авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 21 |

«НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК Р.С.КАРПОВ, ...»

-- [ Страница 2 ] --

Развитие атеросклероза и его клинических проявлений (ИБС, пере межающаяся хромота, преходящая ишемия мозга и др.) зависит не толь ко от абсолютного уровня тех или иных классов липопротеинов, но и от соотношения атерогенных и антиатерогенных липопротеинов в крови и от наличия липопротеинов, модифицированных с атерогенной направ ленностью. Для оценки соотношения атерогенных и антиатерогенных липопротеинов предложен ряд расчетных коэффициентов. Наиболее простым и в то же время достаточно информативным показателем яв ляется так называемый холестериновый индекс атерогенности (ИА), предложенный А.Н.Климовым [2] и рассчитываемый на основании оп 1.2.1. Дислипопротеинемия...

ределения общего холестерина (ОХС) и холестерина ЛПВП:

ИА, усл.ед. = (ОХС – ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП.

Этот индекс практически отражает отношение содержания атероген ных липопротеинов к содержанию антиатерогенных ЛПВП в плазме крови. У новорожденных индекс атерогенности не превышает единицу, к 20 30 годам у здоровых людей он увеличивается до 2,2 2,5 ед. У мужчин 40 60 лет без клинических проявлений атеросклероза этот показатель составляет 3 3,5 ед., а у больных ИБС – более 4 ед., достигая нередко 5 6 ед. и выше.

Соотношение между атерогенными и антиатерогенными липопро теинами может быть также оценено на основании определения содер жания в крови апопротеинов А I и В и расчета отношений апо А I к апо В или апо В к А I [4,24].

Следует отметить, что могут быть случаи, когда у пациентов с явны ми проявлениями атеросклероза содержание липидов, липопротеинов, апо протеинов и величины индекса атерогенности не выходят за пре делы нормы. В этих случаях атерогенная ситуация, очевидно, вызвана появлением модифицированных липопротеинов и изменением прони цаемости артериальной стенки [48,49].

Было бы, однако, неправильным сводить все представление об эти ологии и патогенезе атеросклероза только к одной ДЛП атерогенного характера. В целом вопрос о том, быть или не быть атеросклерозу, опре деляется взаимоотношениями липопротеинов с артериальной стенкой.

При этом для формирования атеросклеротической бляшки не имеет зна чения, какие причины вызвали развитие ДЛП и привели к нарушению проницаемости стенки сосудов, – важен сам факт наличия этих сдви гов.

1.2.2. Другие факторы риска атеросклероза и ИБС В 1981 году американские ученые сделали попытку собрать воедино все факторы, которые могут влиять на возникновение и течение ИБС, и в мировой литературе набралось 246 (!) таких факторов [50].

В настоящее время в научную и популярную литературу прочно во шел термин “факторы риска”. К ним относятся факторы, причинно свя занные с заболеванием, влияние которых можно проследить в популя ционных исследованиях. Применительно к атеросклерозу и ИБС, по мимо гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и гипоальфалипоп ротеинемии (ЛПВП), о которых было сказано выше, к факторам риска относятся следующие: 1) возраст;

2) принадлежность к мужскому полу;

3) артериальная гипертония;

4) курение;

5) сахарный диабет, нарушение 36 ГЛАВА толерантности к глюкозе;

6) ожирение;

7) недостаточная физическая ак тивность;

8) особенности личности и поведения;

9) наследственные фак торы;

10) подагра;

11) мягкость питьевой воды [45,46,51].

О факторах риска написано немало книг, обзоров и статей [2,4,34, 47,50]. Тем не менее следует, хотя бы в краткой форме, рассмотреть воз можную роль этих факторов, не как самостоятельно и независимо дей ствующих, а как способствующих развитию атеросклероза с патогене тических позиций.

С возрастом абсолютный риск развития ИБС увеличивается, и в лет он значительно выше, чем в 35. Однако относительный риск воз никновения ИБС с повышением уровня холестерина в сыворотке более возрастает у 35 летних, чем у 65 летних.

У мужчин риск ИБС примерно в 3 раза выше, чем у женщин того же возраста при одинаковом уровне холестерина. Точный механизм боль шей защищенности женщин от ИБС пока не полностью ясен, возмож но, это связано с протекторной ролью эстрогенов и с более низкими по сравнению с мужчинами значениями концентрации триглицеридов и более высоким уровнем ЛПВП [2,4]. Относительная устойчивость жен щин к атеросклерозу и ИБС становится менее выраженной после мено паузы [52].

Артериальная гипертония относится к числу ведущих и твердо уста новленных факторов риска, способствующих развитию атеросклероза, а также ИБС и преходящей ишемии мозга. Специальные исследования показали, что чем выше артериальное давление, тем интенсивнее про никают липопротеины в стенку аорты и артерий. Это связано, во пер вых, с механическим повреждением эндотелиального покрова артерий и, во вторых, с гипертоническим утолщением интимы, в которой легче задерживаются и накапливаются липопротеиновые частицы [15,53].

Если имеется сочетание ДЛП атерогенного характера с гипертонией, то вероятность развития ИБС и атеросклеротических поражений артерий мозга увеличивается в несколько раз.

Курение сигарет, представляющее собой независимый фактор, дей ствует синергично с другими факторами риска – ДЛП и гипертонией.

Установлено, что никотин повышает проницаемость эндотелия артерий для липопротеинов, вызывает спазм коронарных и периферических со судов и, наконец, увеличивая адгезию тромбоцитов, способствует тром бообразованию. Кроме того, в эксперименте показано, что окись угле рода, содержащаяся в табачном дыме, вызывает увеличение содержа ния холестерина в тканях [54].

Сахарный диабет, особенно его инсулиннезависимая форма, проте кает на фоне резкого увеличения синтеза холестерина и мобилизации свободных жирных кислот из жировых депо. Это ведет к повышению содержания в крови триглицеридов, ЛПОНП и к появлению высоко 1.2.2. Другие факторы риска атеросклероза и ИБС атерогенных модифицированных липопротеинов – гликозилированных ЛПНП [55,56]. При сахарном диабете не только возрастает заболевае мость атеросклерозом, но и отмечается его развитие в более молодом возрасте, причем утрачивается обычно присущая молодым женщинам устойчивость к ИБС [57]. Если у больного диабетом имеется еще и арте риальная гипертония, то риск возникновения мозгового инсульта воз растает примерно в 6 раз по сравнению со здоровыми людьми. Увели чивается также риск развития инфаркта миокарда и других осложнений со стороны сердечно сосудистой системы.

Ожирение (избыточная масса тела) ведет к повышению уровня ате рогенных липопротеинов в крови (особенно ЛПОНП) и очень часто – к снижению содержания антиатерогенных ЛПВП. Кроме того, ожире ние способствует развитию артериальной гипертонии, сахарного диа бета, желчнокаменной болезни и других состояний, прямо или косвен но влияющих на развитие атеросклероза [58].

Недостаточная физическая активность определяет относительную за медленность метаболических процессов, в том числе – обмена липидов и липопротеинов. Показательно, что физическая нагрузка повышает ак тивность в крови липопротеинлипазы и ЛХАТ, что приводит к ускорен ному катаболизму ЛПОНП и нарастанию уровня ЛПВП [59]. Кроме того, физические нагрузки в целом способствуют поддержанию нор мальной массы тела и снижению артериального давления, препятству ют развитию сахарного диабета.

Особенности личности и поведения определяют индивидуальную ре акцию на эмоциональные и стрессовые ситуации. Нервное напряжение, как известно, сопровождается выбросом в кровь большого количества катехоламинов. Это приводит, с одной стороны, к повышению прони цаемости эндотелия для плазменных апо В содержащих липопротеи нов, а с другой, – к активации липолиза в жировой ткани и к мобилиза ции неэстерифицированных жирных кислот, усилению синтеза тригли церидов и ЛПОНП в печени.

По наследственной линии могут передаваться: 1) тот или иной тип нарушения липопротеинового обмена;

2) предрасположенность к дру гим факторам риска, например – артериальной гипертонии, диабету;

3) уязвимость в отношении атеросклероза. И все же, одной лишь наслед ственностью поколений вряд ли можно объяснить широкое распрост ранение атеросклероза в наши дни.

Гиперурикемия (подагра) условно относится к факторам риска ате росклероза в связи с выявленной прямой корреляцией между уровнем мочевой кислоты и содержанием триглицеридов в крови [34,46].

Мягкость воды обусловливается недостаточным содержанием мик роэлементов, а дефицит ванадия, магния, марганца и хрома способствует развитию атеросклероза, который встречается у населения чаще и про 38 ГЛАВА текает тяжелее, чем в районах, где употребляют жесткую воду.

Резюмируя данные, изложенные в этом разделе, следует указать, что, чем больше факторов риска одновременно воздействует на одного че ловека, тем выше вероятность развития у него атеросклероза и связан ных с ним осложнений. Согласно исследованию, проведенному в США [59], комбинация трех факторов, таких, как гиперхолестеринемия (уро вень общего холестерина более 6,5 ммоль/л, или 250 мг/дл), повышен ное диа столическое давление (выше 90 мм рт.ст.) и курение сигарет, увеличивает число случаев смерти от коронарной недостаточности в раз, комбинация из двух факторов – в 4 раза и наличие одного фактора – в 2 раза по сравнению с контрольной группой лиц того же возраста, не имеющей упомянутых выше факторов риска. Надо полагать, что при наличии четырех факторов риска и более синергизм действия возраста ет в еще большей степени. Это ставит на повестку дня организацию мно гофакторной профилактики атеросклероза в широком популяционном плане.

Адвентиция Медия Интима Эндотелий Эластические пластины Рис. 1.1. Строение стенки артерии эластического типа.

