авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 |
-- [ Страница 1 ] --

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ОРДЕНА ЛЕНИНА СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

Новосибирский институт органической химии

им. Н.Н.Ворожцова

На правах рукописи

547.221 + 547.321 + 457.339.151 + 547.76

РОГОЗА

АНДРЕЙ ВИКТОРОВИЧ

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛОВ С ПЕРФТОРАЛКИЛЬНЫМИ

ГРУППАМИ НА ОСНОВЕ ПЕРФТОР-2-МЕТИЛПЕНТ-2-ЕНА ( 02.00.03 - органическая химия ) Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Фурин Г.Г.

Новосибирск-2006 -2 Оглавление Список некоторых использованных сокращений…………………………… Введение……………………………………..…………………………………….. ГЛАВА 1………………………………………………………….……………….. 1.1. Факторы, определяющие реакционную способность перфторолефинов…. 1.1.1. Факторы, связанные с одноэлектронным переносом…………………….. 1.1.2. Структурно-стерические факторы…………………………………………. 1.2.Реакции интернальных перфторолефинов с нуклеофильными реагентами.. 1.2.1. Реакции, включающие гидридный перенос……………………………….. 1.2.2. Реакции с фторид-ионом……………………………………………………. 1.2.3. Реакции с кислород- и азот-центрированными нуклеофилами………….. 1.2.3.1. Реакции N-нуклеофилов…………………………………………………. 1.2.3.2. Реакции О-нуклеофилов…………………………………………………. 1.2.4. Реакции с углерод-центрированными нуклеофилами……………………. 1.2.5. Реакции с сера- и фосфор-центрированными нуклеофилами……………. ГЛАВА 2. Реакции перфтор-2-метилпент-2-ена с гетероциклическими соединениями, имеющими два потенциальных нуклеофильных центра.... 2.1. Реакция перфтор-2-метилпент-2-ена с бензоимидазолин-2-тионом…….... 2.2. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с урацилом и 5-фтор урацилом………………………………………………………………………. ГЛАВА 3. Исследование процессов получения гетероциклических соединений на основе перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена и перфтор-3 изоцианато-2-метилпент-2-ена……………………………………………… 3.1. Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами……………………………………………………………………. 3.1.1. Реакции с S-нуклеофильными реагентами………………………………... 3.1.2. Особенности поведения фосфорсодержащих нуклеофильных реагентов в реакциях с перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-еном……………… 3.1.3. Реакции с амбидентными N,O- и N,S-нуклеофилами…………………….

3.1.4. Реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами……………. -3 3.1.4.1. Реакции с азолами………………………………………………………… 3.1.4.2. Синтез, свойства и молекулярная структура некоторых 2-замещенных производных перфтор-5,5-диметил-4-этилиден-4,5-дигидротиазола…. 3.1.4.3. Реакции с вторичными аминами (4E)-2-(1H-имидазол-1-ил)-4-(тетра фторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола……… 3.1.4.4. Получение производных 6Н-[1,3]тиазина……………………………... 3.2. Реакции перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами…………………………………………………………………… ГЛАВА 4. Перфтор-2-метилпент-2-ен в реакциях с азолами…………………. ГЛАВА 5. Экспериментальная часть………………………………………….... 5.1. Физико-химические методы анализа……………………………………….. 5.2. Синтез исходных соединений……………………………………………… 5.3. Данные рентгеноструктурного анализа…………………………….……… 5.4. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с бинуклеофильными агентами……………………………………………………………………… 5.4.1. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с бензоимидазолин-2 тионом…………………………………………………………………….... 5.4.2. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с урацилами…………….. 5.5. Взаимодействие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами…………………………………………….… 5.5.1. Реакции с S-нуклеофильными реагентами………………………………. 5.5.2. Реакции с Р-нуклеофильными реагентами………………………………. 5.5.3. Реакции с амбидентными N,O- и N,S-нуклеофилами…………………… 5.5.4. Реакции с азотсодержащими нуклеофилами…………………………….. 5.6. Реакции (4E)-2-(1H-имидазол-1-ил)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5 бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола с аминами…………………. 5.7. Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофилами... 5.8. Реакции перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофилами……. 5.9. Реакции перфтор-2-метилпент-2-ена с азолами…………………………... -4 5.10. Перспективы применения и практические результаты испытаний полученных соединений…………………………………………………….. Выводы………………………………………………………………………….... Список литературы…………………………………………………………..…. Приложение…………………………………………………………………….... Список некоторых использованных сокращений ГЖХ - метод газо-жидкостной хроматографии МПДП - квантово-химический метод расчёта, использующий приближение ПДДП ОСТ 3ГФ - квантово-химический расчёта методом ССП с использованием базиса слейтеровского типа, где каждая слейтеровская орбиталь аппроксимирована набором из трёх гауссовых функций.

РСА - рентгеноструктурный анализ ХПЯ - химическая поляризация ядер ЭПР - электронный парамагнитный резонанс ЯМР - ядерный магнитный резонанс Е1/2 vs SCE - потенциал полуволны восстановления соединения по отношению каломель-серебряному электроду.

Hal - атом галогена (кроме фтора) MNDO - то же, что и МПДП.

TAS-F - трис(диметиламино)сульфония фторид [n*] - работы автора ДМФА - диметилформамид MeCN - ацетонитрил ТГФ - тетрагидрофуран КССВ - константа спин-спинового взаимодействия -5 Введение Разработка методов получения органических соединений определенной структуры со специфическими свойствами является одной из центральных проблем органической химии. Её решения позволяют выявлять взаимосвязи между структурой и свойствами органических веществ, которые, в отличие от метода сплошного скрининга, являются основой для рационального выбора при поиске новых соединений с улучшенными свойствами.

Известно, что введение атомов фтора и полифторированных остатков является одним из методов полезной модификации как известных соединений «углеводородного» ряда, так и поиска соединений с новым углеродным скелетом, и за прошедшие годы возросло понимание уникальности свойств соединений фтора и появились многие новые направления их использования [1 6]. Во многих случаях при введении фтора существенным образом увеличивается биологическая активность уже существующего препарата, чем и обусловлено внимание к исследованиям в этом направлении [7-10].

Фторорганические соединения, ошибочно включенные в обменные процессы организмом в результате эффекта маскировки, во многих случаях проявляют биологическую активность, заключающуюся в торможении различных стадий метаболизма. Примером может служить высокая фармакологическая активность фторсодержащих стероидов (противовоспалительное действие) и 5 фторурацила (канцеростатическое действие) [3,10].

Существенным известным фактором при модификации биоактивных молекул и функциональных материалов является высокая липофильность полифторированных (и особенно перфторированных) радикалов. Следует отметить, что введение в соединение атомов фтора не приводит автоматически к усилению полезных свойств, и даже не всегда позволяет их сохранить. И если некоторые свойства, такие, как эффект маскировки или проницаемость, могут быть зачастую предсказаны до синтеза, то часть результатов не может быть объяснена с помощью простых моделей по причине малости накопленных -6 данных. Такая информация может быть получена только путём изучения новых соединений и исследования их биологических свойств.

С учётом того, что доля гетероциклических соединений составляет более половины известных биоактивных соединений, представляется вполне естественным сосредоточить исследование на методах получения гетероциклов с полифторированными остатками.

Гетероциклические молекулы, содержащие атомы фтора, могут быть получены принципиально двумя методами:

1. Прямое введение атомов фтора либо перфторалкильных остатков.

2. Использование для построения гетероциклической системы строительного блока, содержащего атомы фтора.

Первый метод, несмотря на кажущуюся простоту, дорог и иногда требует применения специальной аппаратуры;

даже при дальнейшем развитии метода вряд ли будут в полной мере решены вопросы совместимости высокоэлектрофильных фторирующих и полифторалкилирующих реагентов с полифункциональными молекулами.

Второй метод, особенно с учётом широкого круга фторированных продуктов, производимых промышленностью, является более перспективным, так как во многих случаях позволяет использовать хорошо изученные методы органической химии и обычное оборудование.

Одним из доступных классов фторированных соединений являются перфторолефины, которые обладают широкими возможностями для химических трансформаций. Обзор литературных данных по реакциям интернальных перфторолефинов подробно рассмотрен в главе 1.

Анализ имеющихся данных показал, что получение гетероциклических соединений с использованием интернальных перфторолефинов изучено недостаточно.

Целью настоящего исследования являлось изучение подходов к синтезу гетероциклических соединений с перфторалкильными заместителями на основе реакций перфтор-2-метилпент-2-ена и его цианатного и изотиоцианатного -7 производных с нуклеофильными реагентами, а также изучение особенностей химических свойств некоторых полученных соединений.

Перфтор-2-метилпент-2-ен легко доступен синтетически и производится промышленностью, что при положительном результате поисковых исследований позволит непосредственно перейти к экономически выгодному крупномасштабному производству полезных соединений.

В главах 2, 3 и 4 приведены данные собственного исследования, которые указывают на ключевую роль внутримолекулярной нуклеофильной циклизации с участием полифторалкилсодержащей ненасыщенной молекулы в построении гетероциклической системы.

Показано, что при взаимодействии бензимидазолин-2-тиона с перфтор-2 метилпент-2-еном в присутствии триэтиламина образуется (2Е)-2-(тетра фторэтилиден)-3,3-бис-(трифторметил)-2,3-дигидро-[1,3]тиазоло-[3,2-а] бензимидазол, а в случае реакции с урацилом и 5-фторурацилом получены продуктыы замещения атома фтора при двойной связи, которые при нагревании претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием (3E)-6-(F или H)-3-(тетрафторэтилиден)-2,2-бис(трифторметил)-2,3-дигидро-7H-[1,3] оксазоло-[3,2-a]пиримидин-7-она.

При взаимодействии перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с N,O- и N,S-амбидентными нуклеофилами (1,3-тиазолидин-2-тионом, пиридин-2(1H) тионом, пиридин-2(1H)-оном, 1,3-бензотиазол-2(3H)-тионом, 1,3-бензоксазол 2(3H)-тионом, тетрагидропиримидин-2(1H)-тионом) в присутствии триэтиламина образуются только 2-N-замещенные производные тиазолина.

Взаимодействие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с S-нуклео фильными реагентами (пентафтортиофенолом, изопропилмеркаптаном, бутилмеркаптаном, октилмеркаптаном, N,N-диэтилдитиокарбаматом натрия и этилксантогенатом калия) приводит к образованию соответствующих 2 замещенных производных 4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5 дигидро-1,3-тиазола, а с бензимидазолин-2-тионом в присутствии триэтиламина - к 1-[(4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5 -8 дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифтор метил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-илтио]-1H-бензимидазолу.

Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с трифенилфосфином и трис(диэтиламино)фосфином в присутствии тетрафторбората натрия, иодида калия и тетрафенилбората натрия приводят к образованию фосфониевых солей c остатком (4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3 тиазола;

в случае реакции с триэтилфосфитом в присутствии триметилхлорсилана и с диметил(триметилсилил)фосфитом выделены соответственно диэтил- и диметил[(4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5 бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]фосфонаты.

Взаимодействие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с N нуклеофилами (морфолином, дибутиламином, пиперидином) в ацетонитриле приводит к продуктам присоединения к изотиоцианатной группы - 1,1 дизамещенным 3-(1-пентафторэтил-3,3,3-трифтор-2-трифторметилпропили ден)тиомочевинам. Продуктом реакции с диэтиламином является 2 диэтиламино-4-пентафторэтил-5-трифторметил[1,3]-тиазин-6-он.

Полученные производные тиомочевины под действием оснований (поташ, триэтиламин) в ДМФА дают 2-диалкиламинопроизводные 6Н-[1,3]тиазина, а 6,6-дифтор-4-(пентафторэтил)-2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-6H-1,3 тиазин легко гидролизуется, превращаясь в 4-(пентафторэтил)-2-пиперидин-1 ил-5-(трифторметил)-6H-1,3-тиазин-6-он.

Перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен реагирует с карбазолом и фенотиазином в присутствии триэтиламина и с 2-пирролидоном в отсутствие основания, давая 2-замещенные производные (4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5 бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола, тогда как с 2-пирролидоном в присутствии триэтиламина выделен и продукт замещения группы N=C=S на пирролидоновый фрагмент.

Перфтор-2-метилпент-2-ен с цианатом натрия дает продукт замещения атома фтора при двойной связи - перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ен, который -9 при нагревании реагирует далее с образованием 1,3-бис[3,3,3-трифтор-1 (пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1-енил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона.

При взаимодействии перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с азолами (имидазолом, пиразолом, 1,2,4-триазолом, бензотриазолом) в присутствии триэтиламина в среде ацетонитрила образуются (4E)-2-(1H-азол-1-ил)-4 (тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолы, тогда как с пирролом - (4E)-4-(тетрафторэтилиден)-2-{1-[(4E)-4-(тетрафторэтилиден) 5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5,5 бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол.

В реакциях (4E)-2-(1H-имидазол-1-ил)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис (трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола с аммиаком, метиламином, диэтиламином, дибутиламином, морфолином, пиперидином и азепаном в среде тетрагидрофурана выделены производные 2-аминозамещенных (4E)-4 (тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола, а с пиперазином - 1,4-бис[(4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5 дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-пиперазин.

При взаимодействии перфтор-2-метилпент-2-ена с пиразолом, имидазолом, 1,2,4-триазолом и бензо-1,2,3-триазолом в присутствии триэтиламина в ацетонитриле образуются продукты замещения атома фтора при двойной связи - 1-[3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)-2-(трифторметил)-проп-1-енил]-1H пиразол, 1-[3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)-2-(трифторметил)-проп-1-енил] 1H-имидазол, 1-[3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1 енил]-1H-1,2,4-триазол и 1-[3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)-2-(трифтор метил)-проп-1-енил]-1H-1,2,3-бензотриазол соответственно.

- 10 ГЛАВА 1. Взаимодействие интернальных перфторолефинов с нуклеофильными реагентами (обзор литературы) Развитие современной химии, во многом определяемое потребностями практики, идет в направлении целенаправленного синтеза новых функциональных материалов с повышенными эксплуатационными свойствами и улучшенными экологическими характеристиками, биологически активных веществ с малыми дозировками и низкими нормами применения.

Фторорганические соединения являются одним из важнейших перспективных классов для этих целей. Так, например, доля фторсодержащих пестицидов в 1977 году составляла примерно 4%, а в 1990 году – приблизительно 9%, причём среди новых агрохимикатов доля фторсодержащих превосходит любой другой класс соединений [11].

Было издано несколько монографий, посвящённых как синтезу и технологии, так и практическому применению соединений фтора [1,12-17].

Существенную часть данных в них составляют данные о биологически активных веществах, содержащих в качестве заместителя фтор и группу CF3.

Из данных, обобщённых в этих изданиях, становится ясной перспективность поиска биологически активных веществ не только среди фторированных аналогов ранее известных соединений, но и среди веществ с новым молекулярным остовом.

Так как синтез биологически активных веществ имеет важное экономическое значение, наличие доступного сырья очень важно. Весьма распространёнными соединениями, пригодными для введения фторированных фрагментов, являются тетрафторэтилен, гексафторпропилен и их олигомеры.

Реакции перфторолефинов с нуклеофильными реагентами являются наиболее характерными, что резко отличает их от углеводородных аналогов, они широко исследуются и используются в синтезе разнообразных фторпроизводных, в том числе и гетероциклических [9,18,19].

- 11 Реакции нуклеофильного замещения в перфторолефинах уже рассматривались ранее в ряде обзоров. Однако, например, ставший уже классическим обзор Чамберса и Моббса [20], являющийся одним из наилучших по структуре, не даёт интерпретации многих новых экспериментальных данных.

Одним из последних обзоров, в котором рассмотрены реакции перфторолефинов, является обзор Чамберса и Вогана «Нуклеофильные реакции фторированных алкенов», опубликованный в [16]. В нём также приведены ссылки на ранее опубликованные по этой теме обзоры. Следует отметить, что взаимодействие перфторированных органических соединений с фосфорсодержащими нуклеофилами подробно рассмотрено в обзоре Фурина [21].

Предлагаемый ниже обзор, не претендуя на библиографическую полноту, имеет целью решение следующих задач:

1) Сравнительный анализ реакций основных структурных типов интернальных ациклических (а в случае недостатка данных и циклических) перфторолефинов с нуклеофильными реагентами.

2) Обобщение реакций интернальных перфторолефинов с основными типами нуклеофильных реагентов, протекающими как нуклеофильное замещение и присоединение, структурные перегруппировки и окислительно-восстановительные процессы.

3) Оценка глубины и уровня исследований нуклеофильного замещения в интернальных перфторолефинах для целей синтеза отдельных классов соединений на базе современных теоретических представлений, а также обозначение перспективных направлений поисковых работ.

- 12 1.1. Факторы, определяющие реакционную способность перфторолефинов Умение предсказывать продукты реакций, а не только обьяснять уже установленные факты, является основным достоинством химической теории.

Как уже указывалось во введении, наиболее характерными для перфторолефинов являются реакции нуклеофильного замещения.

Представление о сложности этих систем дают следующие примеры. Так, взаимодействие цианид-иона и 1,2-дихлорперфторциклопентена (1) приводит к полизамещению и перегруппировкам [22] :

CN Cl NC CN C11-12N6F CN + CN + F NC N Cl 1-2% F 1 30% Схема 1.

В этой реакции не удалось изолировать промежуточные продукты даже тогда, когда фторолефин брали в большом избытке. В результате получаются полицианзамещённые углероды, которые содержат лишь небольшое число исходных атомов фтора. Авторы работы объяснили подобный результат тем, что последовательное замещение атомов фтора цианид-ионом приводит ко всё более чувствительным к нуклеофильной атаке соединениям.

Далее, взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена (2) с аммиаком идёт так, что в результате последовательного нуклеофильного замещения из двенадцати имевшихся атомов фтора в молекуле остаётся менее половины, приводя к соединению 3 [23]:

NC NH F3 C CF2CF NH + NC CF2CF F3 C F Схема 2.

Весьма сложно протекает также взаимодействие перфтордекалина с тиофенолят-ионом. После постулированного образования перфторолефина - 13 реакция идёт как по пути нуклеофильного замещения, так и по пути восстановительного дефторирования, приводя в итоге к октазамещённому нафталину [24] :

SPh SPh PhS SPh PhSNa F F F F ДМФ PhS SPh o 60 C, 10 дней 4 SPh SPh 65% Схема 3.

Приведённые примеры указывают на то, что требуется тщательный анализ электронных и структурно-стерических характеристик субстратов и реагентов для целенаправленного синтеза фторорганических соединений c использованием перфторолефинов в качестве исходных соединений.

1.1.1. Факторы, связанные с одноэлектронным переносом [16] Высокофторированные олефины, в общем, являются весьма электронно дефицитными соединениями, что и объясняет их высокую чувствительность к нуклеофильной атаке. Возможные пути реакции нуклеофила и фторированного олефина показаны на схеме 4:

Nu + C=CF [Nu] [C=CF] Nu-C-CF B A NuF + C=C [Nu] [C=CF] Продукты Б Г Схема 4.

В результате возможен, после стадии поляризации реагентов А либо одноэлектронный перенос с образованием ион-радикальной пары Б и ряд последующих превращений, либо двухэлектронный перенос с образованием карбаниона В, либо галофильный процесс Г, ведущий к отрыву атома фтора от - 14 фторолефина. Приведённая схема слишком обща, поэтому представляется целесообразным сузить круг рассматриваемых взаимодействий, рассматривая следующие типы интернальных перфторолефинов:

RF RF RF RF RF-CF=CF-RF E/Z RF RF RF F A Б B Схема 5.

Для указанных на схеме 5 типов перфторолефинов Рожковым и др. [25] была изучена зависимость между потенциалом восстановления и электрофильно стью. Было установлено, что главным фактором, определяющим значение потенциала восстановления (Е1/2) является число перфторалкильных групп при кратной связи:

Таблица 1.Потенциалы восстановления перфторолефинов Число перфторалкильных групп при -Е1/2 (V) Тип двойной связи vs SCE перфторолефина 4 0, (RF)2C=C(RF) 3 1, (RF)2C=CF-RF 2 2, RF-CF=CF-RF и (RF)2C=CF 1 2, F2C=CF-RF 0 3, F2C=CF Для оценки факторов, определяющих значение Е1/2, Рожковым и др.[25] были проведены квантово-химические расчёты распределения электронной плотности (методом MNDO) изученной серии перфторолефинов. Было - 15 найдено, что значение Е1/2 не зависит от величины положительного заряда на атомах углерода двойной связи, а определяется уровнем энергии низшей вакантной молекулярной орбитали (НВМО) :

- Е1/2 = 4,72-1,17(НВМО) Линейная зависимость потенциала восстановления от энергии НВМО приводит к симбатности изменений Е1/2 и электрофильности перфторолефинов в реакциях, скорость которых определяется орбитальным контролем. Для таких реакций значение Е1/2 может быть использовано как индекс электрофильности перфторолефинов.

