авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 | 4 |

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ОРДЕНА ЛЕНИНА СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ Новосибирский институт органической химии им. Н.Н.Ворожцова ...»

-- [ Страница 2 ] --

- 61 Рисунок 1. Кристаллическая структура (2E)-2-(тетрафторэтилиден)-3,3 бис(трифторметил) -2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-a]- бензимидазола (20) по данным рентгеноструктурного анализа [149*].

По данным РСА, в кристалле соединения 20 две кристаллографически независимые молекулы соединения 20 и т.д. связаны в димеры с помощью сравнительно прочных вторичных связей, образованных атомами S и N (рис.1);

сумма ван-дер-Ваальсовых радиусов серы и азота равна 3.32 [152], то есть значительно больше имеющихся. Ранее подобное взаимодействие было обнаружено для 3-(1-имидазолил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола [153] и 2-метилизотиазоло-[5,4-b]пиридин-3(2Н)-она [154], расстояния S-N в образующихся димерах показаны на схеме 75:

- 62 N N O N N H3C N N S S o N 2.738A o 2.819A N S N S N N CH N N O N Схема 75.

Длины связей и валентные углы в двух независимых молекулах в пределах погрешности эксперимента практически совпадают со средне статистическими [155]. Остов молекулы 20 близок к плоскому - среднее отклонение атомов остова (с учётом экзоциклической двойной связи) от среднеквадратичной плоскости составляет ±0.04. В Кембриджском банке структурных данных [156] имеются данные о 2-(3-гидрокси-3-метил-2,3 дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолил)этил-N-(4-фторфенил)карбамате, имеющем сходный остов [157], длины связи в котором близки к геометрии соединения 20. Однако, в отличие от молекулы 20, тиазолидиновый фрагмент неплоский и имеет форму, промежуточную между твист и конвертом, что, по видимому, вызвано отсутствием экзоциклической двойной связи.

Таким образом, осуществлен синтез конденсированного полициклического гетероциклического соединения 20 с использованием перфтор-2-метилпент-2 ена и амбидентного нуклеофила - бензимидазолин-2-тиона.

2.2. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с урацилом и 5-фтор урацилом Введение перфторалкенильной функции в амиды и имиды карбоновых кислот вместо углеводородных радикалов приводит к улучшению их смазывающих свойств, антикоррозионного воздействия и, что особенно актуально в задаче - 63 синтеза биоактивных соединений, к появлению противобактериальной активности [1].

Синтез подобных веществ был осуществлен взаимодействием интернальных перфторолефинов, например перфтор-2-метилпент-2-ена (2), с фталимидом, капролактамом, сукцинимидом и 2-пирролидоном в присутствии триэтил амина [100,158]. Поэтому можно было ожидать образование полициклического соединения при реакции перфтор-2-метилпент-2-ена (2) с урацилом и 5 фторурацилом, в скелете которых можно выделить как амидную, так и имидные группы, то есть, по крайней мере, два потенциальных нуклеофильных центра.

Действительно, нами показано [159*], что такой процесс реализуется при взаимодействии перфторолефина 2 с урацилом и 5-фторурацилом в ДМФА в присутствии поташа. При этом образуются продукты замещения атома фтора при двойной связи 21 и 22 соответственно. Повышение температуры реакции до 60оС и увеличение продолжительности до 4-5 ч приводит к исчезновению соединений 21 и 22 и к образованию продуктов внутримолекулярной нуклеофильной циклизации 23 и 24 соответственно, как приведено на схеме 76:

O O O X HN X X HN3 N 4 CF2CF3 O N 2 F3C 1 H O N N O 60oC, 4ч K2CO3, ДМФА 12 F3C F 1' F 3' F3C 2 F3C 5' CF 50oC, 1ч 6' 2' CF3 CF3 4' F3C F F X=H(21, 70%), X=H(23, F(22, 61%) 64%), F(24, 53%) Схема 76.

- 64 Вероятный путь реакции перфторолефина 2 с урацилами показан на схеме :

O O O X X X HN N HN H O N O N O N H _ 21, 2 F -F F K2CO3, ДМФА F3C F 3C CF F CF F 3C F F3C F O O X X N N K2CO _ 23, N O N O -H+ -F F F3C F3C F CF3 CF CF F3C F F 26 Схема 77.

Она начинается с атаки нуклеофила (урацила) по интернальной кратной связи с генерацией промежуточного аниона, стабилизация которого осуществляется элиминированием фторид-иона из фрагмента CF. Действие поташа на продукты енон-енольной изомеризации (например, таутомера 25), приводит к генерации О-нуклеофильного центра, ведущего внутримолекулярную нуклеофильную циклизацию через образование анионов 26 и 27;

последний элиминирует фторид-ион из фрагмента CF2, что дает конечные продукты реакции 23 и 24.

Элиминирование фторид-иона из фрагмента CF2 пентафторэтильной группы ранее постулировалось авторами работы [160].

Строение молекул 22 – 24 подтверждено данными спектроскопии ЯМР, которые интерпретированы с учетом имеющихся сведений для соединений подобного типа.

- 65 ГЛАВА 3. Исследование процессов получения гетероциклических соединений на основе перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена и перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ена 3.1. Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами 3.1.1. Реакции с S-нуклеофильными реагентами Одним из перспективных направлений поиска препаратов, обладающих высокой биологической активностью, является синтез соединений, имеющих перфторалкильные группы. К таким классам соединений могут быть отнесены производные дитиоугольной кислоты и гетероциклические соединения на их основе [161]. Гетероциклические соединения с перфторалкильными группами являются ключевыми моделями для определения влияния атомов фтора на биологическую активность [15].

Основные методы их синтеза базируются на реакциях внутримолекулярной нуклеофильной циклизации с затрагиванием орто-атомов фтора бензольного кольца и кратной связи перфторолефинов под действием гетеронуклеофилов [8]. При этом используются, как правило, амбидентные нуклеофильные реагенты. Наличие при кратной связи перфторолефина таких групп как SCN, N=C=S и др. позволяет получать гетероциклические соединения с использованием монофункциональных нуклеофилов.

В литературе описаны единичные случаи действия на перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен (18) С-нуклеофилов [162, 163], при этом получены производные 4,5-дигидро-1,3-тиазола c заместителем в положении 2, а при действии диизопропиламина было выделено 2 диалкиламино-производное 6Н-1,3-тиазина [164*].

Нами исследовано действие нуклеофильных реагентов на соединение 18 с целью получения производных дигидро-1,3-тиазола, имеющих в положении серусодержащие заместители [165*]. Для выявления факторов, влияющих на - 66 образование гетероциклов, были использованы S-нуклеофилы как в нейтральной форме (алкилмеркаптаны, пентафтортиофенол, бензимидазо лин-2-тион), так и в заряженной (N,N-диэтилдитиокарбамат натрия, этил- и метилксантогенат калия), а также алкилмеркаптаны и пентафтортиофенол в присутствии оснований - триэтиламина и карбоната калия.

Соединение 18 гладко реагирует с изопропилмеркаптаном и пентафтор тиофенолом в среде ацетонитрила при 40-50оС, образуя изопропиловый и пентафтортиофениловый эфиры N-(перфтор-2-метил-2Н-пент-3-илиден) дитиокарбаминовой кислоты 28, 29. В случае реакции соединения 18 с изопропил-, бутил- и октилмеркаптаном в среде ацетонитрила в присутствии триэтиламина происходит образование 2-изопропил-, бутил- и октил- (4E)-4 (тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифтометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолов 30,31 и 33 соответственно.

В то же время в присутствии К2СО3 реакция соединения 18 с бутил меркаптаном в диметилформамиде приводит к смеси 4,5-дигидро-1,3-тиазола 31 и 3-(бутилтио)-1,1,1,4,4,5,5,5-октафтор-2-(трифторметил)пент-2-ену 32, схема 78: H 4 NuH CF2CF F 3C Nu= i-PrS (28,65%), S MeCN C6F5S(29,35%) N F3C Nu F F3C CF3 F3C CF2CF F3C F3C CF2CF3 BuSH + 7 1 N S F3C SCH2CH2CH2CH K2CO3, F3C N C S 32 (50%) ДМФА 18 SBu 31 (50%) F F3C Nu= i-PrS (30, 85%), CF F3C BuS (31, 90%) NuH 5 C8H17S (33, 84%) N S NEt3 C6F5S (34, 82%) MeCN Nu Схема 78.

- 67 Соединение 32 может быть получено также из бутилмеркаптана и перфтор-2 метилпент-2-ена (2) в присутствии карбоната калия в среде ацетонитрила при 50°С в течение 5 ч. По схеме 78 соединение 32, вероятно, образуется при замещении S-нуклеофилом группы N=C=S.

Реакция соединения 18 с пентафтортиофенолом и с бензимидазолин-2 тионом в присутствии триэтиламина в ацетонитриле приводит к образованию соединений 34 и 35. Бензимидазолин-2-тион является полифункциональным нуклеофилом, что приводит к формированию двух дигидротиазольных циклов.

Реакция протекает гладко при использовании двух эквивалентов соединения 18.