1.3. Функциональная морфология сосудистой стенки...

1.3. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ, ПУТИ ПРОНИК НОВЕНИЯ И ТКАНЕВОЙ ОБМЕН ЛИПИДОВ Для правильного понимания сложных и во многом неясных патоло гических процессов, происходящих в стенке артерий при атеросклеро зе, необходимо иметь хотя бы общее представление о некоторых мор фологических и функциональных особенностях артериальных сосудов.

Общее строение стенки крупных артерий, наиболее часто и резко по ражаемых при атеросклерозе, представлено на рис. 1.1. В артериях эла стического типа, к которым относятся крупные сосуды, отчетливо вы деляются три слоя: внутренняя оболочка (интима), средняя (медия) и наружная (адвентиция), разделенные между собой эластическими пла стинами.

Внутренняя оболочка ограничена со стороны просвета сосуда одним непрерывным слоем эндотелиальных клеток, которые сцеплены друг с другом с помощью ряда контактных комплексов различных типов, за висящих от локализации и калибра сосуда. Клетки слегка перекрывают друг друга по краям, что обеспечивает некоторый клеточный резерв для поддержания непрерывности слоя при чрезмерном расширении сосуда или при других механических воздействиях, связанных с нормальной пульсацией.

С внешней стороны интима ограничена внутренней эластической мембраной – перфорированным круговым слоем эластической ткани.

Отверстия диаметром 2 5 мкм во внутренней эластической мембране, по видимому, образуют специальные проходы для миграции клеток из средней оболочки в субэндотелиальное пространство. Эта точка зрения подтверждается результатами многочисленных работ, в которых пока зана морфологическая связь между фиброзно мышечной гиперплази ей внутренней оболочки, характерной для атеросклероза, и разрывами внутренней эластической мембраны.

Между эндотелием и внутренней эластической мембраной располо жено большое количество свободных компонентов соединительной тка ни, в том числе тонкая сеть соединительнотканных волокон, или ба зальный слой, который довольно слабо развит. В отдельных точках этот слой прикрепляется к эндотелию через полудесмосомы. Обычно в су бэндотелиальном пространстве между двумя слоями, ограничивающи ми интиму, лишь изредка удается обнаружить гладкомышечные клетки.

Однако с увеличением возраста и в местах утолщения эндотелия (обыч но возле разветвлений сосудов) количество гладкомышечных клеток нарастает.

Средняя оболочка артерии (медия) состоит преимущественно из гладкомышечных клеток, организованных в виде множества концент 40 ГЛАВА рических ламеллярных единиц. Коллаген, эластические волокна, гли козаминогликаны, окружающие гладкомышечные клетки, очевидно, вырабатываются самими клетками. Гладкомышечная клетка мультипо тентна, способна к миграции, пролиферации и синтезу веществ, что обусловливает утолщение интимы при атеросклерозе [60]. Внешняя (дальняя от просвета сосуда) поверхность средней оболочки образована наружной эластической мембраной, которая не является сплошной, а в некоторых местах может и вовсе отсутствовать. Наличие эластической ткани существенно для механической адаптации артериальной стенки к повышению напряжения в фазе систолы и для эластического возврата к прежнему состоянию в фазе диастолы, что способствует более эффек тивному продвижению крови к дистальным сосудам и обеспечивает по степенное затухание пульсации потока крови в мелких сосудах.

Внешний слой стенки артерии (адвентиция) состоит из рыхлой со единительной ткани, образованной пучками коллагеновых и эластичес ких волокон вперемежку с гладкомышечными клетками и фиброблас тами. Последние являются доминирующим типом клеток в этом слое.

Здесь же выявляются собственные кровеносные сосуды (vasa vasorum), проникающие внутрь стенки, приблизительно до двух третей медии. В верхнем слое медии и в адвентиции расположены периваскулярные не рвы и их окончания.

Характерными чертами крупных и средних артерий являются следу ющие. 1) Интима и внутренняя треть медии не содержат капилляров.

Такая структура является уникальной для человеческого организма, она исключает возможность прямого обмена между кровью и тканями. 2) Через артериальную стенку в направлении адвентиции осуществляется постоянный, хотя и медленный, ток плазмы крови вместе с макромоле кулярными соединениями, в том числе липопротеинами. 3) Главным препятствием для прохождения макромолекулярных соединений через артериальную стенку являются эндотелиальный слой и внутренняя эла стическая мембрана. Кроме того, в артериальной стенке, в отличие от венозной, плазма крови проходит через мощные слои эластических, со единительнотканных и мышечных волокон. 4) Основная часть макро молекулярных соединений, проникших в стенку, легко метаболизирует или покидает ее через систему паравазального сосудистого русла адвен тиции. 5) В артериальной стенке, в отличие от венозной, легко созда ются условия для накопления липопротеинов. 6) Липопротеины сами по себе не оказывают повреждающего действия на сосудистую стенку, пока не произойдет их распад и высвобождение холестерина. 7) Инти ма артерий обладает высоким сродством к плазменным липопротеинам и способна накапливать их в концентрациях, превышающих таковые в плазме крови. 8) Холестерин – единственный липид, неметаболизируе мый в артериальной стенке, оказывает на нее прямое повреждающее 1.3. Функциональная морфология сосудистой стенки...

действие. Отсутствие капиллярной сети в интиме и во внутренней трети медии способствует накоплению холестерина, что наблюдается также и в других бессосудистых тканях – сухожилиях, роговице, некоторых уча стках кожи. 9) Ввиду того, что холестерин не рас творяется в тканевой жидкости, единственный возможный путь его утилизации из тканей – включение в растворимые липопротеиновые комплексы и выведение через паравазальную сеть. 10) Артериальная система человека имеет менее развитую паравазальную сеть, чем венозная система. 11) Кровя ное давление в артериальной системе выше, чем в венозной, что спо собствует более значительному проникновению плазменных белков в артерии.

Накопление липопротеинов в артериальной стенке зависит не толь ко от их состава и концентрации в крови, но также и от транспортных особенностей сосудистой стенки. Именно это обстоятельство подчер кивает большое значение эндотелия в морфофункциональном отноше нии патогенеза атеросклероза.

Среди многочисленных функций эндотелия сосудистой стенки сле дует выделить 1) его способность транспортировать везикулярным пу тем некоторые высокомолекулярные вещества плазмы крови;

2) спо собность к регенерации и репликации;

3) наличие в эндотелиальных клетках активатора плазминогена, фибринолизина и тканевого тром бопластина;

4) способность к синтезу материала базальной мембраны и коллагена;

5) наличие цитоплазматического контрактильного белка (так называемого эндотелиального релаксирующего фактора);

6) наличие ли попротеинлипазной активности. Кроме того, эндотелий активно регу лирует процессы пролиферации и метаболизма гладкомышечных кле ток субэндотелиального слоя, секретирует “фактор роста эндотелиаль ного происхождения” [61]. Сосудистая стенка синтезирует также про стациклин – мощный вазодилататор, антиагрегант и физиологический антагонист тромбоксана, синтезируемого тромбоцитами;

в свою очередь, биосинтез простациклина ингибируется избытком холестерина ЛПНП [62]. Не так давно было показано, что интактный эндотелий продуци рует самостоятельное, не связанное с простаноидами вещество, эндо телиальный релаксирующий фактор, опосредующий сосудорасширяю щее действие ацетилхолина, аденозинтрифосфата, гистамина, брадики нина и других соединений. Причем прямая стимуляция этого фактора мышечных элементов сосудистой стенки играет существенную роль в регуляции кровотока не только в крупных сосудах, но и на уровне мик роциркуляторного русла [63]. Еще больший интерес в контексте ате росклероза представляет факт обнаружения у эндотелиальных клеток поверхностных рецепторов к ЛПНП и ЛПОНП [4,64].

Многообразные функции эндотелия направлены как на адаптацию к окружающей среде и сохранение своей целостности, так и на избира 42 ГЛАВА тельную регуляцию собственной проницаемости и трофику бессосуди стых слоев артериальной стенки. Указанные обстоятельства позволяют выделить три основные функции эндотелия:

– обеспечение и сохранение внутренней поверхности сосуда, а так же предупреждение образования пристеночного тромба;

– осуществление метаболизма и газового обмена сосудистой стен ки, и, в связи с этим – селективная проницаемость для небольших мо лекул (аминокислот, глюкозы, электролитов, воды) и значительно бо лее крупных (липопротеинов, белков), степень которой может менять ся в зависимости от конкретных условий;

– предупреждение проникновения крупных, чужеродных сосудис той стенке макромолекул, частиц и клеток крови [6,65].

Сосудистый эндотелий представляет собой цельный внутренний сквамозный клеточный монослой. Клетки строго ориентированы па раллельно току крови, хотя в местах отхождения боковых ветвей и би фуркаций (т.е. в зонах с изменением ламинарного потока крови, где в первую очередь наблюдается отложение липидов при атеросклерозе) эта ориентация нарушается, и клетки располагаются беспорядочно [6].

Люминальная поверхность эндотелия (поверхность, обращенная в просвет сосуда) покрыта ультратонким углеводным слоем – гликока ликсом, который принято рассматривать как мукополисахаридный слой толщиной в 10 нм. Он состоит из плотной, тесно прилегающей к внут ренней по верхности плазматической мембраны, пластины, покрытой оптически менее плотным веществом, содержащим тончайшие фибрил лярные компоненты. Одна из основных функций гликокаликса – быть связующим звеном между потоком крови и трансцеллюлярным транс портом, регулируя попадание различных компонентов плазмы, вклю чая липопротеины, в плазмолеммальные везикулы. Не менее важная роль этого слоя связана с предупреждением прилипания к эндотели альной поверхности тромбоцитов и образования микротромбов. Кроме того, гликокаликс – активатор профибринолизина, который предохра няет внутренний слой от процесса наложения фибрина [15,61,65].

