больных.

Прогрессирование коронарного атеросклероза выявлено у 33% боль ных, получавших ловастатин, у 50% больных, получавших плацебо. Но вые атеросклеротические поражения достоверно реже развивались на фоне приема ловастатина (16%) по сравнению с группой пациентов, по лучавших плацебо (32%).

Авторы считают, что лечение ловастатином замедляет развитие ко ронарного атеросклероза и препятствует возникновению новых атерос клеротических поражений венечных артерий.

Ангиографическое исследование PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries [96]) – изучение влияния правас татина на прогрессирование коронарного атеросклероза и частоту раз вития у больных инфаркта миокарда, инсульта, а также случаев внезап ной смерти.

В это трехлетнее многоцентровое рандомизированное клиническое исследование двойным слепым методом с использованием плацебо было включено 408 больных ИБС с исходным уровнем ХС ЛПНП 130 190 мг/ дл (3,36 4,91 ммоль/л). Больным после рандомизации на фоне диетоте рапии назначали плацебо или правастатин в дозе 40 мг/сут. Повторные ангио граммы были получены у 320 (78%) больных.

На фоне лечения правастатином замедлилось прогрессирование ко ронарного атеросклероза, достоверно снизилась частота развития но вых бляшек, частота развития инфаркта миокарда была достоверно ниже, чем в контрольной группе. Не было найдено межгрупповых раз личий в частоте развития инсульта, проведения баллонной ангиоплас тики и аортокоронарного шунтирования.

Авторы считают, что у больных ИБС с незначительной и умеренной гиперхолестеринемией правастатин замедляет прогрессирование коро нарного атеросклероза и снижает частоту развития инфаркта миокарда.

Таблица 5. Зависимость между достигнутым уровнем ХС ЛПНП и динамикой стеноза коронарных артерий [98].

Динамика стеноза Достигнутый уровень ХС ЛПНП, мг/дл Выше 115 114 95 Ниже Прогрессирование, % 45,4 31,4 23, Без изменений или регресс, % 54,6 68,6 76, 514 Глава Ангиографическое исследование BECAIT (the Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial [64]) – изучение влияния безафибрата на прогрессирование коронарного атеросклероза у молодых мужчин, пе ренесших инфаркт миокарда.

В исследование было включено 92 мужчины в возрасте до 45 лет, пе ренесших инфаркт миокарда. После 3 месячной диетотерапии больные были рандомизированы на группу плацебо и группу, получавшую беза фибрат в дозе 600 мг/сут. Диетотерапия продолжалась в обеих группах на протяжении всего 5 летнего исследования. В исходном состоянии, через 2 года и 5 лет проводилась коронарография. В окончательный ана Таблица 5. Ангиографические и клинические результаты в зависимости от тактики гиполипидемической терапии больных ИБС после операции АКШ [98,99].

Результаты Тактика лечения Р “Агрессивная” “Умеренная” АНГИОГРАФИЧЕСКИЕ:

прогрессирование стеноза 29,7% 38,8% 0, развитие окклюзий 6,3% 10,5% 0, появление новых стенозов 10,1% 20,3% 0, КЛИНИЧЕСКИЕ:

сердечно сосудистая смерть + инфаркт миокарда + инсульт 12,6% 15,3% 0, лиз вошли данные обследования 81 больного (42 больных, получавших безафибрат и 39 больных контрольной группы).

На фоне лечения безафибратом замедлилось прогрессирование ко ронарного атеросклероза: средний диаметр минимального просвета ар терий в группе вмешательства уменьшился на 0,06 мм, против 0,17 мм в группе плацебо. За время наблюдения повторные инфаркты миокарда перенесли 3 больных из группы безафибрата и 11 больных из группы пла цебо (р=0,02).

Лечение безафибратом сопровождалось снижением уровня ОХС в плазме на 9%, ХС ЛПОНП на 35%, триглицеридов – на 31%, фиб риногена – на 12%. При этом уровень ХС ЛПВП увеличился на 9%, ХС ЛПНП достоверно не изменился.

Ангиографическое исследование REGRESS (the Regression Growth Evaluation Statin Study [97]) – изучение влияния правастатина на разви тие коронарного атеросклероза и основные клинические показатели у 5.3.1. Результаты многоцентровых клинических исследований больных ИБС.

В это двухлетнее многоцентровое рандомизированное клиническое исследование двойным слепым методом с использованием плацебо было включено 885 больных ИБС с исходным уровнем ХС ЛПНП 155 310 мг/ дл (4 8 ммоль/л). В зависимости от тактики лечения ИБС больные были разделены на 3 основные группы: а) медикаментозная терапия;

б) аор токоронарное шунтирование;

в) баллоная ангиопластика. В каждой группе рандомизации на фоне диетотерапии назначали плацебо или пра вастатин в дозе 40 мг/сут. Необходимые для сравнения ангиографичес кие данные были получены у 653 (74%) больных.

На фоне лечения правастатином замедлялось прогрессирование ко ронарного атеросклероза: средний диаметр венечных артерий в группе лечения уменьшился на 0,06 мм, тогда как в контрольной группе – 0, мм;

средний диаметр минимального просвета артерий в группе правас татина уменьшился на 0,03 мм, а у пациентов, получавши плацебо – на 0,09 мм. Все различия достоверны. Кроме того, достоверно снизилась по требность в проведении незапланированной в начале исследования коро нарной ангио пластики: 20 случаев в группе правастатина против 47 в кон трольной группе.

В целом результаты этого исследования подтверждают данные, по лученные в PLAC I.

Ангиографическое исследование CIS (Сoronary Intervention Study [98]) – изучение зависимости между уровнем ХС ЛПНП, достигнутым при лечении симвастатином, и динамикой стеноза коронарных арте рий.

Обследовано 254 больных ИБС с исходным уровнем ХС ЛПНП выше 207 мг/дл (5,35 ммоль/л), которые после рандомизации получали пла цебо или симвастатин в дозе 40 мг/сут. Повторную коронарографию про водили в среднем через 2,3 года лечения. Больные ИБС, получавшие симвастатин, были разделены на 3 группы, в зависимости от уровня сни жения ХС ЛПНП (табл. 5.18). Показано, что среди больных, у которых ХС ЛПНП снизился до 95 мг/дл (2,45 ммоль/л) и ниже, была наиболь шей доля лиц, у которых выраженность коронарного стеноза не изме нялась или уменьшалась, и наименьшей – доля лиц с прогрессировани ем стеноза.

Ангиографическое исследование Post CABG (the Post Coronary Artery Bypass Graft Trial [99]) – изучение “агрессивной” и “умеренной” такти ки гиполипидемической терапии на прогрессирование коронарного ате ро склероза у больных ИБС, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ).

В исследование включили 1351 больного в возрасте 21 75 лет через 1 11 лет после АКШ с исходным уровнем ХС ЛПНП 130 175 мг/дл (3,36 4,52 ммоль/л), уровень ОХС составлял 226 мг/дл (5,84 ммоль/л).

516 Глава При “агрессивном” лечении целевым был уровень ХС ЛПНП менее 85 мг/дл, при выборе “умеренной” тактики – менее 140 мг/дл. Для ле чения применяли ловастатин, который при “агрессивной” терапии на значали в дозе 40 мг/сут (при необходимости ее повышали до 80 мг/сут и добавляли холестирамин по 8,0 г/сут), а при лечении умеренной ин тенсивности – в дозе 2,5 5,0 мг/сут. Ангиография через 4 5 лет повтор но проведена у 1199 пациентов. В группе “агрессивного лечения” уро вень ХС ЛПНП снизился на 60% (до 93 мг/дл), а в группе лечения “уме ренной интенсивности” – на 13% (до 136 мг/дл). Результаты исследова ния представлены в табл. 5.19.