К сожалению, использовать непосредственно потенциалы восстановления перфторолефинов и окисления нуклеофилов для оценки возможности протекания одноэлектронного переноса нельзя из-за различия условий процесса (гетерогенный на электроде и гомогенный в растворе). Однако если известен пример протекания такого процесса для какой-нибудь пары в серии однотипных реагентов, то и для всех остальных пар можно ожидать одноэлектронный перенос, если разность потенциалов в них будет больше, чем для известной. Экспериментально факт наличия одноэлектронного переноса можно установить при помощи критериев Бардона [26] :

1) Присутствие окраски в реагирующей смеси.

2) Ингибирование реакции известными ингибиторами радикальной цепи.

3) Улавливание радикалов ловушками.

4) Образование RFH и Nu-Nu.

5) Детекция радикалов методом ЭПР или по эффекту ХПЯ.

1.1.2. Структурно-стерические факторы [13] Хотя в некоторых случаях получение продуктов реакции нуклеофилов с перфторолефинами трудно объяснить без привлечения механизма одноэлектронного переноса и, соответственно, анион-, катион- и просто - 16 радикалов, всё же основной массив накопленных данных может быть проанализирован с точки зрения обычных механизмов нуклеофильного присоединения и нуклеофильного присоединения-отщепления. В этих случаях решающее значение для протекания реакции имеют три фактора (кроме, разумеется, природы самого нуклеофила):

1) стерическая доступность двойной связи для атаки нуклеофила, 2) электронная плотность на атомах углерода двойной связи.

3) стабильность и направления распада промежуточно образующегося карбаниона.

Рассмотрение первого фактора имеет первостепенное значение, так как зачастую не только химики-органики, но и специалисты в области химии фтора находятся в заблуждении относительно стерических эффектов атомов фтора и, соответственно, перфторалкильных групп [13]. Базируется оно на предложенных Полингом ван-дер-Ваальсовым радиусам атома фтора и водорода, равным соответственно 1,35 и 1,2 ангстремам. На основе этих значений был сделан вывод, что F и H имеют практически одинаковый размер.

Полученные позднее методом рентгеноструктурного анализа значения радиусов ван-дер-Ваальса для фтора и кислорода имеют значения 1,47 и 1, ангстрем соответственно [27], а значения модифицированных стерических параметров Тафта соответственно Eso (F) = - 0,46 и Eso (OH) = -0,55 [28]. Это позволяет считать атомы фтора и кислорода (а не фтора и водорода) практически изостеричными. В некоторых случаях фтор и кислород могут считаться и «химическими изостерами» [29].

Отсюда становится понятным, почему размеры перфторированных и углеводородных групп с одинаковым углеродным скелетом весьма сильно отличаются по объему. Так, группа CF3 существенно больше группы CH3 при любом способе сравнения стерического размера :

- 17 Таблица 2.

Стерические параметры алкильных групп.

Es Группа A v Объём V, CH3 -1,24 1,70 0,52 25, (CH3)2CH -1,71 2,20 0,76 57, (CH3)2CHCH2 -2,17 -- 0,98 73, CF3 -2,4 2,4-2,5 0,91 40, Es0 – модифицированный параметр Тафта [28].

A – значения G0 (аксиально-экваториальные) в циклогексане [30,31].

v – стерический параметр Чартона [32].

V – стерический объём, рассчитанный по программе volume.for ( с заменой Ван-дер-Ваальсового радиуса атома фтора с 1,35 на 1,47).

Сравнивая данные таблицы 2 и полученные при измерении вращательных барьеров для соединений 5 и 6, которые в пределах ошибки измерения совпадают (G 22 Ккал/моль [33]), можно сделать вывод о том, что CF3 – группа стерически по крайней мере так же велика, как и изопропильная.

CH(CH3) CF F3 C CF(CF3) N F3 C H3C H3C Ещё одной величиной для оценки стерических размеров перфторалкильных групп является энергия активации для син-анти изомеризации соединения 7, которая при замене перфторизопропильной группы на трет-бутильную остаётся примерно такой же, что указывает на сравнимые стерические препятствия, создаваемые этими группами [34]. Хотя численные значения стерических параметров для других перфторалкильных групп отсутствуют, приведённые примеры убедительно показывают, что даже перфторолефины типов В (схема 5), имеющие заместителями трифторметильные группы, имеют стерически очень экранированные атомы углерода двойной связи;

перфторолефины же типов А и Б (схема 5), особенно при наличии - 18 перфторалкильных заместителей, бльших, чем группа CF3, безусловно должны быть отнесены к стерически экранированным олефинам. Разумеется, это экранирование затрудняет атаку нуклеофильных реагентов по двойной связи.

Так как атомы фтора в перфторалкильных группах характеризуются чрезвычайно высокой химической инертностью (за исключением случаев, когда эти группы находятся в сопряжении с -донорами), при отсутствии других электрофильных групп нуклеофил атакует атомы углерода двойной связи, если это возможно по стерическим факторам. Направление этой атаки должно определятся суммарным зарядом на атомах углерода двойной связи, так как по данным фотоэлектронной спектроскопии, перфторалкильные группы понижают энергию -орбиталей [35,36], что и можно ожидать от электронно акцепторной группы. Однако атом фтора, связанный с sp2-гибридизованным атомом углерода, обладает эффектом, не особенно отличающимся от атома водорода. Связано это с тем, что электронно-акцепторный эффект атома фтора компенсируется обратной подачей электронов за счёт p- взаимодействия, что повышает -электронную плотность (схема 6), согласно[37]:

C=C RF C=C C-C=F F Схема 6.

Весьма неожиданным оказался факт обнаружения отрицательного эффективного заряда (по Малликену) на атомах углерода двойной связи, к которому присоединены две перфторалкильные группы [38,39]. Значения их приведены ниже :

- 19 Таблица 3.

Эффективные заряды на атомах углерода в молекулах перфторолефинов типа С1-С2=С3-X4 [38] Заряды на атомах Перфторолефин С С СF3-CF=CF2 -0,05 0, 0,05 0, (CF3)2C=CF2 -0,42 0, -0,14 0, CF3-CF=CF-CF3 0,07 0, 0,10 0, E/Z (CF3)2C=CFCF3 -0,30 0, (CF3)2C=C(CF3)2 -0,15 -0, -0,04 -0, В первой строке приведены данные расчётов методом МПДП, во второй – методом ОСТ-3 ГФ.

Данные этих расчётов вполне согласуются с экспериментальными данными по реакционной способности перфторолефинов, которая убывает в следующем ряду [40-42]:

(CF3)2C=CF2CF3-CF=CF2(CF3)2C=CFCF3CF3-CF=CF-CF3(CF3)2C=C(CF3) Следовательно, из рассматриваемых нами в данном обзоре перфторолефинов (схема 5), наибольшей активностью в реакциях нуклеофильного замещения должны обладать олефины типа Б, меньшей – типа В, и наименьшей – типа А.

Для последнего типа перфторолефинов также наиболее велики и стерические препятствия, поэтому необходимо рассмотреть ещё один фактор реакционной способности – стабилизацию промежуточно возникающего при нуклеофильной атаке карбанионного центра.

- 20 Что касается группы CF3 и бльших перфторалкильных групп, то они всегда стабилизируют карбанион в -положении. Одно из возможных объяснений – это отрицательная гиперконьюгация :

F F2 C C F3C C F F C C C C X Схема 7.

Влияние фтора более сложное. В пирамидальной структуре (схема 7) фтор стабилизирует карбанион (например, CF3 H в 1040 раз более сильная кислота, чем CH4), однако при плоской структуре карбаниона атом фтора немного дестабилизирует карбанион из-за отталкивания электронных пар. В то же время -фторирование сильно стабилизирует карбанион, в основном индуктивно и за счёт анионной (отрицательной) гиперконьюгации.

Таким образом, понятна не только высокая реакционная способность перфторолефинов типа Б, у которых структурно-стерические и электронные факторы действуют согласованно на активацию к нуклеофильной атаке, но пониженная реакционная способность как перфторолефинов типа В, в которых, несмотря на наиболее стерически доступные из всей серии атомы углерода двойной связи, электронные факторы действуют в противоположных направлениях. В перфторолефинах же типа А электронные факторы благоприятствуют стабилизации промежуточно образующегося карбаниона, но самой нуклеофильной атаке препятствуют отрицательный заряд на атомах углерода двойной связи и их высокая стерическая экранированность.

- 21 1.2. Реакции интернальных перфторолефинов с нуклеофильными реагентами 1.2.1. Реакции, включающие гидридный перенос Перфторалкенильные металлоорганические соединения достаточно устойчивы и представляют собой удобные производные для введения перфторалкенильных (и в особенности трифторвинильной) групп при атаке электрофильными реагентами. Сами они, учитывая высокую кислотность атомов водорода перфторалкенов, могут быть легко получены с хорошим выходом металлированием алкиллитиевыми реагентами при температурах порядка минус 70C согласно приведённой ниже схемы [43] :

RF (F) RF(F) RF (F) RF(F) o -70 C RLi + Et2O RF (F) H RF (F) Li Схема 8.

Продукты реакции не выделяют, а вводят в реакционную смесь подходящий электрофил, получая после обработки с выходом от умеренного до хорошего (23-77%) конечный продукт.

Единственным практически значимым способом синтеза предшественников интернальных перфторалкениллитиевых соединений служит восстановительное дегалогенирование интернальных перфтор- и перфторгалогенолефинов. Однако известно не очень много способов таких превращений, в основном из работ Бартона и Джонсона [44,45]:

Как видно из данных на схеме 9, выходы очень хорошие. Весьма важным оказалось соотношение в реакции боргидрида натрия и олефина. Для олефинов типа CCl=CCl это (1:1), для CF=CF (1:2), а для CF=CCl наилучшим соотношением NaBH4:олефин оказалось соотношение (1:3).

- 22 Cl Cl Cl Cl NaBH F F F F o 0 C, диглим H Cl H Cl 88% 83% H Cl Cl NaBH исходный F + + F F o 0 C, диглим H F H 88% 4% 4% F F NaBH F F o 0 C, диглим F H 73% Схема 9.

Несмотря на хорошие результаты восстановления, эти же авторы попытались улучшить метод, действуя на перфторолефин 8 получаемым in situ фторборгидридом натрия [46]:

F H F NaF + BH3/N F + F F o 0 C, диглим F H H 8 22% 24% Схема 10.

Согласно данных ГЖХ, образовывалась смесь моно- и дизамещённого продуктов.