Самым ранним морфологическим проявлением атеросклероза явля ется набухание и разрыхление гликокаликса. Он становится оптически менее плотным, его связь с люминальной поверхностью эндотелия раз рыхляется. Эта реакция протекает неоднотипно вдоль всего эндотели ального слоя.

Следующим этапом является полное исчезновение гликокаликса с эндотелиальной поверхности и прилипание в этих участках к эндотели альным клеткам фибрина и тромбоцитов с высвобождением из после дних большого количества биологически активных веществ. Поступле ние при этом в кровоток тромбоцитарного аденозиндифосфата ведет к локальному и активному притоку тромбоцитов к месту повреждения, 1.3. Функциональная морфология сосудистой стенки...

усилению агрегации тромбоцитов (а тромбоцитарные агрегаты сами способны приводить к повреждению сосуда [66]) и к возникновению и росту тромба.

Здесь же отметим, что существует несколько механизмов возможно го участия тромбоцитов в ранних стадиях формирования атеросклеро тической бляшки. Один путь – это активный захват липидов крови с последующим быстрым образованием тромбоцитарных агрегатов и по явлением, в связи с этим, выраженных внутрисосудистых микроцирку ляторных нарушений. Другой путь – через превращение в атеросклеро тическую бляшку пристеночного тромбоцитарного тромба, образующе гося при любом (механическом, токсическом, иммунном, воспалитель ном) повреждении эндотелия артерий. Третий механизм – повреждаю щее сосудистый эндотелий действие тромбоцитарных агрегатов. И, на конец, четвертый возможный путь – это создание благоприятных усло вий для отложения липидов в сосудистой стенке вследствие повыше ния ее проницаемости под влиянием биологически активных веществ (гистамина, серотонина, адреналина, тромбоксана и др.), выделяющихся из тромбоцитов [3,67].

Итак, сегодня вряд ли могут возникнуть сомнения относительно того, что накопление в интиме артерий апо В содержащих плазменных ЛПНП или ЛПОНП и их ремнантных частиц является необходимым условием развития атеросклеротического процесса. Однако на пути проникнове ния липопротеинов из плазмы крови в артериальную стенку первым ба рьером является эндотелий, покрытый тонким защитным слоем – гли кокаликсом. В связи с этим возникает вопрос, каким путем плазмен ные липопротеины преодолевают эндотелиальный барьер и проникают в субэндотелиальное пространство (интиму) в количествах, достаточ ных для развития атеросклеротических изменений?

Установлено, что клетки паренхиматозного и соединительнотканно го типа способны захватывать частицы ЛПНП путем специфического эн доцитоза при участии специальных В, Е рецепторов, расположенных на клеточной мембране [31]. Такой способностью обладают и эндотели альные клетки артерий. Однако указанный путь захвата липопротеино вых частиц направлен только на обеспечение клетки холестерином, и он не приводит к накоплению липопротеинов и холестерина в клетке, так как последняя обладает совершенными механизмами регулирования синтеза В, Е рецепторов и собственного холестерина. Эти механизмы функционируют по принципу отрицательной обратной связи, поэтому захват липопротеиновых частиц эндотелиальными клетками артерий при участии указанных рецепторов ограничивается катаболизмом этих час тиц внутри клеток и не сопровождается поступлением липопротеинов в интиму сосуда.

В эндотелиальных клетках, наряду с регулируемым эндоцитозным 44 ГЛАВА за хватом апо В содержащих липопротеинов, протекающим при учас тии В, Е рецепторов, может происходить и нерегулируемый захват ли попротеиновых частиц при участии других механизмов. Одним из них является пиноцитоз, который характерен для одноклеточных организ мов, лейкоцитов, макрофагов и некоторых других клеток.

В процессе пиноцитоза клетка, в частности – эндотелиальная, по глощает макрокапельки из окружающей среды и все то, что в них ра створено. Если при высокой концентрации ЛПНП в среде захват их че рез В, Е рецепторы быстро достигает насыщения, то пиноцитозный захват ЛПНП клеткой не прекращается. При этом существует линейная зависимость между концентрацией ЛПНП во внеклеточной среде и ко личеством холестерина, поступающим в клетку в составе пиноцитоз ных везикул [4].

Другой вид нерегулируемого эндоцитозного захвата липопротеино вых частиц, обнаруженный у эндотелиальных клеток и характерный для макрофагов, известен под названием скевенджер захвата, который осу ществляется макрофагами сосудистой стенки с помощью 7 типов ре цепторов (отличающихся от В, Е рецепторов), активно связывающих и интенсивно захватывающих различные модифицированные липоп ротеины [31]. Примерами модифицированных липопротеинов могут быть: гликозилированные ЛПНП, бета ЛПОНП, аутоиммунные комп лексы липопротеин антитело, комплексы ЛПНП с гликозаминоглика нами, продукты частичного протеолиза ЛПНП, агрегаты липопротеи новых частиц [68]. Здесь важно то, что, в отличие от В, Е рецепторов, рецепторы для модифицированных липопротеинов не снижают своей активности при накоплении холестерина в макрофагах. Накопившие значительные количества холестерина макрофаги утрачивают свои фун кциональные качества и трансформируются в пенистые клетки [61], – обязательный атрибут атеросклеротической бляшки.

Еще один путь проникновения липопротеиновых частиц из плазмы крови в интиму сосуда осуществляется через межклеточные промежут ки (каналы) эндотелиальных клеток. В норме межклеточные каналы практически непроницаемы для высокомолекулярных соединений. К числу веществ, способных вызывать сокращение эндотелиальных кле ток и тем самым увеличивать межэндотелиальные промежутки, отно сят холестерин, адреналин, норадреналин, серотонин, ангиотензин II, брадикинин. Допускается также, что аналогичным свойством обладает никотин [69]. Размеры расширения этих каналов в поперечнике могут доходить до 10 20 нм, то есть соответствовать размерам частиц ЛПВП.

Если учесть, что при сокращении эндотелиальных клеток межклеточ ные промежутки значительно увеличиваются в размерах, то возможность прохождения через них более крупных частиц ЛПНП и, не исключено, ЛПОНП возрастает. При этом препятствием на пути проникновения 1.3. Функциональная морфология сосудистой стенки...

липопротеинов в более глубокие слои сосудистой стенки является внут ренняя эластическая мембрана (рис. 1.1).

Таким образом, при сохраненной целостности эндотелиального по крова повышенное проникновение липопротеинов в интиму может осу ществляться путем пиноцитоза, скевенджер захвата и через раскрытые межклеточные эндотелиальные промежутки.

Наконец, за последние 20 лет получены убедительные данные, под твердившие и развившие оригинальную гипотезу Вихрова “реакции на повреждение”, в которой повреждение эндотелия считалось начальным этапом атеросклероза (цит. по [4]). В пользу этой гипотезы свидетель ствует частая локализация атеросклеротических поражений в дуге аор ты и в области бифуркации, в местах отхождения артерий, их разветвле ний и перегибов, в извитых участках сосудов, в участках выше места су жения, происходящая, по всей видимости, под действием таких гемо динамических факторов, как кровяное давление, турбулентность пото ка крови, удар пульсовой волны. Кроме гемодинамических нагрузок, инициирующее повреждение может произойти и по другим причинам, включая токсическое влияние окиси углерода, никотина, иммунных комплексов, вирусов, свободного цистеина и самим по себе повышен ным уровнем холестерина. Повреждение эндотелиальных клеток облег чает поступление липопротеинов в интиму артерий, способствует адге зии тромбоцитов на поврежденной поверхности эндотелиального по крова и освобождению тромбоцитарного фактора, активирующего про лиферацию гладкомышечных клеток. Интересно, что эта теория полу чила практическое подтверждение в хирургических клиниках, где пос ле ангиопластики, наложения шунтов, установки протезов увеличился не только риск тромбозов, но и риск тяжелого послеоперационного ате росклероза [70]. Ускоренное развитие атеросклероза наблюдалось так же, как осложнение у пациентов, которые систематически подвергались процедуре экстракорпорального очищения крови (гемодиализу, плаз маферезу, ультрафильтрации), что объясняют активацией тромбоцитар ного звена атерогенеза [41].

На основании изложенных данных, пути и механизмы транспорта плазменных липопротеинов непосредственно в эндотелиальную клет ку и в суб эндотелиальное пространство (интиму) можно представить себе следующим образом:

1) Регулируемый захват ЛПНП посредством специфического рецеп тор опосредованного эндоцитоза, который протекает в физиологичес ких условиях и не приводит к накоплению ЛПНП и холестерина в клет ке;

2) Нерегулируемый эндоцитоз по принципу пиноцитоза;

3) Нерегулируемый рецептор опосредованный скевенджер захват модифицированных липопротеинов;

46 ГЛАВА 4) Транспорт липопротеиновых частиц через межклеточные эндоте лиальные промежутки (каналы);

5) Транспорт липопротеинов через участки поврежденного эндоте лиального покрова.

В атерогенезе не участвует только первый путь транспорта плазмен ных атерогенных липопротеинов. В зависимости от уровня ЛПНП и ЛПОНП в крови, содержания модифицированных липопротеинов, про должительности гиперлипопротеинемии, наличия тех или иных гемо динамических, гормональных, иммунологических нарушений, а также факторов риска может превалировать тот или другой путь транспорта липопротеинов либо их комбинация.

Как уже указывалось, в интиме между эндотелиальным слоем и внут ренней эластической мембраной находятся различные компоненты вне клеточного соединительнотканного матрикса и редкие гладкомышеч ные клетки. С возрастом число этих клеток и элементов внеклеточной соединительной ткани увеличивается.

В медии продольная ось гладкомышечных клеток всегда имеет спи ральную ориентацию по отношению к продольной оси самой артерии.