Авторы исследования основным его итогом считают то, что значи тельное снижение уровня ХС ЛПНП (в среднем ниже 100 мг/дл, или 2,58 ммоль/л) уменьшило риск повторной операции АКШ на 39%. Это, наряду с лучшими ангиографическими результатами в группе “агрес сивного” лечения, указывает на правильность высказанных ранее ре комендаций в отношении целевого уровня ХС ЛПНП при лечении боль ных ИБС.

Ультразвуковое исследование ACAPS (the Asymtomatic Carotid Artery Progression Study [24]) – изучение влияния ловастатина на прогресси рование бессимптомного атеросклероза сонных артерий и риск разви тия сердечно сосудистых осложнений.

В это трехлетнее многоцентровое рандомизированное клиническое исследование двойным слепым методом с использованием плацебо было включено 919 мужчин и женщин, у которых по данным УЗИ отмечался хотя бы один экстракраниальный стеноз в сонных артериях (толщина интимы и медии в месте стеноза более 1,5 мм). Исходный уровень ХС ЛПНП в крови составлял в среднем 157 мг/дл (4,0 ммоль/л). После ран домизации на фоне диетотерапии больным назначали плацебо или ло вастатин в дозе 20 40 мг /сут с целью снижения уровня ХС ЛПНП до 100 мг /дл (2,6 ммоль/л), На фоне приема ловастатина, кроме снижения уровня ХС ЛПНП (на 28%) и повышения ХС ЛПВП (на 5%), отмечалось замедление прогрес сирования атеросклероза в каротидной системе, исходя из динамики средней максимальной толщины интимы и медии. Достоверно (на 64%) снизился такой суммарный показатель как смертность от ИБС, частота развития инсульта и нефатального инфаркта миокарда.

Авторы считают, что у больных с пограничным уровнем ХС ЛПНП в крови ловастатин тормозит прогрессирование атеросклероза сонных артерий и уменьшает риск развития сердечно сосудистых осложнений.

Ультразвуковое исследование PLAC II (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid аrteries [100]) – изучение влияния праваста тина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий и клиничес кое течение ИБС.

5.3.2. Возможность регрессии атеросклеротической бляшки... В это трехлетнее многоцентровое рандомизированное клиническое исследование двойным слепым методом с использованием плацебо был включен 151 больной ИБС. У всех пациентов был хотя бы один экстра краниальный стеноз сонных артерий (толщина интимы и медии в месте стеноза более 1,3 мм). Исходный уровень ХС ЛПНП составлял в сред нем 166 мг/дл (4,3 ммоль/л). После рандомизации на фоне диетотера пии больным назначали плацебо или правастатин в дозе 40 мг/сут.

На фоне приема правастатина:

– снизился уровень ОХС, ХС ЛПНП, триглицеридов соответственно н а 22, 28 и 14% без существенной динамики ХС ЛПВП;

– замедлилось прогрессирование атеросклероза общей сонной артерии на 35%;

– частота развития инфаркта миокарда снизилась на 60%;

– достоверно (на 61%) снизилась общая смертность.

Авторы считают, что у больных с умеренной гиперхолестеринемией правастатин замедляет прогрессирование атеросклероза сонных арте рий и улучшает клиническое течение ИБС.

Надо заметить, что подобные результаты по замедлению развития ка ротидного атеросклероза на фоне лечения правастатином были получе ны также в исследовании KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study [101]). При этом было отмечено, что профилактическое действие пра вастатина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий было более выражено у курящих. В то же время в развитии атеросклероза бед ренных артерий изменений обнаружено не было.

Резюмируя результаты описанных выше крупных исследований, сле дует подчеркнуть, что время сомнений в необходимости гиполипиде мической терапии больных атеросклерозом и ИБС прошло. Теперь мож но смело утверждать, что активная гиполипидемическая терапия, при водящая к значительному снижению уровня ХС ЛПНП в крови, сопро вождается улучшением клинического течения ИБС.

Понятно, что эти, как и любые иные, рекомендации найдут эффек тивное практическое применение только в том случае, если будут опи раться на здравый смысл и личный клинический опыт врача. Надеемся, что именно таким образом и будут использованы данные, представленные в этой книге.

5.3.2. Возможность регрессии атеросклеротической бляшки под влиянием лечения Все условия, которые необходимы для регрессии бляшки, основаны на предположении, что мобилизация холестерина атером требует созда ния обратного градиента концентрации между артериальной стенкой и 518 Глава плазмой. Принимая во внимание, что атероматозная бляшка, по край ней мере, на 25% состоит из холестерина, значительное уменьшение этого компонента бляшки может приводить к функционально значи мому улучшению кровотока в стенозированной артерии.

Идеальным вариантом обратного развития атеросклеротических из менений было бы возвращение артериальной стенки к исходному, здо ровому состоянию. Очевидно, что обратного развития в такой мере не происходит даже при самых благоприятных условиях.

Для регрессии атеросклеротических бляшек, вызванных 18 месяч ной гиперхолестеринемией у обезьян, холестерин в плазме крови нуж но снизить до 150 мг/дл (3,9 ммоль/л) и ниже на срок 12 18 месяцев.

При этом патологоанатомические признаки регрессии включают сокра щение размера бляшки, содержания в ней липидов, уменьшение числа пенистых клеток и сокращение некротической зоны в центре бляшки, а также повышение плотности клеток и содержания коллагена в фиброз ной капсуле. Причем повышение коллагена идет очень медленно и ни когда не возвращается к исходному уровню [78].

Таким образом, хотя регрессия и увеличивает просвет артерии, стен ки сосуда остаются склерозированными.

Как стало известно, артерии человека при атеросклерозе до ПФ 35 подвергаются однотипной ре после ПФ организации: возрастает мор P0, P0, фологическая, биохимическая и функциональная гетероген ность эндотелиальных и глад комышечных клеток, заселяю щих интиму и медию. Одновре менно в циркулирующей кро P0, ви увеличивается молекуляр ная гетерогенность ЛПНП и ЛПОНП. Региональная гетеро генность клеток сосудистой стенки в сочетании с гетероген ностью липопротеинов приво N=19 N=12 N= дит к возникновению каче ственно новых метаболических ситуаций, которые никогда не А Б В встречаются в здоровом орга низме. С использованием куль Рис. 5.2. Влияние плазмафереза (ПФ) на туры клеток сосудистой стенки ин тенсивность эхо сигнала (в Дб) во всей человека удалось найти новые группе (А), у больных с 1 м (Б) и со 2 м (В) т и п а м и ат е р о с к л е р о т и ч е с к и х б л я ш е к в сонных артериях 5.3.2. Возможность регрессии атеросклеротической бляшки... подходы к оценке атерогенности подфракций липопротеинов, а это, в свою очередь, привело к разработке новых методов оценки гиполипи демических препаратов и процедуры экстракорпорального удаления избытка липопротеинов [102].

Широкое клиническое применение экстракорпоральных методов ле чения гиперхолестеринемии вселяет надежду на то, что массивное уда ление холестерина и, особенно ХС ЛПНП, восстанавливая микроцир куляцию, будет способствовать ускорению липопротеидлиполиза и по зволит добиться регрессии атеросклеротических бляшек [103].

Из работ, в которых использовался метод ЛПНП афереза и повтор ная коронарная ангиография, следует отметить исследование группы LARS, в котором проводилось лечение 37 пациентов [104]. До начала экстракорпоральной терапии средний уровень ХС ЛПНП составил 8, ммоль/л, после афереза он снизился до 1,87 ммоль/л. При анализе по вторных ангиограмм регрессия коронарных стенозов наблюдалась у больных, в том числе у 4 с гомозиготной формой заболевания.