В отличие от реакции с вторичными аминами [164*], соединение 18 под действием бензимидазолин-2-тиона образует 5-членный гетероцикл (образование 2-замещённого 4,5-дигидро-1,3-тиазола при реакции азолов с соединением 18 смотри [166*]), как показано на схеме 79:

F CF F3C H N CF S S1 3 9' N F3C N 8' H CF S1' N 5' NEt3,MeCN F 2' S 4' 3' N 6' N 11 7' F3C CF2CF3 CF 35 (98%) F F3C N C S S F3C 18 CF N F3C SNa N S MeCN 36 (56%) S N S Схема 79.

Заряженные S-нуклеофилы, в частности, N,N-диэтилдитиокарбамат натрия и этилксантогенат калия при взаимодействии с соединением 18 образуют 2 тиозамещенные производные 4,5-дигидро1,3-тиазола 36 и 37. Соединение термически неустойчиво, при повышенной температуре, например при нагревании реакционной смеси до 50оС или при перегонке, оно превращается в - 68 соединение 38 ( см. также [167]). При этом выделяется газ, ИК спектр которого идентичен ИК спектру сероокиси углерода (СОS) [168].

19 Строение соединения 37 подтверждено данными спектров ЯМР Fи С.

Оказалось, что на термическую стабильность группы S-C(S)OAlk в положении 2 дигидро-1,3-тиазола, оказывает влияние размер алкильной группы. Например, в случае реакции соединения 18 с метилксантогенатом калия (Alk = OСН3) не удается в этих условиях выделить соответствующее производное дитиокарбонатное 4,5-дигидро-1,3-тиазола, а образуется только соединение 39.

F F F3C CF F3C F 3C S CF EtOC F3C 50oC SK N S + COS N S MeCN, 5-20oC, 8ч OEt S S F3C CF2CF3 Et S 37 (71%) 38 (66%) F F3C N C S F 3C CF 18 S F3C MeOC SK N S o 50 C, 4ч S Me 39 (81%) Схема 80.

Для реакций соединения 18 с S-нуклеофильными реагентами можно предположить пути протекания процесса, изображённые на схеме 81.

В отсутствие оснований алкилмеркаптан взаимодействует с соединением 18 с образованием продукта присоединения 40. В присутствии оснований (триэтиламина или К2СО3) заряженный нуклеофил атакует группу N=С=S соединения 18 и образует анион A. Внутримолекулярная циклизация этого аниона приводит к карбаниону Б, который за счет элиминирования фторид иона из фрагмента СF2 превращается в производное 4,5-дигидро-1,3-тиазола 31.

- 69 C2F RSH (CF3)2CH S N SR F F3C F3C C2F5 CF F3C F3C C2F RS (CF3)2C S N N S S K2CO3 N ( NEt3) 31 (R=Bu) SR А Б SR SR Схема 81.

Бензимидазолин-2-тион реагирует с соединением 18 по обоим нуклеофильным центрам, образуя соединение 35 с двумя 4,5-дигид ротиазольными кольцами, которые с бензимидазолом связаны по связям С2`-N и C2``-S. Строение синтезированных соединений подтверждено данными спектров ИК, ЯМР 1Н, 13С, 19F (табл.4) и масс-спектрометрией.

Таблица 4. Спектры ЯМР 19F 2-производных 4,5-дигидро-1,3-тиазола _ dF, м.д.( J, Гц) F6 (к септета) F7 (д) F8,9 (д) N _ 30 25.9 (7, 22) 96.6 (7) 96.5 (22) 31 26.1 (7, 22) 96.4 (7) 96.8 (22) 34а) 31.4 (7, 22) 96.0 (7) 96.4 (22) 35 31.9 (7, 21) 95.6 (7) 96.0 (21) 36 29.3 (7, 21) 96.1 (7) 96.0 (21) 37 25.6 (7, 21) 97.5 (7) 97.1 (21) 38 26.7 (7, 22) 96.3 (7) 96.0 (22) 39 27.0 (7, 22) 96.4 (7) 96.3 (22) Примечание. а) F 33.3 (Fорто ), 3.0 (Fмета ), 16.4 (Fпара ) м.д.

- 70 Рассмотрение данных спектров ЯМР показывает, что для них характерны те же закономерности в экранировании ядер и аналогичные величины КССВ, которые ранее наблюдались на подобных обьектах [163, 164*]. Положение заместителей F и СF3 при кратной связи С=С в соединениях 30 - 36, вероятно, определяется стерическими факторами - менее напряженным, вероятно, является Е-изомер, в котором между двух групп СF3 расположен атом фтора, а не трифторметильная группа.

Отметим, что для 2-амино-перфтор-4,4-диметил-5-этилидендигидро-1,3 тиазола подобное расположение атома фтора при кратной связи было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа [146]. Кроме того, в спектре ЯМР 19F сигнал этого атома фтора имеет структуру септета квартетов, за счет взаимодействия с атомами фтора в группах СF3 в положении дигидротиазольного кольца (JF,F 22 Гц), и атомами фтора группы СF3, находящейся при кратной связи (JF,F 7 Гц) (табл. 4).

В ИК спектрах всех синтезированных производных 4,5-дигидро-1,3-тиазола имеются полосы поглощения в областях 1630-1660 ( С=С) и 1320-1370 см- ( С=N) [169]. В спектрах ЯМР С сигнал при 162-172 м.д. (с) относится к атому углерода 2. Сигналы при 143-145 м.д. (к, д, С6) и 134-136 м.д. (д, С4) относятся к атомам углерода связи С=С. Находящийся при кратной связи углерод (С7) группы СF3 имеет величину химического сдвига 118-119 м.д. (кв.

д.). Сигналы при 73-75 м.д. со структурой септета относятся к атомам углерода (С5) дигидротиазольного цикла.

Нумерация атомов углерода дигидротиазольного фрагмента синтезированных соединений показана на вышеприведенных схемах.

Таким образом, при изучении реакций соединения 18 с рядом S-нуклеофилов найдены следующие закономерности:

1) Взаимодействие с меркаптанами приводит к продуктам присоединения без образования гетероцикла.

- 71 2) Взаимодействие заряженных нуклеофилов (N,N-диэтилдитиокарбамата натрия, этил- и метилксантогената калия) приводит к получению 2-замещенных 4,5-дигидро-1,3-тиазола.

3) Реакции с меркаптанами и бензимидазолин-2-тионом в присутствии оснований протекают различным образом в зависимости от природы последних: а) в присутствии триэтиламина образуются исключительно производные 2-замещенного 4,5-дигидро-1,3-тиазола;

б) в присутствии поташа в диметилформамиде, как показано на примере бутилмеркаптана, наряду с образованием 2-замещенного 4,5-дигидро-1,3-тиазола возможно образование продукта формального замещения изотиоцианатной группы в перфтор -3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ене на алкилтио-группу.

3.1.2. Особенности поведения фосфорсодержащих нуклеофильных реагентов в реакциях с перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-еном Интерес к перфторалкилированным средам и лигандам резко усилился со стороны химиков-каталитиков, специалистов по экстракции и межфазному катализу [170-174]. Перфторалкилированные фосфорсодержащие соединения могли представлять интерес как для катализа, так и для биологических испытаний. Биологическая активность производных перфторолефинов может быть объяснена совокупностью следующих факторов:

1. Наличием атома фтора при двойной связи, который может замещаться нуклеофильными центрами природных субстратов при координации их электрофильных центров с гетероатомами тиазолина и его заместителя в положении 2. ( Биологическая активность производных винилфторида, основанная на необратимом ингибировании ферментативных реакций, была установлена ранее [175,176]);

2. Присутствием суперлипофильных перфторированных групп, которые могут существенно улучшать проницаемость биологически активных веществ [177*] сразу по двум механизмам [13]: а) Понижать точку плавления - 72 вещества за счет ослабления кристаллической решетки, что в свою очередь ведет к увеличению растворимости;

б) Повышать сродство к липофильной и одновременно к водной фазе, что ведет к амфифильности и соответственно к повышению проницаемости.

Многообещающим представляется использование суперлипофильности перфторированных (перфторалкильных, перфторалкилсульфурильных, перфторалкилоксо- и -азаалкильных) групп для модификации каталитических лигандов. Примером успешного применения перфторалкилированных лигандов в катализе служит открытие жидкостных переменно-фазных катализаторов с суперлипофильными фосфиновыми лигандами [178], а также создание катализаторов гидроборирования олефинов с очень высокой оборачиваемостью [179].

Нами проведено исследование взаимодействия перфтор-3-изотиоцианато-2 метилпент-2-ена (18) с нуклеофильными производными трехвалентного фосфора [180*]. Показано, что в этих процессах образуются 2-фосфорзаме щенные фторированные тиазолины, которые могут обладать повышенной биоактивностью из-за наличия фрагмента P-C=N-C=CF-CF3. Наличие биоизостерного фрагмента [181] может придать соединениям свойства ингибиторов ферментов суицидального типа [182], но в отличие от описанных, способен к мультиковалентному связыванию с нуклеофильными центрами.