Ничего не известно о применении данных методов к другим интернальным перфторолефинам. Учитывая то, что фторвинильные предшественники могут играть существенную роль в синтезе биоактивных соединений, действующих по принципу необратимого ингибирования ферментативных реакций (за счёт ковалентного связывания), необходимо шире исследовать данную область, так как новые данные могут иметь важное научное и прикладное значение.

- 23 1.2.2. Реакции с участием фторид-иона [16,47] Как уже ранее было указано, перфторолефины чувствительны к нуклеофильной атаке, и, используя в качестве нуклеофила фторид-ион, из них можно генерировать перфторкарбанионы. Такие частицы могут претерпевать ряд превращений, которые не без оснований часто называют «зеркальным отражением» реакций углеводородных карбокатионов. Уже ставшим классическим примером сравнения аналогичных реакций является димеризация перфторизобутилена под действием фторида цезия, с одной стороны, и димеризация изобутилена в кислых средах, c другой стороны [48]:

(CF3)2C=CF CsF (CF3)2CCF=CF(CF3) (CF3)2C=CF2 (CF3)3C + + (CF3)3CCF2C(CF3)=CF H2SO4 (CH3)2C=CH (CH3)2CCH=CH(CH3)2 + (CH3)2C=CH2 (CH3)3C + (CH3)3CCH2C(CH3)=CH Схема 11.

Во многих случаях действием подходящего электрофила на образующиеся перфторкарбанионы можно получить соответствующие перфторалкильные производные, и число изученных примеров такого рода весьма велико, что связано как с научным интересом, так и с решением практических задач. Тем не менее, эта область химии не является предметом рассмотрения в этой главе, и здесь будут рассмотрены лишь реакции образования собственно карбанионов и их вторичных превращений:

а) изомеризация с перемещением двойной связи, б) скелетные перегруппировки, в) олигомеризация.

Фторид-ион, имея малый размер, лишь в редких случаях имеет стерические ограничения при атаке двойной связи перфторолефинов, поэтому решающим фактором является стабильность образующегося карбаниона. Последняя - 24 увеличивается при накоплении перфторалкильных групп при двойной связи, поэтому стабильность перфторкарбанионов убывает в зависимости от типа исходного перфторолефина: АБВ. Наиболее стабильные соли перфторкарбанионов, производные от перфторолефинов типа А и Б, были выделены [49] (схема 12):

RFC(CF3)2 TAS TAS F F TAS F F RF = CF3, C3F F F = [(CH3)2N]3S TAS Схема 12.

Подобные соли были охарактеризованы также в растворе и в реакциях с модельными электрофилами [50]. В этой же работе было показано, что получающиеся карбанионы в растворе всегда находятся в равновесии с исходными перфторолефином и фторид-ионом. Поэтому очень важным является правильный выбор источника фторид-иона, растворимость которого в данном растворителе позволяла бы создавать необходимую концентрацию, а также эффективно стабилизировать получающийся карбанион. Наиболее стабильными являются соли цезия и трис(диметиламино)сульфония (TAS+).

Стабильность солей последних такова, что стало возможным не только выделение, но и установление их кристаллической структуры методом РСА [51].

Карбанионы, получаемые из перфторолефинов типа В, никогда не были выделены, так как образующийся из них перфторкарбанион тотчас реагирует с имеющимся исходным. Так, при попытке [49] получить из олефина 8 и перфторциклобутена (9) вторичные карбанионы, в результате были лишь получены более стабильные третичные карбанионы (схема 13):

- 25 F ТГФ (CH3)3SiF + [(CH3)2N]3S TAS F F F o 0C F F F ТГФ TAS F (CH3)3SiF2 F + [(CH3)2N]3S F o 0C F F Схема 13.

Подобную олигомеризацию (димеризацию) наблюдали также в случае перфторолефинов с разным числом атомов углерода в цикле;

при этом более электрофильный олефин становился алкильной частью перфтор-1 циклоалкилциклоолефина [52]:

F F CsF, ДМФА + F F F F o 80 C F F Схема 14.

Следует отметить, что процесс олигомеризации может идти и более глубоко[53], приводя к тримерам и тетрамерам (схема 15):

F -F +F F F F F F -F +F F F F F F F _ +F F F F F F F F F F Схема 15.

- 26 Приведённые примеры показывают, каким образом фторид-ион принимает участие в наращивании углеродного скелета. Вместе с тем имеются случаи, когда присоединение фторид-иона к перфторолефинам приводит к деструкции или перегруппировкам.

(F3C)2FC CF F [(CF3)CF]CC2F5 или // (F3C)2FC F 11 (CF3)2CCF(C2F5)CF(CF3) F3C CF2CF F [(CF3)2CF] + F3C F CF3CF2CF2C(CF3)2 + CF3CF=CF Схема 16.

Так, например, при попытке получить карбанион действием TAS-F на тример гексафторпропилена 11, который весьма стерически экранирован, обнаружен лишь карбанион, производный от перфтор-2-метилпент-2-ена (2) [49] (схема 16). По причине стерических затруднений перфторолефин (CF3)2C=C(C2F5) при действии TAS-F даёт карбанион (CF3)2CF—C-(C2F5)2, а не (CF3)2C-— CF(C2F5)2.

Примером изомеризации стерически экранированного перфторолефина типа В, сопровождающейся миграцией CF3-аниона, служит приведённая на схеме реакция [54] :

CF F (CF3)2C=CCFC2F5 + [CF3] F3C CF=CF CF CF -F F CF3 - [CF3] (CF3)3CCF=CFCF F3C CF=C CF CF Схема 17.

- 27 В ряду напряжённых четырёхчленных циклов под действием фторид-иона становится возможным раскрытие колец с последующим образованием колец большего размера [55]:

F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F2C CF F2C CF2 F F F2C CF F Схема 18.

Подводя итог, можно сказать, что аналогия между карбокатионами углеводородного ряда и перфторкарбанионами весьма продуктивна, и химия фтора находится лишь в самом начале пути исследования скелетных превращений при действии фторид-иона на перфторолефины. Большое число аналогов перегруппировок углеводородного ряда ещё не известно для перфторированных аналогов.

Дальнейший прогресс в этой области следует связывать как с вовлечением в исследования новых перфторолефинов, так и современных источников и переносчиков фторид-иона. К их числу принадлежат, в частности, амидофосфониевые соли типа [(R1R2)N]4P+Hal-, производимые отечественной фирмой «Окта» (г.Пермь) [56] – октаэтилтетрамидофосфоний бромид (12), и так называемые фосфазениевые и PPN-соли, имеющиеся, например, в каталоге фирмы Fluka-Riedel-de Haёn [57] (схема 19).Очень высокая термическая устойчивость PPN-солей, а также растворимость фосфазениевых солей в малополярных растворителях позволит существенно расширить диапазон условий получения и превращений перфторкарбанионов.

- 28 Me2N NMe Me2N P N P NMe Me2N NMe F P N P 1,1,1,3,3,3-гексакис(диметил амино)дифосфазений фторид NMe Cl Me2N P NMe бис(трифенилфосфоранилидено) N Me2N NMe -аммоний хлорид (PPN-Cl) Me2N P N P N P NMe NEt2 Me2N NMe N P NEt2 Br P F Et2N NEt2 NMe Me2N 12 NMe тетракис(диэтиламино) тетракис[трис(диметиламино)фосфоранилиденоамино] фосфоний бромид фосфоний фторид Схема 19.

1.2.3 Реакции с кислород- и азот-центрированными нуклеофилами Массив данных о взаимодействии интернальных перфторолефинов с азот- и кислород-центрированными нуклеофилами является, пожалуй, наиболее обширным, поэтому в данном разделе будут приведены примеры только наиболее характерных реакций. Взаимодействие с аминами и другими N нуклеофилами протекают, как правило, без процессов одноэлектронного переноса и окисления;

отдельные примеры исключения из этого правила будут приведены. Реакции с кислород-содержащими нуклеофилами-окислителями протекают даже легче, чем в углеводородном ряду, так как высокая электрофильность перфторолефинов благоприятствует первичной нуклеофильной атаке.

1.2.3.1 Реакции N-нуклеофилов При действии первичных аминов на интернальные перфторолефины, содержащие при кратной связи атомы фтора, образуются не енамины, а имины соответствующих кетонов. Это обусловлено таутомеризацией, протекающей в - 29 системах, содержащих группу N-H при двойной связи С=С, которая существенно зависит от структуры и характера перфторированных заместителей при кратной связи и термодинамических факторов. Кроме того, следует учитывать возможность изомеризации интернального перфторолефина под действием фторид-иона, приводящей к генерации перфторолефина с иной структурой, во многих случаях содержащего при кратной связи подвижный атом фтора. Если при этом возникает терминальный перфторолефин, нуклеофильное замещение будет идти по атомам фтора терминальной двойной связи.

Следует подчеркнуть, что терминальный перфторолефин может быть генерирован также дегидрофторированием первоначально образовавшихся иминов кетонов, упомянутых ранее. Предпосылкой для такого протекания процесса служит высокая основность и избыток амина.

Из изложенного понятно, что наибольшей сложности следует ожидать в реакциях, протекающих с участием аммиака. Так, взаимодействие его с перфторбут-2-еном, в зависимости от условий, приводит к 3-Н-перфторбутан-2-имину, а при избытке аммиака к продукту последующего нуклеофильного замещения-дегидрофторирования (схема 20) [58]:

CF3-C-CFH-CF = NH3 NH CF3-CF=CF-CF CF3-C=CF-CN _ NH син : анти = 5 : Схема 20.

Было установлено, что взаимодействие транс-перфторпент-2-ена с аммиаком протекает даже в мягких условиях (~20°C, среда Et2O), образуя не 3-Н перфторпентан-2-имин, а имин-енамин, как показано на схеме 21 [59]:

- 30 2NH3 NH CF3-C-CFH-CF2CF CF3-CF=CF-CF2CF = -NH4F -NH4F NH 2NH CF3-C-CF=CF-CF3 CF3-C-CF=C-CF = _ = -NH4F NH NH NH NH CF2 C n = 2, NH (CF2)n X (CF2)n X -NH4F X = F, CF CF C NH Схема 21.

Аналогично реагируют циклические перфторолефины, то есть с образованием имино-енаминов [60-62] (схема 21).

Перфтор-2-метилпент-2-ен (2) даёт с безводным аммиаком в тетрагидрофуране смесь продуктов [63,64], в которой наряду с продуктом замещения атома фтора при кратной связи (имином) имеются два соединения с интернальной кратной связью и группами CN (схема 22):

C2F5 NC NH2 NC NH F 3C CF2CF3 NH + + (CF3)2CH C ТГФ NH F3C CF2CF3 NC CF2CF F 3C F Схема 22.