Однако в другом исследовании, выполненном позднее, было пока зано, что, хотя ЛПНП аферез в комбинации с симвастатином был бо лее эффективным в отношении снижения уровня ХС ОПНП, чем тера пия симвастатином и колестаполом, это не привело к большему влия нию на коронарный атеросклероз по данным количественного ангиог рафического анализа [105].

Целью одного из наших исследований было изучение влияния плаз мафереза на уровень липидов крови и эхоморфоструктуру атеросклеро тических бляшек в сонных артериях [106,107].

Обследовано 19 больных атеросклерозом (все мужчины) с клиничес ким признаками хронической недостаточности мозгового кровообра щения I IV степени, у которых по данным УЗИ обнаруживался экст ракраниальный стеноз хотя бы одной сонной артерии, при исходном уровне ОХС 6,5 ммоль/л и выше.

Всем больным проведена ультразвуковая ангиография сонных арте рий в продольной и поперечной проекциях (методика исследования опи сана в предыдущих разделах). Определяли степень стенозирования внут ренних сонных артерий (ВСА) и денситометрически измеряли интен сивность отраженного сигнала, по которой судили о плотности структур в зоне интереса.

Несмотря на различия в клинических проявлениях заболевания, сте пень стеноза не превышала 50% внутреннего диаметра ВСА, при этом у 14 больных поражение было односторонним, у 5 – двусторонним. Ате росклеротические бляшки 1 го типа (рыхлые, “мягкие”) с интенсивно стью эхо сигнала менее 18 Дб обнаружены у 12 больных, в остальных 7 случаях бляшки были 2 3 го типа (гетерогенные и/или плотные) с ши роким диапазоном гистограммы от 19 до 33 децибелл.

520 Глава Каждому больному проведено 4 сеанса плазмафереза (В.М.Шипулин, С.Д.Панфилов) с интервалом 1 2 дня на отечественном плазмасепарато ре ПФ 05 с использованием вено венозного контура путем катете ризации подключичных или кубитальных вен. За одну процедуру уда ляли 400 600 мл плазмы с адекватной заменой желатиноль реоглюма новой смесью с добавлением гепарина в дозе 250 300 ЕД/кг. Ультразву ковое исследование повторяли по стандартному протоколу через 3 дней после последнего сеанса плазмафереза. В эти же сроки повторно определяли содержание в крови ОХС, ХС ЛПНП, триглицеридов и фиб риногена.

Как и следовало ожидать, проведенное экстракорпоральное лечение привело к выраженному снижению уровня ОХС, ХС ЛПНП, тригли церидов и фибриногена соответственно на 24, 25, 25,6 и 30,5%. (все раз личия достоверны).

При исследовании каротидных бляшек до лечения интенсивность эхо сигнала в целом по группе составляла 21,6±1,8 Дб, а после 4 крат ного плазмафереза она увеличилась на 18,8% (рис. 5.2). У больных с низкой исходной величиной этого показателя (13,2±0,7 Дб) уплотне ние бляшек было более значительным (на 31%). Не лишен интереса тот факт, что и у больных с относительно высокой плотностью эхо сигнала до лечения (28,9±1,9 Дб) после плазмафереза наблюдались аналогич ные, хотя и менее выраженные, изменения бляшек в сонных артериях:

интенсивность эхо сигнала увеличилась на 12,5% (р0,05).

При внутригрупповом анализе установлено, что у 5 больных с ис ходным широким диапазоном интенсивности ультразвукового сигнала (бляшки 2 го типа) лечение плазмаферезом привело к значительному, на 5 10 Дб, а у одного больного – на 20 Дб, приросту акустической плот ности, что могло быть обусловлено только структурными изменениями атеросклеротических бляшек. Вместе с тем нельзя не указать, что ка кой либо динамики степени стенозирования ВСА мы не обнаружили.

Не касаясь причин отчетливого уменьшения неврологического дефи цита по данным клинического обследования этих пациентов, что могло быть связано с корригирующим влиянием плазмафереза на гемореоло гические расстройства и с восстановлением церебральной микроцирку ляции, следует предположить, что сам по себе факт повышения интен сивности ультразвукового сигнала, характеризующего уплотнение струк тур в зоне интереса, является позитивным и может отражать процессы делипидации и организации рыхлых и фиброзных атеросклеротических бляшек.

Необходимо, однако, упомянуть, что липиды наиболее быстро уда ляются из поверхностных слоев интимы (в том числе из области атерос клеротических бляшек), тогда как из атероматозного ядра бляшек, ок руженного фиброзной тканью, резорбция липидов происходит медлен 5.3.2. Возможность регрессии атеросклеротической бляшки... но [78].

Поэтому интенсивная гиполипидемическая терапия, если и не ведет к увеличению проходимости артерий, то уж во всяком случае должна снижать риск тромбоэмболических осложнений.

Описанные в предыдущем разделе многоцентровые ангиографичес кие исследования подтвердили возможность спонтанного уменьшения выраженности коронарного стеноза и показали, что гиполипидемичес кие вмешательства увеличивают число таких случаев. Основным выво дом этих исследований было то, что снижение уровня ОХС и ХС ЛПНП только замедляет прогрессирование стенозирующего атеросклероза [108]. О выраженности такого эффекта и длительности лечения, кото рое для этого требуется, можно судить по красноречивым результатам исследования MAAS [92]. Под влиянием симвастатина уровень ХС ЛПНП снизился на 31%, а ХС ЛПВП – повысился на 9%. При этом достоверную динамику минимального диаметра коронарного стеноза и среднего диаметра просвета сосуда выявили только через 4 года непре рывной гиполипидемической терапии.

В исследовании ACAPS [24] изучалось действие ловастатина на те чение атеросклеротических изменений в сонных артериях. Разница меж ду группами по данным каротидной ультрасонографии стала выявлять ся только после 12 мес лечения. В результате 3 летнего наблюдения вы яснилось, что в группе плацебо средняя максимальная толщина инти мы медии увеличивалась на 0,006 мм в год, тогда как в группе больных, получавших ловастатин, этот показатель уменьшался на 0,009 мм в год.

Иными словами, по сравнению с получавшими плацебо у кого измене ния сонных артерий прогрессировали, у лечившихся ловастатином про изошла регрессия (уменьшение) суммарной толщины интимы медии сонных артерий.

Таким образом, в многоцентровых, рандомизированных, плацебо контролируемых и многолетних исследованиях эффектов гиполипи демической терапии было установлено несколько очень важных фак тов [108].

1. Данные, полученные как в контрольных группах, так и в группах вмешательства, показали, что атеросклероз – непрерывно прогресси рующий процесс.

2. Снижение в крови уровня холестерина под влиянием гиполипи демической терапии приводило к явному замедлению прогрессирова ния атеросклероза как коронарного, так и других локализаций.

3. Получено подтверждение положения о том, что атеросклероз – генерализованный процесс, – и его уменьшение в одном месте (напри мер, в сонных артериях) сопровождается косвенными признаками уменьшения выраженности в другом сосудистом бассейне.

4. Для проявления терапевтического влияния на стенозы коронарных 522 Глава артерий требовалось значительное время, во всяком случае – не менее двух лет.

5. В некоторых исследованиях снижение уровня холестерина сопро вождалось быстрым уменьшением числа сердечно сосудистых клини ческих событий, – более быстрым и более выраженным, чем можно было бы ожидать, исходя из динамики стенозирующего коронарного атероскле роза.

Последний вывод, действительно, вызывает недоумение. Как под черкнули G.Levine и соавт. [109], обращает на себя внимание несоот ветствие между обнаруженным во многих исследованиях незначитель ным уменьшением коронарного стеноза (в среднем на 1 2%) на фоне гиполипидемической терапии и существенными положительными сдви гами в клиническом течении ИБС. Чем можно объяснить этот парадокс?

