авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |

«Министерство образования и науки Российской Федерации Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ" В.Н. Беляев, В.А. Климанов ...»

-- [ Страница 4 ] --

DrT ArS S (rT rS ). (4.46) rS Таким образом, если известны интегралы по времени от кривых активности (обычно это наиболее трудная задача при дозиметриче ском анализе), то уравнение (4.45) сводит весь сложный процесс расчета поглощенной дозы применительно к модели стандартного человека с однородным распределением активности в каждом ор гане к двух шаговым вычислениям (для одного органа-источника).

5.2. Серия педиатрических фантомов В 1987 г. Кристи и Еккерман в Окриджской Национальной Ла боратории разработали серию фантомов, представляющих детей разного возраста (новорожденный, 1, 5, 10 и 15 лет) и совершенно летнего человека весом 70 кг [43]. На рис. 4.6 представлена внеш няя форма этих фантомов и два среза, показывающих внутренние органы.

Рис. 4.6. Внешний вид и два разреза, показывающие внутренние органы для серии педиатрических фантомов Кристи и Еккермана (адаптировно из [43]) В табл. 4.5 приводятся средние массы органов, принятые для разных фантомов.

Таблица 4. Массы (г) разных районов источников в серии фантомов Кристи [43] Район Возраст источника Ново- 5 лет 15 лет Взрослый 1 рожденный год лет девушка человек Полный вес 3400 9800 19000 32000 55000- фантома Надпочечная желе- 5,83 3,52 5,27 7,22 10,5 16, за Мозг 352 884 1260 1360 1410 Молочная железа 0,205 1,10 2,17 3,65 407 (включая кожу) Молочная железа 0,107 0,73 1,51 2,6 361 (исключая кожу) Содержимое 2,12 4,81 19.7 38,5 49,0 55, желчного пузыря Стенки желчного 0,408 0,91 3.73 7.28 9,27 10, пузыря Пониженное на- 6,98 18,3 36,6 61,7 109 полнение толстой кишки Пониженные стен- 7,98 20,6 41,4 70,0 127 ки толстой кишки Стенки и содержи- 52,9 138 275 465 838 мое тонкой кишки Содержимое же- 10.6 36,2 75.1 133 195 лудка Стенки желудка 6,41 21.8 49.1 85,1 118 Повышенное 11,2 28,7 57.9 97,5 176 наполнение тол стой кишки Стенки толстой 10,5 27,8 55,2 93.4 168 кишки при повы шенном наполне нии Содержимое серд- 36,5 72,7 134 219 347 ца Стенки сердца 25,4 50,6 92,8 151 241 Продолжение таблицы 4. Район Возраст источника Ново- 5 лет 10 лет 15 лет Взрослый рожденный год девушка человек Почки 22,9 62,9 116 173 248 Печень 121 292 584 887 1400 Легкие 50,6 143 290 453 651 Яичники 0.328 0,71 1.73 3,13 10,5 8, Поджелудочная 2,8 10,3 23,6 30,0 64,9 94. железа Остальная ткань 2360 6400 13300 23100 40000 Кожа 118 271 538 888 2150 Селезенка 9,11 25,5 48,3 77,4 123 Яички 0,843 1,21 1,63 1,89 15/5 39, Вилочковая железа 11,3 22,9 29.6 31,4 28,4 20. Щитовидная желе- 1.29 1,78 3,45 7,93 12,4 20, за Содержимое моче- 12,4 32,9 64,7 103 160 вого пузыря Стенки мочевого 2,88 7,70 14.5 23,2 35,9 47, пузыря Матка 3,85 1,45 2.7 4,16 79,0 79, Все тело 3600 9720 19800 33200 56800 Для этой серии фантомов были рассчитаны удельные погло щенные фракции (поглощенные доли энергии на единицу массы в органе-мишени). Их можно скомбинировать с данными по схемам распада для получения S-факторов. Однако пока эта работа вы полнена частично (только для 99mTc [34]).

5.3. Серия фантомов беременных женщин Серия фантомов беременных женщин была разработана в Ок риджской Национальной Лаборатории Стабином с коллегами [44].

Серия состоит из трех фантомов, представляющих женщину в кон це каждого трехмесячного периода беременности. Для этой серии снова были рассчитаны, в основном, только удельные поглощен ные фракции.

5.4. Воксельные (томографические) фантомы всего тела Воксельные или томографические фантомы всего тела отлича ются от рассмотренных выше стилизованных фантомов тем, что отдельные органы в таких фантомах не моделируются с помощью геометрических аппроксимаций. Вместо этого, как в традиционной КТ-визуализации, фантом формируется из индивидуальных воксе лей (3-мерных прямоугольных ячеек), которые затем сегментиру ются и группируются для представления отдельных органов и структур внутри органов в качестве областей источника и миш ени.

Воксели могут сами выступать как отдельные источники и мише ни.

Воксельные томографические фантомы обеспечивают более де тальное и реалистическое описание человеческого тела, что, в свою очередь, повышает точность дозиметрических расчетов для кон кретного пациента, особенно когда фантом создается на базе томо графических исследований. Такой подход составляет фундамент дозиметричеких расчетов применительно к конкретному пациенту.

Отметим, что в диагностической ЯМ подобный подход не очень актуален, так как стандартные поглощенные дозы невелики, и ошибки в два-три раза представляются допустимыми. Обратная ситуация имеет место в терапевтической ЯМ, но эти вопросы рас сматриваются в следующей главе.

5.5. Эффективный период полувыведения Как известно, радиоактивный распад происходит согласно кине тики первого порядка, и, соответственно, число атомов и актив ность р/н уменьшаются со временем по закону радиоактивного распада, имеющего вид:

dN / dt N ;

N N0 exp(t );

A A0 exp(t ), (4.47) где N0 и A0 – первоначальное количество атомов и активность р/н;

– постоянная радиоактивного распада.

Выход многих вещества и препаратов из тела и из определенных органов также описывается дифференциальными уравнениями первого порядка. Уравнение для определения уменьшения количе ства нерадиоактивного вещества в органе в таком случае имеет вид, подобный (4.47):

X (t ) X 0 exp(bt ), (4.48) где X0 и X – первоначальное количество и количество вещества в момент времени t, соответственно;

b – константа биологического выведения (исчезновения), равная = 0,693/Tb, где Tb время биоло гического полувыведения, аналогичное периоду полураспада T1/ (или Tp) для радиоактивных веществ.

Если теперь ввести в тело или в определенный орган опреде ленное количество радиоактивного материала, то на изменение его количества будут влиять два кинетических процесса первого по рядка: радиоактивный распад и биологическое выведение. Соот ветственно можно ввести эффективную константу выведения e, равную сумме e p b. (4.49) где p – постоянная радиоактивного (физического) распада.

Эффективный период полувыведения, для объединения двух процессов будет равен Tp T b Te. (4.50) Tp Tb Для веществ, подчиняющихся данным закономерностям, инте грал от кривой активность-время, можно определить из следующе го соотношения:

fA A A(t )dt f A0 exp( et ) dt 1, 443 fA0Te, (4.51) e 0 где A0 – назначенная активность;

f – доля от назначенной активно сти в области (органе) в начальный момент времени.

Таким образом, эффективное время полувыведения является критическим параметром при определении кумулятивной активно сти и кумулятивной лозы.

5.6. Резидентное время Резидентное время (или время пребывания) определяется в сис теме MIRD следующим образом:

A A0, (4.52) где A0 – назначенная активность.

Единицей измерения этой величины является (мкКи/(ч·мкКи = ч). Используя введенную величину, уравнение для поглощенной дозы (4.46) можно переписать в виде:

DrT A0 S S (rT rS ). (4.53) rS Последняя форма уравнения дает возможность определять дозу на единицу назначаемой активности (мГр/МБк или рад/мкКи), что позволяет легко применять формулу к нескольким разным иссле дованиям пациента, каждое из которых назначается с разным коли чеством активности. Отсюда можно получить и другую формулу для расчета :

1, 443 f Te. (4.54) 6. Программное обеспечение и ресурсы Интернета 6.1. Програмные комплексы MIRDOSE и OLINDA Широкое распространение в сообществе ЯМ получил про граммный комплекс для персональных компьютеров MIRDOSE [45] в качестве базиса для расчетов в области внутренней дозимет рии. Коды MIRDOSE 2 и 3 внедрили в практику использование че ловеческих фантомов MIRD, представляющих мужчин, женщин, детей и беременных женщин. Эти программные комплексы авто матизируют расчеты внутренней дозы для широкого круга РФП ( 200) для различных органов и областей в этих фантомах, позволя ют выполнять быстрое сравнение расчетов для разных случаев, ис следовать дозовые распределения в разных органах и разных рай онах костного мозга. Эти коды также широко применяются как ин струмент обучения внутренней дозиметрии в университетах и про фессиональных тренировочных центрах.

Позднее комлекс MIRDOSE был усовершенствован и получил название OLINDA/EMX (Organ Level INternal Dose Assess ment/Exponential Modeling) [46]. Этот комплекс написан на языке Java, но основные принципы и функции MIRDOSE сохранились и добавились новые. Увеличилось число органов и число радионук лидов (стало более 800, включая многие альфа-эмиттеры).

6.2. Система RADAR Система RADAR была разработана для обеспечения сообщества ЯМ данными в электронной форме для выполнения расчетов дозы [47]. Группа, работавшая над этой системой, создала и поддержи вает в Интернете вебсайт (адрес: www.doseinfo-radar.com), откуда можно получить оценки доз внутреннего и внешнего облучений.

Большая часть данных доступна для прямой загрузки. Дозовые факторы преимущественно для р/н, предсталяющих интерес для ЯМ, сделаны сейчас доступными для распространения с программ ным обеспечением MIRDOSE [45], но сами факторы никогда не публиковались. Ситуация несколько изменилась с выходом моно графии Стабина [34], в которой дозовые факторы приводятся час тично (в основном для 99mTc).

Сайт RADAR обеспечивает данными по схемам распада и дозо вым факторам в геометрии фантомов Кристи и Еккермана для бо лее чем 800 р/н [48]. Данные по дозовым факторам определяются на базе принципов, описанных в работе [35] и рассмотренных в на стоящей главе.