Появление этих продуктов связано, по-видимому, с сопоставимыми скоростями реакций замещения атома фтора при двойной связи и последующего дегидрофторирования, приводящего в итоге к продуктам полиаминирования.

В реакции перфтор-3,4-диметилгекс-3-ена (13) с водным аммиаком образуется продукт, содержащий при интернальной кратной связи NH2 и CN группы, тогда как с безводным аммиаком даёт смесь продуктов замещения атома фтора на NH2 группу [65]:

- 31 NC CF NH3/H2O F3C NH Et2O NH C2F F5C2 C2F F3C CF3 F3 C CF CF F3C E/Z NH3/CsF + 13 Et2O F3 C NH C2F5 N NH F3C H C2F Схема 23.

Тример гексафторпропилен (14) при взаимодействии с аммиаком образует смесь продуктов: 2-аминоперфтор-2-метил-3-изопропил-3Н-пентан и 4-амино перфтор-4-метил-3-изопропилпент-2-ен. Нагревание последнего приводит к производным азетина [66] (схема 24):

F3C C2F5 NH CF3CF=C[CF(CF3)2] F3C CF(CF3) C2F5 CF H H CF (CF3)2CF NH CF C2F CF (CF3)2CF NH CF(CF3) CF3CF C -F NH F3C CF CF CF CF3 CF CF(CF3) F3C F3C + HN F HN CF CF Схема 24.

Если использовать первичные амины с низкой нуклеофильностью, имеющие невысокую каталитическую активность в процессах изомеризации интернального перфторолефина в терминальный, то главным продуктом реакции является продукт присоединения по кратной связи, который путём енамино-иминной перегруппировки превращается в имин [63]:

- 32 F 3C C2F H F F 3C NHR C2F F3C CF2CF + RNH2 N -HF (CF3)CH R F3C F F3C C2F R= n-Bu, t-Bu, F3C NHR Схема 25.

Реакция перфтор-2-метилпент-2-ена (2) с первичными алкиламинами протекает с образованием N-замещённых иминов.

Так, действие двух эквивалентов пропиламина (бутиламина, изобутиламина, трет-бутиламина [67]) на эквивалент перфтор-2-метилпент-2-ена (2) даёт продукты присоединения в виде син- и анти-изомеров (соотношение 1:1) [68] (схема 26):

C2F AlkNH2 N (CF3)CH Alk F3C C2F C2F F3C CF2CF3 ТГФ AlkNH N + NEt O 20 C N (CF3)2CH Alk F3C F 2 3 часа Alk N Alk F 3C C2F 1)RNH 2) K2CO3 F N R F N N, Alk = i-Pr, n-Bu, i-Bu, tert-Bu R= N S Br CH Схема 26.

При использовании в качестве основания триэтиламина, наряду с продуктами присоединения, имеет место образование N-алкиламинопроизводных перфтор 2-этил-3-метилазета. Выход последних возрастает с 5% до 25%, если вместо перфтор-2-метилпент-2-ена (2) использовать аддукт этого олефина с триэтиламином (получение соли описано в работе [69]). В то же время при реакции перфтор-2-метилпент-2-ена (2) с 2-аминопроизводными 1-метилбензимидазола и 6-бромбензтиазола образуются исключительно - 33 продукты присоединения по интернальной двойной связи, последующее действие на которые поташа приводит к образованию производных азетина (схема 26). Эти данные указывают на существенное влияние природы заместителя при группе NH2 амина на направление протекания процесса с интернальным перфторолефином [68,70].

При действии на смесь пентамеров тетрафторэтилена 15 алифатическими первичными аминами, например н-бутиламином или метиламином, получены три продукта [71]:

RF RF F3C CF3 AlkNH AlkN C C + AlkN C C + O N F5C2 F F3C F3C Alk F5C2 CF E/Z 15 Alk N Alk N + RF CF Схема 27.

Смесь тетрамеров тетрафторэтилена 13 при пониженных температурах при действии трет-бутиламина [72] и метиламина [65] даёт продукт присоединения по двойной связи, а при нагревании образуются производные азетина:

F3C CF o -40 C F NHBu F3C F5C2 C2F5 n-BuNH2 C2F Et2O F3C CF3 F3C CF3 F3C CF E/Z кипячение + 13 N N C2F5 CF n-Bu n-Bu CF3 C2F Схема 28.

- 34 Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена (2) и ароматическими аминами с доступными орто-атомами водорода приводит к смеси соответствующего имина и образующегося из него производного хинолина, что подтверждено данными РСА [73]:

X NH X NH2 X CF F3C C2F + H F3C N Ar-X C2F N F3C CF2CF3 Et3N NH F F MeCN H3C F3C F 2 CF o 40 C, 3 часа X=H, 4-F, 4-MeO N C2F CH Схема 29.

Образование производного хинолина наблюдалось этими авторами даже в том случае, когда орто-положение анилина было занято метильной группой, и электрофильная атака направлялась в ипсо-положение к ней (схема 29). Эти данные находятся в противоречии с данными авторов [74], которые обнаружили образование имина в реакции 2,6-диметиланилином и трет бутиламином, причём выход также был значительно выше, чем позднее получили авторы [67]. Отсутствие экспериментальных данных в работе [74] не позволяет объяснить эти расхождения.

Как было показано в работах [75,76], взаимодействие перфтор-2-метилпент 2-ена (2) с эквимолярным количеством диэтиламина или дибутиламина в присутствии триэтиламина в ацетонитриле приводит к образованию 1-N,N дибутиламино-перфтор-2-метилпент-2-ена и 1-N,N-дибутил-аминоперфтор-2 метилпент-1-ена, тогда как с дипропиламином и диаллиламином в присутствии Et3N даёт енамин из терминального перфторолефина [75].

При действии диаллиламина на смесь тримеров гексафторпропилена образуется лишь один продукт (схема 30):

- 35 CF Et3N F3 C CF2CF + HNAlk2 Alk2NCF C MeCN C3F F3 C F Alk = n-Bu (51%), n-Pr (64%), CH2CH=CH2 (53%) F (F3C)2FC CF3 F Et3N + HN(CH2CH=CH2) MeCN (CH2=CHCH2)2N (F3C)2FC F CF[CF(CF3)2] Схема 30.

В случае перфтор-1-этилциклогексена (16) реакция с диалкиламинами протекает с образованием продуктов замещения атомов фтора при кратной связи [75] :

C2F5 C2F Et3N + HNAlk F F MeCN NAlk 16 Alk = n-Bu (67%), n-Pr (56%), CH2CH=CH2 (53%) Схема 31.

В реакции пентамера тетрафторэтилена 15 с диметиламином, диэтиламином, морфолином или пиперидином образуется продукт замещения атома фтора не при интернальной кратной связи, а при терминальной [71]:

C2F C2F F3C CF3 HNR R2NFC F2C C2F C2F F5C2 F F3C C2F F3C C2F F5C2 CF E/Z R2 = 2Me, 2Et, (CH2)5, CH2CH2OCH2CH Схема 32.

- 36 При действии гидразин-гидрата на перфтор-4-метилпент-2-ен (17) происходит лишь замещение атомов фтора при кратных связях с образованием бис-гидразона гексафтор-4-трифторметил-2,3-пентандиона [77,78]:

(F3C)2FC F NH2NH2-H2O (F3C)2FC CF F CF3 F NHNH E/Z NH2NH2-H2O CF (F3C)2FC CF (CF3)2C=CF H -HF NNH NNH F F3C CF3 (CF3)2CH CF F3 C NNH2 H2NN NNH H2NNH Схема 33.

При действии гидразин-гидрата в среде этанола на перфторциклобутен (9) в результате последовательного нуклеофильного замещения атомов фтора, дегидрофторирования и заключительной стадии – окислительно восстановительного процесса получается тетракис-гидразон циклобутантетрона [79]:

F H2NN NNH NH2NH2-H2O F o C2H5OH, 20 C, 30ч F H2NN NNH 84% Схема 34.

В отличие от гидразина, взаимодействие перфторциклобутена (9) и перфторциклопентена (8) с гидроксиламином сопровождается введением максимум трёх оксимных групп [80]:

- 37 NOH NOH F F H2NOH F2 C F2C NOH F F NOH F2 C F F 9 8 NOH NOH 60-70% Схема Следует отметить, что приведённые на схеме 35 реакции протекают при 10-ти кратном избытке гидроксиламина. Использование эквимолярных количеств гидроксиламина и перфторолефинов 8, 9 и 10 приводит к продуктам нуклеофильного монозамещения с последующей изомеризацией части продукта в оксим 2-гидро-перфторолефина [81-83].

Ранее в разделе 1.1 уже упоминалось о взаимодействии 1,2-дихлор перфторциклопентена (1) с цианид-ионом, которое приводит к продуктам полизамещения и перегруппировкам (схема 1). В то же время взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена (2) с азид-ионом гладко протекает с образованием соответствующего азида [84] :

CF3 C2F F3 C CF2CF3 CH3CN + NaN -20oC CF F3 C F NNN 2 74% Схема 36.

Взаимодействие роданида калия с соединением 2 в полярных растворителях приводит не к смеси соответствующих тиоцианата и изотиоцианата, что обычно наблюдается при взаимодействии роданид-иона с галогеналкилами, а даёт исключительно перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен (18) [85]:

CF3 C2F F3 C CF2CF3 PhCN + KSCN o 40% 10 C CF3 18 NCS F3 C F Схема 37.

Такое поведение скорее характерно для взаимодействия роданид-иона с более электрофильными ацилгалогенидами, для которых предположительно образующийся первоначально ацилтиоцианат изомеризуется в - 38 термодинамически более выгодный ацилизотиоцианат. Данный пример даёт основания полагать, что по электрофильности перфторолефины находятся между алкилгалогенидами и ацилгалогенидами, так как для соединения 2 хотя и получен соответствующий стабильный тиоцианат, но он легко изомеризуется в соответствующий изотиоцианат 18 под действием слабых оснований, например N-метилпирролидона при комнатной температуре или диэтилового эфира при температуре 250°С [85].


1.2.3.2 Реакции О-нуклеофилов В отличие от аминов, кислород-центрированные нуклеофилы требуют, как правило, присутствия основания для генерации нуклеофильного центра, и сами по себе не вызывают нежелательной изомеризации. Это позволяет подбором основания в какой-то степени управлять ходом нуклеофильного замещения.