К настоящему времени накоплено достаточное количество фактов, объясняющих причины и механизмы быстрого улучшения клиничес кого состояния больных атеросклерозом в результате значительного сни жения уровня ОХС и ХС ЛПНП под влиянием гиполипидемической терапии.

Однако, прежде всего, необходимо напомнить, что при атероскле розе развитие острого ишемического синдрома (нестабильной стено кардии, инфаркта миокарда) связывают с прогрессированием гемоди намически незначимых стенозов артерий. Образующие такие стенозы “молодые” атеросклеротические бляшки содержат много липидов, име ют тонкую фиброзную капсулу, богатую пенистыми клетками и потому больше предрасположены к разрыву оболочки с последующим контак том липидного содержимого атеромы с кровью, кровоизлиянием в бляш ку и тромбозом [1,2,108]. Кроме тонкой фиброзной оболочки, “моло дые”, или уязвимые, бляшки имеют выраженную воспалительную ре акцию, а именно, повышенная активность макрофагов, выделяющих металлопротеазы, способные разрушать коллаген, является, как счита ют, причиной разрывов капсулы атеросклеротической бляшки [113].

Гиполипидемические средства, удаляя эфиры холестерина именно из этих бляшек, способствуют уменьшению липидного ядра, выражен ности воспалительной реакции и укреплению их фиброзной капсулы.

Процесс уменьшения вероятности нарушений целостности оболочки бляшки обозначают как стабилизацию.

Таким образом, согласно концепции B.Brown и соавт. [3], первой и основной причиной улучшения клинического течения ИБС при прове дении гиполипидемической терапии является стабилизация наиболее предрасположенных к разрывам атеросклеротических бляшек.

Как нами неоднократно указывалось выше, в патогенезе атероскле роза и тромбоза большая роль (медиатора) отводится функции эндоте 5.3.2. Возможность регрессии атеросклеротической бляшки... лия. Уже на ранних стадиях развития атеросклероза, когда структурные изменения в интиме еще отсутствуют, страдает функциональное состо яние эндотелия, о чем свидетельствует нарушение эндотелийзависимой артериодилатации. Это связано с нарушением синтеза оксида азота (NO) – эндотелий релаксирующего фактора, что способствует вазоконстрик ции, а также адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к поверхности эндоте лия. Полагают, что в основе патологических ангиоспастических реак ций лежат ги перактивность гладкомышечных элементов сосудистой стенки и снижение синтеза местного вазодилататора простациклина в связи с повреждением эндотелия сосуда [108]. Ангиоспастические реак ции патогенетически тесно связаны с процессами тромбообразования через механизм нарушения простациклин тромбоксанового баланса.

Уменьшение продукции простациклина эндотелием ведет к падению ан тиагрегационной активности сосудистой стенки, а снижение синтеза тканевого активатора плазминогена приводит к снижению антитромбо тических свойств эндотелия [110].

Механизмы положительного влияния гиполипидемической терапии на функцию эндотелия и перфузию миокарда до конца не изучены. Од нако уже сейчас доказано, что интенсивная терапия ловастатином уже через 5,5 мес от начала лечения улучшает вазомоторную функцию эн дотелия при атеросклерозе и восстанавливает способность коронарных артерий к дилатации [34,108]. Кроме того, сравнительно недавние ис следования показали наличие достаточно выраженного антитромбоци тарного и антитромботического действия некоторых гиполипидемичес ких препаратов (в част ности, статинов). Причем по сравнению с сим вастатином правастатин в значительно большей степени уменьшал раз меры тромбоцитарного тромба [11].

Суммируя изложенное, клиническое улучшение течения атероскле роза и ИБС под влиянием гиполипидемического лечения объясняют в настоящее время следующими причинами [3,34,108,111]:

– стабилизацией атеросклеротических бляшек;

– улучшением, а возможно, и восстановлением функционального со стояния эндотелия артерий;

– улучшением текучести крови, ее вязкостных свойств;

– нормализацией функции тромбоцитов, уменьшением “тромботи ческого потенциала”.

Среди возможных механизмов стабилизации атеросклеротической бляшки при снижении уровня ХС ЛПНП наиболее реальными счита ют следующие [108,112]: 1) замедление образования пенистых клеток;

2) снижение активности макрофагов и уменьшение воспалительной ре акции;

3) увеличение удаления липидов из бляшки и повышение уров ня ХС ЛПВП;

4) снижение уровня цитотоксических антигенов, в част 524 Глава ности, окисленных ЛПНП.

Исходя из приведенных выше данных, есть все основания для впол не определенного вывода: гиполипидемические вмешательства приво дят к стабилизации стенозирующего процесса в артериях или даже к рег рессии атеросклеротических бляшек, то есть обладают не только анти атерогенным (первичным профилактическим), но и антиатеросклеро тическим (терапевтическим) действием. Поэтому больные атероскле розом и ИБС должны получать гиполипидемическое лечение, незави симо от уровня общего холестерина в плазме крови, критерием эффек тивности проводимой терапии, наряду с улучшением клинических по казателей, может служить уровень холестерина – ЛПНП 100 мг/дл и ниже.

5.4. ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИАТЕРОГЕННОЙ И АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Основываясь на знаниях клеточных механизмов атеросклероза, можно представить несколько возможных точек приложения эффектов лекар ственных препаратов, которые могут предотвращать возникновения и раз витие атеросклероза, а также вызывать регрессию атеросклеротических поражений. Предотвратить накопление липидов, сопровождающееся стимуляцией пролиферации и синтезом внеклеточного матрикса в глад комышечных клетках артериальной стенки, можно, воздействуя на: 1) модифицированные ЛПНП;

2) аутоантитела против ЛПНП;

3) иммун ные комплексы, содержащие ЛПНП;

4) процесс накопления внутри клеточного холестерина. Эти четыре точки приложения потенциально го лекарственного средства относятся к антиатерогенному (профилак тическому) действию препарата.

Любое действие лекарственного препарата, не направленное прямо на предотвращение трансформации нормальной гладкомышечной клет ки в пенистую, будет непрямым антиатерогенным действием (точки 3). Лишь то лекарство, которое реализует свои эффекты на уровне стен ки артерии (точка 4), является антиатерогенным лекарственным сред ством прямого действия [114].

Другой тип лекарственного средства – антиатеросклеротический пре парат прямого действия – должен вызывать на уровне артериальной стенки регрессию основных клеточных проявлений атеросклероза: сни жать содержание внутриклеточных липидов, подавлять пролифератив ную активность и ингибировать синтез внеклеточного матрикса.

Таким образом, лекарственные препараты, влияющие на атероскле роз, условно можно разделить на три группы: 1) антиатерогенные не 5.4. Перспективы антиатерогенной и антиатеросклеротической... прямого действия;

2) антиатерогенные прямого действия;

3) антиате росклеротические.

Одно из активно разрабатываемых направлений в лечении дислипи демий – создание средств, подавляющих всасывание холестерина в ки шечнике. Механизмом действия этих средств может быть как торможе ние захвата холестерина в кишечнике, так и подавление его эстерифи кации вследствие блокады фермента ацил коэнзимА трансферазы (АКАТ) [115].

Ингибирование АКАТ считается одним из наиболее перспективных направлений гиполипидемической терапии. Исследователей привлекает потенциальная способность таких веществ не только снижать уровень холестерина в сыворотке крови, но и непосредственно предупреждать отложение эфиров холестерина в тканях стенок артерий [112].

Способностью подавлять всасывание (абсорбцию) холестерина в ки шечнике обладают растительные сапонины. Это дало основание для по иска синтетических веществ, близких по структуре к растительным са понинам, но более активных. Одно из таких веществ – тиквезид – по давляет абсорбцию холестерина у экспериментальных животных на 60% [115].