7. Нерешенные проблемы Рассмотрим некоторые актуальные проблемы внутренней дози метрии в ЯМ, опираясь на анализ этих вопросов наиболее автори тетным специалистом в этой области М. Стабина [34]. Внутренняя дозиметрия является предметом активных исследований многие десятилетия и доведена до очень высокого теоретического и прак тического уровня. Несмотря на это, многие задачи остаются мало изученными, особенно в областях, связанных с биологией. Кроме того, всегда будут появляться новые препараты, чью кинетику и дозы которых необходимо исследовать. В настоящее время для та ких исследований существует ряд хорошо зарекомендовавших себя методов, однако эта работа является достаточно трудоемкой и тре бует высокой квалификации. Особенно не простую задачу пред ставляет получение необходимых экспериментальных данных. Во многих областях существуют большие пробелы информации. При меры включают проникновение РФП через плаценту, данные по кинетике РФП для детей разного возраста и во время беременно сти, данные по распределению РФП внутри тканей и клеток. Мате матические методы и компьютерные модели для расчета доз, соз даваемых ионизирующим излучением в тканях и даже на уровне клеток, сегодня имеются в достаточном количестве, однако их ши рокому внедрению часто препятствует недостаток биологических данных и параметров. Основной приоритет в краткосрочном пе риоде следует уделить развитию и внедрению адекватных дозимет рических моделей кости и костного мозга.

Связь радиационной дозы с ближайшими и отдаленными по следствиями облучения по-прежнему остаются в центре внимания и трудно анализируются на уровне доз, получаемых пациентами в ЯМ. Оценка радиационных доз является обязательным условием при разработке новых РФП, однако, радиационная дозиметрия ред ко используется в рутинной клинической практике. Вместе с тем, применение различных диагностических и терапевтических средств (маркеров) позволяет дать объективную оценку и оптими зировать безопасность пациента. Врачебный персонал и другие ра ботники клиник пока остаются скептиками по отношению к спо собности радиационной дозиметрии прогнозировать наблюдаемые эффекты как результат корреляции между значениями доз, рассчи танными на основе разработанных в ЯМ модельных представле ний, и проявляемых на практике токсических эффектах в костном мозге, почках, селезенке и других радиочувствительных органах. В настоящее время много усилий фокусируется на двух направлени ях, а именно, проведение расчетов доз для конкретных пациентов и связь полученных доз со специфической биологией отдельного пациента с целью более адекватного прогнозирования индуциро ванных излучением эффектов.

Контрольные вопросы 1. Почему радиационная дозиметрия в ядерной медицине явля ется в основном расчетной?

2. Какие международные организации оказали наибольшее влияние на развитие радиационной дозиметрии в ядерной медици не и в каких направлениях?

3. Как определяется понятие средняя доза в органе?

4. От какой характеристики излучения зависят, в основном, стохастические эффекты облучения в области малых доз?

5. В чем отличие эквивалентной дозы от поглощенной дозы?

6. В чем отличие ОБЭ от коэффициентов качества?

7. В каких случаях и почему рекомендуется использовать поня тие "эквивалентная доза"?

8. Зачем вводилось понятие "эффективная доза" и что это та кое?

9. Какая разница между понятиями эффективный дозовый эк вивалент и эффективная доза?

10. Что представляют собой взвешивающие коэффициенты для различных органов и тканей?

11. Охарактеризуйте особенности дозиметрии на разных стади ях разработки и внедрения РФП.

12. Какие величины входят в главное уравнение внутренней до зиметрии для расчета поглощенной дозы и как они связаны в этом уравнении?

13. Как определяется во внутренней дозиметрии кумулятивная доза?

14. Для чего создавались дозиметрические системы и в чем раз личие между ними?

15. Охарактиризуйте основные особенности метода Маринелли– Квимби – Хайна.

16. Какие величины входят в первоначальное уравнение подхо да MIRD?

17. Что такое S-фактор?

18. Как определяется S-фактор?

19. Что такое представляет величина (rT rS ;

Ei, t ) и как она определяется?

20. Как определяется удельная поглощенная фракция (rT rS ;

Ei ;

t ) ?

21. В каких случаях желательно учитывать вклад в дозу от тор мозного излучения?

22. Каким образом учитывается изменение S-фактора при изме нении масс области мишени и области источника?

23. Как определяется нормированная кумулятивная активность и в чем удобство использования этого понятия?

24. Чем отличается целевая направленность метода ICRP от ме тода MIRD?

25. Какие величины входят в формулу для определения дозово го эквивалента в ICRP в системе II?

26. Какие величины входят в формулу для определения дозово го эквивалента в ICRP в системе 30?

27. Какой физический смысл имеет SEE (T S ) в ICRP в сис теме 30?

28. Рассчитайте поглощенную дозу в щитовидной железе у па циента, страдающего гипертиреозом, после инъекции ему 30 мКи I, предполагая 60 % усвоение, биологический период полувыве дения 4 дня и значение величины S = 2,210-2 рад/(мкКи·ч).

29. Определите какие из ниже перечисленных величин и пара метров влияют на значение поглощенной фракции для радионук лида, испускающего -излучение: а) энергия фотонов;

б) форма ор гана-мишени;

в) элементный состав органа-мишени;

г) количество радиоактивности в органе-источнике;

д) форма огана-источника.

30. Зависит ли средняя поглощенная доза на единицу кумуля тивной активности от ниже перечисленных величин и параметров:

а) поглощенная фракция;

б) масса мишени;

в) энергия фотонов;

г) количества испускаемых фотонов?

31. В чем принципиальное отличие воксельных фантомов от ан тропоморфных фантомов?

32. Как определяется эффективное время полувыведения р/н?

33. Что такое резидентное время?

34. Рассчитайте кумулятивную активность в органе-источнике весом 55 г, содержащим 3 мКи (111 МБк) 99mTc (Tp = 6 ч) и период биологического полувыведения Tb =14 ч.

35. Орган-мишень имеет массу 35 г и содержит 1 мКи (37МБк) р/н, испускающего -частицы с 1 =0,3 г·рад/(мкКи·ч) и =1,0, и -излучение с 2 =0,2 г·рад/(мкКи·ч) и =0,35. Определите сред нюю поглощенную дозу на единицу кумулятивной активности.

36. При облучении внешним пучком быстрых нейтронов в 3 г ткани поглощается 360 эрг энергии. Определите поглощенную дозу в рад и сГр, и эквивалентную дозу в сЗв.

37. Источник излучения активностью 20 мКи (370 МБк), испус кающий два вида излучения со взвешивающими коэффициентами WR =1 и 10, создает поглощенную дозу в органе А, равную 10 сГр, в органе Б, равную 5 сГр, в органе В, равную 6 сГр. Определить эффективную дозу, если взвешивающие коэффициенты WT для ка ждого органа равны 0,30;

0,22 и 0,46, соответственно.

38. Для расчета каких задач предназначены программные ком плексы MIRDOSE и OLINDA?

39. С какой целью создана система RADAR?

40. Назовите некоторые из нерешенных проблем в области до зиметрии в ЯМ?

Список литературы 1. ICRP (1977) Recommendations of the International commission on radiological protection – ICRP publication 26. International commis sion on radiological protection. Pergamon. Oxford.

2. ICRP (1987) Biokinetics and dosimetry: general considerations – ICRP publication 53. International commission on radiological protec tion. Pergamon. Oxford.

3. ICRP (1991) Recommendations of the International commission on radiological protection – ICRP publication 60. International commis sion on radiological protection. Pergamon. Oxford.

4. ICRP (2007) Recommendations of the International commission on radiological protection – ICRP publication 103. International com mission on radiological protection. Pergamon. Oxford.

5. ICRP (1979) Limits for intakes of radionuclide workers – ICRP publication 103. International commission on radiological protection.

Pergamon. Oxford.

6. ICRP (1994) Human respiratory tract model for radiological pro tection – ICRP publication 66. International commission on radiological protection. Pergamon. Oxford.

7. ICRP (1995) Basic anatomical and physiological data for use in radiation protection: skeleton – ICRP publication 70. International commission on radiological protection. Pergamon. Oxford.

8. ICRP (2006) Human alimentary tract model for radiological pro tection – ICRP publication 100. International commission on radiologi cal protection. Pergamon. Oxford.

9. ICRP (1991) Radiation dose to patient from radiopharmaceuti cals: addendum 1 to ICRP publication 53. International commission on radiological protection. Pergamon. Oxford.

10. ICRP (1998) Radiation dose to patient from radiopharmaceuti cals: addendum 2 to ICRP publication 53. International commission on radiological protection. Pergamon. Oxford.

11. ICRP (2008) Radiation dose to patient from radiopharmaceuti cals: addendum 3 to ICRP publication 53. International commission on radiological protection. Pergamon. Oxford.

12. ICRP (1975) Report on the task group on reference man – ICRP publication 23. International commission on radiological protection.

Pergamon. Oxford.

13. Loevinger R., Berman M. A shema for absorbed-dose calcula tions for biologically-distributed radionuclides – MIRD pamphlet num ber 1 // J. Nucl. Med. V. 9 (suppl. 1), 1968. P. 7 – 14.

14. Bolch W.E., Eckerman K.F., Sgouros G., Tomas S.P. MIRD pamphlet number 21: a generalized schema for radiopharmaceutical do simetry – standardization of nomenclature // J. Nucl. Med. V. 50. 2009.

P. 477 – 484.

15. Излучение ионизирующие и их измерения. Термины и опре деления. ГОСТ 15484 – 81.

16. Иванов В.И., Машкович В.П., Центнер Э.М. Международная система единиц (СИ) в атомной науке и технике // Справочное ру ководство. М.: Энергоиздат. 1981.

17. Нормы радиационной безопасности НРБ-99/2009 (СанПин 2.6.1.2523-09);

НРБ-99 (СП 2.6.1.758-99).

18. Маргулис У.Я., Брегадзе Ю.И., Нурлыбаев К.Н. Радиацион ная безопасность. Принципы и средства ее обеспечения // М.: Изда тельство. 2010.

19. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А. Радиобиология человека и живоьных. 4-е изд // М: Высшая школа. 2004.