Реакциям интернальных перфторолефинов с простейшим О-нуклеофилом – гидроксид-ионом посвящено лишь немного исследований фундаментального характера.

Взаимодействие гидроксида калия в смеси трет-бутанола и воды при температуре 25-30°С с циклическими перфторолефинами типа В приводит к раскрытию цикла [86]:

F F F KOH CHF=CF(CF2)nCO2H F F F tert-BuOH/H2O F F F n = 1, 2, 3 49-83% 8 Схема 38.

Взаимодействие этих же перфторолефинов с КОН в диглиме при температурах 50-75°С приводит с высоким выходом к соответствующим 1,3-кетоенолам, которые в пиридине показали более высокую кислотность, чем серная кислота или бромистый водород [87]:

- 39 O O F F F2C F2C KOH, диглим F F2C F F F o F2C 50-75 C F2C F F 8 10 OH OH n = 2, 3 62(86)% Схема 39.

Циклические перфторолефины типа В реагируют со спиртами с замещением одного из атомов фтора при двойной связи [82,83,88,89] :

F O CH2Ph PhCH2OH (CF2)n (CF2)n F F 8, 9, n = 2, 3, 4 60-80% Схема 40.

В реакции перфтор-2-метилпент-2-ена (2) и перфтор-4-метилпент-2-ена (17) с метанолом, в зависимости от применяемых оснований (триэтиламина и КОН в различных соотношениях ) и растворителей (СH3CN и ТГФ), можно получать различные смеси продуктов моно-, ди- и тризамещения, галоформного распада, присоединения HF по двойной связи олефина и превращения групп CF3 до сложноэфирных [90]. Так как эти смеси в дальнейшем фторировали, получая в итоге одинаковые продукты, наличие большого числа компонентов не имело решающего значения, и синтетически пригодного способа получения отдельных компонентов разработано не было.

Возможно, что замена оснований, которые сами могут служить нуклеофилами и катализаторами изомеризации по отношению к перфторолефинам, а также удаление протонов из реакционной смеси, позволит разработать эффективные синтетические методы нуклеофильного замещения алкоксид-ионами.

Примечательно, что взаимодействие спиртов-теломеров H(CF2CF2)nCH2OH в присутствии триэтиламина (или CsF) и в среде CH3CN с перфтор-2-метилпент 2-еном 2 даёт с довольно высоким (~70%) выходом продукты замещения атома фтора при sp2-гибридизованном атоме углерода на алкоксильный остаток [91]:

- 40 F3 C CF2CF3 CF3 C2F NEt3(CsF) + H(CF2CF2)nCH2OH CH3CN F3 C F CF3 OCH2(CF2CF2)nH n = 1, 2, 3, Схема 41.

Различие продуктов в зависимости от применяемого основания было продемонстрировано на примере взаимодействия смеси пентамеров тетрафторэтилена 15 с аллиловым спиртом [92]. Так, если в присутствии триэтиламина был получен продукт простого замещения атома фтора при двойной связи на оксоаллильный остаток, то натриевый алкоголят аллилового спирта даёт продукт иного строения:

F3 C CF H2C=CHCH2OH F5C2 OCH2CH=CH NEt F5C2 CF F3C CF F2C CF F5C2 F F H2C=CHCH2ONa F5C2 CF3 F5C2 OCH2CH=CH E/Z F5C2 CF Схема 42.

Подобным же образом смесь пентамеров тетрафторэтилена 15 реагирует с полиэтиленгликолями, их моноалкильными и моноарильными производными [93] :

F3C CF F3C CF HO(CH2CH2O)nR F5C2 O(CH2CH2O)nR F5C2 F F5C2 CF F5C2 CF E/Z 15 R = H, Alk, Ar Схема 43.

Смесь тетрамеров тетрафторэтилена 13 при взаимодействии с натриевым производным аллилового спирта даёт два продукта (схема 44):

C2F F5C2 C2F5 H2C=CHCH2ONa F3C CF + F2C o -40 C OCH2CH=CH F3C CF3 F OCH2CH=CH E/Z F3C C2F Схема 44.

- 41 Значительное число О-нуклеофилов типа ROH было исследовано повторно (R=Me,Et,Ph) или вновь (R= i-Pr, i-Bu, sec-Bu, tert-Bu, (CH2)mNR2,где m=2,3 и R=Me, Et, All, CH2CH2CH2Cl(Br), CH2CF2CF2H) в реакциях с перфтор-2-метилпент-2-еном (2) [94]. К прежним сообщениям о том, что соединение 2 реагирует со спиртами и фенолом лишь в присутствии основания, и образуются продукты нуклеофильного замещения и присоединения, а также продукты нуклеофильной атаки веществ, возникающих при изомеризации и дегидрофторировании, весьма ценным дополнением было обнаружение способности виниловых эфиров к алкилированию триалкиламинов. Условия модельной реакции показаны на схеме:

CF3 C2F F3 C CF2CF3 NEt, o 3 20 C 24 часа NEt CF3 O F3 C OEt 84% Схема 45.

Взаимодействие тримера гексафторпропилена (который представляет собой смесь 65% перфтор-2-метил-3-изопропил-2-пентена (14) и 30% перфтор-3 изопропил-4-метил-2-пентена (11) ) с различными спиртами и фенолами ArOH (Ar=C6H5, п-CH3C6H4, п-BrC6H4, п-C2H5OOCC6H4 и др.) было изучено Макаровым и др. [95]. По их данным, атака спиртами и фенолами в присутствии триэтиламина (который является эффективным катализатором изомеризации тримеров гексафторпропилена) приводит к продуктам нуклеофильного замещения при двойной связи и в аллильной положении, что вызвано различными путями распада продукта присоединения нуклеофила:

- 42 F3C C2F5 (F3C)2FC CF F3C CF(CF3)2 (F3C)2FC F 30% 70% ROH F3C CF(CF3) CF RO CF(CF3) CF (F3C)2FC (F3C)2FC CF CF F3C CF (F3C)2FC OR OR Схема 46.

Интересно, что при использовании в качестве нуклеофила алкоголят-ионов в спирте (при отсутствии триэтиламина) в реакцию вовлекается и «неактивный»

перфтор-2-метил-3-изопропил-2-пентен (14):

F 3C C2F5 RONa CF (F3C)2FC R = Et, i-Pr F 3C CF(CF3)2 CF F3C CF OR Схема 47.

Следует отметить, что феноксид натрия в вышеприведённую реакцию не вступает, что позволяет использовать этот реагент для отделения «активного»

триалкилзамещённого тримера гексафторпропилена.

Реакции фенола в присутствии триэтиламина и феноксида натрия с перфтор 2,4-диметил-3-гептеном (19), который получается при тримеризации гексафторпропилена в присутствии трис[2-(2H-гексафторпропокси)этил]-амина с выходом 76% наряду с другими тримерами, были изучены японскими авторами [96]. Практически во всех случаях были получены смеси моно- и дифеноксильных производных. Наилучшие результаты были достигнуты для смеси PhOH:Et3N = 1:1 в ТГФ, ацетонитриле или диметилформамиде:

- 43 (F3C)2FC C3F7 C CFC2F PhOH + NEt3 (CF3)2CFCF o 22 C, 3 часа CF3 OPh F CF 86% E/Z Схема 48.

Позднее эти наиболее оптимальные условия были использованы при получении О-перфторалкенильных производных п-аминофенолов, нашедших применение применение как полупродукты при получении лекарств, пестицидов и поверхностно-активных веществ [97], и перфторалкенил-окси 1,2-метилендиоксибензолов - водо-, масло- и грязеотталкивающие агентов для обработки поверхностей металлов и стекла [98]:

F3CF2C O NHAc F3C CF2CF3 NEt3, ДМФА NHAc + HO F3C F F3C CF O F 3C OH O NEt3, ДМФА (F3C)2FC CF + O (F3C)2FC F O CF(CF3) (F3C)2FC O Схема 49.

Оксимы альдегидов и кетонов являются эффективными нуклеофилами, и имеется несколько сообщений об их реакциях с интернальными перфторолефинами. Так, оксимы ацетона [99] и циклических кетонов [100] в присутствии триэтиламина образуют в реакции с перфтор-2-метилпент-2-еном (2) продукты замещения атома фтора при кратной связи и продукты присоединения к ней, причём выход продуктов замещения увеличивается при увеличении количества основания. Полученные вещества сильно различаются по термостабильности: продукты присоединения в течение суток выдерживают без изменения нагрев до 150°С, а продукты замещения стабильны при хранении при температуре 30°С, но при нагреве до 100°С в течении одного часа превращаются в продукты перегруппировки – пирролины :

- 44 H3C NEt3, диглим F 3C CF2CF (CF3)2CH CFC2F + N o 0C CH H3C OH O F 3C F 2 N CH OH F3C F3C C2F o 100 C, 1 час N CH 100% Схема 50.

Оксимы алифатических альдегидов, как обнаружили авторы работы [101], реагируют иначе, а именно с образованием фторсодержащих изоксазолидинов.

Первоначальная атака происходит также, как и у оксимов кетонов, но далее полученный перфторалкенил-О-замещённый оксим не распадается по N-O-связи, а за счёт нуклеофильной атаки перфторалкенильного фрагмента по электрофильному атому углерода оксимной группы образует гетероцикл :

CF F3C F -H F3C CF2CF3 +H C2F HON=CHR + F3C F O H N R F3C F F3C C2F O H R = Me(52%), Et(43%), Pr(37%) N R H Схема 51.

Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена (2) с анти-оксимом ацетофенона протекает с образованием продукта присоединения с выходом ~80%, основание при этом добавлять не нужно. Если же реакция проводится в присутствии эквимолярного количества триэтиламина в качестве основания, то получают продукт замещения с хорошим (75%) выходом [102].

- 45 Интересные данные были получены в результате исследования взаимодействия различных N-гидроксисоединений с рядом промышленно значимых перфторолефинов [103].

Так, взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена (2) с N,N-дибензил гидроксиламином, N-гидроксималеинимидом, N-гидроксифталимидом и 1-гидроксибензтриазолом в среде ацетонитрила при комнатной температуре с количественным выходом (по данным ЯМР) приводит к продуктам присоединения (с выходом 98% (ГЖХ) в реакции с N,N диэтилгидроксиламином). С перфтор-4-метилпент-2-еном реакция не идёт.