Ведется поиск средств, которые воздействуют одновременно на не сколько процессов, способствующих развитию и прогрессированию ате росклероза. В стадии экспериментального исследования находятся гипо липидемические средства, обладающие способностью одновременно ин гибировать синтез холестерина и активность АКАТ, препятствовать окис лению ЛПНП, увеличивать уровень ХС ЛПВП и оказывать антиокси дантное действие.

Еще одним новым направлением в лечении гиперлипидемий явля ется применение фактора, стимулирующего образование колоний мак рофагов (macrophage colony stimulation factor – MCSF). Клонирование гена человека позволило получить рекомбинантный MCSF, который у экспериментальных животных вызывал быстрое снижение уровня ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и повышение содержания ХС ЛПВП [115].

Продолжается совершенствование гиполипидемических средств из группы статинов. Создан новый синтетический ингибитор ГМГ КоА редуктазы аторвастатин, активность которого во многих отношениях превосходит активность симвастатина – наиболее мощного из приме няемых сейчас статинов [116].

Надо заметить, что для получения надежных научных данных об эф фективности и безопасности новых лекарств требуются многоцентро вые длительные сравнительные контролируемые исследования.

Генная терапия представляет собой принципиально новый подход к лечению многих наследственных заболеваний и, вполне очевидно, что больные с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемией яв 526 Глава ляются одними из первых кандидатов для такого рода лечения [80,117].

Терапевтические гены могут быть внедрены в соответствующие орга ны тела человека для экспрессии в них. Предполагается, что это может обеспечить длительное излечение. При семейной гиперхолестеринемии клетками – мишенями для генно инженерной модификации являются клетки печени (гепатоциты), а в качестве носителей гена, ответствен ного за синтез рецептора к ЛПНП, используется рекомбинантный рет ровирус, несущий нормальный ген LDLR [117]. Так, после введения в портальную систему кроликов аденовирусов, содержащих кроличий ген рецептора ЛПНП, уровень холестерина в плазме снизился на 75%, а со держание ХС ЛПВП увеличилось в 4 (!) раза [115].

В Институте генной терапии человека (Филадельфия, США) эта про цедура состоит в следующем [118]. Во время операции у больного резе цируется примерно 15% (около 250 г) левого латерального сегмента пе чени, и в нижнюю мезентериальную вену помещается катетер для вве дения клеток в систему портальной вены. Резецированный участок пе чени перфузируется коллагеназой для освобождения гепатоцитов (при мерно 3,2 млрд живых клеток). Среда, содержащая рекомбинантный рет ровирус с геном ЛПНП рецептора, помещается на культивируемые рет ровирусы. После 12 18 ч инкубации вируса клетки анализируются на наличие экспрессии ЛПНП рецептора. Примерно 20% гепатоцитов после такой процедуры связывают ЛПНП. У описанных больных через 4 мес после введения такой клеточной взвеси гибридизация печеноч ной ткани показала, что клетки, экспрессирующие трансген, успешно имплантировались, и в среднем один из 1000 10000 гепатоцитов эксп рессирует нормальный рецептор. Через 18 мес лечения уровень ХС ЛПНП снизился примерно на 17 %, что свидетельствовало об активно сти гена LDLR, а соотношение ЛПНП / ЛПВП уменьшилось с 10 13 до терапии до 5 8 после нее и оставалось стабильным в течение всего пе риода лечения [118].

Однако использование в генной терапии аденовирусов связано с ря дом трудно преодолимых проблем, в частности, с развитием иммунной реакции и, таким образом, невозможностью введения повторной дозы, а также с высокой токсичностью. Поэтому в настоящее время разраба тываются невирусные системы транспорта ДНК, преимущественно – синтетические пептиды [115].

Заключая этот раздел, хотелось бы еще раз привлечь внимание кли ницистов к фундаментальной проблеме нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза. К сожалению, до настоящего времени не только у населения, но и у медицинского персонала отмечаются значи тельные пробелы в знаниях по липидологии, что связано, в основном, с неадекватностью подготовки. Для врачей это можно было бы исправить Список литературы с помощью небольших теоретических курсов, дополняющих базовое об разование, и практических занятий по методам липидологии, включен ных в программы обучения всех терапевтов, специализирующихся в области кардиологии, эндокринологии, клинической фармакологии, болезней обмена веществ. Кроме того, такая подготовка, вероятно, при несла бы пользу клиническим биохимикам и участковым терапевтам.

Включение липидологии в программу обучения студентов и в планы курсов повышения квалификации специалистов должно со временем повысить компетентность практикующих врачей, что крайне важно для своевременного выявления гиперлипидемии.

С ростом числа обследуемых возрастает и потребность в создании специализированных подразделений для оказания помощи лицам с тя желой или рефрактерной гиперлипидемией. По мнению G.Thompson [78], в каждом крупном госпитале, имеющем кардиологическое отделение, должна быть хотя бы одна липидная клиника, что особенно существен но, если в госпитале проводятся операции на сердце и сосудах. Созда ние липидных клиник может стать важным шагом на пути избавления общества от тяжелого бремени атеросклероза и ИБС.

ГЛАВА 5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Davis M. Atherosclerosis: pro thrombotic events // Accelerated atherosclerosis: aetiology, clinical implication.–London,1993.–P.4 10.

2. Fernandez A., Badimon J., Falk E. et al. The lipid reach core is the most thrombogenis component of human atherosclerosis lesions // J.Amer.Coll Cardiol.–1994.–Vol.2.–P.437 442.

3. Brown B., Zhao H., Sacco D. et al. Аtherosclerosis regression, plague disruption and cardiovascular events: a rationale for lipid lowering in coronary disease // Ann.Rev.Med.–1993.– Vol.44.–P.3365 376.

4. Haskel W., Alderman E., Fair et al. Effects of intensive multiple risk factor reduction an coronary atherosclerosis and clinical cardiac events in men and women with coronary disease. SCRIP // Circulation.–1994.–Vol.89.–P.975 990.

5. Stamler J. The marked decline in coronary heart disease mortality rates in the United States, 1981. Summary of findings and possible explanations // Cardiology.–1985.–Vol.72.–P.11 22.

6. Калинина А.М., Чазова Л.В. Профилактика ишемической болезни сердца // Кардиоло гия.– 1992.–№6.–С.103 108.

7. Оганов Р.Г. Факторы риска атеросклероза и ишемической болезни сердца. Вопросы профилактики // Болезни сердца и сосудов: Рук во для врачей. Под ред. Е.И.Чазова.– М.: Медицина,1992.–Т.2.–С.155 177.

8. К здоровой России. Политика укрепления здоровья и профилактики заболевания / Под ред. Р.Г.Оганова, Р.А.Хаянтова, Г.С.Жуковского.–М.,1994.–80 с.

9. American Heart Association: Coronary risk handbook. Estimating risk of coronary heart disease in daily practice // Amer.Heart Assoc.–1973.–P.1 50.

10. Fuchs R., Scheidt S. Prevention of coronary atherosclerosis // Cardiovasc.Rev.–1983.–Vol.6.– P.790 798.

528 Глава 11. Puska P., Yuomilehto J., Nissnen A. et al. The North Karelia Project – 20 years results end experiences.–Helsinki,1995.–363 p.

12. Профилактика коронарной болезни сердца в клинической практике: Рекоменда ции рабочей группы Европейского общества кардиологов // Кардиология.–1995.–№9.–С.100 106.

13. U.S. Joint National Committe on detection, evalution and treatmen of high blood presure (1984) // Arch.Intern.Med.–1984.–Vol.–P.1045 1057.

14. Горбунов В.М. Виды вариабельности артериального давления // Кардиология.–1997.–№1.– С.66 70.

