авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 13 |

«Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с. БИОЛОГИЧЕСКИЕ РИТМЫ ПОД РЕДАКЦИЕЙ Ю. АШОФФА В ДВУХ ...»

-- [ Страница 8 ] --

219. Squires V. R. Temporal patterns of activity in a small flock of Merino sheep as determined by an automatic recording technique, Animal Behaviour, 19, 657—660 (1971).

220. Stavnes K. L. State-dependent learning: Its relation to brain amines and natural states, Dissertation Abstracts, 32, 4265B (1972).

221. Stebbins L. L. Seasonal variations in circadian rhythms of deer mice in northwestern Canada, Arctic, 24, 124—131 (1971).

222. Stebbins L. L. Seasonal and latitudinal variations in circadian rhythms of red-backed vole, Arctic, 25, 216—224 (1972).

223. Stephens G., McGaugh J. L., Alpern H. P. Periodicity and memory in mice, Psychonomic Science, 8, 201—202 (1967).

224. Stewart R. W., Bider J. R. Summer Activity of muskrats in relation to weather, J. of Wildlife Management, 41, 487—499 (1977).

225. Stickney A. P. The locomotor activity of juvenile herring (Clupea harengus harengus) in response to changes in illumination, Ecology, 53, 438— (1972).

226. Stille W. T. The лос1игпа1, amphibian fauna of the southern Lake Michigan beach, Ecology, 33, 149—162 (1952).

227. Stroebel C. F. Behavioral aspects of circadian rhythms. In: J. Zubin and H.

F. Hunt (eds.), Comparative Psychopathology: Animal and Human, New York, Grune and Stratton, 1967, pp. 158—172.

228. Sulzman F. M., Fuller C. A., Moore-Ede M. C. Environmental synchronizers of squirrel monkey circadian rhythms, J. of Applied Physiology, 43, 795— (1977).

229. Sulzman F. M., Fuller C. A., Moore-Ede M. C. Feeding time synchronizes primate circadian rhythms, Physiology and Behavior, 18, 775—779 (1977b).

230. Swift D. R. Activity cycles in the brown-trout (Salmo trutta L.), II. Fish artificially fed, J. of the Fisheries Research Board of Canada, 21, 133— (1964).

231. Swingland I. R. The influence of light intensity on the roosting time of the rook (Corvus frugilegus), Animal Behaviour, 24, 154—158 (1976).

232. Taylor K. D. An automatic device for recording small mammal traffic on runways, J. of Zoology, 176, 274—277 (1975).

233. Tenaza R., Ross.., Tanticharoenyos P., Berkson G. Individual behaviour and activity rhythms of captive slow lorises, Animal Behaviour, 17, 664— (1969).

234. Terhune J. M., Ronald K. Examining harp seal behavioural patterns via their underwater vocalizations, Applied Animal Ethology, 2, 261— (1976).

235. Terman M., Terman I. S. Circadian rhythm of brain self-stimulation behavior, Science, 168, 1242—1244 (1970).

236. Ternes J. W. Resistance to extinction of a learned taste aversion varies with time of conditioning, Animal Learning and Behavior, 4, 317—321 (1976).

237. Ternes J. W. Circadian susceptibility to animal hypnosis, Psychological Record, 27, 15—19 (1977).

238. Thompson D. C. Diurnal and seasonal activity of the grey squirrel (Sciurus carolineasis), Canadian J. of Zoology, 55, 1185—1189 (1977).

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

_ Ритмы поведения позвоночных 239. Turuk T. N. Diurnal periodicity in feeding and the vertical movements of the Atlantic cod (Gadus morhua L.), J. of Ichthyology, 13, 175—288 (1973).

240. Underwood H. Retinal and extraretinal photoreceptors mediate entrainment of the circadian locomotor rythm in lizards, J. of Comparative Physiology, 83, 187—222 (1973).

241' Vaughan T. A. Mammalogy, Philadelphia, Saunders, 1972.

242. Vaughan T. A. Nocturnal behavior of the African false vampire bat (Cardioderma cor), J. of Mammalogy, 57, 227—248 (1976).

243. Verbeek N. A. M. Daily and annual time budget of the yellow-billed magpie, Auk, 89, 567—582 (1972).

244. Vilchez C. A., Echave Llanos J. M. Circadian rhythm in the feeding activity of Oxymycterus rutilans: Role played by light and food availability, J. of Interdisciplinary Cycle Research, 2, 73—77 (1971).

245. Vote A. M., Stutter J. W., Grimm M. P. The influence of the natural lightdark cycle on the activity rhythm of pond bats (Myotis dasycneme Boie, 1825) during summer, Oecologie (Berl.), 17, 221—243 (1974).

246. Wada J. A., Asakura T. Circadian alteration of audiogenic seizure susceptibility in rats, Experimental Neurology, 29, 211—214 (1970).

247. Wallace D. C. Feeding behavior and developmental, seasonal and diel changes in the food of the silverjaw minnow, Ericymba buccata Cope, American Midland Naturalist, 95, 361—376 (1976).

248. Wever R. Influence of electric fields on some parameters of circadian rhythms in man. In: M. Menaker (d.), Biochronometry, Washington, D. C.

US, National Academy of Science, 1971, pp. 117—132.

249. Woodhead P. M. J. Effects of light upon behaviour and distribution of demersal fishes of the North Atlantic, International Commission for the Northwest Atlantic Fishers Special Publication, 6, 267—287 (1965).

250. Wyatt J. R., Eltringham S. K. The daily activity of the elephant in the Rwenzori National Park, Uganda, East African Wildlife J., 12, 273— (1974).

251. Yotsumoto N. The daily activity rhythm in a troop of wild Japanese monkey, Primates, 17, 183—204 (1976).

252. Zeigler H. P., Green H.· L., Lehrer R. Patterns of feeding behavior in the pigeon, J. of Comparative and Physiological Psychology, 76, 468— (1971).

253. Ziesensis J. S. Diel variation in the aggressive behavior of the mouse, Mus musculus, Dissertation Abstracts, 35, 1132B (1974).

254. Zihl J., Popel E., Cramon D. Diurnal variation of visual field size in patients with postretinal lesions, Experimental Brain Research, 27, 245—249 (1977).

255. Zucker I., Stephan F. K. Light-dark rhythms in hamster eating, drinking, and locomotor behaviors, Physiology and Behavior, II, 239—250 (1973).

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

Глава 10. ВНУТРЕННЯЯ ВРЕМЕННАЯ УПОРЯДОЧЕННОСТЬ М. Мур-Ид, Ф. Салзмен Временная организация физиологических событий в организме животного часто может иметь не меньшее значение, чем пространственная. Взаимозависимые события должны быть хорошо подогнаны друг к другу не только в пространстве, но и во времени.

Точно так же несовместимые процессы, для завершения которых иногда требуются совсем разные физико-химические условия, могут быть с тем же успехом разделены во времени, как и в пространстве.

В начале этой главы мы рассмотрим нормальную временную упорядоченность биохимических, физиологических и поведенческих событий на всем протяжении циркадианного периода как у животных с ритмом, захваченным сигналами внешней среды с 24 часовым периодом, так и у особей со свободнотекущим ритмом в постоянных условиях. Далее пойдет обсуждение анатомии-и физиологии систем, поддерживающих временную упорядоченность процессов в организме. И наконец, мы рассмотрим преимущества поддержания упорядоченной внутренней цикличности и последствия ее нарушения.

Внутренняя временная упорядоченность при устойчивом захваченном состоянии Если животное находится в среде с сильным времязадателем, например с 24-часовым циклом чередования света и темноты, то каждый циркадианный ритм в его организме устанавливает с этим времязадателем стабильные фазовые отношения. Очевидное следствие этого — создание устойчивых фазовых соотношений между различными циркадианными ритмами. В настоящем разделе будет рассмотрена организация циркадианной системы в захваченном состоянии.

Факторы, определяющие форму колебаний Некоторое представление о трудностях, с которыми связано описание внутренней временной организации циркадианной системы, дает рис. 1, где представлены ритмы ряда физиологиче Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

Внутренняя временная упорядоченность Рнс. 1. Профиля захваченных ритмов сна, ректальной температуры, концентрации гормонов роста и гидрокортизона в плазме крови н выделения калия с мочой у испытуемого. Представлены два последовательных дня со светлым периодом от 6.30 до 23.00. Вертикальными прерывистыми линиями отмечена смена освещения. Ректальную температуру отмечали каждые 30 мин, а плазму брали на анализ с интервалами около 20 мин. (По данным Чейслера [20].) Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

242 _ Глава 10_ ских показателей. Очевидно, что не только максимумы и минимумы приходятся на различные фазы циркадианного цикла, но и формы колебаний разительно несходны. Одни кривые близки к синусоиде, другие имеют почти ступенчатую форму, третьи образуют один узкий крутой пик каждые 24 ч.

Сложные формы колебаний — это результат совместного действия многих факторов. Ясно, что важную роль здесь играют наследственные особенности всего организма и тканей, порождающих ритм. Например, ритм концентрации кортизола (гидрокортизона) в плазме крови — сложная функция собственных ритмов коры надпочечников, ритмических изменений объема тканевых жидкостей, в которых он растворен [19], скорости его расщепления в печени [46] и выделения почками [39]. Кроме того, на кортизол влияют и внешние факторы: они могут захватывать ритм (например, циклы свет — темнота [41]) или маскировать его (например, стресс [21]). Возможно также наложение ритмов с другими периодами, рассмотрение которых выходит за рамки нашего обзора. Особо выделяются, например, всплески секреции кортизола, появляющиеся с периодом около мин [87].