Поэтому, когда гладкомышечные клетки синхронно сокращаются, диа метр сосуда уменьшается и сосуд укорачивается.

Крайне важным патоморфологическим феноменом формирования атеросклеротической бляшки на ее ранних стадиях является то, что после любого вида повреждения эндотелия наблюдается пролиферация глад комышечных клеток и формирование большого количества соедини тельнотканных белков. Иными словами, во всех случаях и на любой тип повреждения сосудистой стенки гладкомышечные клетки реагируют пролиферацией, изменением своей структуры и функции. Вновь обра зованные клетки могут несколько отличаться от обычных гладкомышеч ных клеток сосудов своей величиной, формой, цитоплазматическими органеллами и их соотношением, в связи с чем их иногда называют мо дифицированными гладкомышечными клетками [60].

Многочисленные исследования, проведенные на культуре фиброб ластов и гладкомышечных клеток, свидетельствуют о том, что эти клет ки имеют специфические рецепторы для связывания ЛПНП [13,41,31].

Связывание липопротеиновых частиц рецепторами – первый этап их вза имодействия с гладкомышечной клеткой. Вторым этапом является зах ват липопротеинов, осуществляемый путем эндоцитоза (пиноцитоза).

Дальнейшие превращения липопротеинов происходят внутри клетки при участии лизосом и эндоплазматического ретикулума. Следующим эта пом является расщепление липопротеиновой частицы лизосомальными ферментами клетки, в результате чего быстро гидрализуется апопротеи новый компонент, а также эфиры холестерина. Образовавшийся свобод ный холестерин оказывает многостороннее действие на клетку [2,34]: а) 1.3. Функциональная морфология сосудистой стенки...

Таблица 1. Факторы, способствующие проникновению и накоплению липопротеинов в артериальной стенке ([2,34] с небольшой модификацией).

Место Действующие факторы Что происходит действия Плазма Увеличение содержания ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП, Возрастание проник крови ЛП(а) и их модифицированных форм. Снижение новения атерогенных уровня ЛПВП. Образование аутоантител. липопротеинов в Гиперкатехоламинемия. Гиперинсулинемия. артериальную стенку.

Никотин, окись углерода. Артериальная гипертен Гиперкоагуляция.

зия. Другие известные и неизвестные факторы.

Гликокаликс Утончение или исчезновение гликокаликса, Повышение проница обнажение эндотелиального покрова. емости стенки сосуда.

Эндотелий Повреждение эндотелия. Подавление синтеза Повышение проницае простациклина, эндотелиального фактора мости. Агрегация тром релаксации. Раскрытие межклеточных проме боцитов. Высвобожде жутков. Активация нерегулируемого захвата ние тромбоксана.

ЛПНП, модифицированных липопротеинов. Тромбообразование.

Интима Набухание интимы. Миграция, пролиферация Накопление липидов гладкомышечных клеток и моноцитов микрофагов. и липопротеинов.

Эластическая Деструкция, расщепление и разрыв мембраны. Увеличение мембрана проницаемости для макромолекул ЛП.

Медия Пролиферация гладкомышечных клеток и Накопление липопро миграция их в интиму. Гипоксия и некроз клеток. теинов, замедление их метаболизма.

Адвентиция Нарушение функции лимфатических и Замедление эвакуации паравазальных сосудов. Уменьшение количества липидов и тучных клеток. липопротеинов.

угнетает активность ГМГ КоА редуктазы (ключевого энзима, регулиру ющего биосинтез холестерина клеткой);

б) стимулирует активность АКАТ – фермента, осуществляющего реэстерификацию холестерина в клетке;

в) угнетает синтез рецепторов ЛПНП на поверхности мембраны и тем самым снижает захват клеткой новых частиц ЛПНП;

г) стимулирует про лиферацию гладкомышечных клеток, способствуя утилизации избытка холестерина на образование клеточных мембран;

д) стимулирует транс формацию гладкомышечных клеток в пенистые. Однако на этой стадии трудно идентифицировать клеточную природу пенистых клеток. Они могут быть гладкомышечными клетками, наполненными липидами [60], или происходить из циркулирующих моноцитарных макрофагов [4].

Вместе с тем независимо от их природы, пенистые клетки преимуще 48 ГЛАВА ственно накапливают липидный компонент липопротеинов, главным образом, холестерин и его эфиры, с чем, возможно, и связано появление кристаллов холестерина в артериальной стенке. Следовательно, усилен ное и постоянное поступление липопротеинов, особенно ЛПНП, в ар териальную стенку будет вести к накоплению холестерина, обладающе го склерогенными, способствующими разрастанию соединительной тка ни, свойствами. Кроме того, будет иметь место и накопление самих ли попротеинов, а также их комплексов с гликозаминогликанами сосудис той стенки [71,72]. Совокупность перечисленных факторов создает ус ловия для формирования атеросклеротической бляшки при участии кле точных структур и внеклеточного матрикса артерий.

В таблице 1.3 представлена обобщенная схема взаимодействия фак торов, способствующих проникновению и накоплению липопротеинов в артериальной стенке и их участия в развитии и прогрессировании ате ро склероза. Нетрудно заметить, что современные взгляды на патоге нез атеросклероза содержат в своей основе теорию липидной инфильт рации Н.Н.Аничкова.

1.3.1. Морфогенез атеросклеротической бляшки Пожалуй, ни одному аспекту атеросклероза не уделено столько вни мания, сколько патоморфологическим исследованиям сосудистых по ражений. Только за последние 30 35 лет фундаментальным вопросам морфогенеза атеросклероза посвящены монографии таких ученых, как Г.Г.Автандилов (1960,1970), В.Х.Анестиади (1967), В.Х.Анестиади, Е.Г.Зота (1970), В.Х.Анестиади, В.А.Нагорнев (1982), А.М.Вихерт (1970,1981,1982), И.В.Давыдовский (1962,1967), А.Л.Мясников (1960), Т.А.Синицына (1964), А.В.Смольянников, Т.А.Наддачина (1963), А.И.

Струков (1971) и других авторитетных исследователей. Однако несмот ря на большое количество работ, в которых подробно освещены вопро сы патологической анатомии и гистохимии атеросклеротического по ражения сосудов, представляется необходимым, хотя бы конспектив но, перечислить основные изменения в стенке артерий при атероскле розе.

С учетом рекомендаций Комитета экспертов ВОЗ, в нашей стране для стандартизации патологоанатомических исследований с 1962 года введена единая система оценки атеросклеротических поражений, кото рые подразделяются на три типа: жировые полоски, фиброзные бляш ки, осложненные поражения.

Жировые полоски, или пятна, считаются наиболее ранними прояв лениями атеросклероза, их можно обнаружить у любого человека стар ше 10 лет. Их количество возрастает вплоть до 30 летнего возраста, а общая занимаемая ими площадь увеличивается до конца жизни. Такое 1.3.1. Морфогенез атеросклеротической бляшки Пенистые клетки А Фиброзная капсула Гладкомышечные клетки Б Тромбоз Кровоизлияние Кальцификация Изъязвление В Рис. 1.2. Стадии атеросклероза: жировая полоска (А), фиброзная бляшка (Б), осложненное поражение (В).

поражение представляет собой необструктивное повреждение стенки сосуда, характеризующееся локальным скоплением в интиме неболь шого количества гладкомышечных клеток, макрофагов и тучных кле ток (рис. 1.2 а). Жировые полоски обычно не распространяются вглубь стенки, занимая очень тонкий слой. Желтый цвет этих пятен, обнару живаемый макроскопически, связан с отложением липидов в клетках интимы, а также во внеклеточном пространстве. Жировые полоски рас полагаются по всему артериальному дереву, однако преимущественно концентрируются вблизи мест изгибов артерий и вокруг отверстий бо ковых ветвей. Интересно, что макрофаги, выявляемые в зоне этих по ражений, кроме множества других функций, обладают способностью секретировать коллагеназу и эластазу, что имеет особое значение, по скольку разрушение внутренней эластической мембраны считается од ним из ранних этапов атерогенеза [73].

Фиброзные бляшки рассматриваются как повреждение сосудистой стенки, характерное для развитой формы атеросклероза, и представля ют собой беловатые, возвышающиеся над поверхностью интимы оваль 50 ГЛАВА ные или округлые образования различной толщины и протяженности, позже сливающиеся друг с другом в сплошные поля, что придает внут ренней поверхности сосуда неровный, бугристый вид. При микроско пическом исследовании основным компонентом фиброзной бляшки являются гладкомышечные клетки, которые в большом количестве на капливаются в интиме, с различной степенью отложения липидов как внутри клеток, так и во внеклеточном пространстве (рис. 1.2 б). Между гладкомышечными клетками вплетаются коллаген, эластические волок на и гликозаминогликаны, количество которых также может варьиро ваться, поэтому роль гладкомышечных клеток в утолщении интимы определяется не только их размножением и миграцией, но и синтезиру емыми ими продуктами. Скапливающиеся в интиме гладкомышечные клетки, макрофаги, тучные клетки и межклеточное вещество образуют куполообразную фиброзную капсулу, покрывающую глубже располо женные остатки погибших клеток и внеклеточные отложения липидов.

Фиброзные бляшки в сосудах распределены не столь повсеместно, как жировые полоски, излюбленной их локализацией является область би фуркации аорты, места отхождения артерий, извитые участки сосудов (сифон внутренней сонной артерии, изгибы селезеночной артерии), уча стки выше места сужения (например, выше коарктации аорты), участ ки артериальной стенки, подвергающиеся постоянным механическим воздействиям извне, например – начальный отдел левой венечной ар терии на стороне, прилегающей к сокращающемуся миокарду, или от резки венечных артерий, перекрытые миокардиальными мостиками.