De Wardener H. Kidney, salt intake and Na+, K+ ATPase inhibitors in hypertension // Hypertension.– 15.

1991.–Vol.17.–P.830 836.

16. Waters D. Effects of cigarette smoking on the angiographic evolution of coronary athero sclerosis // Circulation.–1996.–Vol.94.–P.614 621.

17. Волков В.А., Вихерт А.М., Жданов В.С. и др. Состояние питания и атеросклероз коронарных артерий. (Повторное эпдемиологическое патоморфологическое исследование в пяти Европейских городах) // Кардиология.–1995.–№5.–С.43 46.

18. Nanas S., Pan W., Stamer J. et al. The role of relative weight in the possible assоciation betwееn age and serum cholesterol in men and women // J.Chron.Dis.–1987.–Vol.40.– P.887 892.

19. Cambien F., Warnet J., Eschwege E. et al. Body mass, blood pressure, glucose and lipids. Does plasma insulin explane their relationchips? // Atherosclerosis.–1997.–Vol.7.–P.197 202.

20. Перова Н.В., Бубнова М.Г., Аронов Д.М. и др. Влияние физических нагрузок на алиментарную гиперлипопротеидемию у больных ишемической болезнью сердца // Кардио логия.–1992.–№11 12.–С.59 62.

21. Cowan G. Influence of exercise on high density lipoproteins // Amer.J.Cardiol.–1993.–Vol.52.– P.13 16.

22. Rose G. International trends in cardiovascular disease. Implications for prevention and treatmen / / Austr.N.Z.J.Med.–1984.–Vol.14.–P.375 380.

23. Smith G., Song F., Sheldon T. Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial level of risk // Brit.Med.J.–1993.–Vol.306.–P.1367 1373.

24. Furberg C., Adams H., Applegate W. et al. Effect of lovastatin on early carotid athero sclerosis and cardiovascular events. ACAPS Research Group // Circulation.–1996.–Vol.90.–P.1679 1687.

25. Аронов Д.М., Перова Н.В., Ахмеджанов Н.М. Диагностика и лечение атерогенных дислипидемий: Методич.пособие для врачей.–М.,1996.–44 с.

26. Garber A., Browner W., Hulley S. Cholesterol screening in asymptomatic adults, revisited // Ann.Intern.Med.–1996.–Vol.124.–P.518 531.

27. Перова Н.М. Перспективные направления исследований роли липопротеидов в атеро генезе у человека: влияние на прогрессирование заболевания, значение в диагностике, возможности корригирующих вмешательств // Кардиология.–1989.–№6.–С.5 9.


28. Смирнов В.М., Ермолин Г.А. Фундаментальные науки – биотехнологии // Бюл. ВКНЦ АМН СССР.–1986.–№1.–С.3 6.

29. Neaton J., Blackburn H., Jacobs D. et al. Serum cholesterol level and mortality findings for men screening in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Arch.Intern.Med.–1992.–Vol.152.– P.1490 1500.

30. Климов А.Н. Опасно ли иметь в организме низкий холестерин или снижать его до низкого уровня? // Кардиология.–1997.–№9.–С.4 9.

31. Zureik M., Courbon D., Ducimentiere P. Serum cholesterol concentration and death from suicide in men: Paris prospective study I // Brit.Med.J.–1996.–Vol.313.–P.649 651.

32. Key T., Thorogood M., Appleby P. Dietary debits and mortality in 11000 vegetarians and hearth Список литературы conscions people: results of a 17 year follow up // Brit.Med.J.–1996.–Vol.313.– P.775 779.

33. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4s) // Lancet.–1994.–Vol.344.–P.1383 1389.

34. Treasure C., Klein J., Weintraub W. et al. Benefitial effects of cholesterol lowering therapy on the disease // N.Engl.J.Mef.–1995.–Vol.–P.481 487.

35. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз.–СПб: Питер Пресс,1995.–304 с.

36. Scott M., Grundy S. When to start cholesterol lowering theraoy in patients with coronary heart disease // Circulation.–1997.–Vol.95.–P.1683 1685.

37. Prevention of coronary heart disease: Scientific background and new clinical guidelines.

Recomedations of the European Atherosclerosis Society prepared by the International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease // Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.–1992.–Vol.2.–P.113 156.

38. Pedersen T. Aggressive lipid lowering therapy: a clinical imperative // The Case for Aggressive lipid lowering Therapy: An Official Satellite Simposium at the 19 th Congress of the European Society of Cardiology.–Stockholm,1997.–P.8 9.

39. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Blood lipids and coronary heart diseas / Eds.

A.Gotto, G.Assman, R.Carmena et al.–Houston: ILIB,1995.–195 p.

40. Самсонов М.А., Медведева И.В., Матаев С.И. Картотека блюд лечебного и профилак тического питания.–Екатеринбург,1995.–Т.1.–736 с.

41. National Cholesterol Education Program. Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults // Circulation.–1994.–Vol.89.–P. 1345.

42. Органов Р.Г., Доборджигинидзе Л.М., Перова Н.В., Жуковский Г.С. Диетотерапия атерогенных дислипопротеидемий // Кардиология.–1990.–№5.–С.115 124.

43. Mensink R. Dietary monounsaturated fatty acids and serum lipoprotein levels in healthy subjects / / Atherosclerosis.–1994.–Vol.110.–P.65 68.

44. Swain J., Rouse I., Curley C. et al. The effects of oat bran and low fiber wheat on serum lipoprotein levels // N.Engl.J.Med.–1990.–Vol.332.–P.147 152.

45. Ascherio A., Rimm E., Stampler M. et al. Dietary intake of marine n 3 fatty acids, fish uptake and the risk of coronary disease among men // Ibid.–1995.–Vol.332.–P.977 982.

46. Лякишев А.А. Повышенное потребление морской рыбы не снимает риск ишемической болезни сердца у мужчин (Комментарий) // Междунар.ж.мед.практики.–1997.–№1.–С.32.

47. Орехов А.Н., Пивоварова Е.М. Чеснок как сердечно сосудистое лекарственное сред ство // Ангиол.сосуд.хир.–1995.–№1.–С.158 162.

48. Gebhardt R. Multiple inhibitory effects of garlic extracts on cholesterol biosythesis in hepatocites // Lipids.–1993.–Vol.28.–P.613 619.

49. Rimm. E., Klatsky A., Grobbee D. et al. Review of moderate alcohol consumption and reduced risk of coronary heart disease // Brit.Med.J.–1996.–Vol.312.–P.731 736.

50. Kratsky A., Armstrong M., Triedman G. Red wine, white wine, liquor, beer, and risk for coronary artery disease // Amer.J.Cardiol.–1997.–Vol.80.–P.416 420.

51. Шалаев С.В., Матаев С.И., Медведева И.В. Возможности диетической коррекции гиперлипидемии при ишемической болезни сердца // Кардиология.–1997.–№6.–С.72 78.

52. Чазова Л.В., Калинина А.М. Опыт проведения мероприятия по лечению табакокурения // Кардиология.–1997.–№12.–С.81 84.

53. Oliver M., Pyorala K., Shepherd J. Management of hyperlipidaemia: Why, when and how to treat // Eur.Heart J.–1997.–Vol.18.–P.371 375.

530 Глава 54. Herd J., Ballantine C., Farmer J. et al. Effects of fluvastatin on atherosclerosis with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study [LCAS]) // Amer.J.Cardiol.–1997.–Vol.80.–P.278 286.

55. Грацианский Н.А. Гиполипидемические средства // Кардиология.–1994.–№3.–С.49 69.

56. Illingworth D., Stein E., Knopp R. et al. A multicenter comparative randomised trial of simvastatin and fluvastatin // J.Cardiovase.Pharmacol Therapeut.–1996.–Vol.1.–P.23 30.