20. Basic clinical radiobiology. 3-rd edition // Ed. G.G. Steel // Hod der Arnold. 2002.

21. McParland. Nuclear medicine radiation dosimetry. Advanced theoretical principles // Springer. 2010.

22. Кутьков В.А. Величины в радиационной защите и безопас ности // Анри. № 3 (50). 2007. С. 2 – 25.

23. Martin C.J. Effective dose: how should it be applied to medical exposures? // Br. J. Radiol. V. 80. 2007. P. 639 – 647.

24. Dietze G., Harrison J.D., Menzel H.G. Letter to the editor // Br.

J. Radiol. V. 82. 2009. P. 348 – 351.

25. Кутьков В.А. Эволюция системы обеспечения радиационной безопасности в свете новых рекомендаций МКРЕ и МАГАТЕ // Анри, № 1 (48). 2007. С. 2 – 24.

26. Marinelli L.D. Dosage determination with radioactive isotopes // Am. J. Roentgen Radium Therapy. V. 47. 1942. P. 210 –216.

27. Marinelli L.D., Quimby E.H., Hine G.J. Dosage determination with radioactive isotopes I. Fundamental dosage formulae // Nucleonics.

V. 2. 1948. P. 56 – 66.

28. Marinelli L.D., Quimby E.H., Hine G.J. Dosage determination with radioactive isotopes II. Practical considerations in therapy and pro tection // Nucleonics. V. 2. 1948. P. 56 – 66.

29. Hine G., Brownell G. Radiation dosimetry / New York. 1956.

Academic Press.

30. Машкович В.П., Кудрявцева А.В. Защита от ионизирующего излучения. Справочник / 4-е издание. М.: Энергоатомиздат.1995.

31. Loevinger R., Budinger T., Watson E. MIRD primer for ab sorbed dose calculations // New York. 1988. Society of Nuclear Medi cine.

32. Watson E.E., Stabin M.G., Siegel J.A. MIRD formulation // Med.

Phys. V. 20. 1993. P. 511 – 514.

33. "S" absorbed dose per unit cumulated activity for selected ra dionuclides and organs // MIRD pamphlet no.11. New York. 1975. So ciety of Nuclear Medicine.

34. Stabin M.G. Fundamental of nuclear medicine dosimetry // New York. 2008. Springer.

35. Stabin M.G., Siegel J.A. Physical models and dose factors for use in personal dose assessment // Health Phys. V. 85. 2003. P. 294 – 310.

36. Williams L.,Wong J., Findley D., Forell B. Measurement and es timation of organ bremsstrahlung radiation dose // J. Nucl. Med. V. 30.

1989. P. 1373 – 1377.

37. Stabin M.G., Eckerman K.F., Ryman J.C., Williams L.E. Brem strahulung radiation dose in yttrium-90 therapy applications // J. Nucl.

Med. V. 35. 1994. P. 1377 – 1380.

38. ICRP (1960) Report of committee II on permissible dose for in ternal radiation – ICRP Publication II // Health Phys. V. 3. 1960. P. 1 – 380.

39. ICRP (1979) Limits for intakes of radionuclides by workers – ICRP Publication 30 // New York. 1979. Pergamon Press.

40. Гусев Н.Г., Климанов В.А., Машкович В.П., Суворов А.П.

Защита от ионизирующих излучений. Том 1. Физические основы защиты от излучений // М.: 1989. Энергоатомиздат.

41. Snyder W., Ford M., Warner G., Watson S. "S," absorbed dose per unit cumulated activity for selected radionuclides and organs // MIRD Pamphlet 11. New York. 1975. Society of Nuclear Mtdicine.

42. Snyder W., Ford M., Warner G.,Fisher H. MIRD Pamphlet no. 5:

Estimation of absorbed fractions for monoenergetic photon sources uni formly distributed in various organs of a heterogeneous phantom // J.

Nucl. Med. V. 3 (suppl). 1969. P. 7 – 52.

43. Cristy M., Eckerman K. Specific absorbed fractions of energy at various ages from internal photon sources // ORNL/TM-8381V1-V7.

Oak Ridge. Tenn. 1987. OaK Ridge National Laboratory.

44. Mathematical models and specificabsorbed fractions of photon energy in the nonpregnant adult female and at the end of each trimester of pregnancy / M. Stabin, E. Watson, M. Cristi et al // ORNL/TM 12907. Oak Ridge.Tenn. 1995. Oak Ridge National Laboratory.

45. Stabin M.G. MIRDOSE: personal computer software for internal dose assessment in nuclear medicine // J. Nucl. Med. V. 37(3). 1996. P.

538 – 546.

46. Stabin M.G., Sparks R.B. MIRDOSE4 does not exist // J. Nucl.

Med. V. 40 (suppl.). 1999. P. 309.

47. Radar – the radiation dose assessment resource. An online source of dose information for nuclear medicine and occupational radiation safety / M. Stabin, J. Siegel, J. Hunt et al // J. Nucl. Med. V. 42(5).

2001. P. 243.

48. Stabin M.G., da Luz P.L. New decay data for internal and exter nal dose assessment // Health Phys. V. 83(4).2002. P. 471 – 475.

Глава 5. Радионуклидная терапия 1. История развития радионуклидной терапии Радионуклидной терапией (РНТ) в настоящее время называют лечебное воздействие на организм пациента с помощью введения в него внутривенно или прицельно в патологический очаг терапевти ческого радиофармпрепарата (РФП). При введении в систему кро вообращения РФП проникает в патологический очаг путем естест венного метаболизма. Сейчас принято считать, что р/н терапия яв ляется составной частью ядерной медицины, представляя ее тера певтическое направление. Но иногда РНТ, учитывая высокий уро вень создаваемых в области мишеней доз, относят к лучевой тера пии.

Впервые о применении открытых радиоактивных источников для целей терапии онкологических заболеваний сообщили Стоун и Фридель в 1942 г. Они использовали 32P для лечения костных ме тастазов у больной раком молочной железы (этот факт сообщается в работе [1]). Практически одновременно о системном лечении ко стных метастазов с помощью инъекций 32P было сообщено в работе [2]. Несколько позднее начали использовать 131I для РНТ метаста зов дифференцированного рака щитовидной железы. Долгое время в РНТ применялись только эти два р/н. Однако в конце 90-х годов фирмы значительно расширили круг выпускаемых терапевтиче ских р/н и разработали ряд новых РФП, обладающих свойством избирательного накопления в определенных видах опухолевых тканей (туморотропностью).

Тщательные клинические исследования показали, что многие из них обладают доказанным лечебным эффектом в онкологии, эн докринологии, иммунологии, ревматологии, гематологии и др. С тех пор это направление стали часто называть «мишенной терапи ей». В настоящее время это направление развивается очень интен сивно. В нем используются как физические, так и биологические механизмы для достижения специфического тканевого нацелива ния. Базисом для выбора р/н служит соответствие между длиной пробега испускаемых частиц и размером опухолей, при этом тща тельно анализируется распределение р/н внутри опухоли как на макроскопическом, так и на клеточном уровнях. Улучшение физи ческого нацеливания достигается также с помощью выбора альтер нативных, более прямых путей введения (например, внутри арте риального, внутри опухолевого). Улучшение в биологическом на целивании достигается через поиск и синтез новых молекул носителей, которые могут обеспечить селективное накопление РФП в специфических позициях опухолевых тканей, например на поверхностных мебранных рецепторах или даже в ядре клеток.

Таким образом, можно подвести дозу непосредственно к злокаче ственным клеткам при практически полном щажении нормальных тканей.

Традиционный подход к РНТ ранее заключался в предписании фиксированного количества радиоактивности. Это количество ба зировалось либо на предыдущем опыте, либо определялось посте пенным увеличением количества препарата, пока не начиналось достижение неприемлемого уровня токсичности. Впоследствие стало практиковаться предварительное введение препарата для изучения распределения радионуклида по различным органам и тканям. Хотя это и явилось важным этапом в совершенствовании РНТ, однако оценки доз, определяемые в основном на базе несо вершенных модельных представлений, имели большую неопреде ленность. Новейшие методики, которые разрабатываются в иссле довательских центрах, оснащенных разнообразной томографиче ской аппаратурой и многомодальной регистрацией медицинских изображений, базируются на детальных 3-мерных дозовых распре делениях и более совершенном модельном представлении процес са. В настоящей главе основное внимание уделяется дозиметриче скому планированию РНТ в онкологии. При написании главы ис пользованы обзорные публикации [3,4-7].

2. Выбор радионуклида 2.1. Общий анализ Выбор р/н и его носителя для РНТ является сложной задачей, так как включает в себя целый комплекс многообразных факторов, из которых, в первую очередь, следует выделить медицинские и ядерно-физические критерии. Медицинские критерии выбора оп ределяют метаболизм РФП и терапевтическую эффективность РНТ. К числу наиболее значимых ядерно-физических свойств от носят наличие в схеме распада р/н частиц с высокой линейной пе редачей энергии при ограниченной длине пробега.

Наибольший интерес для РНТ представляют следующие р/н:

• -излучатели с высокой линейной передачей энергии (~ кэВ/мкм) и коротким пробегом (50 – 90 мкм), например, 211At, 212Bi;

• низкоэнергетические -излучатели с относительно коротким пробегом частиц (~500мкм), например, 33P, 212Sn;

• -излучатели средней энергии и, соответственно, со средним пробегом частиц (в среднем ~1мм), например, 47Se, 67Cu;

• высокоэнергетические -излучатели с относительно большим пробегом частиц (в среднем 1мм), например, 32P, 90Y;

• радионуклиды, распадающиеся с электронным захватом или с внутренней электронной конверсией, например, 77Ge, 103Pd.

2.2. Источники -излучения В настоящее время мировая промышленность предлагает обширный набор -излучающих р/н и, соответственно, имеется большая гибкость в выборе для целей мишенной терапии подходя щего по пробегу излучателя. В табл. 5.1 приводятся физические свойства -излучающих р/н, которые уже используются или обла дают определенным потенциалом для практического применения в РНТ. Радионуклиды располагаются в порядке возрастания энергии -частиц, причем включены только наиболее важные линии (энер гии). В табл. 5.1 используются величины p и np, которые в этой области называются константами полной равновесной дозы для проникающего (х-излучение и -излучение) и непроникающего из лучений (,-частицы и электроны). Для отдельной i-линии эти ве личины определяются в единицах [г·Гр/(МБк·ч)] из схем распада нуклидов следующим образом:

i 0,576ni Ei, (5.1) где ni – среднее число i-частиц (квантовый выход) на распад;

Ei – средняя энергия i-частиц (в МэВ) на каждый распад.