Чтобы стал возможен анализ циркадианной системы ритмов, нужно найти для описания их сложных профилей какие-то более простые параметры. Наиболее пригодна для этой цели фаза, позволяющая судить о положении определенных точек циклического процесса по отношению к шкале времени, связанной с внешними факторами. Для животных с ритмами, захваченными времязадателем с 24-часовым периодом (как на рис. 1), используется шкала, связанная с чередованием света и темноты.

Какую же характерную точку каждого цикла следует выбирать в качестве маркера фазы? Она должна легко определяться и давать точную привязку всей сложной картины колебаний к внешней временной шкале. Для гормона роста подошла бы точка максимума, но для таких сложных кривых, как, например, профиль концентрации кортизола в плазме крови, или для более прямоугольных профилей, как у температуры тела, положение максимума в цикле может очень сильно изменяться. При изучении млекопитающих нередко использовали момент начала изучаемой активности, так как его часто легко бывает установить [66]. При попытке описать сложную форму колебаний, широко применялась также аппроксимация ее синусоидой с тем же периодом по методу наименьших квадратов [71, 11];

максимум (акрофаза) этой синусоиды служит затем точкой для определения фазы в каждом конкретном ритмическом процессе. Но и в этом подходе есть свои затруднения;

если он позволяет удовлетворительно описать ритм содержания калия в моче, то в случае секреции гормона роста он явно непригоден.

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

Внутренняя временная упорядоченность Карты фаз циркадиаиных систем Карта фаз, которую получают, отмечая на графике акрофазу каждой ритмической переменной, служит удобным способом описания временной упорядоченности физиологических процессов в организме. Пример подробной карты фаз, полученной для мыши [84], представлен на рис. 2. Из этой карты видно, что ритмы разнообразных физиологических показателей и реакций на фармакологические тесты достигают пика в самые различные моменты суточного цикла. Таким образом, акрофазы всех этих ритмов, синхронизированных с 24-часовым циклом и друг с другом, разбросаны по всему периоду. Чтобы отразить биологическую изменчивость, каждую акрофазу представили на графике со стандартной ошибкой. Но, учитывая сказанное выше, следует иметь в виду, что эта изменчивость частично отражает действительное смещение циркадианной фазы, а частично — действие внешних факторов, искажающих форму колебаний и таким образом изменяющих положение акрофазы от цикла к циклу.

Наследственные компоненты внутренней временной упорядоченности Различные виды и отдельные особи внутри видов имеют свои характерные фазы, сцепленные с естественным 24-часовым циклом окружающей среды. Наиболее очевидно разделение животных на дневных, ночных и сумеречных. Однако при изучении соотношений между фазами внутренних ритмических процессов у ночных и дневных животных (рис. 3) выявляются поразительные черты сходства. Максимум содержания кортикостероидов в плазме совпадает с началом активности у тех и других, хотя они находятся почти в противофазе;

иными словами, их внутренняя временная упорядоченность сопоставима, хотя фазовые соотношения с окружающим миром совершенно различны.

Наследственные различия во внутренней временной организации гораздо более тонки. На рис. 3 показаны фазовые соотношения различных ритмов у ночного животного (крысы) и дневного (саймири). Примером различия во внутренних фазовых соотношениях может служить то, что изменения температуры тела у крыс отстают по фазе от ритма выделения калия с мочой, а у саймири — опережают его. Как наследуются фазовые отношения с времязадателем (см. гл. 5), так, по-видимому, и внутренние фазовые отношения в известной мере представляют собой наследственную физиологическую черту.

Следует различать две наследственные особенности ритмов, влияющие на положение его фаз. Первая особенность — сцепление ритма с захватывающими циклами, которые таким образом Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

244 Глава 10_ _ Рис. 2. Фазовая карта циркадианной системы мыши (рис. 3 из [84]). Отмечено положение акрофаз (± квадратичное отклонение) различных ритмов у животных, содержавшихся при СТ 12 : 12. Данные лабораторий хронобиологии Университета штата Миннесота (Миннеаполис);

* факультета анатомии Медицинского университета штата Арканзас (Литл-Рок);

** медицинского факультета Сегедского университета (Венгрия).

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

Внутренняя временная упорядоченность _ Рис. 3. Сопоставление акрофаз нескольких ритмов у саймирн (белые кружочки) ([79];

Hiles et al., неопубликованные данные) и крыс (черные кружочки) [33] при СТ 12: 12. Темный промежуток — справа между 12 и ч. Сравниваются ритмы активности (А), потребления пищи (П), температуры тела (Т), выделения калия с мочой (К), объема мочи (М), содержания кортизола в плазме кровн у саймнри н кортикостерона у крыс (Кр).

непосредственно воздействуют на фазу. Мутации, затрагивающие это сцепление, могут не влиять на собственный период () системы. Были, например, выделены мутанты низших организмов со сдвинутой фазой, но неизмененным (см. гл. 8).

Второй генетически определяемый параметр — эндогенный период ритма, на что указывает существование мутантов с разными периодами.

Разница в периодах между ведомым осциллятором и захватывающим ритмом ( — Т) для любой данной системы — это один из факторов, определяющих соотношение фаз, так как ведомый ритм с более коротким собственным периодом будет больше склонен к опережению фазы, а с более длинным периодом — к отставанию. Поэтому фазовые отношения не только между внутренним и внешним ритмами, но и внутри сопряженной многоосцилляторной системы зависят от соответствующих разностей —Т в каждом звене системы, где происходит захватывание.

Пластичность фазы Циркадианные системы проявляют значительную пластичность положения фазы. Она обусловлена несколькими причинами, из которых самая тривиальная — это пассивная реакция ритмов на маскирующие воздействия факторов как внешней, так и внутренней среды организма. Например, наблюдаемая Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

246 Глава 10 _ фаза ритма температуры тела у человека может измениться под влиянием горячего душа или, в меньшей степени, при изменении часов приема пищи. Подобным же образом стресс может приводить к выбросу больших количеств кортизола во время, не соответствующее нормальному циркадианному максимуму [21].

Такие внешние воздействия могут зависеть от циркадианного времени, что несколько затрудняет их отделение от соответствующих эндогенных ритмов. Например, величина выброса кортикостерона в плазму в ответ на маскирующее воздействие искусственно вызываемого стресса зависит от циркадианной фазы [47]. Из-за этих искажений формы колебания измеряемая фаза будет изменяться от цикла к циклу.

Изменения каждого фактора, влияющего на фазу эндогенного циркадианного ритма, тоже увеличивают пластичность фазы.

Скажем, флуктуации собственной частоты эндогенного осциллятора, порождающего ритм, будут изменять функцию —Т, и в результате фаза наблюдаемого ритма по отношению к захватывающим циклам будет меняться. Такие изменения эндогенного циркадианного периода могут вызываться, например, колебаниями концентрации гормонов во внутренней среде организма [60]. Точно так же изменения в силе сопряжения колебательных процессов будут вызывать пластическую изменчивость фазы. Ниже будут рассмотрены два фактора, усиливающие сопряжение.

Сила сопряжения Природа времязадателя. Хотя для большинства позвоночных главным времязадателем служит цикл смены света и темноты, было показано, что некоторую роль играют и другие факторы.

Установлено, например, что звуки, контакты с другими особями и циклы кормления (см. гл. 3) способны синхронизировать циркадианные ритмы у различных видов позвоночных. Салзмен, Фуллер и Мур-Ид [79] сопоставили фазовые карты для саймири, синхронизированных циклами кормления и циклами чередования света и темноты (СТ) (рис. 4). Можно видеть, что хотя в каждом случае все ритмы синхронизируются с 24-часовым периодом времязадателя, фазовые отношения внутренних ритмов различны;

например, при захватывании циклами СТ фаза ритма температуры тела в среднем опережает ритм выделения калия с мочой на 0,6 ч, а при захватывании циклами кормления отстает от него на 1,9 ч.

Различные типы внутренней временной упорядоченности у одних и тех же животных, синхронизированных либо с циклами света и темноты, либо с циклами кормления, обусловлены тем, что световой и пищевой времязадатели, очевидно, сопряжены с разными участками циркадианной системы. Это различие в сопряжении будет более подробно рассмотрено ниже.

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

_ Внутренняя временная упорядоченность Рис. 4. Положение акрофаз различных ритмов у саймнрн [с квадратичной ошибкой (прямоугольнички) и квадратичным отклонением (отрезки)] (рис. из [79]). Слева — ритмы, захваченные циклом СТ 12:12, справа — захваченные циклом кормления и голодания 3:21. Представлены ритмы потребления пищи (П) и воды (В), температуры тела (Т), объема мочи (М), выделения калия с мочой (К). Потребление пищи на правой диаграмме показано черным прямоугольником вверху, так как точное положение акрофазы нельзя было вычислить.

Контраст в цикле времязадателя. Сила сопряжения зависит также от контраста между фазами цикла времязадателя. Так, животные в меньшей степени захватываются циклами света и темноты, если освещение, сравнительно слабое. В этом можно убедиться, сравнивая, например, скорость смещения фазы ритмов у животных после сдвига фазы времязадателя [8]. Изменения в силе сопряжения при изменениях интенсивности сигнала времязадателя приводят к перестройкам фазовых отношений между захваченными ритмами и времязадателем [2, 4].