57. Моисеев С.В. Зокор (симвастатин) в лечении ИБС // Клинич.фармакол.терапия.–1996.–№5.– С.60 63.

58. Карпов Р.С., Кобалава Ж.Д., Коломин Е.Ю. и др. Эффективность и переносимость ловастатина у пациентов с гиперхолестеринемией // Кардиология.–1997.–№5.–С.52 54.

59. Карпов Р.С., Тепляков А.Т., Коломин Е.Ю. и др. Применение флувастатина у боль ных ишемической болезнью сердца, подвергшиеся операции коронарного шунтирования // Там же.–1997.–№12.–С.22 24.

60. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Применение флувастатина и других вастатинов при лечении гиперлипидемии и атеросклероза // Там же.–1995.–№9.–С.90 99.

61. Перова Н.В., Озерова И.Н., Калинина А.М. и др. Влияние микронизированного фенофибрата на липопротеиды плазмы крови при различном исходном уровне липидов // Тер.архив.–1996.–№1.–С.71 76.

62. Сусеков А.В. Ципрофибрат при лечении гиперлипидемии // Клинич.фармакол.терапия.– 1996.–№5.–С.76 79.

63. Shepherd J. The fibrates in clinical practice: focus on micronised fenofibrate // Athero sclerosis.– 1994.–Vol.110.–P.55 63.

64. Ericsson C., Hamsten A., Nilson J. et al. An angiografic evalution of the effects of bezafibrate on the progression of coronary artery disease in young male post infarction patients. The Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT) // Lancet.–1996.–Vol.347.–P.849 853.

65. Киселева Н.Г., Перова Н.В. Никотиновая кислота в лечении атерогенных дислипидемий, атеросклероза и ишемической болезни сердца // Кардиология.–1994.–№12.–С.73 78.

66. Аронов Д.М. Эндурацин – средство первого выбора при коррекции атерогенных дис липидемий // Аптека и больница.–1994.–Лето.–С.22 26.

67. King J., Crouse J., Terry J. et al. Evalution of effects of unmodified niacin on fasting and postprandial plasma lipids in normolipidemic men with hypoalphalipoproteinaemia // Amer.J. Med.– 1994.–Vol.97.–P.323 331.

68. Campos E. Lipoprotein (a): Its importance as an additional atherosclerosis marker // Acta Med.Port.–1997.–Vol.10.–P.87 93.

69. Творогова М.Г., Лупанов В.П., Рожкова Т.А. и др. Взаимосвязь вариабельности ги полипидемического действия пробукола и особенностей нарушений обмена липопротеидов у больных с первичной гиперлипопротеидемией // Кардиология.–1996.–№11.–С.32 37.

70. Walldius G., Regstrom J., Nilson J. et al. The role of lipids and antioxidative factors for development of atherosclerosis. The Probucol Quantitative Regression Swedish Trial (PQRST) // Amer.J.Cardiol.–1993.–Vol.71.–P.15 19.

71. Нуралиев Э.Ю., Лупанов В.П., Творогова М.Г. и др. Сравнительная оценка моно и комбинированной терапии пробуколом и гемфиброзилом у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипопротеидемией // Кардиология.–1997.–№9.–С.10 14.

72. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Зыкова В.П., Васильева Е.Ю. Значение сулодексида – низкомолекулярного гепарина – во второй профилактике ишемической болезни сердца // Там же.–1995.–№11.–С.24 29.

73. Алмазов В.А., Фрейдлин И.С., Красильникова Е.И. Применение липостабила для Список литературы коррекции нарушений липидного обмена у больных ишемической болезнью сердца // Там же.– 1986.–№2.–С.39 43.

74. Клиническое значение гиперхолестеринемии и ее коррекция (Круглый стол) //Там же.– 1991.–№10.–С.95 112.

75. Gotto A. Managing the risk of coronary heart disease // Circulation.–1995.–Vol.1.–P.23 28.

76. Дзизинский А.А. Атеросклероз.–Иркутск: Изд во Иркут.ун та,1997.–280 с.

77. Сусеков А.В. Некоторые аспекты атеросклероза – по итогам двух конгрессов // Кардио логия.–1995.–№7.–С.61 67.

78. Thompson G. A handbook of hyperlipidaemia –2 nd, ed.–London, 1994.–255 p.

79. Mabuchi H., Machichita I., Sakai T. et al. Treatment of homozygous patient with familial hypercholesterolemia by double – filtration plasmapheresis // Atherosclerosis.–1986.–Vol.61.– P.135 140.

80. Малышев П.П., Сусеков А.В. Лечение семейной гиперхолестеринемии: Современные аспекты // Кардиология.–1997.–№1.–С.82 86.

81. Sussekov A., Neuwirth C., Deanfield J. et al. Lp (a) apheresis, endothelial dysfunction and potential for extracorporal correction // Jap.J.Apheresis.–1997.–Vol.16.–P.136 139.

82. Коломин Е.Ю., Врублевский А.В., Дудко В.А. Комбинированное лечение семейной гиперхолестеринемии // Проблемы атеросклероза.–Воронеж,1994.–С.48 49.

83. Buchwald H., Vargo R., Matts J. et al. Effects of partial ileal bypass surgery in mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolaemia. Report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidaemia (POSCH) // N.Engl.J.Med.–1990.–Vol.323.–P. 955.

84. Barbir M., Khagani A., Kehely A. et al. Normal levels of lipoproteins including lipoprotein (a) after lever heart transplantation in a patients with homozugous familial hyperchоlesterolaemia // Q.J.Med.–1992.–Vol.85.–P.807 812.

85. Thompson G., Barbir M., Okabayashi K. et al. Plasmapheresis in familial hyper cholesterolaemia // Atherosclerosis.–1989.–Vol.9.–P.1152 1157.

86. Thompson G., Sussekov A. Radical therapy of atherosclerosis by apheresis or liver transplan tation // Elsevier.Sci.–1995.–P.549 552.

87. Report from the Committe of principal investigators: A co operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate // Brit.Heart J.–1978.–Vol.40.–P.1069 1118.

88. Lipid Research Clinic Program: The lipid research clinicl coronary primary prevention trial results.

I. Reduction in incidence of coronary heart disease // J.A.M.A.–1984.–Vol.251.– P.351 364.

89. Frick M., Elo O., Haapa K. et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with gem fibrozil in middle age men with dyslipiaemia // N.Engl.J.Med.–1987.–Vol.317.–P.1237 1245.

90. Shepherd J., Cobbe S., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesteroleamia // N.Engl.J.Med.–1995.–Vol.333.–P.1301 1307.

91. Sacks F., Pfeffer M., Moye I. et al. Rationale and design of a secondary prevention trial of lowering normal plasma cholesterol levels after acute myocardial infarction: The cholesterol and recurrent events trial (CARE) //Amer.J.Cardiol.–1991.–Vol.68.–P.1436 1446.

92. MAAS investigator: Effects of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti Atheroma Study (MAAS) //Lancet.–1994.–Vol.344.–P.633 638.

93. Watts G., Lewis B., Brunt J. et al. Effects on coronary artery disease of lipid lowering diet or diet plus cholestyramine in the St. Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS) //Lancet.– 1992.–Vol.339.–P.563 569.

94. Balankenhorn D., Azen S., Kramsch D. et al. Coronary angiographic changes with lovastatin 532 Глава therapy: the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS) // Ann.Intern.Med.–1993.– Vol.119.–P.9690 976.

95. Watters D., Higginson L., Gladstone P. et al. Effects of monotherapy with an HMG CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial guantitative arteriography (The Conadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial) // Circula tion.–1994.– Vol.89.–P.959 968.

96. Pitt B., Mancini J., Ettis S. et al. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I): Reduction in atherosclerosis progression and clinical events // J.Amer.Coll. Cardiol.– 1995.–Vol.26.–P.1133 1139.