Таблица 5. Физические свойства -излучающих р/н для использования в РНТ [8] Радио- np, з, T1/2, nnp Enp, np Ep нуклид дни МэВ г·Гр/(МБк·ч) г·Гр/(МБк·ч) Низкоэнергетические -излучатели Os 15,4 1,00 0,038 0,26 0,129 0,078 – – – S 87,4 1,00 0,049 0, – – – P 25,4 1,00 0,077 0, – – – Ca 163,0 1,00 0,077 0, Au 3,2 0,66 0,082 0,37 0,158 0,082 0, – – – Er 9,3 0,55 0,101 0, Cu 2,6 0,57 0,121 0,49 0,185 0,089 0, Sc 3,4 0,68 0,143 0,68 0,159 0,093 0, Lu 6,7 0,79 0,149 0,11 0,208 0,085 0, Tb 6,9 0,67 0,154 0,22 0,025 0,113 0, Rh 1,4 0,75 0,179 0,19 0,319 0,088 0, -излучатели средней энергии I 8,0 0,89 0,192 0,81 0,364 0,109 0, Sm 2,0 0,43 0,229 0,28 0,103 0, As 1,6 0,97 0,232 0,02 0,239 0, – – Pr 13,6 1,00 0,314 0, Au 2,7 0,99 0,315 0,96 0,412 0, Gd 0,77 0,64 0,319 0,10 0,363 0, Pd 0,56 1,00 0,361 0,04 0,088 0, Re 3,8 0,73 0,362 0,09 0,137 0, Ag 7,5 0,93 0,363 0,07 0,342 0, Pm 2,2 0,97 0,370 0,03 0,286 0, Высокоэнергетические -излучатели Dy 0,10 0,83 0,455 0,04 0,095 0,267 0, – – – Sr 50,5 1,00 0,583 0, – – – P 14,3 1,00 0,695 0, Ho 1,1 0,51 0,695 0,06 0,081 0,400 0, Re 0,71 0,72 0,764 0,149 0,155 0,448 0, 114m 0,99a 0,777a In 49,5 0,15 0,190 0,526 0, Pr 0,80 0,96 0,833 0,04 1,576 0,465 0, – – – Y 2,7 1,00 0,935 0, As 1,1 0,51 0,1267 0,45 0,559 0,611 0, a испускается дочерним продуктом Константа полной равновесной дозы представляют собой про стую сумму i :

i. (5.2) i Величины p и np являются полезными для оценки дозы, созда ваемой -излучением, относительно дозы от -излучения р/н.

Период полураспада не должен быть слишком большим, чтобы не вызвать чрезмерное хроническое облучение нормальных органов и тканей, куда радионуклид может попасть вследствие метаболических процессов, если находится длительное время в ор ганизме. Однако и слишком короткий период полураспада нежела телен, так как создает крайне неравномерный режим облучения.

Такой режим может привести к уменьшению эффективности РНТ.

Оптимальным значением периода полураспада считают время от нескольких часов до нескольких суток [3].

Таблица 5. Значения максимального пробега -частиц и радиус сферы в воде, в пре делах который поглощается 90 % энергии, испускаемой точечным источником, для разных радионуклидов [6] Радионуклид Максимальная Максималь- R90, мм энергия, МэВ ный пробег, мм P 0,24 0,62 0, Au 0,45 1,57 0, Cu 0,57 2,15 0, Sc 0,60 2,27 0, Lu 0,49 1,75 0, I 0,80 4,27 0, Sm 0,81 3,39 1, Pr 0,93 4,06 1, Re 1,07 4,78 1, Ag 1,02 4,62 1, P 1,71 8,31 3, Re 2,11 10,51 4, Y 2,28 11,27 5, При -распаде образуются -частицы с непрерывным энергети ческим спектром. Средняя энергия частиц в таком спектре равняет ся приближенно одной трети от максимальной энергии в спектре.

Для оценок можно считать, что максимальный пробег -частиц в воде (в мм) равняется примерно максимальной энергии (в МэВ), умноженной на пять [9]. Полезной характеристикой -излучателя является также радиус сферы R90, в котором поглощается 90 % энергии, испускаемой радионуклидом. Численные значения двух последних величин, рассчитанные методом Монте-Карло, приво дятся для некоторых радионуклидов в табл. 5.2.

Величина пробега -частиц имеет важное значение по отноше нию к размерам облучаемых опухолей. Частицы с высокой энерги ей обеспечивают перекрестное облучение, которое сглаживает проблему неоднородностей в больших опухолях. Если радионук лид равномерно распределен по объему опухоли, то в объеме соз дается равномерное дозовое распределение за исключением краев, где имеет место нарушение электронного равновесия (рис. 5.1). Из рис. 5.1 видно, что для небольших опухолей (меньше нескольких мм по диаметру) значительная доля энергии -частиц поглощается в окружающих тканях. Поэтому при обработке метастазов следует использовать низкоэнергетические электроны.

Чистые -излучатели (например, 32P, 89Sr, 90Y) можно считать идеальными для создания высокой дозы в мишени при максималь ном щажении нормальных тканей. Кроме того, пациенты, полу чившие РФП, меченые такими нуклидами, могут беспрепятственно покидать клинику, не создавая радиационной опасности при обще нии с другими людьми. Тем не менее желательно, чтобы радионук лид имел низкоинтенсивное -излучение. Хотя это и приводит к сравнительно небольшому дополнительному облучению нормаль ных тканей пациента, но в то же время позволяет методами пла нарной сцинтиграфии или ОФЭКТ контролировать и корректиро вать распределение РФП в теле пациента, а также определять дозы облучения в патологических очагах. Регистрация тормозного излу чения от чистых -излучателей также дает возможность монитори ровать биологическое распределение препаратов, однако простран ственное разрешение в этом случае оказывается низким.

Рис. 5.1. Дозовые распределения, создаваемые в воде шаровыми -источниками, равномерно заполненными 131I, для разных радиусов [10] 2.3. Источники электронов Оже Радионуклиды, распад которых происходит через захват элек трона или внутреннюю конверсию, испускают низкоэнергетиче ское характеристическое х-излучение и электроны Оже. В некото рых случаях испускаются также низкоэнергетические электроны конверсии. Большинство электронов Оже имеют очень короткий пробег ( 1 мк), и поэтому используются в радионуклидной тера пии, только когда источники доставляются очень близко к ядрам клеток. Перечень излучателей электронов Оже и их физические свойства для радионуклидов, которые могут оказаться полезными в РНТ приводится, в табл. 5.3. Константа полной равновесной дозы для электронов Оже Auger приводится отдельно от np. Сравнение значений констант полной равновесной дозы дает возможность оценить вклады в дозу от различных видов излучения.

Таблица 5. Физические свойства источников электронов Оже Радио- Выход электро- Auger, np, p, T1/2, нуклид дней нов г Гр/(МБк г Гр/(МБк г Гр/0,0(МБк Оже на распад ч) ч) ч)0, Cr 27,7 5,4 0,002 0,002 0, Ga 3,3 5,8 0,004 0,020 0, Ge 11,2 4,2 0,003 0,003 0, Se 120 4,4 0,003 0,008 0, Br 2,4 3,8 0,003 0,005 0, 80m Tc 0,18 5,5 0,004 0,035 0, 99m Tc 0,25 1,2 0,001 0,009 0, Pd 2,8 2,8 0,003 0,003 0, 103m Rh 0,04 2,3 0,002 0,022 0, In 2,8 3,1 0,004 0,020 0, 111m In 0,07 0,9 0,001 0,077 0, 115m In 4,5 1,3 0,002 0,099 0, 117m Sn 13,6 2,8 0,004 0,093 0, Sb 1,6 4,4 0,005 0,015 0, I 0,55 2,9 0,004 0,016 0, I 60,1 5,4 0,007 0,011 0, Cs 9,7 2,7 0,004 0,004 0, Ho 0,38 4,5 0,002 0,013 0, Er 0,42 2,4 0,005 0,005 0, 193m Pt 4,3 4,0 0,006 0,079 0, 195m Pt 4,0 5,5 0,013 0,105 0, Tl 3,0 3,6 0,008 0,025 0, Pb 2,2 2,4 0,007 0,030 0, 2.4. Источники -частиц Особенно перспективными для радионуклидной терапии рака при лечении микрометастазов опухолей считаются -излучатели, как обладающие существенно более высокой по сравнению с излучателями линейной передачей энергии (ЛПЭ), коротким про бегом (50 – 90 мкм) и следовательно увеличенной относительной биологической эффективностью Поэтому количество -распадов на единицу массы ткани, необходимое для достижения одинакового терапевтического эффекта, примерно на три порядка меньше, чем число -распадов. Например, доза, создаваемая -излучением 211At (E=5,87 МэВ) в 300 – 400 раз выше, чем от 125I (E=27,2;

35,5 кэВ).

Другим популярным -излучателем является 213Bi, который полу чают на генераторах 225Ac/213Bi. Одна -частица этого радионукли да создает дозу 0,25 Гр в ядре клетки размером 10 мкм. Предкли нические исследовании с различными РФП, мечеными -частицами этих р/н показали очень обнадеживающие результаты.