Кроме того, полученные фосфониевые соли и фосфонаты благодаря суперлипофильным группам могут представлять интерес как экстрагенты и катализаторы межфазного переноса.

Следовало ожидать, по крайней мере, два препятствия при осуществлении такой синтетической схемы.

Первое заключается в том, что наиболее типичной реакцией изотиоцианатов с соединениями трехвалентного фосфора является десульфирование изотиоцианатной группы [183-185].

Вторым препятствием, особенно для соединений со связями Р-О, является очень высокая энергия связи P-F. По этой причине в реакциях, - 73 сопровождающихся выделением фторид-иона, получаются сложные смеси веществ, в которых часть атомов кислорода замещена на атомы фтора (P-F связи). Обмен атомов кислорода на атомы фтора может идти вплоть до образования аниона PF6 [186]. Тем не менее, имелся единичный пример [187], в котором взаимодействие перфтор-1-изотиоцианато-2-метилпроп-1-ена (41) с триэтилфосфитом протекало без десульфирования. Образование гетероцикла в этом случае отмечено не было, а получение соединения 42 было объяснено внутримолекулярным алкилированием атома серы образующегося цвиттер иона 43, как показано на схеме 82:

F P(OEt) (CF3)2C + N C S F F CH3 F (CF3)2C S (CF3)2C S CH (CF3)2C SEt N N O N P(OEt)3 P EtO P(OEt) OEt O 43 Схема 82.

Замена атома фтора при двойной связи в перфтор-1-изотиоцианато-2 метилпроп-1-ене (41) на перфторалкильную группу должна привести к существенному повышению электрофильности олефиновой связи [38] в перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ене (18).

Поэтому мы ожидали, что атака промежуточного S-нуклеофила по двойной связи С=С приведет к образованию тиазолина. Однако при действии на соединение 18 триэтилфосфита или трифенилфосфина были получены растворы красного или фиолетового цвета, которые, согласно данным спектров ЯМР F, представляли собой сложную смесь. Избежать побочных реакций позволило применение легко доступного [188,189] диалкил(триметилсилил) фосфита, который, как известно[190], в реакциях с моногалогеналканами приводит к диалкилфосфонатам с высоким выходом.

- 74 При взаимодействии диметил(триметилсилил)фосфита с соединением можно было ожидать, что вероятность внутримолекулярного алкилирования уменьшится, поскольку триметилсилильная группа стабилизирует положительный заряд на атоме кислорода в интермедиате 44 лучше, чем алкильная группа [193], так как кремний является более электроположительным, чем углерод. Кроме того, триметилсилильная группа сможет служить на финальной стадии реакции акцептором фторид-иона.

Кроме того, анализ конформаций вероятного интермедиата 44 методами молекулярной механики и полуэмпирическим методом РМ3 показал, что в нем достигается схожий с биомиметическим [191] контроль над продуктами реакции.

Фрагмент =C-N=C-S предпочтительно находится в цисоидной конформации и это благоприятствует образованию гетероцикла. Из-за отталкивания SiMe3 и C2F5 групп фрагменту S-C-P-OMe выгоднее находиться в трансоидной конформации из-за ван-дер-Ваальсового взаимодействия и благоприятствует образованию гетероцикла. Из-за отталкивая группы SiMe3 и атома серы фрагмент S-C-P-OМe также находится в трансоидной конформации, и это препятствует десульфированию и внутримолекулярному алкилированию.

Действительно, при проведении реакции было установлено, что побочные реакции не происходят, и после замыкания цикла и выделения триметилфторсилана, имеющего прочную Si-F связь, образуется диметил[(4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3 тиазол-2-ил]фосфонат (45) с отличным выходом [180*].

Эта предполагаемая последовательность стадий изображена на схеме 83:

- 75 F 3C C2F (MeO)2POSiMe + F 3C N C S F F3C C2F CF F 3C F3C F3C C2F F3C N S F3C N C S N S P P MeO OSiMe3 MeO F P MeO OSiMe OMe OMe MeO OSiMe F CF 9 F3C F3C 5 N S -FSiMe3 45 (80%) P MeO O MeO Схема 83.

Мы предположили, что если в реакцию с соединением 18 ввести электрофильный триметилхлорсилан и триэтилфосфит (которые в условиях реакции не реагируют между собой), то триметилсилильная группа, вероятно, сможет временно блокировать S-нуклеофильный центр и впоследствии служить акцептором фторид-иона. Действительно, было установлено, что реакция протекает гладко, образуя, по данным ЯМР F, практически с количественным выходом диэтил[(4E)-4-(тетрафторэтилиден) 5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]фосфонат (51) по схеме 84:

- 76 F3C C2F Me3SiCl F3C C2F + P(OEt)3 F3C N C S F3C N C S EtO P OEt OEt F 3C C2F F3C C2F F 3C N C SSiMe F3C N C SSiMe -EtCl EtO Cl P O P OEt EtO OEt 48 OEt F CF 9 F 3C F3C C2F5 F3C 5 F3C N C S N S -FSiMe3 Me3SiO P OEt 10 P O OCH2CH OEt 50 OCH2CH 51(77%) Схема 84.

Образующийся вначале цвиттер-ион 47 реагирует с триметилхлорсиланом, приводя к фосфорану 48, который после элиминирования хлорэтана дает фосфонат 49. Последний, по причине бльшей прочности связи Si-O, изомеризуется, вероятно, в соединение 50, которое совершенно аналогично интермедиату 44. В результате атаки S-нуклеофила по двойной связи олефина и отщепления триметилфторсилана количественно образуется фосфонат 51.

Для получения фосфониевых солей на соединение 18 действовали трифенилфосфином и трис(диметиламино)фосфином;

с исследованным в этой реакции трис(пентафторфенил)фосфином соединение 18 не реагирует.

Выделяющийся фторид-ион из-за высокой растворимости фосфониевых солей в ацетонитриле делает реакцию обратимой. Для стабилизации цвиттер иона и связывания фторид-иона были использованы относительно липофильные иодид калия и тетрафторборат и тетрафенилбораты натрия, - 77 катионы которых образуют практически нерастворимые в ацетонитриле фториды. При этом соединение 18 гладко реагирует с трифенилфосфином и трис(диметиламино)фосфином, количественно образуя соответствующие фосфониевые соли 52а,б - 53а,б. Эти соли выдерживают нагрев их растворов в ацетонитриле минимум до 50оС, а после удаления фторидов натрия (калия) и растворителя обнаружено, что данные вещества представляют собой ионные жидкости.

По нашему мнению, реакция протекает следующим образом :

F 3C C2F S NaA F3C C2F Na F 3C N C + PX A MeCN F3C N C S P X X o 20oC -10 C 18 54 X F F 3C C2F5 CF 9 F3C F3C, A=BF4 (52a) X= F3C 5 N S N S -NaF A=BPh4 (52б) X=Ph, P X X A P X X 10 X X=N(CH2CH3)2, A=BF4 (53a) X (53б) A=I X=NEt2, Выход по ЯМР 19F = 100% Схема 85.

После атаки Р-нуклеофилом по атому углерода группы N=C=S образуется цвиттер-ион 54, который стабилизирован соответствующими противоионами из иодида калия и тетрафторбората и тетрафенилбората натрия, препятствующими десульфированию. После замыкания гетероцикла фторид-ион выводится из реакции в виде фторидов натрия (калия), сдвигая равновесие в сторону образования конечных продуктов.

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного 1 13 19 анализа, спектров ИК, ЯМР Н, С, F, Р и масс-спектрометрии.

Рассмотрение данных спектров ЯМР показывает, что для них характерны те же - 78 закономерности в экранировании ядер и аналогичные величины констант спин спинового взаимодействия, которые ранее наблюдались на подобных объектах.

Положение заместителей F и СF3 при кратной связи С=С в соединениях 45, 46, 52, 53, вероятно, определяется стерическими факторами. При наличии у атома углерода С5 двух групп СF3 менее напряженным, вероятно, является Е-изомер.

Это подтверждают и данные РСА для некоторых 2-замещенных производных 4,5-дигидро-1,3-тиазола. Кроме того, в спектре ЯМР F сигнал этого атома фтора имеет структуру септета квартетов за счет взаимодействия с атомами фтора в группах СF3 при С5 дигидротиазольного кольца (JF,F 22-23 Гц) и атомами фтора группы СF3, находящейся при кратной связи (JF,F 6-7 Гц). В ИК спектрах всех синтезированных производных 4,5-дигидро-1,3-тиазола имеются полосы поглощения в областях 1620-1680 (С=С) и 1520-1550 см-1 ( С=N). В С сигнал при 167-170 м.д. относится к атому С2 (д.д., спектрах ЯМР расщепление на атомах фосфора и фтора в положении 6). Сигналы при 148- м.д. (к., д., С6) и 137-140 м.д. (д., С4) относятся к атомам углерода связи С=С.

Находящийся при кратной связи углерод (С9) группы СF3 имеет величину химического сдвига 117-119 м.д. (д. д.). Сигналы при 75-80 м.д. (септет) относятся к атомам углерода (С5) дигидротиазольного цикла.