Атеросклеротические повреждения можно встретить во всех поверхно стных коронарных артериях, но они обычно не встречаются в глубоких артериях, проходящих в толще миокарда [16].

Осложненными поражениями считаются фиброзные бляшки, кото рые видоизменены вследствие усиления клеточного некроза, кальци фикации и слущивания покрывающего бляшку эндотелия с образова нием пристеночного тромба или разрыва стенки с кровоизлиянием (рис.

1.2 в). Происхождение отложений кальция во внутренней оболочке ар терий (кстати, хорошо выявляемых на обычных рентгеновских сним ках), не считая возможности проникновения кальция в поврежденную интиму из просвета сосуда, может быть связано с теми ионами, которые высвобождаются при повреждении и некрозе гладкомышечных клеток.

Другим возможным источником кальция могут быть разрушающиеся тромбоциты, имеющие внутриклеточные системы транспорта кальция, аналогичные существующим в гладкомышечных клетках [73].

Осложненные поражения могут приводить к ухудшению кровоснаб жения органов и тканей вследствие частичной или полной окклюзии сосуда из за выпячивания бляшки далеко внутрь просвета или из за об разования тромба около пораженного участка, что может вызывать так 1.3.1. Морфогенез атеросклеротической бляшки же окклюзию мелких сосудов дистальнее поражения вследствие отрыва тромбоцитов от пораженного участка, или эмболизации. Развитие не кроза в центре бляшки и накопление клеточного детрита часто сопро вождается ослаблением сосудистой стенки, что может привести к ее рас слоению, образованию аневризмы, кровоизлиянию или появлению эм болов из фрагментов бляшки или других участков сосуда, к ней примы кающих.

1.4. АТЕРОСКЛЕРОЗ, АРТЕРИАЛЬНЫЕ СОСУДЫ И ВОЗРАСТ До настоящего времени широко распространено ошибочное мнение, что атеросклероз тесно связан со старением человеческого организма.

Не отрицая возраста как фактора риска атеросклероза на популяцион ном уровне, следует отметить, что клинический, да и просто жизнен ный опыт показывают, что атеросклероз с самыми тяжелыми кардиаль ными и церебральными проявлениями может встречаться и у молодых лиц, или по крайней мере в цветущем (30 35 лет) возрасте, и, с другой стороны, может отсутствовать у стариков. И вот здесь перед глазами ав торов этих строк стоит пример их учителей, которые, находясь в весьма почтенном возрасте, сохраняли не только чрезвычайно высокую интел лектуальную работоспособность, но и служили образцом неиссякаемой бодрости духа для своих сотрудников и учеников. В связи с этим мы подчеркиваем, что атеросклероз не является неизбежным проявлением старения организма, хотя с возрастом встречается чаще и мультифокаль нее. Признавая, таким образом, несомненное и доказанное в эпидеми ологических исследованиях предрасположение к атеросклерозу лиц по жилого возраста, мы должны строго отличать атеросклероз как болезнь от процесса возрастной инволюции сосудов.

Возрастные изменения артерий состоят в более или менее равномер ном увеличении их размеров – как ширины просвета, так и толщины стенок. По мере старения расширение сосудистого просвета выражено более значительно за счет постепенного уменьшения толщины артери альной стенки. Характерные изменения обнаруживаются в структуре стенки. В наибольшей мере они касаются интимы: от внутренней элас тической мембраны отщепляются отдельные волокна, создающие как бы две эластические пластинки, между которыми появляются гладко мышечные клетки, и образуется рыхлый мышечно эластический слой [53].

В медии с возрастом также происходят изменения: количество кол лагеновых волокон увеличивается, чему предшествует разрастание пре коллагеновых фибрилл, из которых образуются соединительнотканные волокна. Параллельно отмечается некоторая атрофия мышечных эле 52 ГЛАВА ментов. Этот фиброз возрастного характера наблюдается заметнее в бо лее крупных центральных отделах артерий.

В коронарных артериях в пожилом возрасте значительно уменьша ется количество мышечных волокон, в медии нарастает число соеди нительнотканных элементов. Просвет сосуда у людей этого возраста де формирован за счет как фиброзной ткани, так и атеросклеротических бляшек.

Сонные и подключичные артерии у людей старше 40 лет претерпе вают утолщение интимы и медии в связи с распадом и фрагментацией эластических волокон, накоплением в них гликозаминогликанов. Из за распада внутренней эластической мембраны гиперпластический слой проксимального и дистального отделов общей сонной артерии к 60 го дам теряет свое структурное строение, в интиме накапливаются глико заминогликаны и плазменные белки.

В бедренных артериях после 50 60 лет в гиперпластическом слое раз виваются процессы огрубления коллагеновых волокон, местами с гиа линизацией. Аргирофильные волокна теряют свою извитость и подвер гаются фрагментации. Резкое утолщение интимы по времени и выра женности совпадает с процессом атрофии медии [15].

Следует помнить, что индивидуальные особенности возрастных мор фологических и гистохимических изменений могут проявляться во всех оболочках артерий, причем эти особенности касаются как сроков на ступления, так и степени развития изменений.

В онтогенезе прослеживается также определенная закономерность в энергетическом обмене клетки. В старости развивается напряженность энергетического обмена в связи с увеличением диспропорции между процессами, потребляющими энергию, и процессами, генерирующими АТФ. Кроме того, при старении снижается интенсивность тканевого дыхания во всех органах и тканях, в том числе в стенке кровеносных сосудов. При этом установлено, что существует двусторонняя зависи мость между возрастными изменениями энергетических процессов и нейрогуморальными влияниями: а) сдвиги в процессах нейрогумораль ной реакции во многом определяют возрастные особенности энергети ческих процессов в клетках;

б) возрастные изменения в энергетике клет ки изменяют характер ее реакции на регуляторные влияния [74].

При изучении сосудистой реактивности в ответ на термические раз дражители (холод, тепло) у людей старше 60 лет наблюдалась инертность сосудистых реакций в виде удлинения латентного периода, времени этой реакции и восстановительного периода [75]. В то же время по мере ста рения организма на фоне понижения нервных влияний на сердечно сосудистую систему повышается ее чувствительность к гуморальным факторам, в частности, – к катехоламинам. Об этом свидетельствует то, что при введении сравнительно низких доз адреналина и норадренали 1.4. Атеросклероз, артериальные сосуды и возраст на у лиц пожилого и старческого возраста сокращается латентный пе риод реакции и наблюдаются выраженные нарушения в системе крово обращения: сосудистого тонуса, артериального давления, сердечного выброса [75].

Таким образом, в процессе старения в артериальной системе челове ка происходит ряд структурных и функциональных изменений, кото рые в совокупности значительно ограничивают диапазон адаптацион ных возможностей системы кровообращения в поздний период онтоге неза. Существующая латентная физиологическая сенильная функцио нальная недостаточность артериальной системы циркуляции особенно проявляется в условиях ее напряжения, что лимитирует жизнедеятель ность пожилого человека [76].

Описываемые структурные и функциональные явления в артериаль ных сосудах начинаются уже в молодом возрасте, постепенно усилива ются и к старости приобретают качественные изменения. Спорным яв ляется вопрос, можно ли считать их стоящими на грани физиологичес ких и патологических процессов, но ясно, что их следует отличать от атеро склероза как болезни. Поэтому прав был M.Burger [77], утверж дая, что физиологический склероз стариков – судьба, а атеросклероз – болезнь.

1.5. АТЕРОСКЛЕРОЗ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ Несмотря на результаты многочисленных эпидемиологических иссле дований, в которых убедительно показано, что артериальная гиперто ния является фактором риска атеросклероза и ИБС, вопрос о патогене тических взаимосвязях артериальной гипертонии и атеросклероза окон чательно не решен. Это связано с тем, что сочетание атеросклероза и ги пертонии встречается настолько часто, что неоднократно возникали суж дения об этиологической и патогенетической общности болезненного процесса [53].

Атерогенный эффект артериальной гипертензии подтвержден экс периментами на животных. При этом указывается на ряд факторов, спо собствующих развитию атеросклероза под влиянием повышенного ар териального давления. Прежде всего, это фактор механического воздей ствия повышенного давления, усиливающего проникновение в сосуди стую стенку компонентов плазмы, а также изменения межуточного ве щества артерий, ферментативной активности и ионного баланса сосу дистой стенки, тромбокинетических свойств крови с провоцированием геморрагий и повреждения эндотелия. Сюда же, очевидно, следует от нести выявленные при гипертонии нарушения простациклин тромбок санового баланса и пролиферацию гладкомышечных клеток аорты и 54 ГЛАВА крупных артерий [62,78,79].

Тем не менее вопрос о взаимоотношениях между атеросклерозом и гипертонией в некоторых отношениях не только не проясняется, но по рою становится противоречивым. Ссылаясь на клинический автори тет А.Л.Мясникова [53], можно определенно сказать, что атеросклероз от начала до конца может протекать без гипертонии, равно как извест ны случаи гипертонической болезни, когда в артериальной системе ате росклеротических изменений не наблюдается совсем. В той же моно графии приведены патологоанатомические наблюдения, в которых наи более тяжелые формы атеросклероза встречались у людей с нормаль ным уровнем артериального давления на протяжении всей жизни, вме сте с тем при нефроангиосклерозе, типичном для поздней стадии ги пертонической болезни, атеросклероз отсутствовал. Однако данные о частом сочетании атеросклероза и гипертонии не менее многочислен ны. Например, соотношение между числом мужчин и женщин среди больных коронарным атеросклерозом с повышенным артериальным давлением равно 1,5 : 1,0, а среди этих же больных, но без гипертонии : 1. Следовательно, гипертония является фактором, выравнивающим частоту поражения мужчин и женщин коронарным атеросклерозом.