Потенциально сферы терапевтического применения р/н и РФП в онкологии и гематологии довольно разнообразны [3,4,12,13]. Фи зические характеристики некоторых р/н, используемых в настоя щее время или имеющих хорошую перспективу, вместе с рекомен дуемыми областями применения приводятся в табл. 5. 2.5. Радионуклиды для визуализации/терапии Дозиметрия РНТ опирается на количественные in-vivo измере ния введенных в организм радиоактивных терапевтических средств. Наиболее подходящей для таких измерений сегодня пред ставляется позитронная эмиссионная томография. Однако для реа лизации такого сценария, т.е. использования определенного РФП сразу для визуализации и терапии, необходимо, чтобы в состав РФП входили р/н, испускающие как позитроны, так и, например, - излучение. Использование в РФП радиоизотопов разных элемен тов, даже имеющих один и тот же носитель, может привести к раз личным биологическим распределениям этих изотопов в организ ме. Поэтому для визуализации на предварительном этапе РНТ су щественным является применение радиоизотопов одного и того же химического элемента. Среди радионуклидов, подходящих для ПЭТ, имеются ряд р/н, которые представляют потенциальный ин терес и для РНТ. К ним относятся следующие р/н: 64Cu, 71As, 72As, Sr,86Y и 124I. Из этой группы наиболее обещающим выглядит 64Cu.

Это один из немногих р/н, которые при распаде комбинируют эмиссию, позитронов и электронов Оже.

Таблица 5. Характеристики некоторых р/н, применяемых для РНТ Радио- Период Тип Средняя и Область примене нуклид полу- распада максимальная ния распада энергия, кэВ (%) Фосфор-32 (100) Костные опухоли 14,3 694;

сут.

Скандий- 3,4 сут. (100) Опухоли внутрен 160;

них органов Медь-67 61,7 ч. (100) Опухоли с МКАТ 146;

Иттрий-90 64,1 ч. (100) Опухоли разных 934;

локализаций Палладий- ЭЗ Опухоли простаты 17, сут.

103 (100) Серебро- (91,9) Лимфосистемы 7,47 360;

сут.

Кадмий- 53,5 ч. (100) : 171;

245 Артриты Иод-131 3,0 сут. (100) : 364;

637 Опухоли щитовид : 180;

810 ной железы, почек, печени Самарий- 46,7ч. (100) :255;

810 : 364 Костные опухоли и метастазы Гадолиний- 18,5 ч. (100) Опухоли различ 306;

ных локализаций Гольмий- 26,8 ч. (100) Ревматоидные арт 610;

риты Европий- 9,4 сут. (100) Ревматоидные арт 96;

риты Туллий- Лейкемия 128,6 315;

сут.

170 (99,85) Лютеций- (100) : 208;

228;

327;

Опухоли с МКАТ 160, сут. 419 : 40;

177m Рений-186 90,62 ч. (93,1) : 137;

: 150 Костные опухоли ЭЗ(6,9) Рений-188 17,0 ч. (100) : 155;

: 764;

Карцинома мозга, костные метастазы Золото-198 2,7 сут. (100) : 97;

180;

204;

Опухоли разных 215;

412 : 312;

локализаций Астат-211 7,2 ч. (100) : 137;

: 5870 Асцитные опухоли Биологический эффект на опухоль от излучения 64Cu вполне сравним с действием -частиц от 67Cu, что делает его хорошим кандидатом как для ПЭТ-визуализации распределения РФП, так и для таргетной (мишенной) терапии [6].

3. Выбор носителя радионуклида 3.1. Общий анализ Терапевтическое применение РФП основано на том же радиоло гическом механизме повреждения опухолевых клеток с преимуще ственным воздействием на ядерную ДНК, что и в целом лучевая терапия. Однако, в отличие от других форм лучевого лечения, пер вая задача в РНТ заключается в избирательном накоплении РФП, имеющего так называемую радиоактивную “метку”, в опухолевых очагах путем естественного метаболизма. Другими словами, нали чие р/н с оптимальными, с точки зрения терапии, свойствами явля ется необходимым, но недостаточным условием успешного прове дения лечения. Требуется еще разработать метод доставки выбран ного р/н и обеспечить его избирательное и быстрое накопление в диссеминированных опухолевых очагах с целью облучения и, на оборот, предотвратить чрезмерное облучение нормальных тканей во время включения терапевтических РФП в опухоль.

Возможность селективного воздействия большинства терапев тических РФП достигается за счет использования различных носи телей и способов введения (внутриартериальное, внутриполостное, внутриопухолевое, эндолимфатическое). Для опухолевых очагов характерен повышенный метаболизм. Поэтому при разработке но сителей р/н используют возможность включения РФП в опухоль за счет повышенного обмена глюкозы, аминокислот, фолиевой кисло ты, трансферриновых рецепторов, цитокератинов и др. Большая величина соотношения уровней накопления РФП “очаг/нормальные ткани” при РНТ дает возможность формирова ния в патологических очагах очень больших поглощенных доз (до нескольких сотен Гр), результатом чего является высокий лечеб ный эффект при несущественных побочных реакциях [4].

3.2. Радиофармпрепараты для мишенной и радиоиммунной терапии За последние годы ученые создали принципиально новые мето ды радионуклидной терапии онкологических заболеваний. Они разработали «почтовые» материалы (моноклональные антитела, пептиды, нановещества), которые присоединяются к различного типа раковым клеткам [10 – 13]. Такие соединения обладают спе цифической особенностью связываться с определенной антигенной детерминантой, в результате чего происходит процесс направлен ной доставки терапевтического р/н к определенной злокачествен ной клетке [13]. Методы включения р/н в молекулярный транс портер (радиомечение) изменяются от прямого мечения, в котором р/н непосредственно прикрепляется к химической части молекулы, до косвенных методов, использующих технологии пред- или пост связывания. В табл. 5.5 приводятся некоторые примеры РФП вме сте с областью применения в настоящее время и в потенциальном плане.

3.2.1. Внутриклеточные механизмы Экспериментально было показано, что нуклеозиды (т.е. субъе диницы ядра кислоты), меченые эмиттерами электронов Оже (на пример, 123IUdR, 125IUdR, 77BrUdR и 80mBrUdR), производят обшир ные повреждения ДНК в ядрах клеток. Эти повреждения связаны с тем, что нуклеозиды прикрепляются ковалентно к ДНК, поэтому р/н, испускающие электроны Оже, находятся вблизи от генома.

Большая пролиферация клеток повышает усвоение меченых нук леозидов. Для улучшения нацеливания на опухоли и уменьшения токсичности для нормальных клеток с высокими скоростями про лиферации (например, кишки, костный мозг) в настоящее время исследуется инжекция нуклеозидов, меченых эмиттерами электро нов Оже, прямо в опухоль [7].

Таблица 5. Примеры РФП, используемых в мишенной и радиоиммунной РНТ Радиофармпрепарат*) Механизм Применение Инкорпорирова- Хориокарцинома, коло I-IUdR ние в ДНК ректальная карцинома Метаболический Тиреоксикоз, разрастание I-иодид щитовидки, дифференци альная карцинома щито видки Метаболический Опухоли нервного гре I-мета йодобензилгуанидин бешка Метаболический Полицетомия, существен P-фосфат ная тромбоцетомия 80m Br-оестроген, 125I Рецепторный Грудная железа, абдо тамоксифен, 111In/90Y/188Re- минальные опухоли октреотид 131 I/ Y/177Lu/153Sm/186Re/ Иммунологиче- Радиоиммунотерапия Re/67Cu/ ский / Ac/212Bi-антитела P-ортофосфат, 89Cr Внеклеточное Облегчение болей в хлорид, 153Sm-EDTMP, 186Re поглощение костях HEDP, 117mSn(4+)-DTPA Внеклеточное Многократная миелома Ho-DOTMP поглощение 114m Радиомечение Лимфома In-лимфоциты клеток I-липиодол, 90Y Внутриартери- Опухоль печени альный микросферы P-фосфат, 90Y Внутриполост- Злокачественный экссу ной силикатный коллоид дат Y/198Au-коллоид, 153Sm Внутрисоставной Радиационная синовек PHYP, 165Dy-FHMA, 169Er- томия цитратный коллоид Внутрипузырный Поверхностный рак Cu-антитело мочевого пузыря Внутриочаговый Глиома, абдоминальные I-антитенасцин, 111 I/ Y/188Re-октреоеид опухоли Внутриваскуляр- Реконструкция сосудов Re-перрхенат ный с надувным баллоном *) IUdR – иододеоксиуридин;

EDTMP – этилен диамин тетраметилэнефосфо нат;

HEDP – гидроксиетилидин дифосфонат;

DTPA – диетилэнетриамин петаасе тик кислота;

PHYP – гидроксиапатит в форме частиц;

FHMA – крупные частицы железистого гидроксида.

3.2.2. Метаболические процессы Одним из старейших видов радионуклидной терапии является применение радиойода для лечения щитовидной железы и радио фосфора для лечения полицетомии. В обоих случаях для создания терапевтической дозы ионизирующего излучения в выбранных тканях используются процессы метаболизма. Так как иод является предшественником гормона щитовидной железы тироксина, то при терапии радиоактивным иодом он поступает прямо в фоллекуляр ные ячейки щитовидной железы. В радиофосфорной терапии ин корпорирование ортофосфата в нуклеиновые кислоты быстро про лиферирующих клеток рассматривается как таргетный механизм при лечении миелопролиферативных заболеваний. Фосфор-32 из бирательно накапливается в митотически активных клетках кост ного мозга и позднее инкорпорируются в фосфат кальция приле гающей кости, из которой в дальнейшем облучает костный мозг.

Мета-йодбензилгуанидин (mIBG) имеет структуру, подобную как гуанетидину, так и зндогенному катасоламину. 131I-mIBG мож но поэтому инкорпорировать внутрь клеточной цитоплазмы через сатеколаминовый путь и использовать для обработки опухолей, которые прорастают из нервного валика. Клеточное усвоение mIBG осуществляется с помощью двух механизмов: активном и пассивном. Пассивный механизм происходит без насыщения и имеет место во всех клетках, синтезирующих неадреалиновую (noradrenaline) транспортную (NAT) молекулу. Селективное усвое ние mIBG зависит от клеточной экспрессии гена NAT.

3.2.3. Клеточные поверхностные рецепторы Результаты исследований последних десятилетий показали, что имеется возможность прикрепления р/н к поверхности клеточной мембраны через рецепторы, связывающие гормоны и антитела.

Чтобы обеспечить необходимую радиационную дозу, опухоли должны иметь достаточное и доступное количество мест для при крепления. С другой стороны, РФП должны обладать высокой удельной активностью, чтобы предотвратить насыщение мест при крепления немеченными соединениями. Другие переменные, кото рые в этом процессе требуют анализа, включают плотность и гомо генность рецепторов, потерю рецепторами сродства с радиомечен ными соединениями по сравнению с природными (немечеными) молекулами и возможность интериоризации клеток.