В спектрах ЯМР 31Р сигнал от атома фосфора в фосфониевых солях 52а,б и 53а,б лежат в области -20 -36 м.д., что характерно для других известных арилфосфониевых ионов [193,194]. Заместители при фосфоре оказывают влияние на положение этого сигнала: 31P -19.0 в 52а и -34.4 м.д. в 53а.

Сигналы атомов углерода соли 53a в спектре ЯМР 13С в положениях С2, С4 и С имеют дублетное расщепление на атоме фосфора наряду с расщеплением на атомах фтора. В спектре ЯМР С соли 52a сигналы атомов углерода в положениях С2 и атомов углерода бензольного кольца имеют дублетное расщепление, происходит уменьшение константы 1JC,P с 184.7 Гц для соли 53a до 105.8 Гц для соли 52a.

- 79 Таким образом, найдены новые условия проведения реакции фосфор центрированных нуклеофилов с изотиоцианатами за счёт подавления десульфирования изотиоцианатной группы и внутримолекулярного алкилирования, а также побочного образования связей P-F, при действии на перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен (18) таких соединений, как диметил(триметилсилил)фосфит, триэтилфосфит, трис(диэтиламино)фосфит и трифенилфосфин, приводящие к образованию фторированных тиазолинов.

Ввиду универсальности развитого метода можно ожидать его успешного применения в реакциях разнообразных Р-нуклеофильных реагентов и с иными электрофилами углеводородного и фторуглеродного рядов.

3.1.3. Реакции с амбидентными N,O- и N,S-нуклеофилами Методы прямого введения фтора в полифункциональные соединения еще развиты недостаточно, поэтому наиболее продуктивным является подход, основанный на использовании фторированных синтетических блоков и бинуклеофильных реагентов [7]. Наличие у двойной связи гетерокумуленового остатка, например, изотиоцианатной группы N=C=S, позволяет при построении гетероциклической системы использовать мононуклеофилы.

Реакции ряда амбидентных гетероциклических N,O- и N,S-нуклеофилов и перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена (18) исследованы нами с целью получения биоактивных соединений, аналогов селективных ацилирующих агентов [195], и определения ведущего реакцию нуклеофильного центра.

Согласно нашим данным [164*,166*] можно было ожидать, что реакция соединения 18 с N-нуклеофилами приведет к формированию 5-членного гетероцикла (тиазолина). Действительно, на примере взаимодействия соединения 18 с бензимидазолом в присутствии триэтиламина и фталимидом калия показано образование соединений 55 и 56 [196*]. Поскольку остальные используемые реагенты имели два или более потенциальных нуклеофильных - 80 центра, главная задача сводилась к определению нуклеофильного центра, ответственного за образование конечных продуктов. Уравнение реакции и использованные нуклеофилы показаны ниже на схеме 86:

F CF FC F3C NEt F3C C2F5 5 + NuH N S MeCN F3C N C S 18 Nu 55- O H S N NuH= S NH N N O N H H 56 (49%) O 55 (89%) 58 (83%) 57 (61%) S O S S N N N S H H H 59 (81%) 61 (77%) 60 (75%) Схема 86.

Установлено, что при взаимодействии соединения 18 с пиридин-2(1H)-оном в присутствии триэтиламина в ацетонитриле образуется соединение 57. Для точного определения строения соединения 57 было проведено рентгено структурное исследование (рис. 2) [196*]. Как следует из данных РСА цикл тиазолина не вполне плоский, отклонение атома серы от плоскости остальных четырех атомов равно 0.102(3). Отметим также удлинение связи S-C(CF3) (1.852(2) ) по сравнению со средней длиной (1.817(8) ) соответствующей связи для соединений, содержащих 2-амино-4-этилиден-4,5-дигид ротиазольный фрагмент. В шестичленном цикле молекулы 57 наблюдается локализация связей, характерная для 2-пиридонового фрагмента [197].

- 81 Можно предполагать, что соединение 57 образуется путём, показанным ниже на схеме 87. По-видимому, первоначально происходит атака N нуклеофильным центром пиридин-2(1H)-оном по атому углерода группы N=C=S с образованием аниона А.

Рис. 2. Кристаллическая структура 1-[(4E)-4-(тетрафторэтилиден )-5,5 бис(трифторметил)-4,5- дигидро-1,3-тиазол-2-ил]пиридин-2(1H)-она 57 по данным РСА.

F3C CF2CF3 F3C C2F NEt3, MeCN + S F3C N C S F3C N C O N 18 H N O A F CF2 CF F3C CF F3C F3C F3C -F N S N S N O N O Б Схема 87.

- 82 Далее происходит внутримолекулярная нуклеофильная циклизация, приводящая через карбанион Б к соединению 57.

При взаимодействии соединения 18 с 1,3-бензотиазол-2(3H)-тионом и 1,3 бензоксазол-2(3H)-тионом в присутствии триэтиламина в ацетонитриле образуются соединения 58 и 59 соответственно, строение которых подтверждено данными спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 19F, масс-спектрометрией и данными РСА (рис. 3, 4). Строение соединений 58 и 59 в кристалле очень близко.

Рис. 3. Кристаллическая структура 3-[(4E)-4-(тетрафторэтилиден )-5,5-бис (трифторметил)-4,5- дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1,3-бензотиазол-2(3H)-тиона (58) по данным РСА.

Бензотиазолиновый фрагмент плоский в пределах ±0.013(2), а бензоксазолиновый – в пределах ±0.008(2). Тиазолиновый цикл в положении - 83 3 молекул 58 и 59 находится почти в плоскости бициклического остова, соответствующие межплоскостные углы равны 9.03(9) и 9.76(9)°.

Этот цикл не вполне плоский, отклонение атома С(13) от плоскости остальных четырех атомов равно 0.118(5), 0.165(5) и 0.102(3).

Рис. 4. Кристаллическая структура 1-[(4Е)-4-(1,2,2,2-тетрафторэтилиден)-5,5 бис(трифторметил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-3Н-бензоксазол-2-тиона (59) по данным РСА.

Отметим сокращение связи C=S (1.641(3) и 1.621(3) ) при переходе от молекулы 58 к молекуле 59, что соответствует средним значениям (1.650(14) и 1.630(9) ) для 4-х производных бензотиазолин-2-тионом и 5-ти производных бензоксазолин-2-тионом, найденным в Кембриджской базе структурных данных [198]. В то же время связь C(2)-N(3) (1.395(4) и 1.387(4) в 58 и удлинена по сравнению с средними длинами (1.372(33) и 1.369(21) ) вышеназванных производных, а связи S(1)-C(2) (1.711(3) 3-[(4E)-4 (тетрафторэтилиден )-5,5-бис(трифторметил)-4,5- дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1,3 бензотиазол-2(3H)-тиона и O(1)-C(2) (1.353(4)) укорочены относительно - 84 средних значений (1.747(12) и 1.371(15) ). Отметим также удлинение связи S C(CF3)2 (1.868(3) и 1.858(3) соответственно в 58 и 59 по сравнению со средней длиной (1.817(8) ) соответствующей связи для соединений, содержащих 2 амино-4-этилиден-4,5-дигидротиазольный фрагмент.

Установлено, что взаимодействие соединения 18 с 1,3-тиазолидин-2-тионом и пиридин-2(1H)-тионом в присутствии триэтиламина в ацетонитриле при - о С приводит к образованию 2-N-замещенных 2-[4-(тетрафторэтилиден]-5,5 бис(трифторметил)-4,5-дигидротиазола (соединения 60 и 61 соответственно). В то же время при взаимодействии соединения 18 с тетрагидропиримидин-2(1H) тионом в присутствии триэтиламина в ацетонитриле при -20 оС образуется продукт 62, структура которого указывает на атаку соединения 18 обоими N нуклеофильными центрами.

F3C CF3 F S CF N N NH NEt F3C C2F S + S MeCN F3C N C S N NH 18 S N CF CF F3C F 62 (75%) Схема 88.

Строение соединений 60-62 подтверждено данными спектров ИК, ЯМР 1Н, С, 19F и масс-спектрометрией. Ранее нами отмечалась зависимость величины химического сдвига атома фтора в положении 8 от характера гетероатома, непосредственно связанного с атомом углерода в положении 2 тиазолинового цикла. Если это атом азота, то величина химического сдвига фтора в положении 8 в спектре ЯМР F составляет 29-30 м.д. С учетом этого соединения 60- формируются за счет атаки N-нуклеофильного центра по атому углерода группы N=C=S. Если таких центров два (в тетрагидропиримидин-2(1H)-тионе), то они оба могут атаковать группу N=C=S.

- 85 Некоторые химические свойства соединений 55-59, предложенных в качестве реагентов для комбинаторной химии, были сообщены ранее [199*].

Таким образом, в реакциях N,O- и N,S-амбидентных нуклеофилов и перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-еном получаются исключительно 2-N замещенные фторсодержащего 1,3-тиазолина.