Попытка распространить эту реакцию на более стерически экранированные и, как ранее было указано, более электрофильные перфторолефины 11, 19 и перфтор-3-этил-4-метилпент-2-ен неожиданно привела к получению соответствующих эпоксидов с выходами 90, 67 и 80% соответственно. По мнению авторов статьи, неудача с эпоксидированием соединения 2 имела две причины: недостаточная основность атома азота в исследованных производных и недостаточная стерическая экранированность соединения 2, которая не могла быть компенсирована применением стерически более экранированным окислителем - N,N-дибензилгидроксиламином. Применение такого легко доступного N-гидроксисоединения, как 1-гидрокси-2,2,6,6,-тетраметил пиперидина (который весьма стерически затруднён, а соответствующий ему амин очень основен), исследовано не было.


Одним из наиболее эффективных эпоксидирующих агентов для электронно дефицитных алкенов, как было найдено группой Чамберса [104,105], является трет-бутилпероксид лития :

(F3C)2FC F (F3C)2FC F tert-BuOOLi F CF ТГФ F CF3 O E/Z O O -70 C 0C 82% Схема 52.

Применение трет-бутилпероксида лития было эффективно даже в тех случаях, когда реакцию эпоксидирования не удавалось провести с обычным для этих - 46 целей реагентом – гипохлоритом кальция. В тоже время простота экспериментального исполнения эпоксидирования гипохлоритами, а также дешевизна последних в сочетании с выходами от средних до высоких являются причиной большой популярности этого метода, разработанного отечественными химиками [106].

Как правило, эпоксидирование проводится при комнатной температуре(18 25°С), рН10-11, соотношение органического сорастворителя по отношению к объёму водной фазы составляет от 1:3 до 1:10. В качестве сорастворителя в работе [106] описано применение гидрофильных диглима и ацетонитрила.

Однако в последующих работах [107-114] применяли почти исключительно ацетонитрил. Выходы составляют обычно 70-95%, исключением является эпоксидирование гексафторпропилена :

F3C NaOCl, H2O/CH3CN = 6: CF3CF=CF2 CF F O 20 C 52% O Схема 53.

Важной побочной реакцией являлось образование изомерных фторангидридов, которые были идентифицированы после этерификации в виде метиловых эфиров.

Существенным аспектом реакции эпоксидирования является стереохимический. Изучение продуктов реакции позволяет сделать вывод о том, что эпоксидирование интернальных двузамещённых перфторолефинов типа В гипохлорит-анионами происходит стереоспецифично [115].

Соответствие конфигураций исходных перфторолефинов и полученных из них -окисей наблюдалось также при эпоксидировании ряда олигомеров тетрафторэтилена и гексафторпропилена [112,116,117]. Единственным известным исключением является эпоксид перфтор-3-метилпент-2-ена, в котором соотношение Е,Z-изомеров не соответствует соотношению в исходном олефине [112,118].

- 47 Универсальность и простота исполнения, а также стереоспецифичность эпоксидирования вкупе с практической ценностью получаемых продуктов позволили защитить авторским свидетельством гипохлоритный метод эпоксидирования в водно-органических растворителях [119]. Кстати отметить, что недавно был разработан метод эпоксидирования электронно-дефицитных олефинов, который по простоте исполнения и экологичности может составить серьёзную конкуренцию гипохлоритному. В нём также, как и в гипохлоритном методе, в случае малорастворимых в воде олефинов используется смесевой растворитель (ацетонитрил : вода = 3:2 по объёму). Специальным экспериментом было показано, что ацетонитрил не образует пероксикарбимидовую кислоту (как, например, в эпоксидировании по Пэйну), а окислителем является пероксимонокарбонат, образующийся из нейтральной перекиси водорода и гидрокарбонат-иона [120]. Высокий окислительный потенциал пероксимонокарбоната и практически нейтральные условия синтеза (рН~8), в сочетании с экологически безопасным отходом реакции – водой, несомненно делает перспективным каталитическую систему HCO3/H2O2 для эпоксидирования перфторолефинов (схема 54) :

H2O2 + HCO3 H2O + HCO HCO4 + HCO3 + H OH H OH O при конверсии 50% выход 99% Схема 54.

Ещё одной важной реакцией, протекающей под действием нуклеофильного реагента, является гидроксилирование перманганат-ионом. Она была исследована на всех типах перфторолефинов, описываемых в этой главе.

Взаимодействие перманганата калия в сухом ацетоне с перфторолефинами типа А (четырёхзамещёнными) приводит к окислению их до вицинальных - 48 цис-диолов, которые оказались устойчивыми к дальнейшему окислению [121], например:

OH KMnO F F F F ацетон, ~ 20 oC OH 24% Схема 55.

Выходы в случае некоторых олефинов достигали и больших значений, но не более 50%.

Окисление перфторолефинов типа Б (тризамещённых) было исследовано Постовым и Зейфманом [122]. Ими было показано, что в мягких условиях с рассчитанным количеством перманганата углеродный скелет сохраняется, а после цис-дигидроксилирования атом фтора в виц-положении к гидроксильной группе замещается, при этом конечным продуктом реакции являются гидроксикетоны с выходом ~50%. При избытке перманганата калия или при повышении температуры до 50-60С резко увеличивается количество продуктов фрагментации. В качестве примера ниже приведена схема получения продукта окисления перфтор-2-метилпент-2-ена (2) :

F3 C C2F F3C CF2CF3 KMnO F3 C -20 oC F3C F 2 HO O 45% Схема 56.

Парциальное окисление перманганатом калия перфторолефинов типов А,Б и В возможно провести с выходами от умеренных до хороших, если использовать соотношение олефин : перманганат = 1: 0,3-0,7, то есть меньше стехиометрического, и при температуре –30 - 20°С.

Для низших перфторолефинов, например перфторбут-2-ена или перфторциклогексена, выходы дикетонов, которые образуются из-за гидролиза по связи C-F после цис-гидроксилирования, не превышают 10%. Однако по - 49 мере удлинения углеродной цепочки и особенно при наличии -разветвления выходы возрастают до 70-80%.

KMnO4 (0,4 экв.) F3C C3F CF3CF=CFC3F вода-ацетон (4:100) O O -30 C -20 C выход 40% при 60% конверсии F3C C2F KMnO4 (0,36 экв.) F3C (CF3)2C=CFC2F вода-ацетон (4:100) 2 HO O -30 C -20 C выход 53% при 62,5% конверсии F3C CF KMnO4 (0,7 экв.) (CF3)2C=C(CF3)2 F3 C CF вода-ацетон (4:100) HO OH -30 C -20 C выход 68% при 100% конверсии Схема 57.

Реакция представляет собой хороший препаративный метод получения перфторированных -дикетонов, -гидроксикетонов и виц-диолов [123]. В этой же работе проведён сравнительный анализ скорости окисления перманганатом в зависимости от количества заместителей, показавший, что при недостатке перманганата в смеси олефинов типа Б и В окисляется исключительно более электрофильный перфторолефин типа Б, что подтверждает нуклеофильный характер взаимодействия перфторолефинов и перманганат-иона.

1.2.4 Реакции с углерод-центрированными нуклеофилами Реакциям интернальных перфторолефинов с С-нуклеофилами посвящено немного работ, за исключением изучения упомянутых ранее реакций - 50 олигомеризации и конденсации под действием фторид-иона, что, по-видимому, связано с экспериментальными трудностями при использовании таких источников карбанионов, как литий- и магнийорганические соединения.

Применение легко доступных карбанионов, производных из -дикарбонильных соединений, практически отсутствует в литературе, и это может представлять интерес для дальнейших исследований.

Реакции алкиллитиевых соединений с перфторциклобутеном (9) приводит к продуктам моно- и дизамещения атомов фтора [124], например :

F F Et2O C4H9Li F + F O -80 C C4H 9 F 20% Схема 58.

Эта реакция была проведена также с фенил- и метиллитием, однако выход в лучшем случае составил лишь 35% для диметилзамещённого продукта.

Значительно более впечатляющие результаты, тем не менее, были получены при использовании магнийорганических реагентов в реакции с соединением 9, как для моно-, так и для дизамещения [125]:

F F Et2O F + RMgBr F O O 20 C 0C R 9 F R = Et(75%), Pr(83%), Ph(80%) Схема 59.

Реакция олефина 9 с бензилмагнийбромидом, проведённая авторами [126] при комнатной температуре (использовался в три раза более концентрированный раствор реактива Гриньяра), дала лишь 40% выход продукта монозамещения.

Тетралкилзамещённые перфторолефины типа А, являясь весьма электрофильными, способны реагировать с атомами углерода ароматических - 51 колец, которые активированы диалкиламиногруппами, а также с N метилиндолом - в положение 3 [127], например:

Me2N NMe F F + F F Схема 60.

Атом углерода при этом формально замещает атом фтора в аллильном положении.

Для получения перфторалкильных и пентафторфенильных производных различных фторированных и углеводородных соединений были разработаны специфические методы с использованием триметилсилильных производных и трис(пентафторфенил)фосфора, мышьяка, сурьмы и висмута, применение которых описано в [19].

фтора при sp2-гибридизованном Нуклеофильное замещение атома атоме углерода в перфтор-2-метилпент-2-ене (2) может быть осуществлено под действием пентафторфенил-аниона, который генерируется под действием фторид-иона [128,129] :

F3C CF2CF F3 C CF2CF3 CsF, CH3CN (C6F5)3E + кипячение F3C F3 C F F E = Bi, P, As, Sb 20-30% Схема 61.

Лучшие выходы были получены при использовании триметилсилил- или триэтилгермил-пентафторбензола [130-132] :

- 52 F3C CF2CF F3 C CF2CF3 CsF, CH3CN C6F5SiMe + F3C F3 C F (C6F5GeEt3) F 63% (71%) F F CsF, CH3CN + C6F5SiMe F F F F CsF, CH3CN (CF3)CFCF=CCF3 + + C6F5SiMe (CF3)CFCF=CFCF F3 C F CF 20% F F + 20% CF Схема 62.

Высокие выходы продуктов при использовании триметилсилилированных перфторалкилов и арилов (в присутствии источников фторид-иона) в качестве алкилирующих (арилирующих) агентов для электрофильных фторированных соединений, включая перфторолефины, и в сочетании с возможным практическим использованием, позволили защитить патентом эти методы получения фторированных органичских соединений [133]. Пример из этого патента приведён ниже на схеме:

F C8F F C8F17Si(CH3) + F F CH3CN, F F простые эфиры, фторуглероды Схема 63.

- 53 1.2.5 Реакции с сера- и фосфор-центрированными нуклеофилами В отличие от N- и О-нуклеофилов, взаимодействие интернальных перфторолефинов с S- и Р-нуклеофилами изучено на очень узком круге объектов. S-нуклеофилы (особенно в виде тиолят-ионов) и Р-нуклеофилы имеют низкие потенциалы окисления, и практически всегда в реакциях с интернальными перфторолефинами, обладающими достаточно высоким окислительным потенциалом, образуются продукты окисления нуклеофила.