Многие опухоли имеют в цитоплазме или на поверхности кле ток гормональные рецепторы, на которые возможно нацелить ра диомеченные гормоны, аналоги или антигормональные лекарст венные препараты. Примером гормонов-рецепторов, связывающих РФП для облучения рака груди, являются 80mBr-оестроген.

Большой интерес у ученых вызывает такой потенциальный те рапевтический агент как радиомеченный октреотид, 8-аминокис лотный аналог натурального регулирующего пептида соматостати на.

3.2.4. Альфа-эмиттеры в радиоиммунной терапии Особенно перспективной, в частности, для терапии острой и хронической лейкемии, меланомы, рака молочной железы, рака простаты, рака легких, а также микрометастазов считается радио иммунотерапия с использованием клеточно-направленной доставки -излучающих радионуклидов с помощью специфических моле кул-носителей. В биологически активные соединения (например, моноклональные антитела, синтетические пептиды) включают излучающий р/н. Образовавшееся меченое соединение вводят па циенту. Так как моноклональные антитела обладают специфиче ской способностью связываться только с определенной антигенной детерминантой, происходит процесс направленной доставки излучающего р/н к злокачественной клетке. Радионуклид при рас паде создает за счет высокой энергии и короткого пробега -частиц очень высокую дозу в пределах локализации злокачественной клетки. В результате происходит поражение, в основном, злокаче ственных клеток. Схематически сущность альфа-радио иммунотерапии представлена на рис. 5.2.

Рис. 5.2. Схема альфа-радиоиммунотерапии висмутом- 3.2.5. Внеклеточные механизмы Радионуклиды могут быть доставлены в близкое соседство с клетками опухолей, используя и разнообразные внеклеточные ме ханизмы, например таргетирование (нацеливание) радиомеченных клеток на остеоидную ткань и использование более прямых путей введения. Сегодня фирмы предлагают разнообразные РФП, обла дающие тропностью к кости, для таргетной терапии костных мета стазов. Хотя дистанционная лучевая терапия хорошо себя показы вает при подавлении локальных болей, системная таргетная радио терапия обладает преимуществом одновременного воздействия на многие очаги болезни и при этом минимизирует радиационную дозу на нормальные ткани. Однако точный механизм облегчения болей при применении РФП пока недостаточно изучен. Первона чальный клинический опыт лечения костных злокачественных но вообразований связан с применением 32P-ортофосфата и 89Sr хлорида, в настоящее время все шире применяются новые средства Re-HEDP, 153Sm-EDTMP и 117mSn(IV)-DTPA.


Экспериментальные данные свидетельствуют [7], что при лече нии лимфомы потенциальный интерес представляют лимфоциты, меченые 114mIn. Дело в том, что злокачественные лимфоциты со храняют свою способность к миграции и рециркуляции в селезен ку, печень, костный мозг и лимфатические узлы. После отбора из крови и мечения 114mIn, а затем обратной инжекции лимфоциты мо гут доставить р/н и обеспечить терапевтическую дозу в лимфоре тикулярной системе. Приведенные примеры далеко не исчерпыва ют достоверные положительные примеры использования таргетной терапии для лечения онкологических заболеваний. Неплохой обзор этих вопросов сделан в работе [7].

4. Сферы клинического применения РФП Как утверждается в работе [5], учеными за последние 20 – лет предложено для использования в РНТ около 350 изотопов.

Однако на практике сейчас применяется не больше 30 радионукли дов (см. табл. 5.4). В России в настоящее время практически ис пользуются лишь 89Sr, 90Y, 131I, 153Sm, и то в весьма немногочислен ных клиниках. Однако существуют вполне реальные потенциаль ные возможности для расширения перечня используемых радио нуклидов [4].

Главным преимуществом использования РНТ в онкологии по сравнению с другими методами лечения является системный ха рактер воздействия как на одиночную, так и на генерализованную опухоли. Сферы терапевтического применения радионуклидов и РФП в онкологии и гематологии довольно разнообразны [3,4,12,13]. Их далеко не полный перечень приведен в табл. 5.6.

Вместе с тем, в мировой практике по-прежнему наиболее широко используется 131I для лечения заболеваний щитовидной железы (со ставляя до 70 % от всех процедур [15]) и для системной лучевой терапии метастазов в кости.

Таблица 5. Клиническое использование радионуклидов и РФП в онкологии и гематологии Радио- РФП Мишень нуклид Фосфат натрия Множественная миелома. Эритремия.

P Тромбоциметия. Полициметия Моноклональ- Злокачественные опухоли различных лока Cu ные антитела лизаций Хлорид Sr Костные метастазы опухолей различных Цитрат локализаций EDTMP Моноклональ- Злокачественные опухоли различных лока ные антитела лизаций (по антигенному строению). Неход жинские лимфомы. Острый лейкоз Y Микросферы Первичный рак печени. Метастазы в пе альбумина чень.

Октероид Лантероид Диссеминированные нейроэндокринные DOTATOC опухоли Октреотид In Пентреотид Костные метастазы опухолей различных Sn DTPA локализаций Феохромоцитома. Нейробластома. Диффе I MIBG ренцированный рак щитовидной железы Иодид натрия Моноклональ- Злокачественные опухоли различных лока I ные антитела лизаций. Неходжинские лимфомы. Острый лейкоз I Иодомикс Дифференцированный рак щитовидной же I лезы (в том числе метастатический) I Оксабифор Костные метастазы опухолей различных Sm локализаций EDTMP Микросферы Первичный рак печени. Метастазы в пе Dy альбумина чень.

Ho Октреотат Диссеминированные нейроэндокринные Lu опухоли Оксабифор Костные метастазы опухолей различных Re локализаций. Первичный рак печени. Метаста HEDP. OEDF зы в печень Продолжение таблицы 5. Радио- РФП Мишень нуклид Метиленовый Меланома кожи, в т. ч. метастатическая.

At синий Моноклональные Злокачественные опухоли различных лока Bi антитела лизаций (по антигенному строению).

Bi 5. Расчет дозы и дозиметрическое обеспечение РНТ Проблема дозиметрического обеспечения РНТ распадается на две связанные задачи – дозиметрическое планирование предпола гаемого облучения и контроль очаговых, органных и общих доз, создаваемых в организме пациента после введения терапевтиче ской активности. Для расчета доз в РНТ сейчас применяется три подхода: а) использование формализма MIRD;

б) интегрирование по пространственному распределению р/н в теле с использованием дозового ядра точечного источника;

в) прямое моделирование пе реноса излучения с использованием метода Монте-Карло.

5.1. Формализм MIRD Расчет доз в органах-мишенях и дозиметрическое планирова ние в настоящее время в РНТ чаще всего проводится на основе так называемого MIRD-формализма, который был разработан еще в 1965-1969 гг. и получил дальнейшее развитие в работе [14]. В пре дыдущей главе этот формализм был рассмотрен достаточно под робно, поэтому здесь кратко остановимся, используя частично ра боты [3,5], больше на вопросах, специфичных для терапевтической ЯМ, т.е. для РНТ.

Тело рассматривается состоящим из ряда органов-источников, которые активно адсорбируют радиоактивные медицинские препа раты, и ряда органов-мишеней, которые облучаются излучением, выходящим из органов-источников. Подчеркнем, что в РНТ орга ном-мишенью может являться любой орган или ткань интереса, в котором необходимо определить дозу, т.е. органом-мишенью могут быть как опухоли, так и нормальные ткани.

Для самопоглощающей излучение опухоли с однородным рас пределением радионуклида средняя доза D (Гр) определяется сле дующим уравнением:

A i i, D (5.3) mi где A – кумулятивная (суммарная или накопленная)) активность в опухоли (в МБк·ч);

m – масса опухоли (г);

i – константа равновес ной мощности дозы для каждого ядерного перехода (Гр/(МБк·ч));

i – доля поглощаемой энергии.

Для более общего случая поглощенная доза Dt s (Гр) в органе мишени от активности, накопленной в органе-источнике, равна:

As, Dt s (5.4) ii mt i где индексы t и s обозначают органы-мишени и органы-источники соответственно.

Кумулятивная (накопленная) активность A пропорциональна полному числу актов радиоактивного распада, происходящему в органе-источнике, и зависит от введенной активности, периода по лураспада радионуклида-метки, количественных параметров нако пления, удержания и выведения РФП для этого органа-источника.

Она включает все физиологические данные о применяемом РФП и служит обобщенной характеристикой транспорта РФП в организ ме. A равна площади под кривой зависимости активности от вре мени для данного органа:.

A A(t ) dt, (5.5) где A(t) – текущее значение активности в органе-источнике в мо мент времени t (в РНТ иногда называют «функция удержания»).

Полезно при рассмотрении как i (формула (5.1), так и i разде лять различные эмиссии на непроникающее излучение (-частицы и электроны) и проникающее излучение (х- и -излучение). Для непроникающего излучения i равно нулю, если орган-мишень и орган-источник геометрически разделены, и равна 1.0, если они совмещены в одном органе. Для проникающего излучения доля i существенно зависит от энергии излучения и геометрии взаимного расположения органа-мишени и органа-источника. Значения i, определенные для различных случаев методом Монте-Карло, при водятся в работе [15].

Уравнение (5.4) можно упростить, введя величину средней дозы на единицу кумулятивной активности S t s (Гр/(МБк·ч) (или S фактор) согласно формуле:

.

St s (5.6) i i mi i Значения S t s были табулированы для разных энергий и раз личных конфигураций источник-мишень как для стандартного че ловека [16], так и для ребенка [17]. Эти данные можно получить на сайте Radiation Dose Assessment Resource [18].