Пластичность соотношений между ритмами бывает отчасти обусловлена именно такими изменениями в силе их сопряжения как с циклами внешних времязадателей, так и с циклами факторов эндокринной и нервной природы внутри циркадианной системы (см. ниже).

Временная упорядоченность в отсутствие внешней информации о времени Внутренняя согласованность ритмов Поддержание стабильных фазовых отношений между различными ритмическими переменными в самом организме возможно и без внешнего времязадателя. В среде, где нет эффективной Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

248 Глава Рис. 5. Приблизительное время достижения акрофазы при захваченных и свободнотекущих ритмах у человека (по данным Чейслера [20]). Квадратики — температура тела;

треугольники — концентрация кортизола в плазме;

крестики — середина периода сна. На оси ординат — время от начала опыта.

информации о времени, у животных тем не менее сохраняется взаимная согласованность различных ритмов организма.

Например у ослепленных крыс свободнотекущие ритмы концентрации кортикостерона в плазме, активности ацетилсеротонин-метилтрансферазы в эпифизе и количества серотонина остаются синхронизированными со сменой общей активности и покоя по меньшей мере в течение 60 дней ([31, 67].

Подобным же образом у саймири при постоянном освещении (СС) обычно наблюдается согласованность между свободнотекущими ритмами потребления пищи, температуры тела и выделения калия с мочой [82]. У человека (рис. 5) циклы сна и бодрствования, температуры тела и концентрации кортизола в плазме крови в постоянных условиях обычно сохраняют свою естественную ритмичность с одинаковым периодом и постоянными фазовыми отношениями [22, 20].

Такая внутренняя согласованность циркадианных ритмов, свободно протекающих в постоянных условиях, наблюдалась в течение длительного времени. Например, у большинства людей, помещенных в условия изоляции на месяц или больше, каждый ритм устойчиво сохранял прежние фазовые отношения с остальными ритмами на протяжении всего периода наблюдения [3, 22, 20]. Такие исследования показывают, что существует достаточно прочное сопряжение между различными циркадианными ритмами и что для их взаимного захватывания может не требоваться эффективных внешних сигналов времени.

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

Внутренняя временная упорядоченность Сдвиги внутренних фазовых отношений Организация циркадианной системы в свободнотекущем и захваченном состояниях не одинакова. Вивер [88] отметил, что у людей при отсутствии внешней информация о времени в фазовых отношениях между свободнотекущими циркадианными ритмами происходят сдвиги. Это видно из рис. 5: задержка акрофазы концентрации кортизола в плазме крови относительно середины периода сна при захваченном состоянии системы равна 4,4 ч, а при свободнотекущем ритме — всего лишь 2,3 ч. Акрофаза температуры тела тоже отстает от середины периода сна в первом случае на 11,1 ч, а во втором — на 6,8 ч.

Изменения формы циркадианных колебаний Фазовые отношения вычисленных акрофаз позволяют проводить только одномерный анализ реакции циркадианной системы на изменения внешней среды. Анализ изменений формы колебаний дает возможность вскрыть гораздо более сложные реакции. На рис. 6 показаны профили ритмов потребления пищи, температуры тела и выделения калия с мочой у саймири в условиях СТ 12:12 и при постоянном освещении (СС).

Представлены средние величины со стандартными ошибками для 30—40 циклов у восьми животных;

можно видеть заметное уменьшение амплитуды всех ритмов при СС, а также значительные изменения формы колебаний. Например, профиль потребления пищи, имеющий при цикле СТ два отдельных максимума, в условиях СС гораздо ближе к синусоиде. При СС отклонения каждой переменной вверх от среднего значения занимают сравнительно больше времени, чем тогда, когда ритм захвачен циклом СТ [82].

Какие явления лежат в основе этих изменений формы колебаний? Основной вклад, по-видимому, вносит пассивная реакция физиологических систем на интенсивность освещения.

Например, двухчасовое включение света во время темного периода цикла' СТ 12 : 12 поднимает температуру тела до уровня, соответствующего субъективному «ночному» времени при постоянном освещении той же интенсивности [28]. Кроме того, степень проявления реакции зависит от освещенности ][82]. На форму колебаний могут влиять и другие изменения эндогенного циркадианного ритма (при устранении захватывающих.сигналов и восстановлении свободнотекущего периода), но они гораздо меньше изучены [88].

Повышенная пластичность фазы Хотя сила сопряжения между внутренними циркадианными ритмами обычно достаточна для поддержания внутренней синхронизации, есть данные о повышении пластичности фазы у жи Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

250 Глава 10 Рис. 6. Сравнение ритмов потребления пищн, ректальной температуры и выделения калия с мочой у саймнрн в захваченном состоянии при СТ 12 : и свободнотекущих (при постоянном освещении) (рис. 6 из [82]);

освещенность во время светлого промежутка н в опытах с постоянным освещением составляла 600 лк. На графиках показаны средине значения (± квадратичное отклонение), вычисленные для каждого момента времени.

Каждый профиль получен усреднением 20 — 30 циклов на восьми саймнрн.

Горизонтальные прерывистые линии соответствуют среднесуточным величинам (По рисунку 6 у Салзмена и др. [82].) вотных после устранения внешних времязадателей. Это подтверждает рис. 5, где мы видим большую изменчивость фазовых отношений от цикла к циклу при свободном беге, чем в захваченном состоянии. Как показали исследования на саймири [30], подобная пластичность фазы может быть значительной.

Например, циркадианные ритмы температуры внутренних областей тела и температуры кожи могут взаимно смещаться в пределах ±6 ч, в захваченном же состоянии они никогда не расходятся больше чем на 0,5 ч.

Иногда внутреннее сопряжение настолько слабо, что различные ритмы могут «разъединяться» и протекать независимо друг от друга. Такой процесс, называемый внутренней десинхронизацией, будет подробнее рассмотрен в следующем разделе ввиду его особой роли в организации циркадианной системы.

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

_ Внутренняя временная упорядоченность _ Анатомические и физиологические предпосылки внутренней временной упорядоченности Обзоры данных [18] и подробные карты фаз [33, 26] ясно показали, как широко распространена циркадианная ритмичность физиологических функций у животных. В связи с этим интересно было бы найти такую физиологическую переменную, которая не проявляла бы циркадианной ритмичности, так как это, по видимому, указывало бы на какое-то особое преимущество, доставляемое строгим внутренним постоянством. Механизм, поддерживающий такое постоянство несмотря на все существующие внутренние ритмы, должен отличаться особым совершенством.

В этом разделе будут обсуждаться анатомические и физиологические основы циркадианных часов. В предложенных ранее формальных моделях [63—65] вся циркадианная система рассматривалась как «черный ящик». Входом был внешний времязадатель, а выходом — какие-либо поведенческие или физиологические ритмические переменные, наиболее удобные для измерения. Теперь мы сделаем следующий шаг — приступим к изучению внутренности этого черного ящика.

Абстрактные модели внутренней организации циркадианной системы Несколько лет назад мы опубликовали три альтернативные модели циркадианных часов [55, 57]. Каждая из этих моделей позволяет объяснить внутреннюю синхронизацию ритмов и известные нам формальные особенности взаимодействия между времязадателями и физиологическими ритмами. Модели представлены на рис. 7. Мы сознавали, что вполне возможны какие-то изменения в деталях этих моделей или иные сочетания их элементов, но наш выбор определялся желанием подчеркнуть различия между некоторыми возможными способами организации циркадианной системы.

Модель I, которая подразумевалась во многих исследованиях (см., например [52]), представляет собой совокупность связанных клеточных систем (А, В, С и т. д.), пассивно колеблющихся под воздействием одного автономного ведущего осциллятора (водителя ритма, ВР на рис. 7). Когда эти клеточные системы обособлены друг от друга, приходится предполагать существование физических или химических посредников (а, b, с и т. д.), изменяющих свою активность с тем же периодом, что и ВР, но не обязательно с совпадением по фазе. Такие механизмы-посредники— предположительно нервные (высвобождение нейроме Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

252 Глава Рнс. 7. Три различные модели цнркадианной системы млекопитающих (рнс. нз [57] ). Кружок с волнистой линией внутри — элемент, способный к автономным колебаниям с независимым периодом;

прямоугольник — элемент, пассивно реагирующий на воздействующие колебания;

волнистая линия — колебания концентрации химического посредника;

пунктирная стрелка — захватывание автономного осциллятора путем смещения его фазы;

сплошная стрелка — направление передачи пассивных реакций на воздействующие колебания. ВР — колебатель (водитель ритма). Модель I — система с одним осциллятором, а остальные модели относятся к системам с множественными осцилляторами, образующими (модель II) или не образующими (модель III) иерархическую структуру.

диаторов) или эндокринные (концентрация гормонов)—передают колебания ВР различным пассивно реагирующим клеточным системам. Циркадианная система в целом может захватываться внешними сигналами через экстероцептивные сенсорные пути к ведущему осциллятору.

II Модель описывает сеть клеточных систем, представляющих собой автономные осцилляторы, способные поддерживать колебания с независимыми периодами и без периодических входных сигналов. Один из осцилляторов (ВР) действует как ведущий колебатель и в свою очередь захватывается экстероцептивными сигналами, отражающими течение времени.