3.1.4. Реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами При проведении систематического изучения методов получения гетеро циклических соединений, содержащих перфторалкильные заместители, с использованием перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена (18), главное внимание было уделено влиянию на направление внутримолекулярной циклизации природы N-нуклеофильного реагента, поскольку реакция соединения 18 с N-нуклеофилами протекает неоднозначно.

С этой целью были использованы как гетероциклические соединения ряда азолов, так и вторичные алифатические амины. Было установлено, что действие азолов приводит к формированию 5-членного гетероцикла - 2-замещенных производных перфтор-4-этилиден-5,5-диметил-4,5-дигидротиазола. Вывод о положении заместителей при этилиденовой связи был сделан на основании величин КССВ атомов фтора. В то же время вторичные амины формируют 6 членный гетероцикл - 2-замещенные производные перфтор-4-этил-5-метил- 6Н тиазина-1,3. Рассмотрим экспериментальные данные по этим процессам более подробно.

- 86 3.1.4.1. Реакции с азолами Нами изучены реакции соединения 18 с рядом азолов: имидазолом, пиразолом, 1,2,4-триазолом, бензотриазолом и пирролом с целью получения соединений с двумя неконденсированными гетероциклами [166*]. Такие соединения могут представлять интерес с точки зрения их биологической активности. Например, 2-аминопроизводные дигидро-1,3-тиазола с перфторалкильными группами предложены для использования в качестве пестицидов [200].

F CF FC F3C F3C CF2CF3 NEt3 5 + NuH N S F3C N C S MeCN Nu 63- H H H H N N N N NuH= N N N N N N 64 (87%) 65 (73%) 66 (51%) 63 (74%) Схема 89.

Установлено, что реакция соединения 18 с азолами, проводимая в ацетонитриле в присутствии эквимолярного количества триэтиламина, дает исключительно пятичленные гетероциклические соединения — производные 1,3 тиазолина 63—66, в отличие от аналогичных реакций со вторичными аминами, приводящих к образованию 6-членного гетероцикла — замещенного 1,3-тиазина [201]. По данным спектров ЯМР F, выход продуктов реакции 63—66 — количественный. Отметим, что в спектре ЯМР F, наряду с сигналами сое динений 63—66, имеется сигнал при 17.4 м.д. с интенсивностью, равной интенсивности сигнала атома фтора при кратной связи. Можно предположить, что сигнал при 17.4 м.д. принадлежит триэтиламмониевой соли [HNEt3]+F-. Роль триэтиламина, вероятно, состоит в генерации более - 87 активного N-нуклеофила из азола и связывании отщепляющегося в ходе реакции фтористого водорода.

Состав и строение соединений 63—66 подтверждено данными спектров ЯМР 1Н, С, 19F, ИК и масс-спектрометрии. Рассмотрение спектров ЯМР показывает, что для них характерны те же закономерности в экранировании ядер и величин КССВ, что и для ранее описанных производных дигидро-1,3-тиазола. При этом заместитель в положении 2 слабо влияет на величины химических сдвигов и КССВ атомов дигидротиазольного кольца. Положение заместителей F и СF при кратной связи С=С, вероятно, определяется стерическими факторами.

При наличии у атома углерода, находящегося в положении тиазолинового цикла, двух групп CF3, менее напряженным является Е изомер. Отметим, что для (4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил) 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-амина подобное расположение атома фтора при кратной связи было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа [146]. Кроме того, в спектре ЯМР F сигнал этого атома фтора имеет структуру септета квартетов за счет взаимодействия с атомами фтора групп CF3 в положении 5 дигидротиазольного цикла (J F-F 22 Гц) и атомами фтора группы CF 3, находящейся при кратной связи (JF-F 7 Гц).

В то же время, при реакции соединения 18 с пирролом образуется сложная смесь продуктов, основным из которых является соединение 67.

F CF F3C F3C H NEt F3C CF2CF3 N 5 8' CF + N S MeCN 9' CF F3C N C S S1' 5' 18 F N 2' 4' 3' N 6' 7' CF 11 67 (48%) Схема 90.

В нем имеется два дигидротиазольных цикла, значения химических 19 сдвигов в спектрах ЯМР Fи С которых весьма близки таковым у соединений 63—66. Спектр ПМР (, м. д. ) содержит 3 сигнала атомов - 88 водорода пиррольного цикла при 7.56 д. д (С 10 Н, J 3.1 и 1.5 Гц), 7. д. д. (С 12 Н, J 3. 5 и 1.5 Гц) и 6.51 т (С 11 Н, J 3. 5 Гц). По величинам KCCВ это соответствует нахождению второго дигидротиазольного цикла в положении 2 цикла пиррола [202]. Спектр ЯМР С указывает на наличие двух дигидро-1,3-тиазольных циклов и одного пиррольного (см.

экспериментальную часть).

Возможный механизм реакции можно представить следующим образом. Азолы, например 1,2,4-триазол, атомом азота пиридиниевого типа атакует атом углерода изотиоцианатной группы, давая в присут ствии триэтиламина анион, строение которого показано в виде одной из граничных структур на схеме 91. Внутримолекулярная нуклеофильная циклизация с участием S-нуклеофильного центра кратной связи С=С ведет к образованию дигидротиазольного цикла :

F CF CF F3C F3C CF2 F3C F3C F3C CF2CF H NEt N N F3C CF2CF3 S N S F3C N + N -F MeCN N S F3C N C S N N 18 N N N N N N N Схема 91.

Элиминирование фторид-иона из фрагмента CF2 карбаниона дает продукт реакции 65. Роль триэтиламина как основания в данных реакциях может проявляться двойственно. Во-первых, триэтиламин участвует в отрыве протона от катиона азолия, возникающего в результате нуклеофильной атаки молекулой азола по изотиоцианатной группе. Вероятно, данный путь реакции является основным для всех азолов (кроме пиррола), так как в отдельном эксперименте с 1,2,4-триазолом на основании спектра ЯМР 19F было показано образование продукта реакции 65 и в отсутствие триэтиламина, хотя - 89 реакция идет медленно и не до конца. Во-вторых, роль триэтиламина может за ключаться в генерации из азолов анионов, которые атакуют группу N=C=S. По видимому, данный путь реакции является основным для пиррола, так как его нуклеофильность низка, и в отсутствие основания реакция не происходит. В присутствие же основания возникает пиррольный анион, в котором отрицательный -заряд делокализован, поэтому взаимодействие с электрофилом может происходить и по -атому углерода аниона пиррола. N-Замещенные производные пиррола могут при нагревании изомеризоваться также в замещенные пирролы [203].

Основываясь на данных предположениях, можно предложить механизм образования соединения 67, протекающему по следующему пути.

H N N NEt N 18, -F- 18, -F F F CF3 CF F3C F3C F3C F3C 18, NEt N N S S -HF N NH Схема 92.

Таким образом, установлено образование N-азолил-замещенных 1,3 тиазолинов при действии азолов на изотиоцианатное производное перфтор-2 метилпент-2-ена.

- 90 3.1.4.2. Синтез, свойства и молекулярная структура некоторых 2-замещенных производных перфтор-5,5-диметил-4-этилиден-4,5 дигидротиазола С целью представления общего характера реакций перфтор-3 изотиоцианато-2-метилпент-2-ена (18) с N-нуклеофилами, нами было исследовано его взаимодействие с карбазолом, фенотиазином, 2 пирролидоном.

Показано [192*], что при реакции соединения 18 с карбазолом и фено тиазином в присутствии триэтиламина в ацетонитриле происходит образование соответствующих 2-N-замещенных перфтор-4-этилиден-5,5-диметил-4,5- дигидротиазола (соответственно соединения 68 и 69), как приведено на схеме 93:

F CF 9 F3C F3C CF2CF NEt3, MeCN F3C + NuH 5 50oC, 4h F3C N C S N S 68, Nu 9 2 N N 10 8, Nu= 7 4 11 S 6 68 (41%) 69 (62%) Схема 93.

Реакция соединения 18 с 2-пирролидоном в ацетонитриле в отсутствие основания приводит к соединению 70. Если же реакцию проводить в присутствии триэтиламина, то наряду с соединением 70 получается продукт замещения группы N=C=S на пирролидоновый фрагмент (соединение 71).

- 91 1-[3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1-енил]пирролидин 2-он (71) ранее [100] получен действием 2-пирролидона на перфтор-2 метилпент-2-ен (2).

F CF F3C F3C N S1 MeCN N O 10 H 11 N F3C CF2CF3 O 70 (50%) + F F3C N C S CF F3C 18 F 3C F3C C2F NEt3 O 70 + + NH S (38%) F3C MeCN N O 71 (52%) 72 (10%) Схема 94.

Это можно объяснить тем, что триэтиламин сам может выступать в роли нуклеофила, и в случае слабонуклеофильных реагентов атакует атомы углерода как изотиоцианатной группы, так и кратной связи С=С соединения 18. В последнем случае может возникать соль 73, которая реагирует с 2 пирролидоном, давая соединение 71 (схема 95).

H N O F3C C2F NEt3 F3C C2F F3C CF2CF O NCS S MeCN F3C NEt3 F3C N F3C N C 73 Схема 95.