Отметим три существенных недостатка формализма MIRD: а) типовая схема MIRD для расчета дозы от введенных внутрь радио нуклидов предполагает равномерное распределение источников по объему органа-источника, при этом форма, размер и расположение органов соответствуют описанию, данному в работе [15];

б) в ре зультате расчета определяется не распределение дозы, а средняя доза в органе;

в) расчет дозы проводится для типовых фантомов, а не для конкретного пациента с учетом негомогенностей его тела, хотя фантомы учитывают возрастные и половые особенности па циентов. В последние десятилетие комитет MIRD начал разрабаты вать рекомендации для неоднородного распределения активности, определяя значения S для уровня клеток [19] и воксельного уровня [20]. Значения величины S для дозиметрии -излучателей были получены сравнительно недавно в работах [21,22] с использовани ем математических моделей, которые позволяют учитывать рост пациента.

5.2. Метод дозового ядра точечного источника Развитие метода дозового ядра точечного источника примени тельно к РНТ имеет целью учет неоднородного распределения РФП, вводимого в организм конкретного пациента, и желание оп ределять не средние дозы в органе, а пространственное распреде ление поглощенной дозы по всему организму. Такое направление стало возможным в результате мощного развития диагностических методов ЯМ, определяющих пространственное распределение РФП в организме и позволяющих представлять тело конкретного паци ента в виде детального воксельного фантома.

Дозовое ядро точечного изотропного источника активностью 1, Бк, находящегося в точке rS в гомогенной среде с плотностью и испускающего один моноэнергетический фотон с энергией E на распад, определяет мощность дозы, создаваемую таким источни ком в произвольной точке этой среды r. Аналитическая форма этого ядра K (r rS ) имеет вид [23]:

en |r rS | kE K (r rS ) D(r ) e BD ( E, | r rS |), 4 (r rS ) (5.7) где k – переводной коэффициент, учитывающий используемые единицы измерения мощности дозы и энергии фотонов;

BD – дозо вый фактор накопления рассеянного излучения, зависящий от энергии фотонов и расстояния между источником и точкой детек тирования.

Зная пространственное распределение активности по телу (rS ) и предполагая пространственную инвариантность дозового ядра, можно с помощью свертки дозового ядра с распределением актив ности определить мощность дозы в произвольной точке r. Соот ветствующее выражение имеет вид:


D(r ) d 3r K (| r r |) (r ). (5.8) Если среда является гомогенной, то для ускорения расчета 3 мерного интеграла (5.8) можно применить быстрые преобразования Фурье. При необходимости учета негомогенностей в теле пациента используется приближенная методика масштабирования ядра K в соответствии с изменением плотности.

5.3. Применение метода Монте-Карло Дозовое ядро в форме (5.7) представляет все-таки приближенное описание дозового распределения, создаваемого точечным изо тропным источником. При численном решении интеграла (5.8) ча ще используют результаты расчета дозового ядра методом Монте Карло [24,25]. Для учета негомогенности среды применяется мето дика масштабирования по плотности [25] или более сложные чис ленные подходы при необходимости учета экранирования части мишени веществом с более высоким атомным номером [25].

В последнее время скорость расчетов и объем оперативной па мяти персональных компьютеров настолько возросли, что стало возможным прямое моделирование переноса фотонов и электронов в теле пациента с конкретным распределением источников, зада ваемых в геометрии воксельных фантомов, и, соответственно, пла нирование РНТ. Наиболее продвинутыми в этом направлении представляются коды MINERVA [26] и CELLDOSE [27].

6. Практическое применение формализма MIRD Реализация формализма MIRD на практике часто выполняется с помощью программы MIRDOSE [21]. Программа особенно полезна при использовании новых РФП и изучении новых биокинетических моделей. Усовершенствованная версия MIRDOSE, предназначен ная для более мощных компьютеров, была названа OLINDA (organ level dose assessment), и в настоящее время размещена на сайте RADAR [18]. Программа имеет библиотеку фантомов, что позволя ет проводить расчеты для пациентов разного возраста и размера, и женщин в разной стадии беременности. Пользователь должен вво дить данные по биокинетике РФП. Один из модулей программы может выполнять анализ кинетики РФП и аппроксимацию данных суммой экспонент.

Суммарная доза в конкретном органе, которая создается излу чением, испускаемым несколькими органами-источниками, равня ется сумме поглощенных доз от каждого источника. На рис. 5. представлена блок-схема, показывающая как работает MIRD на практике.

Последовательные изображения, получаемые с помощью пло ской гамма-камеры, часто применяются для определения кривой активность – время, из которой находится кумулятивная актив ность. При этом возникает ряд проблем (например, очень высокая скорость счета в первый день после введения радионуклида, невы сокое пространственное разрешение и др.) из-за недостаточной приспособленности гамма-камер к таким измерениям. Альтерна тивно для этих целей можно использовать последовательные томо графические ОФЭКТ [22] или ПЭТ [28] изображения с соответст вующим программным сопровождением. Однако во всех вариантах трудно достигнуть высокой точности в величине и внутреннем распределении дозы, создаваемыми открытыми источниками. Тем не менее непрерывный прогресс в технологиях получения меди цинских изображений и регистрирующей радиометрической аппа ратуре создают условия для успешного решения этой проблемы.

7. Планирование радионуклидной терапии 7.1. Предварительное введение РФП Учитывая все трудности при определении фунции удержания A(t), кумулятивной активности A и доли поглощаемой энергии, в ряде работ предлагается использовать как бы репетицию РНТ или методику предварительного введения пациенту небольшого коли чества так называемой диагностической активности c последую щим анализом динамики распределения активности по организму и оценкой на основе этих данных и дополнительных измерений по глощенной дозы в разных органах.

Рис. 5.3. Блок-схема расчетов, используя формализм MIRD Для реализации описанного выше MIRD-формализма в работе [3] предлагается следующая схема дозиметрического планирования РНТ при введении РФП, меченных “смешанными” бета-гамма излучателями типа 131I, 153Sm, 186Re и т.п. (рис. 5.4):

1. Сначала пациенту вводится диагностическая активность ис пользуемого РФП, которая в 100 – 500 раз ниже терапевтической активности.

2. В течение нескольких дней неоднократно в динамике прово дится in vivo радиометрия всего тела и (или) отдельных органов, или планарная сцинтиграфия, или ОФЭКТ (однофотонная эмисси онная компьютерная томография). Гамма-камера или радиометр должны быть при этом откалиброваны в фантомных эксперимен тах. Желательно, чтобы фантом обладал высокой степенью антро поморфности. In vivo измерения могут дополняться in vitro радио метрией биопроб, отбираемых у пациента за тот же интервал вре мени.

3. По результатам радиометрии формируются функции удер жания РФП в патологических очагах и в других органах источниках, накапливающих РФП, а также при необходимости во всем теле.

4. Пациенту проводят рентгенографию, КТ, УЗИ или какое либо другое исследование для определения массы органов мишеней и облучаемых патологических очагов.

5. Для патологических очагов и органов-источников (они од новременно являются и органами-мишенями) поглощенные фрак ции принимаются равными единице. Для органов-мишеней, не на капливающих РФП, поглощенные фракции определяются по табу лированным данным, рассчитанным методом Монте-Карло для ма тематических антропоморфных фантомов. Эти данные приводятся в официальных публикациях МКРЗ, например [9,15].

6. Используя результаты, полученные на этапах (3 – 5), по формулам ((14.3) – (14.6)) рассчитываются значения удельной дозы для органа-мишени (дозы на единицу введенной диагностической активности РФП).

7. По полученному значению удельной дозы и рекомендуемо му значению суммарной очаговой дозы рассчитывается величина терапевтической активности РФП, которая должна быть введена пациенту.

8. Анализируется лучевая нагрузка при выбранной величине терапевтической активности РФП на критические по радиочувст вительности органы-мишени, не накапливающие или частично на капливающие РФП. Если лучевая нагрузка превышает толерант ную дозу для какого-либо органа, то ищется приемлемый компро мисс, на основе которого корректируется величина терапевтиче ской активности.

Рис. 5.4. Схема дозиметрического планирования РНТ Такая достаточно сложная схема не всегда обеспечивает необ ходимую точность дозиметрического планирования [3,4]. Причи ной этого могут быть: недостаточность соответствующего аппара турно-технического оснащения;

не обеспечение систематических измерений для определения функций удержания, особенно при ам булаторном режиме РНТ;

отклонение от линейной зависимости между активностью и дозой при переходе от диагностической к терапевтической активности. Последнее, например, наблюдается при 131I-РНТ гипертериозе: в литературе сообщается об эффекте так называемого “ошеломления” щитовидной железы [3].

Приводимая методика планирования РНТ не является, к сожа лению, универсальной. Если, например, в качестве радионуклида метки используются “чистые” - или -излучатели, то данная схе ма оказывается непригодной из-за невозможности проведения in vivo измерения функций удержания РФП. Чтобы обойти эту труд ность, пациенту (если это возможно) вводят диагностическую ак тивность того же РФП, но меченную не “чистым” -излучателям, а “смешанным” бета-гамма-излучающим изотопом того же основно го бета-излучающего радионуклида. Например, при РНТ с 89Sr хлоридом в качестве диагностического используют 85Sr-хлорид. В некоторых случаях применяется измерение с помощью специаль ной высокочувствительной аппаратуры интенсивности мягкого тормозного излучения, образующегося при движении электронов в тканях организма и выходящего за границы тела пациента.

Другой задачей дозиметрического обеспечения при примене нии РНТ является определение реальных очаговых и органных доз уже после введения пациенту терапевтической активности. Труд ность решения этой задачи заключается в практической невозмож ности прямых измерений поглощенных доз с помощью миниатюр ных дозиметров, внедряемых внутрь облучаемого органа. Пробле ма решается косвенно с помощью измерения потоков гамма-, бета или тормозного излучения, выходящих через наружную поверх ность тела или внутрь доступной полости. Для перехода от резуль татов этих измерений к поглощаемым дозам используются данные, полученные в результате предварительного планирования РНТ, и рекомендации из соответствующих публикаций международных организаций, например [9, 29 – 31 и др.].

7.2. Критические органы При использовании новых РФП критические органы могут быть заранее неизвестны, поэтому в таких случаях необходима деталь ная дозиметрия и исследование токсичности препаратов. Выбор конкретных критических структур в организме зависит как от спо соба введения, так и от свойств РФП. В системной терапии крити ческим органом часто оказывается костный мозг, поэтому дози метрия костного мозга заслуживает особого внимания. Для этих целей разработаны различные методы [27], однако полученные ре зультаты страдает рядом погрешностей, обусловленных следую щими причинами:

неточное знание распределения радионуклида в костном моз ге;

трактовка -частиц как непроникающее излучение;

игнорирование дозы, создаваемой в костном мозге фотонами, испускаемыми другими органами;

игнорирование обратного рассеяния электронов на границе раздела костного мозга.