97. Jukema J., Bruschke A., van Bowen A. et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels (The Regression Crowth Evaluation Statin Study (REGRESS)) // Circulation.–1995.–Vol.91.–P.2528 2540.

98. Грацианский Н.А. Все больше данных указывают на то, что практически каждый больной коронарной болезнью сердца должен получать гиполипидемическое средство // Клинич.

фармакол.тер.–1996.–№5.–С.30 34.

99. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators: The effects of aggressive lowering of low density lipoprotein cholesterol levels and low dose anticoagulation on obstructive changes in saphenousvien coronaryartery bypass grafts // N.Engl.J.Med.–1997.–Vol.336.–P.153 162.

100. Crouse J., Byington R., Bond M. et al. Pravastatin lipids and atherosclerosis in the carotid arteries (PLAC II) // Amer.J.Cardiol.–1995.–Vol.75.–P.455 459.

101. Salonen R., Nyyssonen K., Porkkala E. et al. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS):

A population based primary preventive trial of the effects of LDL lowering on atheroscle rotic progression in carotid and femoral arteries // Circulation.–1995.–Vol.92.–P.1758 1764.

102. Чазов Е.И., Смирнов В.Н., Репин В.С., Ткачук В.А. Новое в изучении патогенеза и лечении атеросклероза // Клинич.медицина.–1991.–№3.–С.7 11.

103. Малышев П.П., Павлов Н.А., Левицкий И.В. и др. Сравнение влияния длительной медикаментозной терапии и ее комбинации с аферезом липидов плазмы крови на состояние коронарного русла у больных с высокой гиперхолестеринемией и ишемической болезнью сердца // Кардиология.–1997.–№3.–С.26 32.

104. Tatami R., Inoue N., Iton H. et al. Regression of coronary atherosclerosis by combined LDL apheresis and lipid lowering drug therapy in patients with familial hypercholesterolemia: a multicenter study // Atherosclerosis.–1992.–Vol.95.–P.1 13.

105. Thompson G., Maher V., Matthews S. et al. Familial Hypercholesterolaemia Regression Study:

a randomised trial of low density lipoprotein apheresis // Lancet.–1995.–Vol.345.–P.811 816.

106. Соколов А.А., Шипулин В.М., Дудко В.А. и др. Влияние плазмафереза на плотность атеросклеротических бляшек в сонных артериях // Кардиология.–1993.–№6.–С.76 77.

107. Dudko V., Sokolov A. The ultrasound and morphological comparison and effects of plasmapheresis on the density of atherosclerotic plagues in carotid arteries // Ultrasound in Vascular Disease.– Malmo (Sweden),1996.–Poster present. №14.

108. Грацианский Н.А. Стабилизация и регрессия атеросклероза в ангиографических иссле дованиях у человека – “косметический” эффект или реальное вмешательство в течении коронарной болезни сердца? // Кардиология.–1995.–№6.–С.4 19.

109. Levine G., Keaney J., Vita J. Cholesterol reduction in cardiovascular disease // N.Engl.J. Med.– 1995.–Vol.332.–P.512 521.

110. Добровольский А.Б., Панченко Е.П., Карпов Ю.А. Роль компонентов системы фибри нолиза в атеротромбогенезе // Кардиология.–1996.–№5.–С.68 71.

111. Lacoste L., Lam J. Comparative effect of pravastatin and simvastatin on platelet trombus formation Список литературы in hypercholesterolemic coronary patients // J.Amer.Col.Cardiol.–1996.–Vol.27.–P.413 414/ 112. Gotto A. Dislipidemia and atherosclerosis // Circulation.–1996.–Vol.87.–P.54 59.

113. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes // Circulation.–1995.–Vol.91.–P. 2850.

114. Орехов А.Н., Пивоварова Е.М.

534 ГЛАВА ГЛАВА КОРРЕКЦИЯ ИШЕМИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ Во всех предыдущих разделах этой книги мы неоднократно указыва ли на то, что основным патофизиологическим феноменом атероскле ротического стенозирования артерий является недостаточное крово снабжение (ишемия) органов и тканей, находящихся в бассейне пора женного сосуда. Клинические признаки дефицита кровотока в миокар де, головном мозге, мышцах конечностей определяют основные ише мические синдромы при атеросклерозе, которые, по сути, соответству ют его наиболее важным нозологическим формам: ишемической болез ни сердца, хронической цереброваскулярной недостаточности, облите рирующему атеросклерозу артерий нижних конечностей. Поэтому, го воря о лечении атеросклероза вообще, никак нельзя обойти вниманием современные методы коррекции ишемических синдромов, им обуслов ленных.

6.1. ЛЕЧЕНИЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Прежде чем перейти к обсуждению современных достижений в ле чении коронарной недостаточности, представляется разумным бросить короткий взгляд на путь, пройденный исследователями в понимании ИБС, – путь, трудности которого не уменьшились и по сей день.

История проблемы берет начало 21 июля 1768 года, когда William Heberden сделал сообщение, представив полное описание клинических проявлений и симптомов стенокардии в Королевском колледже врачей в Лондоне [1]. Несмотря на то, что уже имелось описание кальцифика ции коронарных сосудов сердца [2], прошло еще 40 лет, прежде чем A.Burns [3] высказал предположение о том, что ишемия миокарда обус 6.1. Лечение ишемической болезни сердца ловлена сужением просвета коронарной артерии и что именно этот ме ханизм ответственен за симптомы стенокардии.

Вскоре после этого J.Blackall в 1813 г. [4] и F.Kreysig в 1816 г. [5] пред положили, что такие же симптомы могут возникать при спазме коро нарной артерии, открыв тем самым продолжительные дебаты, которые все еще не были завершены, когда в 1959 г., спустя полтора столетия, M.Prinzmetal описал вариант стенокардии, носящий ныне его имя [6].

Решение вопроса пришло лишь в середине 70 х годов, когда усовер шенствование исследовательской аппаратуры, позволило продемонст рировать, что спонтанная стенокардия может возникнуть в результате спазма коронарной артерии при отсутствии повышенной потребности миокарда в кислороде.

Впоследствии пришло понимание, что спазм коронарной артерии и атеросклеротическая бляшка, которые вначале рассматривались как не зависимые патофизиологические процессы ишемии миокарда, облада ют синергическим действием, при этом немаловажным является значе ние повреждения эндотелия и агрегации тромбоцитов.

Вместе с достижениями в области патофизиологии получены успехи в фармакологии, время от времени поставлявшей новые классы лекар ственных препаратов. Начиная с нитратов, антиангинальные свойства которых были открыты случайно в прошлом веке у рабочих динамит ной фабрики, продолжив бета адреноблокаторами в 60 х годах нынеш него века, и, наконец, в 70 е годы, фактически одновременно с поняти ем коронарного спазма, были предложены антагонисты кальция.

Непревзойденной оставалась хирургия, и операции коронарного шунтирования внесли коренные изменения в лечение ИБС. Вслед за этим в начале 80 х годов весьма широкое распространение получила внутрипросветная баллонная ангиопластика. Методы лазерной ангиоп ластики, коронарной стентимплантации к настоящему времени пока не нашли широкого клинического применения.

На протяжении всего этого времени лечение ИБС имело четко оп ределенные цели: увеличить снабжение миокарда кислородом и сни зить потребность в нем, учитывая, что ишемия миокарда рассматрива лась как несоответствие между этими двумя процессами. С помощью лекарственных средств удавалось справиться с указанными задачами, контролируя (а в некоторых случаях даже устраняя) клинические про явления ишемии миокарда, а именно, – стенокардии.



Pages:     | 1 |   ...   | 14 | 15 || 17 | 18 |   ...   | 21 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.