Как и в модели I, здесь приходится предполагать наличие нервных или эндокринных посредников, поддерживающих внутреннюю синхронизацию. В этой модели, однако, посредники активно захватывают ритмы автономных клеточных осцилляторов, контролируя их фазу, как и при захватывании всей циркадианной системы организма внешними световыми циклами [62].

Модель III тоже описывает многоосцилляторную систему, но здесь ни за одним из них не закреплена постоянно функция ведушего колебателя: через разные экстероцептивные входы мо Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

Внутренняя временная упорядоченность гут захватываться разные осцилляторы. Внутреннюю синхронность поддерживают посредники (а,b,с и т.д.), обеспечивающие обратную связь к отдельным осцилляторам;

как и в модели II, они синхронизируют осцилляторы путем активного захватывания.

Один или несколько осцилляторов? Есть разные способы, позволяющие различать системы с одним (модель I) и с несколькими (модель II и III) осцилляторами. Судя по имеющимся — данным, циркадианные часы это скорее всего многоосцилляторная система, особенно у человека и других приматов.

Внутренняя десинхронизация. Как уже говорилось, в норме циркадианные ритмы физиологических переменных, наблюдаемые у животного в одно и то же время, синхронизированы, так что все переменные изменяются с одинаковым периодом и сохраняют неизменные фазовые отношения между собой. Однако у высших организмов может иногда наблюдаться состояние, называемое внутренней десинхронизацией, когда отдельные переменные колеблются с независимыми периодами,и поэтому фазовые отношения между ними все время изменяются. Подобная независимость колебаний у различных переменных несовместима с предположением об одном осцилляторе (модель I) и определенно говорит в пользу моделей II и III.

Первые данные о внутренней десинхронизации касались людей, изолированных от внешней информации о времени. Ашофф и др.

[6] сообщили, что в их экспериментах примерно у 10% испытуемых наблюдался свободнотекущий циркадианный ритм покоя и активности с периодом, заметно отличавшимся от периода взменений температуры тела (см. гл. 15). Дальнейшие исследования показали, что внутреннюю десинхронизацию может также вызывать захватывание ритмов испытуемого времязадателем с периодом больше 26 ч. [89];

при этом ритм активности и покоя захватывается, а ритм температуры тела не синхронизируется с ним. Позднее Чейслер и его сотрудники [20, 22] установили, что у человека возможно также спонтанное нарушение синхронности между ритмом содержания кортизола в плазме и циклом сон — бодрствование.

Салзмен, Фуллер и Мур-Ид [78] проводят данные о десинхронизации у обезьян-саймири (рис. 8). При постоянном освещении (СС, 600 лк) примерно у 25% животных отмечалась внутренняя десинхронизация между ритмами выделения калия и воды почками, с одной стороны, и ритмами температуры тела и потребления пищи — с другой. Внутреннюю десинхронизацию у саймири можно было также вызвать циклами света и темноты с периодом 26—30 ч, которые обычно захватывают циркадианные ритмы температуры тела и приема пищи, но не затрагивают ритмов выделения калия с мочой.

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

254 Глава Рис. 8. Фазовые графики ритмов потребления пищи (треугольники), ректальной температуры (квадратики), выделения калия с мочой (белые кружочки) и выделения воды (черные кружочки) у саймири с внутренней десинхроннзациен (рис. 3 из [78]). Значения акрофазы получены с помощью цифровых полосовых фильтров и нормализованы таким образом, что начало светлого периода соответствует нулю. Графики представляют разницу во времени достижения акрофазы между первым циклом и каждым последующим как функцию времени (в часах), прошедшего с начала опыта до данной акрофазы.

По мнению Вивера [89], для того чтобы доказать, что два циркадианных ритма контролируются двумя независимыми осцилляторами, нужно продемонстрировать, что один ритмический процесс совершил за время наблюдения по крайней мере на один полный цикл больше другого: это означало бы сдвиг фазы одного ритма не менее чем на 360° по отношению к другому. В таком случае трудно себе представить, что оба ритма определяются одним и тем же циркадианным колебателем. До сих пор по такому критерию десинхронизация выявлена только у человека и саймири;

это в значительной мере обусловлено высокой стоимостью экспериментов, в которых можно было бы достаточно долго наблюдать разнообразные циркадианные ритмы у индивидуальных животных.

Интересно отметить, что даже тогда, когда два ритмических процесса десинхронизированы, между ними все же сохраняется некоторое остаточное взаимодействие. При прохождении моментов с определенными фазовыми отношениями может происхо Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

_ Внутренняя временная упорядоченность _ дить замедление колебаний, а затем снова ускорение, когда опять создается нежелательное отношение фаз (см. рис. 8).

Чейслер [20] назвал это взаимодействие «относительной внутренней координацией», так как оно совершенно аналогично относительной внешней координации, наблюдаемой между внешним времязадателем и циркадианной системой, когда сила сопряжения недостаточна для захватывания [38].

Расщепление. Не только различные физиологические системы контролируются разными циркадианными осцилляторами, но даже в пределах одной физиологической системы может быть несколько осцилляторов. В ряде случаев, особенно когда внутренние или внешние показатели времени противоречивы или недостаточны, ритм может распадаться на несколько компонентов. Вероятно, наиболее изученным примером служит так называемое расщепление: в форме колебаний циркадианного ритма становятся хорошо заметны две или несколько составляющих с независимыми свободнотекущими периодами. Часто они вновь синхронизируются, но уже в противофазе, отстоя друг от друга на 180° (см. гл. 2). Это явление впервые было описано при изучении ритмов активности и покоя у грызунов [62] и полуобезьян [37]. То же было обнаружено в ритмах температуры тела у летучих мышей [49] и у саймири [30]. Часто к такому расщеплению приводят изменения интенсивности постоянного освещения, но сходное состояние можно наблюдать при повреждении нервных путей, важных для передачи информации о свете в циркадианную систему [73].

Исследования in vitro. Если циркадианные ритмы порождаются многими осцилляторами, находящимися в разных тканях тела, то, вероятно, можно выделить in vitro ткань, содержащую один или несколько спонтанных циркадианных осцилляторов.

Действительно, ряд исследователей сообщает о сохранении in vitro циркадианных ритмов таких переменных, как выработка кортикостероидов [1], активность ферментов в печени [69] и активность эпифиза [13].

Проводить такие исследования нелегко, так как нужно поддерживать культуры in vitro в течение нескольких дней, и пока не ясно, какие питательные среды необходимы для циркадианных систем. Хотя с воспроизводимостью таких опытов были затруднения, нет сомнений в потенциальном значении этого подхода для изучения физиологии циркадианных осцилляторов.

Механизм сопряжения осцилляторов. Поскольку циркадианные ритмы обычно синхронизированы не только с внешними времязадателями, но и между собой, в организме животного должны существовать пути передачи соответствующей информации.

Наиболее очевидный механизм передачи информации о периоде и фазе — это ритмическая активность нервной и эндокринной Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

256 Глава 10 _ систем. Колебания концентрации гормонов или нейромедиаторов в среде, где находится тот или иной осциллятор, могли бы контролировать его фазу способом, аналогичным захватыванию циркадианных осцилляторов световыми циклами.

Имеется много сообщений о ритмической активности нервной и эндокринной систем. Есть данные о циркадианных ритмах частоты импульсации нейронов [40, 75], концентрации медиаторов — 5 гидрокситриптамина [35], норадреналина [15, 45, 68] и дофамина [14], синаптической возбудимости [10]. Получены также результаты, указывающие на передачу циркадианной информации по нервным путям от гипоталамуса к эпифизу [9], печени [14], другим гипоталамическим центрам и центрам ствола мозга [53].

Точно так же существуют выраженные циркадианные ритмы концентрации в плазме крови различных гормонов, включая гормон роста [86], пролактин [74], кортизол [87] и тестостерон [44].

Как мы уже говорили, наблюдаемые ^колебания концентрации гормона в плазме — это совместный результат ритмических изменений в их секреции, расщеплении и экскреции, а также в объеме тканевых жидкостей.

Хотя циркадианные ритмы в нервной и эндокринной системах хорошо документированы, механизму передачи информации о фазе и периоде от одного циркадианного осциллятора к другому внутри организма уделялось очень мало внимания. Это особенно заметно на фоне того интереса, который вызывают механизмы захватывания внешними времязадателями (см. гл. 5). В самом начале нашего анализа следует уяснить различие в механизмах внутренней синхронизации между системами.с одним и с несколькими осцилляторами. Способы передачи временной информации пассивно реагирующим тканям и управление фазой активного циркадианного осциллятора совершенно различны. Рассмотрим в качестве примера элемент Е, порождающий ритм е, в каждой из моделей, представленных на рис. 7.

Если Е — это ткань, пассивно реагирующая на ритм b, как и в модели I, то можно предсказать, что: 1) сдвиг фазы ритма b немедленно вызовет такой же сдвиг фазы ритма е;

2) ритм е должен прекратиться, если величина b станет постоянной;

3) изменение b должно привести к эквивалентному изменению е независимо от времени суток.