Ранее показано, что соль, получаемая действием триэтиламина на перфтор-2 метилпент-2-ен (2) в ацетонитриле [69], дает с вторичными аминами продукты - 92 замещения группы NEt3+ при кратной связи [204]. В небольшом количестве образуется (4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-1,3-тиазолидин 2-он (72) (ранее соединение 72 получено гидролизом соединения 18 [204]).

Строение соединений 68 - 70, 72 подтверждено данными спектров ЯМР 1Н, С, 19F и масс-спектрометрией. Следует отметить, что в спектрах ЯМР 19F этих соединений для атомов фтора заместителей при кратной связи (С=С) наблюдаются следующие величины КССВ : для фторов группы CF3 это дублет с JF-F = 8 Гц (расщепление на атоме фтора при этой связи), а для фтора фрагмента CF это квартет (JF-F = 8 Гц, взаимодействие со фторами группы CF3, находящейся в положении 7) септетов (JF-F = 23 Гц, взаимодействие со фторами двух групп CF3, находящихся в положении 5) [ср. 164*]. Эти данные позволяют утверждать о Е-конфигурации этилиденового фрагмента. В спектрах ЯМР F соединений 65 и 67 величины КССВ атомов фтора имели аналогичные приведенным выше значения. Согласно квантовохимическим расчетам методом РМ3, в газовой фазе Е-конфигурация в молекуле соединения стабильнее Z-конфигурации на 6.0 ккал/моль. На основании этих величин нами сделан вывод о Е-конфигурции этилиденового фрагмента в этих соединениях.

Для подтверждения этого предположения был проведен рентгеноструктурный анализ 1-[(4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3 тиазол-2-ил]-1H-1,2,4-триазола (65) и (4E)-4-(тетрафторэтилиден)-2-{1-[(4E)-4 (тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H пиррол-2-ил}-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола (67), у которых в положении 2 имеется в качестве заместителя гетероциклическая система.

Данные рентгеноструктурного исследования соединений 65 и 67 показаны на рисунках 5 и 6 и в таблицах 1 и 2 Приложения соответственно.

- 93 Рис. 5. Строение и избранные длины связей молекулы 65 по данным РСА.

Погрешности приведенных длин связей равны 0.004 – 0.009.

Рис. 6. Строение и избранные длины связей молекулы 67 по данным РСА.

Погрешности приведенных длин связей равны 0.004 – 0.007.

- 94 Данные рентгеноструктурного анализа подтверждают наше предположение.

Все 10 атомов остова молекулы соединения 65 лежат в одной плоскости (макси мальный выход атома C3 - 0.025(4), в этой же плоскости лежит экзоцик лическая двойная связь (отклонение атома С6’ от плоскости равно 0.025(8) ). В то же время в соединении 67 дигидротиазольные циклы имеют форму конверта с выходом из плоскостей внутрициклических двойных связей атомов С5’ и С5” на -0.156(4) и -0.239(5). соответственно. Ориентацию дигидротиа зольных колец относительно пиррольного цикла в соединении 67 можно охарактеризовать двугранными углами 24.9(2) и 34.6(1) соответственно для циклов при связях S1’ - C5’ и S1” - C5”. Длины связей в соединениях 65 и 67 в основном близки к обычным значениям [155].

Отметим отклонение от среднестатистических данных для связи С2-N 1.399(5) в пиррольном цикле в соединении 67, что несколько длиннее, чем значение 1.372(16) [155]. Удлинение связи C2-N1 вызвано, видимо, отталки ванием объемных дигидротиазольных заместителей 1H-пиррола, плоского в пределах ±0.003. Отталкивание приводит к заметному выходу атомов C2’ и C2” из плоскости 1H-пиррола соответственно на -0.190(7) и +0.260(7). Следует отметить сокращение связи C3-C4 до 1.359(7) по сравнению с ожидаемым для 1H-пиррола значением 1.412(16) [155]. Сокращена также связь C2-C2” до 1.416(5) против ожидаемой величины 1.455(11) [155] для сопряженного фрагмента C=C-C=C и удлинена связь N1-C2’ до 1.416(5) по сравнению с 1.355(14) для фрагмента C=C-N(C)2 [155]. Такое выравнивание связей C2-C2” и N1-C2’ можно объяснить разупорядоченностью молекул в кристалле, приводящей к взаимной перестановке атомов N1 и C2 1H-пиррольного цикла.

В кристалле соединения 65 имеются слабые водородные связи, характери зующиеся следующими параметрами: H3...N2 2.59(6), C3...N2 3.405(6), угол С3-Н3...N2 155(4);

H5...N4 2.48(5), C5...N4 3.269(6), угол С5-Н5...N4 145(4).

В соединении 67 наблюдается сокращенный межмолекулярный контакт между атомами фтора: F9...F15 2.686(4).

- 95 Таким образом, данные рентгеноструктурного анализа соединений 65 и однозначно свидетельствуют о Е-конфигурации этилиденового фрагмента, и закономерности, полученные для характеристик атомов фтора в спектрах ЯМР F, в частности, величины КССВ атомов фтора, могут быть использованы для установления конфигурации этилиденового фрагмента в родственных структурах.

В поисках ответа на вопрос, можно ли заместить азотсодержащий фрагмент, расположенный в положении 2 тиазолина, на другую группу, нами изучено поведение соединений 63 – 66 с аммиаком и метиламином.

Установлено [192*], что при действии на соединения 63-66 аммиака получается соединение 74, а на соединение 63 метиламина - соединение 75, как показано на схеме 96:

F F CF FC CF F3C F3C F3C ТГФ 5 + HX + NuH N S o 20 C, 24ч N S Nu X 63-66 NuH= NH3 (74, 72%),CH3NH2 (75, 63%) H H H H N N N N, N, N, HX= N N N N 63 64 Схема 96.

Для точного определения конфигурационных особенностей соединения было проведено рентгеноструктурное исследование (рис. 7, табл. Приложения).

- 96 Рис. 7. Строение и избранные длины связей молекулы 74 по данным РСА.

Показаны только атомы фтора типа А (см. табл.3 Приложения). Погрешности приведенных длин связей равны 0.003 – 0.005.

Молекула соединения 74 очень близка к плоской, атомы S1, C2, N3, C4, C5, C6, C7, N8 и F1 лежат в одной плоскости с точностью ±0.041(2)о. Длины связей в молекуле практически совпадают со среднестатистическими [155] за исключением связи С4-С5, длина которой несколько превышает среднее значение 1.522(16) для фрагмента (С)3-С-С=С. Однако, найденная нами длина этой связи совпадает с длиной соответствующей связи аналогичного фрагмента в соединении 67 и в (4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5 дигидро-1,3-тиазол-2-амине[146,206]. Двойные связи соединения 74, очевидно, сопряжены, поскольку длина 1.382(3) связи N3-C4 совпадает со средним значением 1.376(11) для связи N3-C4 имидазола [155]. В кристалле молекулы 74 связаны в центро-симметричные димеры с помощью водородных связей N8-H8A...N3 с параметрами этой водородной связи: N-H 0.94(4), H...N 2.10(4), N...N 3.040(3), N-H...N 178(3)o.

Таким образом, реакции производных 4,5-дигидротиазола с нуклеофильными реагентами, протекающие по атому углерода в положении 2, - 97 не затрагивают весь углеродный каркас, и полностью сохраняется конфигурация заместителей при этилиденовом фрагменте.

Наличие водородной связи в центросимметричных димерах соединения 74, находящегося в кристаллическом состоянии, можно выявить с использованием ИК спектроскопии (для изомерного - 2-амино-перфтор-4,4-диметил-5-этилиден 4,5-дигидротиазола ИК спектры рассмотрены в [206]). Так, в ИК спектре твердого образца соединения 74 в KBr (рис.8 (а)) в интервале 3000-3500 см- имеется группа полос, которые можно отнести как к колебаниям “свободной” связи N-H (3503 cм-1), так и к колебаниям связи N-H, связанной межмолекулярной водородной связью, (3161, 3251, 3344 см-1). По данным РСА, в кристалле соединения 74 реализуется структура димерной формы за счет межмолекулярной водородной связи NH..N между группой NH2 и азотом системы С=С-N=С другой молекулы. В то же время водород второй связи NH не входит во взаимодействие с азотом соседнего гетероцикла из-за значительного расстояния между атомами. Для отнесения полос колебаний связей NH нами были изучены ИК спектры растворов соединения 75 в СCl различной концентрации (0.06, 0.03 и 0.003 г-моль/л) (рис.8). В колебательном спектре разбавленного раствора соединения 74 в ССl4 (концентрация 0.003 г моль/л) наблюдаются полосы поглощения свободной группы NH2 в виде двух узких полос значительной интенсивности, которые могут быть отнесены к антисимметричному (3522 cм-1) и симметричному (3408 см-1) валентным колебаниям группы NH2. Однако в этом интервале частот 3000-3500 см-1 для растворов соединения 74 в ССl4 (концентрации 0.03 и 0.06 г-моль/л) наблюдаются другие полосы 3483, 3317, 3244 и 3161 см-1, что свидетельствует о равновесии между свободными молекулами соединения 74 и его циклическими димерами (cм. рис. 8).