7.3. Расчеты для конкретного пациента В ряде исследовательских центров в настоящее время практику ется индивидуальная дозиметрия пациентов, особенно для RIT, чтобы преодолеть ограничения формализма MIRD. Например, рас четы в программе MABDOS [33] начинаются для стандартного че ловека, но затем возможно включение сферической опухоли в лю бой локализации пациента. С увеличением возможностей много модальной медицинской визуализации и техники регистрации не которые группы ученых (например, [34,35]) начали определять 3 мерное дозовое распределение, возникающее при РНТ. На базе этих данных стало возможным строить гистограммы доза-объем, рассчитывать TCP (вероятность контроля опухоли) и определять EUD (эквивалентная доза при однородном облучении) [36] таким же способом, как и в дистанционной лучевой терапии.

7.4. In-vivo дозиметрия Важным условием для дальнейшего прогресса РНТ является разработка специализированных экспериментальных методов in vivo дозиметрии, пригодных для измерения распределения радиа ционных доз внутри живого объекта. Первые результаты в этом направлении связаны с использованием имплантации внутрь тка ней миниатюрных ТЛД-детекторов [37,38]. На начальном этапе в качестве таких ТЛД-дозиметров исследовались CaSO4:Dy. Однако биологическая среда с высоким pH и температурой отрицательно сказывалась на их чувствительности и стабильности. Существенно лучшие результаты были получены с ТЛД на основе композита LiF:Mg:Cu:P [39].

В то время как ТЛД представляют собой интегральные дозимет ры, детекторы на основе MOSFET (металл-оксидные полупровод никовые полевые транзисторы) обеспечивают измерение мощности дозы. Недостатком этих детекторов является существенное несоот ветствие составу ткани и необходимость подавать на них напряже ние смещения. Решение последней проблемы было найдено в рабо те [40].

Общий недостаток всех рассмотренных выше детекторов за ключается в их недостаточном пространственном разрешении по сравнению с пространственной вариацией поглощенных доз внут ри организма. В последнее время интенсивно изучается возмож ность применения для целей внутренней дозиметрии квантовых точечных дозиметров (QD) [41]. Такие детекторы являются полу проводниками с физическими размерами порядка нескольких на нометров, содержат от 102 до 105 атомов и делаются из таких мате риалов как CdSe, ZnS, InAr, InP.

Некоторые ученые пытаются применить биологические методы для внутренней дозиметрии. Наиболее известные из них – это из мерение электронного парамагнитного резонанса в минерализо ванных тканях [42] и подсчет хромосомных аберраций в образцах ткани и крови [43].

7.5. Радиобиологическое рассмотрение В противоположность к фракционной дистанционной лучевой терапии, применяющей высокие мощности дозы, РНТ использует непрерывное облучение с небольшой мощностью дозы. Кроме то го, мощность дозы изменяется в процессе облучения, в начале по сле введения РФП она высокая и затем уменьшается как по причи не уменьшения количества ядер радионуклида из-за их распада, так биологического выведения РФП из организма.

С радиобиологической точки зрения [44] непрерывное облуче ние низкой мощностью дозы является особенно эффективным ме тодом лучевой терапии [45], так как в этом случае наблюдается максимальное различие в эффектах щажения для нормальных тка ней и опухоли. Для фиксированной величины дозы имеет место уменьшение биологического эффекта при снижении мощности до зы, но амплитуда этого уменьшения изменяется для разных видов ткани. В случае рано реагирующих тканей (костный мозг, эпите лий) эффект невелик, для поздно реагирующих тканей (сосудистый эндотелий, нервная ткань, почки) он может быть большим. В РНТ мощность дозы является низкой только на поздних этапах, поэтому именно в этот период различие в эффекте щажения для нормаль ных тканей и опухоли достигает максимума. Однако преимущест ва, предоставляемые данной особенностью РФП, могут быть суще ственно понижены из-за эффекта пролиферации клеток опухоли.

8. Преимущества, недостатки и актуальные проблемы радионуклидной терапии В заключение главы, используя материалы работ [3, 5, 6], сфор мулируем основные положительные стороны и недостатки в со временном состоянии РНТ:

- Радионуклидная терапия является одной из наиболее интен сивно развивающихся областей ядерной медицины в радиационной онкологии.

- Постоянно расширяется круг заболеваний, для лечения кото рых может быть использована РНТ. Она не имеет альтернативы при неоперабельных и запущенных формах заболеваний, например, при тяжелых формах тиреотоксикоза у больных с большим риском оперативного лечения и непереносимости медикаментов, паллиа тивной терапии костных метастазов с выраженным болевым син дромом и др.

- РНТ имеет преимущества перед другими видами лучевой те рапии за счет незначительных побочных эффектов и минимального повреждения нормальных тканей, возможности формирования в патологических очагах поглощенных доз, позволяющих добиться излечения отдаленных метастазов и диссеминированных опухолей.

- Простота технологии введения РФП, отсутствие необходимо сти использования дорогостоящего оборудования, существенное (в несколько раз) сокращение сроков госпитализации делают стои мость РНТ значительно ниже, чем стоимость традиционных техно логий лучевого лечения. При амбулаторном лечении эта стоимость фактически определяется ценой приобретаемого радиофармпрепа рата.

- Вместе с тем, в современном состоянии РНТ существует много нерешенных проблем.

- В отличие от радионуклидной диагностики и от традиционной лучевой терапии физико-математическое обеспечение РНТ значи тельно отстало от современных клинических требований и от раз работки новых терапевтических радиофармпрепаратов.

Известные схемы дозиметрического планирования РНТ и кон троля поглощенных доз отличаются избыточной сложностью и по ка не обеспечивают необходимую точность определения терапев тической активности РФП.

- Эффективность РНТ сильно зависит от индивидуальной ва риабельности радиочувствительности не только у разных больных, но и между различными патологическими очагами в организме од ного и того же пациента. Поэтому особенно актуальна разработка простых технологий индивидуального дозиметрического планиро вания РНТ.

- Серьезного внимания требуют также вопросы улучшения ра диационной безопасности персонала, так как пока имеет место вы сокая лучевая нагрузка на персонал стационарных подразделений РНТ с “активными” палатами, особенно при РНТ с 131I йодидом [3, 4].

- Дальнейшее развитие должны получить методы расчета доз, основанные не на типизированных фантомах человека, а на инди видуальных воксельных фантомах, формируемых на стадии диаг ностики и визуализации тела пациента. Как пример важности этого направления можно привести сравнение результатов расчета S факторов для девяти объектов, получающих 131I, выполненные для типового фантома по методу MIRD (код OLINDA/EXM) и методом Монте-Карло для воксельного фантома, полученного в процессе КТ-исследования. Расхождение между результатами в некоторых случаях достигло 140 % Несмотря на отмеченные недостатки и проблемы в последние два десятилетия наблюдается заметное продвижение в клиниче ском применении РНТ. Этот прогресс побуждается, с одной сторо ны, производством широкой номенклатуры новых перспективных р/н и РФП, исследованиями в области новых таргетных медицин ских веществ и, с другой стороны, неудачами и ограничениями других методов лечения. Успехи РНТ зависят от тщательного под бора РФП по пригодности их физических, химических и биологи ческих свойств и решения конкретных клинических проблем. При лечении злокачественных образований определяющими фактора ми, влияющими на выбор РФП, служат тип опухоли, размер оча га, доступность опухоли и наличие или отсутствие метастазов. В табл. 5.7 приводятся наиболее важные вопросы, требующие де тального рассмотрения в связи с использованием этого уникально го вида лучевого лечения.

Если таргетная терапия с применением открытых источников станет более успешной и получит достаточно широкое клиниче ское распространение, то возникнет потребность в различных ком бинациях терапевтических средств и терапевтических модально стей дополнительно к существующим прямым путям введения препаратов. Ниже приводятся некоторые примеры таких комбина ций:

- -эмиттеры с различными пробегами для облучения опухолей различных размеров;

- радионуклиды с различными периодами полураспада, напри мер, для создания как быстрого отклика, так и пролонгированного облегчения костных болей в паллиативной терапии;

- радионуклиды с различными видами эмиссии, например, эмиттеры комбинируются с эмиттерами электронов Оже или эмиттерами;

- различные mAbs для улучшения таргетирования (нацелива ния) в радиоиммунотерапии.

Таблица 5. Вопросы, требующие изучения, при выборе конкретного варианта радионуклидной терапии [6] Проблемы Вопросы, требующие изучения Доступность, метод производства, уровни активности, Радионуклид удельная активность, соответствие физических свойств специфическому клиническому применению Носитель Специфическое биологическое таргетирование и зави симость механизма таргетирования и/или способа введения Возможное фармакологическое усиление за счет вазо Терапевтиче- активных препаратов, радиосенсибилизирующие вещества, ское отношение предварительное таргетирование для улучшения усвоения и удержания в опухоли и выведения из крови и нормальных органов Дозиметриче- Точность дозовой модели, проверка сделанных допу ские расчеты щений, распространение погрешностей, эффект гетероген ностей усвоения в опухоли.

Токсичность Улучшение в таргетировании и воздействии на кинети нормальных тканей ку носителей в нормальных тканях. Способность к защите клеток костного мозга Контрольные вопросы 1. Назовите принципиальные отличия радионуклидной терапии от других видов лучевой терапии.

2.Какие критерии берутся в основу при выборе радионуклида для радионуклидной терапии?

3. Какие ядерно-физические свойства учитываются при выборе радионуклида для радионуклидной терапии?

4. Какой период полураспада нуклида считается оптимальным для радионуклидной терапии?

5. Как выбирается носитель радионуклида?

6. Обрисуйте сферы клинического применения радионуклидной терапии.

7. Как осуществляется дозиметрическое обеспечение радионук лидной терапии?

8. Что такое MIRD-формализм в применении к радионуклидной терапии?



Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.