Но если, наоборот, Е — автономный циркадианный осциллятор, как в модели II или III, то можно предвидеть: что 1) сдвиг фазы ритма b хотя и приведет к сдвигу фазы ритма е, но только после некоторого переходного периода;

2) если величина b станет постоянной, е будет продолжать колебаться со своим свободнотекущим ритмом, не синхронизированным более с другими циркадианными ритмами организма;

3) резкое изменение b Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

Внутренняя временная упорядоченность_ Рис. 9. Сдвиги фаз (среднее значение ± квадратичное отклонение) цнркадианных ритмов выделения калня с мочой (К, черные кружочки) н потребления пнщн (белые кружочки) после 8-часовой задержки фазы в ритме введения кортизола обезьянам-саймири с удаленными надпочечниками (рис. 5 из [58]). Сдвиг усредненного значения фазы за контрольный период у каждого ритма наносился иа график в завнснмостн от времени с начала опыта в часах. Ритм выделения калия с мочой ресинхронизировался, отстав на 80% от значения сдвига фазы ритма поступления кортизола, а ритм потребления пищи по-прежнему остался синхронизированным с фазой цикла СТ.

не обязательно скажется на е, так как ответная реакция будет зависеть от того, в какой циркадианной фазе это произойдет.

Чтобы выяснить действительные способы сопряжения, Мур-Ид и др. [58] исследовали зависимость циркадианного ритма выделения калия почками от циркадианного же ритма содержания кортизола в плазме крови. В данном случае b — это уровень кортизола, — почка (точнее, дистальные извитые почечные канальцы), е — содержание калия в моче. Опыты проводились на обезьянах-саймири с удаленными надпочечниками и с хронически вживленной канюлей, через которую можно было делать вливания, искусственно создавая различные ритмы концентрации кортикостероидов. Оказалось, что, во-первых, сдвиг фазы ритма кортизола приводит к сопоставимому (хотя и не равному) сдвигу фазы в выделении калия с мочой, но только после переходного периода, длящегося несколько дней (рис. 9) ;

во вторых, прекращение циркадианных колебаний во введении кортикостероидов адреналэктомированным животным ведет к появлению свободнотекущнх колебаний экскреции калия с мочой (рис. 10);

в-третьих, инъекция нормальным животным Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

258_ Глава 10_ Рис. 10. Реакция на непрерывное введение кортнкостероидов отдельной особи саймирн с удаленными надпочечниками (рис. 3 из [58]). Первые два дня ежедневную дозу гидрокортизона и альдостерона вводили между 8 и 9 ч утра. Затем до конца эксперимента та же доза распределялась равномерно на всем протяжении суток. Верхний график — необработанные данные;

средний график — данные на выходе частотного фильтра с 24-часовым периодом, а нижний — данные на выходе частотного фильтра с 12-часовым периодом.

Влияние около-24-часового цикла сглаживалось, тогда как 12-часовой цикл во время непрерывного введения кортикостерондов проявлялся все сильнее.

кортизола в вечерние часы, примерно на 12 ч позже эндогенного пика концентрации кортизола в плазме крови, не повышала у них выделение калия в такой же степени, в какой его повышал эндогенный пик концентрации кортизола. Эти результаты позволяют предполагать, что действие кортизола как внутреннего синхронизатора выделения калия связано с механизмом управления фазой, сходным с хорошо изученным воздействием света на циркадианные системы (см. гл. 5);

они указывают также на возможную зависимость циркадианного ритма выделения калия от одного или нескольких автономных почечных осцилляторов, способных поддерживать свободнотекущий ритм в отсутствие Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

_ Внутренняя временная упорядоченность _ временной информации, доставляемой ритмом содержания кортизола в плазме.

Примечательно, что именно кортизол, а не более активный минералокортикоид альдостерон выступает, как показал эксперимент, в роли эндокринного посредника, синхронизирующего циркадианный ритм выделения калия почками с циклом света и темноты. Этот ритм был совершенно одинаков у адреналэктомированных обезьян-саймири, получавших кортизол и альдостерон, и у таких же обезьян, получавших только кортизол.

Таким образом, кортизол, по-видимому, участвует в циркадианной синхронизации выделения калия [58], а альдостерон — в единовременной регуляции того же процесса [59]. Когда компоненты циркадианных часов и соответствующие им внутренние времязадатели будут идентифицированы, возможно, окажется, что циркадианную синхронизацию всегда осуществляет определенная группа гормонов и нервных путей. Мы вернемся к обсуждению этого вопроса позже.

Организация многоосцилляторной системы. Из сказанного в предыдущем разделе ясно, что циркадианная система у высших животных состоит из множества потенциально независимых осцилляторов, находящихся в различных тканях тела, и что эти осцилляторы связаны друг с другом и сопряжены с внешней средой через посредство циркадианных ритмов в нервной и эндокринной системах. Перейдем теперь к вопросу об организации этих осцилляторов. Сопоставление моделей II и III (рис. 7) подводит нас к ряду более частных вопросов.

Колебатели в циркадианной системе. Аналогия с организацией пейемейкерной системы сердца ведет к предположению о существовании колебателя (водителя ритма), задающего период и фазу осцилляторам, входящим в систему. Такая организация представлена моделью II. В отличие от этого в модели III нет ни одного осциллятора, который постоянно выполнял бы роль водителя ритма циркадианной системы. Вместо этого имеется множество взаимодействий между циркадианными осцилляторами, совместно определяющими период и фазу колебаний.

В последние годы был найден кандидат на роль главного колебателя для циркадианной системы: им оказались супрахиазменные ядра гипоталамуса. Соответствующая работа подробно обсуждается в гл. 11. Так как повреждение супрахиазменных ядер приводит к многообразным нарушениям циркадианных ритмов, первые исследователи высказали мысль, что именно эти ядра и выполняют функцию циркадианных часов. Это, однако, очень мало вероятно, так как множество данных указывает на многоосцилляторную природу системы, и дальнейшие более детальные исследования показали, что наблюдаемые ритмы могут не утрачиваться полностью, а просто распадаться на составляю' Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

260 _ Глава O _ щие [73] и что исчезнувшие ритмы иногда восстанавливаются спустя несколько недель {43]. Служат ли супрахиазменные ядра истинным колебателем или просто играют роль узловой станции, связывающей ритмические функции друг с другом и с циклами света и темноты, — это еще предстоит выяснить.

Различия в силе сопряжения с внешними времязадателями.

Еще одно различие между моделями II и III —то, что в модели II главный колебатель снимает все противоречия в информации от различных внешних времязадателей, тогда как в модели III эти времязадатели прямо воздействуют на отдельные осцилляторы, так что ни один из них не получает всей информации о фазе и периоде изменений внешней среды.

В серии экспериментов на саймири Салзмен и др. [76, 77] показали, что наряду с циклами света и темноты сильным времязадателем служит также ритм поступления пищи.

Трехчасовое кормление один раз в сутки способно синхронизировать все изученные циркадианные ритмы саймири в условиях постоянного освещения.

Сравнивая силу сопряжения каждого из времязадателей с разнообразными ритмическими процессами у саймири, легко убедиться, что существует дифференциальная связь времязадателей с отдельными ритмами. Силу сопряжения можно оценить количественно по ряду критериев: 1) по быстроте восстановления синхронности после сдвига фазы времязадателя;

2) по временным границам (ширине окна) захватывания, в которых данный ритмический процесс еще будет следовать за периодом времязадателя;

3) по стабильности от цикла к циклу фазы (и формы профиля) данного ритма, захваченного данным времязадателем. Соответствующие исследования показали, что, например, циркадианный ритм температуры тела сильнее сцеплен с циклами СТ, чем с циклами кормления, а в случае ритма выделения калия с мочой имеет место обратное соотношение [79].

Чтобы сравнить силу сопряжения циркадианных осцилляторов друг с другом и тех же осцилляторов с времязадателями, создавали условия, в которых от циклов СТ и кормления поступала противоречивая информация о периоде и фазе. Рассматривались два случая: когда времязадатели имели одинаковый период, но различались по фазе, и когда периоды не совпадали. В обоих случаях ритм температуры тела оставался синхронным с циклом света и темноты, а ритм выделения калия — с циклом кормления [81]. Эти данные показывают, что информация о периоде и фазе не анализируется полностью каждым отдельным осциллятором, как в модели II;

скорее, различные времязадатели воздействуют на разные элементы циркадианной системы и поэтому в разной степени сопряжены с отдельными осцилляторами.

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

_ Внутренняя временная упорядоченность _ Качественные модели циркадианной системы Абстрактные модели на рис. 7 имеют своей целью привлечь внимание к возможным типам организации циркадианных систем.

Следующий шаг состоит в построении более конкретных качественных моделей, в которых указано местоположение отдельных осцилляторов и представлены нервные и эндокринные связи, синхронизирующие их работу. Это необходимая предпосылка для количественного описания системы с точно определенными характеристиками каждого осциллятора и известной силой сопряжения.

Наше понимание циркадианной системы еще далеко отстает от понимания сердечно-сосудистой системы, как оно представлено, например, в модели Гайтона и его коллег [32]. Однако начало современному подходу в анатомии и физиологии сердечнососудистой системы было положено еще Гарвеем [34] в 1628 г., тогда как сопоставимое исследование циркадианной системы началось только два десятилетия назад!

Исходные положения. В этом разделе мы предпримем первую попытку подойти к качественному моделированию циркадианной системы высших животных. Прежде всего мы выдвигаем ряд исходных положений, опираясь на фактические данные, рассмотренные в предыдущих разделах:


1. Циркадианная система состоит из множества потенциально независимых осцилляторов, которые в отсутствие информации о времени (сигналов из внешней среды или от других осцилляторов организма) могут совершать колебания с независимыми свободнотекущими периодами.

2. Кроме этих спонтанно колеблющихся элементов есть еще пассивные элементы, вроде представленных в модели I на рис. 7.