- 98 Рис. 8. ИК спектры соединения 74: а – в твердом состоянии (KBr);

б – CCl4, раствор ( с 0.003 г-моль/л;

в – CCl4, раствор (с 0.03 г-моль/л;

г – CCl4, раствор (с 0.06 г-моль/л).

Действительно, с повышением концентрации вещества в СCl4 с 0.03 до 0.06 г моль/л начинает увеличиваться интенсивность данных полос, причем наиболее сильно это проявляется для полос колебаний группы NH 3161 и 3483 см-1. Это можно связать с наличием молекулярной ассоциации, вызванной образованием межмолекулярной водородной связи NH...N. В этом случае частоты валентных колебаний связи NH должны уменьшаться [169].


Интересно рассмотреть картину в интервале частот 1600-1700 см-1, где должны проявляться частоты валентных колебаний связей С=С и С=N. По данным рентгеноструктурного анализа в соединении 74 имеет место сопряжение связей С=С и С=N. Поэтому необходимо рассматривать не колебания отдельных связей, а сопряженного фрагмента С=С-N=С. Так, для разбавленного раствора соединения 74 в ССl4 наблюдаются две полосы, которые могут относиться к антисимметричным (1637 см-1) и симметричным (1690 см-1) валентным колебаниям системы С=С-N=C. Наряду с этими полосами имеются слабой интенсивности две полосы при 1587 и 1659 см-1, которые могут быть отнесены к частотам валентных колебаний системы С=С N=C для циклической димерной формы соединения 74. Действительно, с ростом концентрации соединения 74 в ССl4 резко возрастает интенсивность - 99 см-1, полос 1587 и 1659 что, вероятно, связано с образованием межмолекулярной водородной связи, в образовании которой активную роль играет атом азота системы С=С-N=С. В этом случае увеличение сопряжения во фрагменте С=С-N=С приводит к уменьшению частот валентных колебаний системы ( 1637 1587 и 1690 1659 см-1). Наблюдаемая картина в ИК спектрах соединения 74 в KBr (рис. 8 (а)) и в растворе СCl4 (концентрация 0. г-моль/л, рис. 8 (г)) весьма схожа, что позволяет интерпретировать эти спектры с учетом рентгеноструктурных данных. Вместе с тем картина может быть более сложной, поскольку в интервал частот 1600-1700 см-1 могут внести вклад и деформационные колебания связи NH, которые маскируются поглощением, обусловленным колебаниями связи С=С (1637 см-1 в сильноразбавленном (рис.

8 (б)) и 1659 см-1 в высококонцентрированном растворе ССl4 (рис. 8 (г) [169].

Действительно, в ИК спектре соединения 74 (в CСl4 концентрации 0.06 г-моль/л и в KBr), меченного изотопом 15N, полосы при 1659 и 1637 см-1 смещаются на 10 и 5 см-1, тогда как полосы при 1690 и 1587 см-1 не претерпевают изменений.

Это свидетельствует о том, что в полосы, претерпевшие смещение при 14 переходе от изотопа N к изотопу N, вносят деформационные колебания группы NH.

3.1.4.3 Реакции с вторичными аминами (4E)-2-(1H-имидазол-1-ил)-4 (тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола На модельном соединении - (4E)-2-(1H-имидазол-1-ил)-4-(тетрафторэти лиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазоле (63), ввиду доступности и легкости отделения имидазола от ожидаемых продуктов реакции, было проведено детальное исследование этого процесса с целью синтеза N,N диалкил (4E)- 4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3 тиазол-2-аминов [207*].

Использовались такие амины, как диэтиламин, ди-н-бутиламин, морфолин, пиперидин, азепан. Реакцию проводили в среде тетрагидрофурана. В результате - 100 получены продукты замещения имидазольного фрагмента на вторичный амин (соединения 76-80).

F F CF3 CF3 H F3C FC 63 N F3C F3C ТГФ + + NuH 5 o 50 C, 4ч N S N N S1 Nu N N NuH = HNEt2 (76, 64%), HN(n-Bu)2 (77, 68%), NH NH O NH (79, 63%), (78, 66%), (80, 66%) Схема 97.

При использования нуклеофильного реагента с двумя нуклеофильными центрами на атомах азота имеет место образование продукта с тремя гетероциклическими кольцами. Так, при реакции соединения 63 с пиперазином получено соединение 81.

F CF F3C CF F 3C F3C S S ТГФ F3C CF + HN NH N N 50oC, 4ч N S F F N N H 81 (69%) N N CF3 F3C N N Схема 98.

По-видимому, первоначально происходит присоединение N-нуклеофила по связи С=N соединения 63 с образованием соли 83, как показано на схеме 99:

- 101 F F CF F3C CF F3C HNR2 F3C F3C N S N S N NR N NR H N N 82 H F CF F3C F3C F CF F3C H N S F3C N + N S N N NR N 76 - HNR'2 HN, O HNR'2 = NH X Схема 99.

Превращение соли 82 в соль 83 путем переноса протона ведет к получению продукта реакции за счет последующего элиминирования имидазола. В пользу предложенного пути протекания реакции свидетельствует отсутствие реакции соединения 63 с диизопропиламином и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-оном, для которых образование соли 82 вследствие пространственных факторов затруднено.

Для установления структуры соединений 76-81 применяли спектроскопию 1 13 ЯМР на ядрах Н, Си F, ИК и масс-спектрометрию. Эти данные, интерпретированные с учетом известных для подобного типа соединений [163], и полностью подтвердили структуру полученных соединений. Так, в спектрах ЯМР 19F соединений 76-81 имеется 3 сигнала с соотношением интенсивностей - 102 3:6:1, структура которых (дублет с JFF = 8-9 Гц, дублет с JFF= 22-23 Гц и квартет септета с JFF= 22-23 и JFF= 8-9 Гц) указывает на Е-конфигурацию С=С (Табл.5).

Таблица 5. Данные спектров ЯМР 19F 2-тиазолинов 76-81.

F CF F3C F3C 5 N S1 Nu, м.д. (JFF, Гц) Соеди F при С6 (квартет септета) F при С7 (дублет) F при С8,9 (дублет) нение _ 76 9.91 (8, 23) 96.5 (8) 96.1 (23) 77 9.9 (9, 23) 96.4 (9) 95.9 (23) 78 12.6 (8.5, 23) 96.7 (8.5) 95.5 (23) 79 10.2 (9, 23) 96.0 (9) 95.8 (23) 80 9.7 (9, 23) 96.4 (9) 96.0 (23) 81 11.9 (9, 23) 97.8 (9) 97.4 (23) _ В 1,3-тиазолинах, имющих в положении 5 две группы CF3, менее напряженным является Е-изомер [162]. Отметим, что для 2-амино-перфтор-4,4-диметил-5 этилиден-дигидротиазола-1,3 подобное расположение атома фтора при кратной связи было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа [206]. В ИК спектре имеется интенсивная полоса поглощения при 1600 см-1, которая отнесена к колебаниям атомов связи С=С. Кроме того, в ИК спектре присутствует небольшой интенсивности полоса поглощения при 1450- см-1, которая может быть отнесена к колебаниям связи С=N.

Анализ спектров ЯМР С показывает, что сигнал при 161.5-162 м.д.

(синглет) относится к атому углерода, находящемуся в положении 2 (С=N);

сигналы при 139.4-140.4 м.д. (квартет дублета, С6) и 135.8-137.2 м.д. (дублет, - 103 С4) относятся к атомам углерода связи С=С. На это указывает и структура сигнала при 120.2 м.д. (дублет квартета) атома углерода С7 (группа СF3).

Таким образом, установлено, что реакция протекает с переносом перфторалкилированного гетероцикла на атом азота аминов. Она предложена как подходящий для комбинаторной химии метод синтеза ранее неизвестных (4E)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2 аминов, так как после экстракции и удаления растворителя позволяет получать продукт с чистотой 95%, достаточной для биоскриннинга [199*].

3.1.4.4 Получение производных 6Н-[1,3]тиазина Как и следовало ожидать, исходя из данных работы [163], при реакции соединения 18 с морфолином, пиперидином, дибутиламином в ацетонитриле образуются продукты присоединения по изотиоцианатной группе. Более стабильными в этих условиях оказываются не пропенилтиомочевины, а пропилидентиомочевины 84—86, строение которых подтверждено данными спектров ЯМР, ИК и масс спектрометрией [164*]. В спектре ПМР соединения 84 наряду с сигналами протонов гетероциклической части молекулы имеется сигнал протона у атома С 2 при 5.8 0 —6.18 м. д. В спектре ЯМР С присутствует единственный сигнал от двух групп CF3 при углероде в положении 2 при 100.1 м. д., а не два сигнала при 106 и 104 м. д., если бы группы были при кратной связи. Отметим, что автор работы [162] также получил соединение 84 при реакции соединения 18 с морфолином в хлористом метилене при 0°С. В спектрах ЯМР проявляются закономерности, характерные для родственных перфторированных производных. Аналогичную структуру имеют и соединения 85 и 86, получаемые при реакции соединения 18 с пи перидином и дибутиламином.