Трудность патогенетического отделения гипертонической болезни от атеросклероза может быть иллюстрирована многими примерами. Так, применительно к атеросклерозу и гипертонии выявлены общие факто ры риска, такие, как неблагоприятная наследственность, избыточная масса тела, сахарный диабет, психосоциальные влияния. Установлено, что в семьях лиц с сосудистыми заболеваниями – безразлично, страдаю щих артериальной гипертонией или атеросклерозом, – значительно чаще, чем в группе без специального отбора, встречаются в равной мере случаи и атеросклероза, и гипертонии. Следовательно, оба заболевания имеют один и тот же семейно наследственный фон [53]. Представляет существенный интерес и тот факт, что у детей со сниженным содержа нием холестерина ЛПВП в плазме крови (что, как уже отмечалось, пред располагает к развитию атеросклероза) наблюдается более высокое ар териальное давление [80].

Не вносят ясности и временные соотношения между развитием ате росклероза и гипертонической болезни. В соответствии с нейрогенной теорией артериальной гипертонии, вначале сосудистые изменения но сят функциональный характер и сводятся к повышению тонуса артерий и артериол, а явления склероза развиваются позже. Но опять же извест но, что атеросклероз встречается и при низком давлении крови. С дру гой стороны, показано, что уже на этапе гиперхолестеринемии, без при знаков атеросклеротического поражения сосудов, у людей отмечаются повышение тонуса артерий и увеличение чувствительности гладкомы шечных клеток к катехоламинам [48].

1.5. Атеросклероз и артериальная гипертония Нарушение обмена липидов и липопротеинов также не является па тогномоничным для атеросклероза. А.Л.Мясниковым на большом кли ническом материале было выявлено увеличение содержания в крови об щего холестерина и холестерина ЛПНП как при атеросклерозе, так и при гипертонической болезни. Причем гиперлипидемия наблюдалась не только в общем массиве, но и по отдельным возрастным группам больных гипертонией [53].

Привлекают внимание данные [6], согласно которым повреждение эндотелия имеет отношение не только к развитию атеросклеротичес ких бляшек, но и к патогенезу гипертонии. Предполагается, что повреж дение внутреннего слоя сосудистой стенки приводит к гипертрофии мы шечных волокон, частично к их пролиферации и тем самым к увеличе нию периферического сосудистого сопротивления, причем в механиз ме этого явления принимает участие выделяемый тромбоцитами фак тор роста.

Отдельного рассмотрения требуют весьма интересные клинические наблюдения и гипотезы А.Л.Мясникова относительно взаимного влия ния атеросклероза и гипертонии как в сторону стимуляции, так и в сто рону торможения. Вполне иллюстративно показано, что гипертония спо собствует развитию и прогрессированию атеросклероза. Как указыва лось выше, артериальная гипертензия увеличивает проникновение ли пидов плазмы в сосудистую стенку. Не меньшую роль играют и тони ческие реакции сосудов, меняющие физико химическое состояние сте нок артерий, тем самым увеличивая и ускоряя липидную инфильтра цию. Нельзя исключить и повышение активности симпатико адрена ловой системы при гипертонии, а, как известно, катехоламины, а также симпатическая импульсация, стимулируют развитие атеросклероза. Но, с другой стороны, в определенных условиях артериальная гипертония может тормозить развитие атеро склероза. В частности, при симптома тических гипертониях клинические признаки атеросклероза выявляются сравнительно редко. Другой пример тормозящего влияния гипертонии на коронарный атеросклероз – геморрагический инсульт, после кото рого было отмечено снижение уровня холестерина в крови, урежение приступов стенокардии.

В свою очередь, атеросклероз при определенных условиях может уси ливать гипертонию и, прежде всего, – в зависимости от локализации сосудистых поражений. Так, атеросклероз почечных артерий, приводя к ишемии почек через стимуляцию юкстагломеруллярного аппарата и активацию ренин ангиотензин альдостероновой системы, может вызы вать стойкую артериальную гипертонию. Локализация бляшек в аорте и сонных артериях приводит к нарушению депрессорных реакций, ис ходящих от аортальных и синокаротидных барорецепторов, ослабляя (возможно, и извращая) сосудорасширяющие влияния, которые в нор 56 ГЛАВА ме создаются при воздействии сердечного выброса. И, наконец, описа на церебро ишемическая гипертония при диффузном атеросклерозе моз говых артерий, ухудшающем кровоснабжение мозга, в частности – сосу додвигательные центры.

Вместе с тем имеется, по крайней мере, два варианта, посредством которых атеросклероз, наоборот, может тормозить и даже полностью прекращать гипертонию. Первый из них – ишемический мозговой ин сульт и другие очаговые атеросклеротические поражения мозга. Давно замечено, что после инсульта артериальное давление часто нормализу ется. Поразительно, как при этом прекращаются и ангиоспазмы и на ступает значительное улучшение общего состояния.

Второй механизм снижения артериального давления при атероскле розе – это развитие поражения сердца: инфаркт миокарда, кардиоскле роз. Причем здесь речь идет не только о так называемой обезглавлен ной гипертонии, то есть снижении систолического давления при сохра нении на высоком уровне диастолического давления, что обусловлива ется левожелудочковой недостаточностью, уменьшением сердечного выброса на фоне высокого периферического сосудистого сопротивле ния. Во многих случаях обе величины систолического и диастоличес кого давления снижаются до нормальных значений и даже ниже [53].

Мы полагаем, что в первом случае происходит ослабление централь ной сосудодвигательной, по преимуществу вазопрессорной, импульса ции, а во втором случае вследствие кардиосклероза выключаются об ширные участки миокарда с находящимися в них собственными рецеп торными аппаратами внутрисердечной нервной системы. Однако при обоих вариантах такая “посткатастрофическая” нормализация артери ального давления, наиболее вероятно, объясняется регуляторными ре акциями с сосудистых барорецепторов. Эти механизмы представляют из себя ауторегуляторную следящую систему с отрицательной обратной связью, реакции которой запускаются уже возникшими отклонениями от нормы.

В целом из сказанного можно заключить, что атеросклероз и артери альная гипертония тесно связаны, имеют общие наследственно семей ные предпосылки, сопровождаются общими биохимическими и гемо динамическими нарушениями. Нам, очевидно, следует согласиться с мнением А.Л.Мясникова об этиологической и патогенетической близос ти атеросклероза и артериальной гипертонии, которые в своей основе несут нейрогенные нарушения, но ведущая роль может принадлежать либо расстройствам нейро гуморальной регуляции системы кровообра щения, ведущим к гипертонической болезни, либо центрально обуслов ленным вазомоторным и метаболическим нарушениям, продуктом ко торых является атеро склероз. Разумеется, конечная форма реализации исходных патологических сдвигов регуляции нейро метаболических ре 1.5. Атеросклероз и артериальная гипертония акций будет определяться совокупностью и выраженностью многообраз ных индивидуальных специфических и неспецифических, экзогенных и эндогенных факторов.

1.6. АТЕРОСКЛЕРОЗ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Прежде, чем обсуждать биохимические, патогенетические и клини ческие аспекты взаимосвязи нарушений углеводного и липидного обме на, необходимо напомнить, что сахарный диабет – независимый фактор риска ИБС и такой же важный, как артериальная гипертония и гиперхо лестеринемия. Нарушение углеводного обмена способствует ускоренно му развитию атеросклероза и является единственным заболеванием, при котором стираются половые различия в заболеваемости ИБС. И здесь важно отметить, что гипергликемия не является непосредственным фак тором, ускоряющим развитие атеросклероза, так как лечение, приводя щее к нормализации уровня глюкозы в крови, не предотвращает атерос клероз [55,81].

По данным Комитета экспертов ВОЗ (1981), ИБС среди больных са харным диабетом встречается в 2 3 раза чаще, чем в популяции в целом, ишемический инсульт – в 2 5 раз чаще, а перемежающаяся хромота – в 4 7 раз чаще.

Накопленные к настоящему времени эпидемиологические, экспе риментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что в па тогенезе атеросклероза при диабете участвуют гормональные, метабо лические, иммунологические, генетические и внешние факторы. Основ ной причиной большинства, если не всех, обменных и эндокринных рас стройств, наблюдающихся при диабете, служит недостаточное поступ ление инсулина к клеткам мишеням. Тканевая инсулиновая недоста точность приводит к нарушению обмена веществ, причем не только уг леводов, но также жиров и белков. Кроме того, в условиях дефицита инсулина нарушается регуляция секреции контринсулярных гормонов (глюкагона, соматостатина, глюкокортикоидов, катехоламинов) [55,82].

Установлено, что при инсулиновой недостаточности нарушается, в основном, обмен углеводов, а именно – уменьшается проникновение глюкозы внутрь мышечных и жировых клеток. Процесс ее окислитель ного фосфорилирования, синтез гликогена также снижаются. В резуль тате нарушения утилизации глюкозы в тканях и повышения активнос ти контринсулярных гормонов возрастает содержание глюкозы в кро ви. Гипергликемия при сахарном диабете отчасти играет компенсатор ную роль, так как повышенная концентрация глюкозы в крови облег чает ее проникновение в клетку, где вместо глюкозы в качестве источ ника энергии начинают использоваться жиры и белки. Об ускоренном 58 ГЛАВА катаболизме жиров и белков в тканях у больных диабетом свидетель ствуют повышенный уровень свободных жирных кислот, кетеновых тел, аминокислот, а также увеличенная экскреция азотистых веществ с мо чой [82]. Усиленное поступление в печень свободных жирных кислот обусловливает повышенный синтез триглицеридов и в меньшей степе ни холестерина, которые, соединяясь с апопротеинами, высвобожда ются в кровяное русло [81].