3. Во многих тканях выявляются как активные, так и пассивные элементы, и, конечно, именно пассивные элементы — объект подавляющего большинства физиологических исследований.

Вклад в наблюдаемые биоритмы могут вносить и пассивные, и активные элементы.

4. Мы учитываем, что многие органы, участвующие в формировании того или иного ритма, могут быть парными (например, надпочечники);

при этом каждый элемент пары может вести себя независимо и тем самым усложнять форму колебаний.

5. Два внешних источника информации о времени — циклы СТ и ритм кормления — могут каждый в отдельности синхронизировать циркадйанную систему, но, как уже говорилось, они могут быть по-разному сопряжены с отдельными элементами внутри этой системы.

6. Мы полагаем, что циркадианная система состоит из множества отдельных подсистем. Критерий для выделения подси Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

Рис. 11. Качественная модель циркадианной системы с некоторыми подсистемами и предполагаемыми деталями, касающимися подсистемы выделения калия с мочой. Обозначения те же, что н на рис. 7, со следующими добавлениями: —- пассивное управление;

·––· захватывание ритма циркадианного осциллятора;

-------· гипотетические пути захватывания;

прерывистый кружок с волнистой линией внутри — предполагаемый автономный осциллятор. СХ — супрахиазменное ядро;

П, С и Кл (в скобках) — пучковая, сетчатая и клубочковая зоны коры надпочечников.

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

Внутренняя временная упорядоченность стемы — способность ее к независимым колебаниям in vivo.

Например, мы считаем отдельными подсистемами смену покоя и активности, температуру тела и ось гипофиз — надпочечники, так как они могут десинхронизироваться и проявлять независимую периодичность.

Исходя из этого, мы можем наметить общие контуры модели циркадианной системы (рис. 11). Здесь мы в особенности выделяем ось гипофиз — надпочечники и элементы, регулирующие выделение калия почками, так как об этих подсистемах имеется больше сведений, чем о других. Мы обсудим экспериментальные данные, относящиеся к каждому элементу, представленному на рис. 11, и к связующим звеньям между ними.

Рецепция сигналов от времязадателей Циклы света и темноты (СТ). Захватывание циркадианной системы циклами СТ подробно рассматривалось в гл. 5. У млекопитающих информация о таких циклах поступает в основном через сетчатку глаза. Выключение зрительных рецепторов приводит к установлению свободнотекущих циркадианных ритмов, которые уже не могут захватываться СТ-циклами [70]. Однако у других позвоночных имеются дополнительные, внеглазные фоторецепторы, способные воспринимать информацию о свете н темноте (обзор их физиологии: [50]). На нашей схеме сетчатка представлена как пассивный элемент, так как нет никаких данных о существовании в ней независимых осцилляторов у млекопитающих, хотя такие данные имеются для некоторых беспозвоночных [51].

От сетчатки глаза циркадианная информация передается по нервным путям в гипоталамус, в супрахиазменное ядро (см. гл.

11). Гораздо меньшее значение имеет главный зрительный тракт, идущий к латеральному коленчатому телу, и путь, направляющийся оттуда к супрахиазменному ядру.

Как уже говорилось, в этом ядре, по-видимому, находятся важные осцилляторы — возможно, главные колебатели циркадианной системы, которые в норме синхронизированы с циклом света и темноты. От супрахиазменных ядер информация о вре Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

264_Глава 10 _ мени, очевидно, передается различным циркадианным подсистемам (некоторые из них представлены на рис. 11).

Циклы кормления. Другой важный времязадатель у приматов— время, когда имеется пища {76, 77]. Данные по захватыванию ритмов пищевыми циклами у грызунов не столь однозначны [16, 25]. Работы Салзмена и др. [81] на приматах и Кригера и Хаузера [42] на грызунах показали, что циклы кормления сопряжены с циркадианной системой иначе, нежели циклы СТ, и это говорит о различии связующих путей.

Циркадианная периодичность питья воды не действует как времязадатель [76], и это наводит на мысль, что в захватывании играет роль какой-то компонент пищи. Информация о времени, по видимому, передается через пассивные элементы пищеварительной системы, и затем ее носитель переходит в межклеточное пространство. Мы предполагаем, что в пище содержится определенный компонент, синхронизирующий некий осциллятор, обособленный от супрахиазменного ядра (рис. 11). На то, что это отдельный осциллятор, указывают данные Кригера и Хаузера [41], которые показали, что захватывание ритмов циклами кормления происходит и после двустороннего разрушения супрахиазменных ядер.

Цикл СТ в свою очередь может влиять на время приема пищи.

Так, если пища всегда доступна и на животное воздействует цикл СТ, то отмечаются два эффекта. Во-первых, возникает прямая пассивная реакция: животное обычно ест только в светлый промежуток. Этот эффект проявляется и при коротких циклах СТ, когда уже невозможно захватывание циркадианных ритмов (Sulzman et al., неопубликованные данные). Во-вторых, обнаруживается активная циркадианная составляющая, которая может захватываться циклами СТ в ограниченном диапазоне периодов (Sulzman et al., 1980). Эту составляющую контролируют один или несколько циркадианных осцилляторов, так как она переходит в свободнотекущий ритм при отсутствии информации от сетчатки глаза (при режиме СС или ТТ, а также у животных с выключенным зрением). Циркадианный ритм потребления пищи, когда она доступна в любое время, находится в значительной степени под контролем супрахиазменных ядер: после их повреждения этот ритм сильно нарушается [27].

Каждая из этих пассивных и активных составляющих, воздействуя на поведенческие центры питания, вносит свой вклад в ритм спонтанного потребления пищи, определяющий сигналы на входе пищеварительной системы при свободном доступе к пище. Однако при ограниченной доступности пищи — циклах кормления — эти циклы доминируют, и именно они доставляют циркадианной системе информацию о времени, даже при парал Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

_ Внутренняя временная упорядоченность лельном поступлении иной информации от циклов света и темноты [81].

Анализ циркадианных подсистем. Циркадианную систему можно подразделить на ряд подсистем, каждая из которых способна измерять время независимо от других, хотя в обычных условиях они синхронизированы с другими циркадианными составляющими. Эти подсистемы можно выявить, так как они способны десинхронизироваться — спонтанно или в результате изменений периода времязадателя (см. выше). Кроме подсистем «температура тела» и «активность — покой», выявляемых таким способом, есть еще подсистема, включающая ось гипофиз — надпочечники и выделение калия почками. Она представлена на. рис. 11 довольно подробно. У человека циркадианный ритм содержания кортизола в плазме может протекать свободно вне зависимости от ритма она и бодрствования [20, 22], а у саймири ритм выделения калия может рассогласовываться с ритмами активности и температуры тела [78].

Циркадианные ритмы содержания кортиколиберина в гипоталамусе [36], концентрации АКТГ в плазме [17], концентрации кортизола в плазме [86] и выделения калия почками [54] хорошо документированы, и вполне вероятно, что именно они образуют тот путь, по которому циркадианная информация передается от гипоталамуса к дистальным извитым канальцам почек, регулирующим выделение калия. Циркадианные сигналы идут здесь, в центробежном направлении, так как у крыс с удаленными надпочечниками сохраняется ритм концентрации АКТГ в плазме [17], а после удаления гипофиза все еще наблюдается ритм кортиколиберяна [85]. В свою очередь, по видимому, именно задняя доля гипофиза получает циркадианные сигналы от супрахиазменных ядер, вероятно через медиальный пучок.переднего мозга.

Мы постулируем, что каждая ткань этой подсистемы содержит как пассивные, так и активные осцилляторы. Хорошо установлена реакция пассивных элементов на нециркадианные воздействия (такие, как стресс), непосредственно приводящие к изменению секреции кортиколиберира, АКТГ и кортизола. Было установлено существование эндогенных циркадианных осцилляторов в коре надпочечников [1] и почках [59], но попытки установить наличие таких осцилляторов в гипофизе и задней области гипоталамуса еще не предпринимались.

Мы будем предполагать, что передача циркадианной информации между элементами подсистемы осуществляется с помощью механизма контроля фазы, характерного для циркадианных систем. Мы уже говорили, как нам удалось выявить пример такого контроля — синхронизацию циркадианного ритма вы Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

266 _ Глава 10 _ деления калия с ритмом концентрации кортизола в плазме [58]. В отношении альдостерона имеющиеся данные, напротив, позволяют думать, что его концентрация в плазме влияет на пассивные элементы, регулирующие выделение калия, но не играет значительной роли в циркадиаиной синхронизации [58].

Возможно, что концентрацию альдостерона в плазме могут изменять ритмы концентрации в ней калия, которая влияет на секрецию альдостерона [59].

Есть также данные о том, что и вверх по оси гипофиз — надпочечники может передаваться информация, способная изменять циркадианную фазу. Удаление надпочечников [17] или гипофиза [85] у животных приводило к опережению фазы ритма кортиколиберина по сравнению с контролем;


у крыс с удаленными надпочечниками отмечалось также опережение ритма секреции АКТГ;

[17]. Однако концентрация кортизола в плазме крови не влияет на другие циркадианные подсистемы [80]. В этих опытах адреналэктомированных саймири помещали в среду без внешней информации о времени (СС, постоянный доступ к пище) и вводили им кортизол с таким расчетом, чтобы поддерживать ритм его концентрации в плазме с 24-часовым периодом. При этом ритм выделения калия синхронизировался с ритмом кортизола, а циклы активности и температуры тела протекали свободно. Эти результаты позволяют предполагать, что информация передается здесь только в одном направлении — от супрахиазменного ядра к подсистеме.