Один из таких примеров был приведён при обсуждении факторов реакционной способности [24], другие примеры приведены ниже.

Взаимодействие гексафторциклобутена (9) с рядом тиолов было изучено авторами работы [134] :

H F SR SR F NEt + RSH + + F F F F 9 SR F SR F RS R = n-Bu, CH2COOH, Схема 64.

Как указано на схеме 64, были получены продукты моно- и дизамещения, а также продукт присоединения тиола к продукту монозамещения.

Целая гамма продуктов была получена авторами [135] при изучении реакций димеров гексафторпропилена 2 и 17 с тиофенолом и бензилмеркаптаном в присутствии триэтиламина в качестве основания. Наряду с моно-, ди-, три- и тетразамещёнными тиольными группами продуктами были получены также продукты присоединения HF к промежуточным продуктам и дисульфиды.

Следует подчеркнуть, что приведённая авторами предположительная схема реакции вызывает сомнение, так как образование дисульфидов объясняется образованием интермедиата R-S-F, что, учитывая окислительный потенциал перфторолефинов, представляется маловероятным.

- 54 Синтетически более пригодными оказались методы, разработанные авторами [136] при изучении взаимодействия тиолов с тримерами гексафторпропилена:

RSH, NEt3 (F3C)2FC CF (F3C)2FC CF Et2O, -20 oC (F3C)2FC SR (F3C)2FC F 11 ~80% R = Et, n-Bu, tert-Bu, Ph Схема 65.

Как и ожидалось, в случае реакции с перфтор-3-изопропил-4-метилпент-2-ена (11) были получены продукты замещения атома фтора при двойной связи.

В случае использования другого изомера, перфтор-3-изопропил-2-метилпент 2-ена (14), были получены продукты, соответствующие нуклеофильному замещению в продукте восстановления, согласно предложенной авторами схемы:

(CF3)2CF F F3C C2F5 3RSH, NEt3 ~75% RS -RSSR, -3NEt3. HF CF F3C CF(CF3) 14 F CF -F +RS -F +RS F2C CF(CF3) F3C CF(CF3)2 CF(CF3) F-CF +RS F3C F3C F RS F F3C F -RSSR -F CF CF3 CF Схема 66.

Реакции диметил- и диэтилдитиокарбамата с перфтор-2-метилпент-2-еном (2) были изучены японскими авторами [137]. Ими было обнаружено, что продукты реакции формально соответствуют прохождению через стадию восстановления перфторолефина и последующему присоединению диалкилдитиокарбаминовой кислоты, согласно приведённой ими схемы:

- 55 (CF3)CH F S F3C CF2CF. диметилацетамид + R2NCS2Na xH2O CF3 + R2N S F3C F S 2 R2 N S R = Me(42%), R = Me(51%), Et(26%) Et(35%) Схема 67.

Существенным препятствием в получении продуктов замещения могло являться наличие протонов реакционной среде из-за использования авторами гидратов диэтилдитиокарбаматов.

Кинетически контролируемые продукты аллильного замещения являются основными в реакции перфтор-3,4-диметил-4-этил-гекс-2-ена (15) с различными тиолами в среде диэтилового эфира при температурах от -60° до 30°С в присутствии триэтиламина. При нагревании до комнатной температуры они превращаются в термодинамически стабильные продукты, соответствующие замещению атома фтора при двойной связи в исходном олефине [138] :

F2C CF NEt F3C CF3 F3 C CF F + RSH o F5C2 SR 20 C Et2O F5C2 F F5C2 SR o -60-30 C F5C2 CF F5C2 CF3 F5C2 CF E/Z R = Ph, PhCH2, CH2=CHCH Схема 68.

Взаимодействие Р-нуклеофилов с перфторолефинами детально рассмотрено в обзоре [21], однако лишь немного известно о реакциях интернальных перфторолефинов. Одним из первых упоминаний о таких реакциях является сообщение [139], в котором рассмотрено взаимодействие перфторциклобутена (9) с трифенилфосфином и удалось выделить их аддукт 1:1. Для доказательства структуры были использованы данные ЯМР 1Н, 19F, 31Р и данные элементного анализа, однако правильно структура продукта была установлена на основании данных РСА [140]:

- 56 F Et2O Ph (C6H5)3P F F + P Ph o 20 C Ph 9 F Cхема 69.

Длина связи С-Р, равная 1,713, оказалась весьма близка по длине обычной двойной связи С=Р, равной 1,665.

Аналогично реагировал трибутилфосфин с перфтор-2-бутеном [141], однако однозначно структура аддукта – илид или фосфоранилиден – не была точно установлена, так как это затруднительно сделать без данных рентгено структурного анализа (а химические сдвиги ЯМР 31Р лежат в одной области):

Et2O CF3CF=CFCF3 + Bu3P F5C2 C PBu o -70 C 20oC CF Схема 70.

Взаимодействие триметилфосфита с перфторциклобутеном (9) приводит к промежуточно образующемуся фосфорану [142,143], разложение которого приводит к целой гамме продуктов как реакции Арбузова, так и замещения кислородсодержащих фрагментов на атом фтора:

F F F F F + P(OMe)3 F + + + F F F F F F 9 PF(OMe)3 P F P(OMe)2 P F OMe O O O Схема 71.

Перфторолефины типа Б в присутствии обладающих хорошими восстановительными свойствами трис(диэтиламино)фосфина или - 57 трифенилфосфина претерпевают восстановительную димеризацию [144] :

C3F F F3C CF2CF3 F3C + (Et2N)3PF CF 2 + (Et2N)3P F3C F F3C C2F 61% CF3 CF + Ph3P Ph3PF F 2 + F F F F3C 75% Схема 72.

Выводы по данным анализа литературных источников 1) Интернальные перфторолефины в реакциях с нуклеофильными реагентами проявляют реакционную способность, которая определяется количеством и местом присоединения перфторалкильных групп, а также строением последних. Возможность изомеризации интернальных перфторолефинов под действием нуклеофильных реагентов за счёт изменения положения двойной связи, и изменения углеродного скелета при скелетных перегруппировках и процессах восстановительного сочетания могут, с одной стороны, препятствовать получению соединений заданной структуры, и в то же время могут служить методом получения соединений, трудно доступных другими методами.

2) Действием нуклеофильных реагентов на интернальные перфторолефины могут быть получены самые разнообразные производные - продукты нуклеофильного замещения атомов фтора при двойной связи. Аллильное замещение и полизамещение либо атакой бинуклеофильных реагентов, либо последовательной атакой двух нуклеофилов, первый из которых сам обладает электрофильной кратной связью, даёт возможность получать в результате - 58 гетероциклические соединения. В реакциях с три- и тетраалкилзамещёнными перфторолефинами, обладающими высоким окислительным потенциалом, в случае применения легко окисляющихся нуклеофилов следует принимать во внимание возможность окисления последних.

Заключение Данные литературного обзора позволяют составить план собственных исследований. Исходя из химических свойств интернальных перфторолефинов, можно предположить, что синтез биоактивных веществ может быть осуществлён с использованием перфторолефинов, если получаемые соединения отвечают следующим структурным требованиям:

Фторированнная часть такого соединения будет представлять собой производное малореакционноспособного три- или тетразамещённого олефина, который достаточно метаболически устойчив и сможет достигнуть свою биологическую мишень, а нефторированная часть полученного биоактивного соединения представляет собой высокоспецифичный к мишени лиганд, который после образования комплекса лиганд-рецептор превращает фторированный фрагмент в высокореакционноспособный терминальный перфторолефин;

последний, в результате реакции с нуклеофильными центрами фермента, может образовать ковалентные связи с нуклеофильными группами активного центра, приводя к ингибированию активности последнего.

- 59 ГЛАВА 2. Реакции перфтор-2-метилпент-2-ена с гетероциклическими соединениями, имеющими два потенциальных нуклеофильных центра Одним из методов получения гетероциклических соединений с перфторалкильными заместителями является действие бинуклеофильных реагентов на интернальные перфторолефины [145]. В случае нуклеофилов, имеющих два потенциальных нуклеофильных центра типа a-b-c с зарядом на атоме a и несвязующей электронной парой на атоме c, реакции внутримолекулярной нуклеофильной циклизации протекают в присутствии оснований, например, при действии на перфтор-2-метилпент-2-ен тиомочевины [146], азида натрия [147] или на гексафторпропилен этилксантогената калия [148], образуются пятичленные гетероциклические соединения.

2.1. Реакция перфтор-2-метилпент-2-ена с бензоимидазолин-2-тионом В рамках наших исследований, направленных на синтез потенциально биологически активных соединений, содержащих перфтор-5,5-диметил-4 этилиден-2-тиазолиновый фрагмент, нами показано, что при действии бензимидазолин-2-тиона на перфтор-2-метилпент-2-ен (2) в присутствии триэтиламина образуется [149*], схема 73:

8 F 9 CF F3C H 6 N NEt F3C CF2CF3 CF 10' + S 11' N MeCN 9' 5S F3C F N 2 20oC, 20ч H 12' N6' 8' 7' 20 (80%) Схема 73.

Ранее подобная гетероциклическая система была получена действием 4,5 дифенилимидазолин-2-тиона и бензимидазолин-2-тиона на окись - 60 гексафторпропилена [150], а также взаимодействием бензимидазолин-2-тиона с дибромэтаном [151].

Нами отработаны оптимальные условия синтеза соединения 20. Можно предположить, что после добавления к соединению 2 бензимидазолин-2-тиона вначале образуется катион А, который затем депротонируется при добавлении триэтиламина, а возникший интермедиат претерпевает внутримолекулярную гетероциклизацию, приводящую к соединению 20, как показано на схеме 74:

H N F3C CF2CF MeCN 2+ S F H -F 20oC N F3C N S H HN F3C CF2CF3 F3C CF2CF NEt H H -H+ N N F3C F3C S S A HN N CF F3C CF2CF NEt N S -HF N H Схема 74.

Применение в качестве растворителя ацетонитрила позволяет получить сначала кинетический продукт А, (что, по-видимому, связано с малой склонностью MeCN к переносу протона и низкой растворимостью в нём соли А), а затем активировать второй нуклеофильный центр.

Структура соединения 20 подтверждена данными спектров ЯМР 1Н, Си F и рентгеноструктурного анализа.

Пространственная структура соединения 20 показана на рисунке 1.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.