Парадоксально, но тканевой дефицит инсулина у больных сахарным диабетом сочетается с гиперинсулинемией [83,84]. Причины гиперин сулинемии неодинаковы при разных типах диабета. При инсулинзави симом диабете I типа, который характеризуется абсолютной недоста точностью эндогенного инсулина вследствие истощения бета клеток ос тровков Лангерганса поджелудочной железы, гиперинсулинемия обус ловлена введением экзогенного инсулина, концентрация которого в крови во время инсулинотерапии нередко превышает норму. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа гиперинсулинемия является результатом избыточной секреции инсулина компенсаторно го характера в ответ на гипергликемию вследствие снижения чувстви тельности тканей к инсулину (инсулинорезистентность) [84]. Более того, Таблица 1. Содержание липидов и липопротеинов в плазме крови мужчин и женщин, больных сахарным диабетом.

Липиды и липопротеины Диабет I типа Диабет II типа мужчины женщины мужчины женщины Общий холестерин = = Триглицериды = = = Холестерин ЛПНП = = = Холестерин ЛПВП = Обозначения:

= уровень липидов не отличается от нормы;

значительное увеличение;

увеличение уровня липидов и липопротеинов;

снижение содержания липидов.

лечение больных диабетом пероральными гипогликемическими препа ратами из группы производных сульфанилмочевины усиливает секре цию инсулина. В целом при сахарном диабете II типа гиперинсулине мия наблюдается чаще и носит более выраженный характер, чем при диабете I типа [56,82]. Возможно, этим и объясняется более высокая частота атеросклеротических изменений в сосудах при сахарном диабе те II типа по сравнению с I типом [46].

Причинами тканевой инсулинорезистентности, приводящей к отно сительной инсулиновой недостаточности и компенсаторной гиперин 1.6. Атеросклероз и сахарный диабет сулинемии, могут быть: 1) измененный продукт секреции бета клеток островков Лангерганса (изменение молекулы инсулина, нарушение превращения проинсулина в инсулин);

2) циркуляция антагонистов ин сулина (повышение концентрации контринсулярных гормонов, анти тела к инсулину, антитела к инсулиновым рецепторам);

3) дефект тка ней мишеней (дефект инсулиновых рецепторов, пострецепторный де фект) [55,83].

Повышение уровня жиров сыворотки у больных сахарным диабетом описал еще W.Kussmaul в 1874 году, и сегодня диабетические нарушения липидного обмена ни у кого не вызывают сомнения. При этом частота дислипопротеинемий колеблется от 25 до 68%, и наиболее часто встре чаются гиперлипопротеинемии IIб и IV типов (по классификации Фред риксона) [56,82]. Повышенные уровни триглицеридов в составе ЛПОНП и холестерина в составе ЛПНП у больных диабетом обусловлены: 1) уси ленным поступлением свободных жирных кислот из жировых депо к печени;

2) активацией под влиянием инсулина триглицеридсинтетазы и ГМГ КоА редуктазы, специфических ферменов, катализирующих в пе чени и эндотелиальных клетках, соответственно, синтез триглицеридов и холестерина. Параллельно с этим снижается содержание в крови ан тиатерогенных ЛПВП, что обусловлено, по видимому, их ускоренным катаболизмом и более выражено у больных сахарным диабетом II типа [81,82].

Весьма любопытно то, что сахарный диабет оказывает разное влия ние на липидный состав крови у мужчин и женщин (табл. 1.4). Видно, что атерогенные сдвиги этих показателей в виде повышения уровня триг лицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП и снижения содер жания холестерина ЛПВП наблюдается преимущественно у женщин.

Очевидно, этим можно объяснить тот факт, что сахарный диабет у жен щин имеет большее значение как фактор риска атеросклероза и ИБС, чем у мужчин [46,51,85].

При сахарном диабете изменяется не только содержание в крови от дельных фракций липопротеинов, но и их состав, в частности, в усло виях гипергликемии происходит неферментативное гликозилирование ЛПНП и ЛПВП. В результате такого рода превращений существенно изменяются свойства этих липопротеинов [4,81,86].

Нативные ЛПНП, как известно, не захватываются клетками систе мы мононуклеарных фагоцитов. Их катаболизм происходит преимуще ственно в печени, а также в фибробластах и гладкомышечных клетках, где рецептор опосредованный метаболизм ЛПНП регулируется меха низмом обратной связи (при усиленном рецепторном захвате холесте рина ЛПНП его синтез внутри клетки уменьшается). В отличие от на тивных ЛПНП, модифицированые ЛПНП захватываются макрофага 60 ГЛАВА Инсулин Ожирение Относительная Базальная инсулиновая гиперинсулинемия недостаточность Инсулинотерапия Замедление Синтез катаболизма липидов триглицеридов Гиперлипопротеинемия Повреждение Пролиферация Нарушение Отложение эндотелия, гладкомышечных толерантности липидов агрегация клеток к глюкозе тромбоцитов Полиненасыщенные жиры АТЕРОСКЛЕРОЗ Рис. 1.3. С х е м а в з а и м о с в я з и г и п е р и н с у л и н е м и и с ат е р о с к л е р о з о м и сопутствующими ему нарушениями метаболизма липидов и углеводов ([90] с модификацией).

ми, что замедляет их катаболизм, но, главное, в макрофагах метаболизм ЛПНП не регулируется механизмом обратной связи, и поэтому в них, а в итоге и в сосудистой стенке, накапливается избыточное количество холестерина. Кроме того, гликозилирование ускоряет катаболизм ЛПВП, что приводит к снижению их содержания в крови. Но изменяет ся ли транспортная функция ЛПВП в результате их гликозилированной модификации – неизвестно.

Таким образом, у больных сахарным диабетом выявлены выражен ные как качественные, так и количественные изменения в липидном составе крови, способствующие развитию атеросклеротических пора 1.6. Атеросклероз и сахарный диабет жений сосудистой стенки [55,56].

Наряду с липидными нарушениями у больных диабетом выявлено:

1) пониженное содержание простациклина на фоне увеличения уровня тромбоксана А2, что повышает наклонность к тромбообразованию и ва зоконстрикции;

2) повышение уровня циркулирующих иммунных ком плексов, отложение которых в сосудистой стенке может быть одной из причин повреждения эндотелия сосудов и в итоге приводить к разви тию диабетической ангиопатии;

3) увеличение концентрации в крови циркулирующего инсулина вызывает повреждение эндотелия сосудов и пролиферацию гладкомышечных клеток [82,87].

Теперь нам остается только подчеркнуть, что, по существующим ныне данным, основная патогенетическая роль в механизмах описанных выше нарушений у больных сахарным диабетом принадлежит гиперинсули немии, сочетающейся с тканевым дефицитом инсулина (рис. 1.3). В свя зи с этим возникла гипотеза о самостоятельном значении гиперинсули немии и тканевой резистентности к инсулину в патогенезе атероскле роза. Полагают [88], что повышение в крови уровня ЛПОНП, ЛПНП и снижение содержания ЛПВП могут привести к инсулинорезистентнос ти и способствовать развитию гиперинсулинемии. Однако немного ра нее было показано, что гиперинсулинемия имеется практически у всех больных ИБС, независимо от наличия или отсутствия гиперлипопроте инемии [89]. И на сегодняшний день существуют убедительные эпиде миологические и клинические доказательства того, что гиперинсули немия тесно связана с атеро склерозом, не вызвана ишемией поджелу дочной железы и других тканей и предшествует клиническому проявле нию заболевания. Заслуживает интереса исследование, проведенное в Хельсинки среди полицейских, которое показало, что повышение уров ня инсулина натощак и после нагрузки глюкозой со значительной до лей вероятности указывает на возможное развитие ИБС в ближайшие 3 5 лет. На этом основании делается предположение о прогностичес ком значении реакции содержания инсулина в ответ на нагрузку глю козой, которая не зависит от других факторов риска, таких, как уровень холестерина, сахара крови и артериального давления [90].

Основными факторами, приводящими к инсулинорезистености пе риферических тканей при атеросклерозе, могут быть гормональные ан тагонисты инсулина и дефект тканей мишеней. Физиологическими ан тагонистами инсулина в регуляции углеводного обмена и обеспечении оптимального уровня глюкозы в крови являются гормоны надпочечни ков, щитовидной железы, соматотропный гормон и глюкагон.

У больных ИБС с повышенной экскрецией глюкокортикоидов на блюдается увеличение содержания 11 оксикортикостероидов в ответ на введение глюкозы, что может свидетельствовать о резистентности ги поталамо гипофизарной системы к гомеостатическому торможению и 62 ГЛАВА может указывать на повышение ее активности. При этом влияние кор тикостероидов на развитие атеросклероза опосредовано через измене ние секреции инсулина и метаболизм глюкозы [90]. Однако в экспери ментальных работах показано, что глюкокортикоиды являются хотя и важным, но не единственным фактором, приводящим к инсулинорези стентности при атеро склерозе [83].

Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют о тес ной прямой и обратной связи нарушений углеводного и липидного об мена, о несомненной роли дефицита тканевого инсулина в атерогенезе и о чрезвычайно сложно переплетенной взаимозависимости сахарного диабета и атеросклеротического поражения сосудов. Однако интимные механизмы этих связей пока, к сожалению, неизвестны.

1.7. АТЕРОСКЛЕРОЗ И ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Гормоны щитовидной железы, трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4), оказывают большое и самостоятельное влияние на обмен липидов, в свя зи с чем, по мнению А.Л.Мясникова [53], наряду с другими эндокринны ми факторами, могут играть определенную роль в развитии атероскле роза.

Следует помнить, что тиреоидные гомоны обладают широким спек тром действия на клетки, в основном на ядро, а также могут непосред ственно воздействовать и на процессы, протекающие в митохондриях и в клеточной мембране [91].