Результаты ряда исследований указывают на то, что есть и другие пути передачи циркадианной информации к надпочечникам и к почкам. Как сообщает Мейер [48], ритм содержания кортикостерона в плазме крови рыб и грызунов следует по фазе за сдвигами циклов света и темноты даже после удаления гипофиза.

От группы Долмэна [23, 24] поступают сведения о том, что существует параллельный (вероятно, нервный) входной канал к коре надпочечников, который может регулировать секрецию кортизола независимо от концентрации АКТГ. И наконец, Кригер и Хаузер [42] установили, что циклы кормления захватывают ритм концентрации кортикостерона в плазме у крыс, даже если они не совпадают по фазе с одновременно воздействующими циклами СТ.

На основании этих данных мы предполагаем, что существует независимый нервный вход от гипотетического центрального осциллятора или осцилляторов, синхронизируемых циклами кормления. Эти осцилляторы передают затем информацию о времени в кору надпочечников. Возможно, есть и дополнительный прямой вход к почке, в котором ритм кортизола не служит посредником, так как в наших опытах на адреналэктомированных животных [58] после сдвига фазы периодического введения Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

_ Внутренняя временная упорядоченность кортизола ритм выделения калия смещался только на 80% ожидаемой величины.

Конечно, структура циркадианной системы, представленная на рис. 11, — это только первая попытка построить качественную модель циркадианной системы;

возможно, что она поставит больше вопросов, чем даст ответов, но мы надеемся, что и это окажется полезным.

Значение внутренней временной упорядоченности В предыдущих разделах мы описали сложную полифонию ритмов, затрагивающих множество физиологических функций, и рассмотрели особую физиологическую систему, которая поддерживает временную согласованность. Теперь мы перейдем к телеономическим вопросам, т. е. к вопросам «для чего?». Какие важные для эволюции преимущества дает внутренняя временная упорядоченность и каковы последствия ее нарушения?

Преимущества периодической организации процессов жизнедеятельности С 24-часовым периодом вращения Земли сопряжены значительные колебания многих жизненно важных факторов окру-, жающей среды, включая освещенность, температуру, доступность пищи и активность хищников. Цикличность смены опасных и благоприятных периодов требует подобной же цикличности в поведении и физиологии животных. Но почему у животных выработались эндогенные самоподдерживающиеся циркадианные осцилляторы, а не просто что-нибудь вроде песочных часов, переворачиваемых каждый день, — не так ясно. Одно из возможных преимуществ состоит в том, что способность предсказывать время суток «изнутри» с помощью циркадианных осцилляторов позволяет организму загодя предвидеть вероятные требования к работе гомеостатических систем, какими бы ни были противоречивыми внешние сигналы в предыдущие 24 часа. Таким образом, эффекторы, для включения которых требуется длительное время (порядка нескольких часов), могут использоваться для ответа на ежедневные изменения окружающей среды, так как они активируются внутренними сигналами задолго до наступления таких изменений. Если мы посмотрим, что происходит в организме в конце нормального периода сна, то увидим, что температура тела и содержание кортикостероидов в плазме начинают повышаться, еще до пробуждения животного, а само пробуждение может наступить раньше, чем будет включен свет.

Помимо согласования циркадианных циклов с периодич Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

268 Глава ностью внешней среды циклическая организация внутренних процессов дает и другие очевидные преимущества. Например, весьма существенна, видимо, возможность разделять взаимно несовместимые процессы не только в пространстве, но и во времени.

Физиологам хорошо известна специализация отдельных тканей и клеточных органелл, выполняющих различные физиологические функции. Вполне возможно, однако, наряду с этим использовать одни и те же клеточные структуры в разное время для выполнения физиологических функций, требующих, например, различных локальных величин ионной силы или рН. Большое значение может также иметь ритмичное потребление пищи, ограниченное определенными фазами циркадианного цикла. Связанные с этим суточные ритмы процессов анаболизма и катаболизма могут существенно помогать надлежащему накоплению и использованию источников энергии в организме. Так, например, у больных, которым круглые сутки непрерывно вводили высококалорийные питательные смеси (внутривенная гипералиментация), наблюдался ряд нежелательных последствий, таких как отложение жира в печени, и есть данные, что дело обстоит значительно лучше, когда внутривенное питание ограничивают 12 часами в сутки [12].

Оутли и Гудвин [61] указывали и на другие возможные преимущества периодического режима внутренней среды.

Например, для физиологических регуляторных механизмов может оказаться выгодным наличие осциллирующих компонентов, которые повышают устойчивость и облегчают управление всей системой.

Осциллирующие системы иногда могут легче отличать отрицательные отклонения от положительных в процессе гомеостатической регуляции. Эти соображения заслуживают более детального анализа.

Последствия нарушений строгой временной упорядоченности Когда выработались физиологические системы с четкой периодичностью функций, очень,важной задачей стало поддержание строгой внутренней синхронности. Взаимозависимые события должны происходить всегда в надлежащем месте и в надлежащее время. Подобным же образом, если в какой-то гомеостатической системе есть много эффекторов, то для поддержания стабильности регулируемой переменной необходимо, чтобы их активность была согласована во времени. Мы рассмотрим здесь два примера координированных систем с несколькими ритмическими переменными и обсудим возможные последствия внутренней десинхронизации.

У человека наблюдаются значительные циркадианные изменения в суммарных перемещениях калия между внутриклеточ Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

_ Внутренняя временная упорядоченность ным и межклеточным пространствами: днем калий выходит из клеток в тканевую жидкость и в плазму крови, а ночью перемещается в обратном направлении [56]. Эти изменения уравновешиваются хорошо заметным ритмом выделения калия почками, которое достигает максимума в середине дня, т. е. во время наибольшего выхода калия из клеток, а затем спадает до минимума ночью. Проще всего предположить, что эти два ритмических процесса находятся в прямой причинной связи друг с другом. Однако дело обстоит не так — это независимо генерируемые циркадианные ритмы. Скорость выделения калия почками в середине дня гораздо более чувствительна к подъемам концентрации калия в плазме, чем ночью;

значит, почка не пассивно реагирует на концентрацию калия в плазме [59]. Точно так же, поскольку существует слабый циркадианный ритм концентрации калия в плазме с пиком, совпадающим по времени с максимумом удаления калия из межклеточной жидкости, переход его из клеток и в клетки не может быть следствием уменьшения его внеклеточной концентрации в результате выделения почками.

В норме согласованность этих двух циркадианных ритмов перемещения калия сводит к минимуму колебания его концентрации в межклеточном пространстве. Однако если бы ритм выделения калия почками рассогласовался с ритмом поглощения и выделения его клетками, то это могло бы привести к значительным колебаниям внеклеточной концентрации калия. А в случае расхождения этих двух циркадианных ритмов по фазе на 180° концентрация калия в плазме в определенной фазе цикла могла бы падать до уровня, создающего опасность резкого нарушения работы сердца.

Другой пример координированной многокомпонентной ритмической системы — это система терморегуляции. Достоверно установлены диркадианные ритмы теплопродукции [5] и теплоотдачи [7]. Рассогласование ритмов этих элементов терморегуляторной системы может привести к ее сбоям.

Фуллер и др. [29] показали, что у обезьян с диркадианной системой, захваченной циклами СТ или циклами кормления, понижение температуры внешней среды на 8°С не влияет существенным образом на температуру тела. Но когда животных помещали в среду без внешней информации о времени, что вызывало десинхронизацию циркадианной системы, это небольшое понижение температуры среды приводило к значительному нарушению терморегуляции: температура тела падала на целых два градуса.

В этом случае впервые была исследована эффективность гомеостатической системы у животных с внутренней десинхронизацией ритмов. Выявилось существенное значение внутренней временной упорядоченности, и теперь ясно, что важно было бы изучить с этой точки зрения и другие физиологические системы.

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

270 Глава 10_ Признательность Мы благодарны д-ру Чарлзу А. Фуллеру а д-ру Чарлзу А.

Чейслеру за ценные замечания при обсуждении вопросов, затронутых в этой главе, и Луизе Килхэм за подготовку рукописи.

Литература 1. Andrews R. V. Circadian rhythms in adrenal gland cultures, Gegenbaurs Morphologisches Jahrbuch Leipzig, 117, 89—98 (1971).

2. Aschoff J. Exogenous and endogenous components of circadian. rhythms, Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, 25, 11—28 (1960).

3. Aschoff J. Circadian rhythms in man, Science, 148, 1427—1432 (1965).

4. Aschoff J. The phase-angle difference in circadian periodicity. In: Circadian Clocks, Amsterdam, North Holland Publishing Co., 1965, pp. 262—276.

5. Aschoff J., Pohl H. Rhythmic variations in energy metabolism, Federation Proceedings, Federation of American Societies for Experimental Biology, 1541—1522 (1970).

6. Aschoff J., Gerecke V., Wever R. Desynchronization of human circadian rhythms, The Japanese Journal of Physiology, 17, 450—457 (1967).

7. Aschoff J., Biebach H., Heise A., Schmidt T. Day-night variation in heat balance, In: Monteith J. C., Mount L. E. (eds.) Heat Loss from Animals and Man. London: Butterworths, 1974, pp. 147—172.

8. Aschoff J., Hoffmann K·, Pohl H., Wever R. Re-entrainment of circadian rhythms after phase-shifts of the zeitgeber, Chronobiologia, 2, 23—78 (1975),.