Давно известно стимулирующие влияние этих гормонов на скорость потребления кислорода (калоригенный эффект) всем организмом, от дельными тканями и субклеточными фракциями. Тиреоидные гормо ны, в сочетании с адреналином и инсулином, способны непосредствен но повышать захват кальция клетками и увеличивать в них концентра цию циклической аденозинмонофосфорной кислоты (цАМФ), а также транспорт аминокислот и сахаров через клеточную мембрану.

Регуляция секреции тироксина и трийодтиронина может осуществ ляться не только достаточно изученным тиреотропным гормоном (ТТГ) гипофиза, но и другими факторами, в частности, концентрацией йоди да. Однако главным регулятором активности щитовидной железы слу жит все таки ТТГ, секреция которого находится под двойным контро лем: со стороны гипоталамического тиреотропин рилизинг гормона и периферических тиреоидных гормонов. Секреция ТТГ тормозится не только тироксином и трийодтиронином, но и гипоталамическими фак торами – соматостатином и дофамином. Взаимодействие всех этих гор монов, факторов и медиаторов и определяет весьма тонкую физиологи ческую регуляцию тиреоидной функции в соответствии с меняющими 1.7. Атеросклероз и гормоны щитовидной железы ся потребностями организма. Помимо тормозящего влияния соматос татина и дофамина, секреция ти реотропного гормона модулируется не которыми стероидными гормонами. Так, эстрогены и оральные контра цептивы увеличивают реакцию ТТГ на тиреоидин рилизинг гормон, ограничивают тормозное действие дофаминергических средств и тире оидных гормонов [91].

Роль нарушений функции щитовидной железы в атерогенезе описа на в ряде работ, в частности, А.Л.Мясников [53] указывал, что при гипер тиреозе (базедовой болезни) атеросклероз встречается сравнительно редко и, напротив, часто наблюдается при гипофункции щитовидной железы и микседеме.

Одна из проблем, связанных с исследованием роли гипотиреоза в раз витии атеросклероза, сводится к тому, что сразу после диагностирова ния гипотиреоидного состояния начинается интенсивное лечение. По видимому, этим можно объяснить мнение Л.С.Славиной [85] о том, что у больных гипотиреозом молодого возраста без гипертонии распростра ненный взгляд об атерогенном действии гипотиреоза является преуве личенным. Не обнаружено тесной зависимости между гипофункцией щитовидной железы и атеросклерозом и в других исследованиях [90].

Наряду с этим выявлена тесная обратная корреляционная зависи мость между содержанием в крови тиреоидных гормонов и холестери на, что может быть обусловлено гипохолестеринемическим эффектом тиреоидных гормонов, активирующих распад холестерина и усиливаю щих его экскрецию с желчью, а также усилением превращения тестос терона под влиянием тиреоидных гормонов в андростерон, который вызывает снижение уровня холестерина в крови. Кроме того, при сни жении содержания тиреоидных гормонов в крови может уменьшиться их стимулирующее влияние на активность глутатион инсулин транс гидрогеназ печени, разрушающих инсулин, вследствие чего содержа ние его в крови повышается [92]. Гиперинсулинемия, как уже указыва лось, стимулирует связывание ЛПНП с фибробластами, способствует повреждению эндотелия и пролиферации гладкомышечных клеток.

В настоящее время у взрослых наиболее распространен так называе мый первичный гипотиреоз, возникающий на основе хронического ауто иммунного тиреоидита [91]. В этой связи большой интерес вызывает ра бота [93], в которой показана чрезвычайно высокая распространенность гиперхолестеринемии и ранней, часто фатальной, ИБС в 9 семьях с се мейным аутоиммунным тиреоидитом. Авторы считают, что вызывающие гиперхолестеринемию тиреоидные антитела вместе с другими антитела ми, оказывающими повреждающее действие на артериальную стенку, возможно, и обусловливают раннюю смерть от ИБС, отмеченную в этих семьях.

Не менее важен и тот факт, что у больных ИБС обнаружено сниже 64 ГЛАВА ние уровня тироксина, трийодтиронина и повышение активности ти реотропного гормона [92]. Снижение содержания тиреоидных гормо нов при атеросклерозе может быть вызвано: 1) морфологическими из менениями в щитовидной железе;

2) уменьшением секреции тирокси на под влиянием глюкокортикоидов;

3) изменением активности 5 дей одиназы – фермента, участвующего в дейодировании тироксина в трий одтиронин;

4) нейро гуморальной компенсаторной реакцией, направ ленной на снижение метаболических запросов миокарда.

Таким образом, нарушение функции щитовидной железы, в том числе и у больных ИБС, может способствовать развитию относительной ин сулиновой недостаточности и гиперинсулинемии, что ведет к гиперли по протеинемии. Нарушение инсулиновой обеспеченности организма способствует гиперагрегации тромбоцитов и угнетению фибринолиза.

Все эти изменения способствуют развитию и прогрессированию атерос клероза.

1.8. АТЕРОСКЛЕРОЗ И ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ Поскольку с годами частота заболеваний атеросклерозом и ИБС сре ди женщин увеличивается и в пожилом возрасте приближается к уров ню, наблюдаемому у мужчин, было сделано предположение, что изме нения, связанные с менопаузой, имеют отношение к атеросклерозу.

В высшей степени убедительное свидетельство взаимосвязи менопа узы с коронарным атеросклерозом было получено во Фремингемском исследовании, в котором 2873 женщины наблюдались на протяжении более 20 лет. По сравнению с мужчинами они отличались значительной степенью невосприимчивости к инфаркту миокарда, но это не распрос транялось на стенокардию и поражения сосудов мозга [59]. Единствен ное состояние, при котором распространенность ИБС была одинакова у мужчин и женщин всех возрастов, – это сахарный диабет. Наличие фак торов риска развития ИБС определяло относительную степень опасно сти заболевания атеросклерозом в женской популяции, но не объясняло различий в частоте заболевания у мужчин и женщин. Менопауза связы вается с повышением уровня холестерина в крови, но не оказывает вли яние на величину артериального давления, сахара в крови и массу тела.

Наблюдения, которые велись на протяжении 24 лет, показали, что ни одна женщина до менопаузы не заболела инфарктом миокарда и не умер ла от коронарного атеросклероза. Риск развития ИБС у женщин в пери од до менопаузы по сравнению с мужчинами составлял 1 : 15, и боль шинство случаев заболеваний сердца в этот период приходилось на сте нокардию [59]. Риск развития ИБС у женщин, у которых менопауза на ступила в результате хирургического вмешательства, в 2,7 раза превы 1.8. Атеросклероз и половые гормоны шал таковой у женщин до наступления менопаузы. “Хирургическая” менопауза по сравнению с естественной также отличается степенью риска развития атеросклероза [52,90].

Основные изменения, которые имеют место после наступления ме нопаузы [91,94], заключаются в том, что снижается секреция яичника ми эстрона и эстрадиола, прогестерона, андростендиола, дегидроэпи андростерона и в меньшей степени тестерона. До менопаузы уровень циркулирующего эстрадиола выше, чем эстрона, но после ее наступле ния наблюдается обратная картина. Хотя секреция эстрона яичниками снижается, он в небольших количествах продолжает вырабатываться надпочечниками, а доля эстрона, образующегося в результате превра щения андростендиола, увеличивается. Количество эстрона, продуци руемого внежелезистыми тканями, в действительности, может увели чиваться у женщин до менопаузы, и, поскольку эти превращения отча сти объясняются жировыми накоплениями [90], ожирение может ассо циироваться с относительно высоким уровнем этого гормона.

Таким образом, у большинства женщин после наступления менопа узы основным циркулирующим эстрогеном является эстрон, уровень которого повышается вследствие превращения андростендиола во вне железистых тканях. Хотя после наступления менопаузы яичники про должают в небольших количествах выделять тестостерон и андростен диол, основным источником половых гормонов в этот период стано вятся надпочечники [90].

Принято считать, что относительно низкая частота сердечно сосу дистых заболеваний до менопаузы связана с защитным действием эст рогенов [94]. Точный механизм их защитного действия не выяснен, но установлена потенциально важная роль эстрогенов в метаболизме ли пидов и липопротеинов [93]. У женщин до менопаузы отмечаются бо лее низкие показатели холестерина, триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП и более высокие значения холестерина ЛПВП, чем у мужчин того же возраста. Кроме того, у женщин до менопаузы более низкие концентра ции холестерина ЛПНП и более высокое содержание ЛПВП2, чем у ро весников мужчин. В условиях нормолипидемии эстрогены повышают концентрацию частиц ЛПВП и уменьшают концентрацию частиц ЛПНП. Как в ЛПНП, так и в ЛПВП значительно уменьшаются отно шения холестерин/фософлипиды и холестерин/белок. В то же время эстрогены существенно повышают концентрацию триглицеридов и ЛПОНП у женщин с нормальным содержанием липидов и особенно у женщин с эндогенной гипертриглицеридемией. Исключением в этом смысле являются, по видимому, пациенты с семейной дис бета липоп ротеинемией, так как введение им эстрогенов нормализует уровни триг лицеридов и ЛПОНП [93]. У женщин с семейной гиперхолестеринеми ей, находящихся в менопаузе, эстрогены снижают уровень холестерина 66 ГЛАВА ЛПНП и повышают уровень холестерина ЛПВП, не оказывая заметно го влияния на концентрацию в плазме триглицеридов и частиц ЛПОНП.

Некоторые из перечисленных эффектов (снижение уровня ЛПНП и повышение уровня ЛПВП) могут быть расценены как благоприятные в плане уменьшения риска сосудистых нарушений, но клиническое при менение мужчинами эстрогенов не дало никаких указаний на действи тельное уменьшение риска атеросклероза и ИБС.



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 21 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.