9. Axelrod J. The pineal glands: A neurochemical transducer, Science, 184, 1341—1348 (1974).

10. Barnes C. A., McNaughton B. L, Goddard G. V., Douglas R. M., Adamec R.

Circadian rhythm of synaptic excitability in rat and monkey central nervous system, Science, 197, 91—92 (1977).

11. Batschelet E. Statistical Rhythm Evaluation. In: F. Ferin, F. Halberg, R. M. Richart, and R. L. Van de Wiele (eds.) Biorhythms and Human Reproduction, New York, Wiley, 1974, pp. 25—35.

12. Benotti P. N., Bothe A., Miller J. D., Bistrian B. R., Blackburn G. L. Cyclic hyperalimentation. Comprehensive Therapy, 2, 27—36 (1976).

13. Binkley S., Riebman J. В., Reilly К. В. Timekeeping by the pineal gland, Science, 197, 1181—1183 (1977).

14. Black I. В., Reis D. J. Central neural regulation by adrenergic nerves of the dailv rhythm in hepatic tyrosine transaminase activity, J. of Physiology, 219, 267—280 (1971).

15. Bobillier P., Mouret J. R. The alterations of the diurnal variations of brain tryptophane, biogenic amines and 5-hydroxyindole acetic acid in the rat under limited time feeding, International J. of Neuroscience, 2, 271—282 (1971).

16. Boulas., Rosenwasser., Terman N. Limited daily access to food drives — but fails to entrain — circadian rhythms in rats, Society for Neuroscjence Abstracts 7th Annual Meeting, 3, 161 (1977).

17. Cheifetz P., Gaffud N., Dlngman J. F. Effects of bilateral adrenalectomy and continuous light on the circadian rhythm of corticotropin in female rats, Endocrinology, 82, -1117—1124 (1968).

18. Conroy R. T. W. L., Mills J. In: Human Circadian Rhythms, London, J. and A.

Churchill, 1970.

19. Cranston W. I., Brown W. Diurnal variation in plasma volume in normal and hypertensive subjects, Clinical Science, 25, 107—114 (1963).

20. Czeisler C. A. Human circadian physiology: Internal organization of temperature, sleep-wake, and neuroendocrine rhythms monitored in an environment free of time cues, Ph. D. thesis, Stanford University, 1978.

Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

_ Внутренняя временная упорядоченность _ 21. Czeisler С. A., Moore-Ede M. С., Regenstein Q. К., Kisch E. S., Fang V. S., Ehrlich. ff. Episodic 24-hour cortisol secretory patterns in patients awaiting elective cardiac surgery. The J. of Clinical Endocrinology and Metabolism, 42,· 273—283 (1976).

22. Czeisler C. A., Weitzman E. D., Moore-Ede M. C., Fusco R. Phase angle and educed waveform relationships among the circadian rhythms of plasma cortisol, body temperature and sleep under free-running conditions in man. In:

Vth International Congress of Endocrinology, Hamburg, 1976.

23. Dallman M. P., Engeland W. C., McBrlde M. H. The neural regulation of compensatory adrenal growth, Annals of the New York Academy of Sciences, 297, 373—392 (1977).

24. Dallman M. F., Engeland W. C., Rose J. C., Wilkinson C. W., Shinsako /., Siedenburg F. Nycthemeral rhythms in adrenal responsiveness to ACTH, American J. of Physiology, 235, 210—218 (1978).

25. Edmonds S. C., Adler N. T. Food and light as entrainers of circadian running activity in the rat, Physiology and Behavior, 18, 915—919 И977).

26. Ehret C. F., Groh K. R., Meinert J. C. Circadian desynchronism ana chrpnotypic ecophilia. In: H. V. Samis and S. Capobianco (eds.) Aging and Biological Rhythms, New York, Plenum Press, 1978, pp. 185—214.

27. Fuller C. A., Sulzman F. M., Moore-Ede M. C. The effect of suprachiasmatic nucleus lesions on circadian rhythms in the squirrell monkey (Saimiri sciureus).

Society for Neuroscience, 3, 162 (1977).

28. Fuller C. A., Sulzman F. M., Moore-Ede M. C. Active and passive responses of circadian rhythms in body temperature to light-dark cycles, Federation Proceedings, Federation of American Societies for Experimental Biology, 37, 832 (1978).

29. Fuller C. A., Sulzman F. M., Moore-Ede M. C. Thermorgulation is impaired in an evironment without circadian time cues, Science, 199, 794—796 (1978).

30. Fuller C. A., Sulzman F. M., Moore-Ede M. C. Circadian control of thermorgulation in the squirrel monkey (Saimiri sciureus), American J. of Physiology, 236(3), 153—161 (1979).

31. Gibbs F. P., Van Brunt P. Correlation of plasma corticosterone («B») levels with running activity in blinded rats, Federation Proceedings, Federation of American Societies for Experimental Biology, 34, 301 (1975).

32. Guyton A. C., Coleman T. G., Granger H. J. Circulation: Overall regulation, Annual Review of Physiology, 34, 13—46 (1972).

33. Halberg F. Chronobiology. Annual Review of Physiology, 31, 675— (1969).

34. Harvey W. Exercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus, 1628, Frankfurt. From English translation by C. D. Leake (4th d.), Springfield, Thomas, 1958, p. 42.

35. Hery P., Chouvet G., Kan J. P., Pujol J. F., Glowinski J. Daily variations of various parameters of serotonin metabolism in the rat brain, II. Circadian variations in serum and cerebral tryptophanase levels: Lack of correlation with 5-HT turnover, Brain Research, 123, 137—145 (1977).

36. Hiroshige T., Wada S. Modulation of the circadian rhythm of CRF activity in the rat hypothalamus. In: Aschoff J., Ceresa F., Halberg F., Schattauer F.

K. (eds.). Chronobiological Aspects of Endocrinology. Stuttgart, Verlag, 1974, pp. 51—63.

37. Hoffmann K· Splitting of the circadian rhythms as a function of light intensity.

In: M. Menaker (ed.) Biochronometry, Washington, D. C., National Academy of Sciences, 1971, pp. 134—147.

38. Hoist E. von. Die relative Koordination as Phaenomen und as Mthode zentralnervoeser Funktionsanalyse, Ergebnisse der Physiologie, Biologischen Chemie und Experimentellen Pharmakologie, 42, 228—306 (1939).

39. Kobberllng J., Muhlen A. von zur. The circadian rhythm of free cortisol determined by urine sampling at two hour intervals in normal subjects and in Биологические ритмы. В 2-х т. Т. 1. Пер. с англ. — М.: Мир, 1984.— 414 с.

272 Глава 10 _ _ patients with severe obesity or Cushing's syndrome, The J. of Clinical Endocrinology and Metabolism, 38, 313—319 (1974).

40. Koizumi К-, Nishino H. Circadian and other rhythmic activity of neurones in the ventromedial nuclei and lateral hypothalamic area, J. of Physiology, 263, 331— 356 (1976).

41. Krieger D. T., Hauser H. Suprachia&matic nuclear lesions do not abolish foodshifted circadian adrenal and temperature rhythmicity, Science, 197, 398— 399 (1977).

42. Krieger D. T., Hauser H. Comparison of synchronization of circadian corticosteroid rhythms by photoperiod and food, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 75, 1577— (1978).

43. Lengvari I., Liposits Z. Return of diurnal plasma corticosterone rhythm long after frontal isolation of the medial basal hypothalamus in the rat, Neuroendocrinology, 23, 279—284 (1977).

44. Lincoln G. A., Rowe P. H., Racey R. A. The circadian rhythm in plasma testosterone concentration in man. In: Aschoff J., Ceresa F., Halberg F. (eds.).

Chronobiological Aspects of Endocrinology, New York, Schattauer-Verlag, 1974, pp. 137—149.

45. Manshardl J., Wurtman R. J. Daily rhythm in noradrenaline content of rat hypothalamus, Nature, 217, 574—575 (1968).

46. Marotta S. F., Hues L. G., Lanuza D. M., Boonayathap U. The relation of hepatic in vitro inactivation of corticosteroids to the circadian rhythm of plasma corticosterone, Hormone and Metabolic Research, 7, 334— (1975).

47. Mayersbach H. von., Philippens K. M. H., Schering L. E. Light — A synchronizer of circadian rhythms, in: Proceedings XII International Conference International Society for Chronobiology, Milan, 11 Ponte, 1977, pp. 235— 1238.

48. Meier A. H. Daily variations in plasma corticosteroid concentrations in hypophysectomized fish and rats. In: Proceedings XII International Conference, International Society for Chronobiology, Mylan, II Ponte, 1977, pp. 235— 238.

49. Menaker M. Endogenous rythms of body temperature in hibernating bats,, Nature, 184, 1251—1252 (1959).

50. Menaker M., Underwood H. Extraretinal photoreception in birds, Photochemistry and Photobiology, 23, 299—306 (1976).

51. Menaker M., Takahashi J. S., Eskin A. The physiology of circadian pacemakers, Annual Review of Physiology, 40, 501—526 (1978).

52. Mills J. N. Human circadian rhythms. Physiological Reviews, 46, 128—17Г (1966).

53. Moore R. Y. Central neural control of circadian rhythms, In: Krieger D. T.

(d.), Endocrine Rhythms, New York, Raven Press, 1978.



Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 13 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.