При нагревании соединений 84—86 с поташом в ДМФА при 50°С происходит образование не 5-членного гетероцикла, как следовало ожидать с учетом данных работы [20], а 6-членного 1,3-тиазинового.

- 104 Из соединения 84 образуется 4-[6,6-дифтор-4-(пентарфторэтил)-5 (трифторметил)-6H-1,3-тиазин-2-ил]морфолин (88). Подобное с поташом действие оказывает и триэтиламин: в случае нагревания соединения 85 с ним получается 2-пиперидино[1,3]тиазин 88, как показано на схеме 100.

Отметим, что в работе [162] описано образование производного 2 диизопропиламино-6H-[1,3]тиазина при реакции соединения (18) с диизопропиламином с выходом 98%.

F5C2 NCS K2CO3 N F5C2 NR F5C2 N NR HNR ДМФА S (CF3)2CH S 50oC, 4ч F3C CF3 F3C 18 84-86 F 87- F -H + O 2C K F5C2 N NR F5C2 N NHR F5C2 N NR -F- S S (CF3)2C S F3C F3C F F F Б A F В F5C2 N NR N F5C2 NR2 F5C2 N NR OH F -HF S S S F3C F3C F3C F OH O ГF 90, O (85, 68%), HN(n-Bu)2 (86, 51%), HNEt2 (91, 61%) (84, 82%), HNR2 = (88, 85%), (89, 78%), (87, 86%), (90, 94%), N N H H Схема 100.

С учетом этих данных можно было полагать, что характер заместителя при тиокарбонильной группе оказывает определяющее влияние на направление внутримолекулярной нуклеофильной циклизации. Так, под действием основания на соединения 84—86 будет образовываться система кратных связей С=С—C=N и генерироваться заряженный S-нуклеофил (интермедиаты А, Б) из-за стабилизации положительного заряда на атоме азота у связи C=NR 2 +. При этом в интермедиате Б имеется терминальная - 105 кратная связь. Внутримолекулярная нуклеофильная циклизация действием S-нуклеофильного центра по терминальной кратной связи ведет к 6-членному гетероциклу. Внутримолекулярная циклизация при этом затрагивает интернальную кратную связь, что ведет к 5-членному гетероциклу [20, 162].

Нельзя исключить возможность элиминирования фторид-иона из фрагмента CF 2 интермедиата Б с образованием соли Г. В соли Г атом фтора при кратной связи должен быть весьма подвижным и легко замещаться при действии нуклеофильных агентов. Действительно, обнаружено, что в соединении 88 группа CF2 гетероцикла гидролизуется влагой воздуха, приводя к соединению 90. Вероятно, по этой схеме протекает образование 2-диэтиламино-4-пентафторэтил-5-трифторметил-6H-[1,3]-тиазин-6-она (91) при взаимодействии соединения 18 с диэтиламином в ацетонитриле.

Ранее автор работы [162] также отметил легкость гидролиза группы CF2 в 2-диизопропиламино-6,6-дифтор-4-пентафторэтил-5-трифторметил-6Н [1,3]тиазине, показав, что это соединение на воздухе или при колоночной хроматографии на силикагеле превращается в 2 диизопропиламино-4-пентафторэтил-5-трифторметил[1,3]тиазин-6-он.


Не исключено, что процесс гидролиза начинается не непосредственно атакой нуклеофила по группе CF2, а по атому углерода кратной связи соединения Г, связанному с фтором. Это находится в соответствии с данными работ [8, 208] по гидролизу подобных гетероциклических соединений, имеющих атомы фтора при кратной связи гетероцикла.

Таким образом, реакция перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с вторичными аминами приводит к образованию 2-замещенных 6Н [1,3]тиазинов, вне зависимости от полярности растворителя.

- 106 3.2. Реакции перфтор-2-метил-3-изоцианато-2-пентена с нуклеофильными реагентами Нами изучена реакция перфтор-2-метилпент-2-ена (2) с цианатом натрия, который является амбидентным нуклеофилом. При реакции в диметилформамиде образуется смесь продукта замещения атома фтора при двойной связи 92 и гетероциклического соединения - 1,3-бис[3,3,3-трифтор-1 (пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1-енил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона (93). Увеличение продолжительности реакции до 16 ч приводит к исчезновению соединения 92 и увеличению выхода соединения 93:

4' 5' F5C2 O CF2CF F3C CF2CF3 NaOCN F3C CF2CF3 3' 6' CF + F3C 2' 2 N5 N ДМФА 1 F3C F F3C N C O 1' 50oC, 16ч F3C CF 2 92 (49%) O O N H 93 (17%) Схема 101.

Вероятно, реакция перфторолефина 2 с цианатом натрия протекает по следующему пути (аналогичную реакцию см. [209]):

F 3C CF2CF F3C CF2CF3 NaOCN F3C CF2CF ДМФА F 3C N C O F3C F F3C N C O F 2 F 3C CF2CF F3C CF2CF NaOCN F3C CF2CF3 F 3C NCO O O C2F F3C N F3C N O N N C 95 C N CF O O CF F5C2 O CF2CF +H+ CF F3C N N F3C CF O N O Схема 102.

- 107 Она начинается с атаки атома азота нуклеофила по интернальной кратной связи соединения 2 с генерацией промежуточного карбаниона 94, стабили зация которого осуществляется элиминированием фторид-иона из фрагмента CF, приводя к образованию соединения 92. Дальнейшее взаимодействие избытка цианата натрия с соединением 92 дает промежуточный анион 95. Его реакция с соединением 2 через генерацию аниона 96 путем внутри молекулярной нуклеофильной циклизации приводит к образованию соединения 93. Строение молекул 92 и 93 подтверждено данными спектроскопии ЯМР, которые интерпретированы с учетом имеющихся сведений для соединений подобного типа.

Можно было ожидать высокую активность соединения 92 по отношению к действию нуклеофильных реагентов, в основном по группе N=C=O. Так, его реакция с метиловым спиртом или с метилатом натрия приводит к образованию двух изомерных продуктов 97 и 98, соотношение которых определяется условиями процесса : в метиловом спирте соотношение соединений 97 : 98 составляет 69: 31, в то время как в присутствии метилата натрия оно изменяется до значения 54:46.

CH3OH F3C CF2CF3 F3C CF2CF3 F3C CF2CF O+ H O 20oC F3C N C O F3C N F3C N H 92 OMe OMe 98 (25%) 97 (55%) Схема 103.

Это данные позволили ожидать формирование производных мочевины при действии N-нуклеофильных реагентов на соединение 92. Действительно, в случае взаимодействия соединения 92 с циклогексиламином в диметилформамиде в присутствии поташа нами получена смесь соединений 99 и 100. NH2 O 13 F3C CF2CF3 F3C CF2CF3 CF O+ N3 O ДМФА, K2CO3 F3C F3C N C N 2 H 1 8 92 N CH O CF2CF N H (21%) H3C 99 100 (56%) Схема 104.

- 108 Реакция протекает, как мы полагаем, по схеме 105:

O C NH H F5C2 N F3C CF2CF3 F3C CF2CF O O -HF ДМФА, K2CO3 F3C N F3C N H F3C CF3 NH NH F3C CF2CF O F N CF N -F F HN O +H2O O N CF2CF H -HF Схема 105.

Мы не обнаружили ожидаемой мочевины 101, поскольку, вероятно, это соединение превращается в условиях реакции в соединение 100 вследствие внутримолекулярной нуклеофильной циклизации. Соединение 99 получается в результате в результате взаимодействия с диметиламином, который образуется из диметилформамида.

Таким образом, из впервые полученного изоцианатного производного перфторолефина при действии нуклеофилов могут быть синтезированы как ациклические, так и гетероциклические соединения с полифторированными заместителями.

- 109 ГЛАВА 4. Перфтор-2-метилпент-2-ен в реакциях с азолами Известно [76], что при взаимодействии интернальных перфторолефинов с вторичными аминами образуются не только продукты замещения атома фтора интернального перфторолефина, а также енамины, получаемые из терминального перфторолефина. Предполагается, что это обусловлено изомеризацией интернальных перфторолефинов в терминальные под действием аминов. Причем важную роль играет тип амина. Так, если диэтиламин дает енамин из изомеризованного перфторолефина [76], то пирролидин [210] и пиперидин [67] приводит к смесям двух енаминов, соотношение которых зависит от растворителя. В случае лактамов (2пиперидон, 2пирролидон, капролактам и др.) происходит замещение атома фтора при интернальной кратной связи [100,158]. Можно было полагать, что такие N-нуклеофилы, по видимому, не катализируют изомеризацию интернальных перфторолефинов.

Нами изучены реакции перфтор-2-метилпент-2-ена (2) с некоторыми азолами (применены пиразол, имидазол, 1,2,4-триазол и бензотриазол), которые являются слабыми нуклеофилами, но все же более сильными, чем амиды кислот [211*].

Показано, что перфторолефин 2 с имидазолом в пиридине образует продукты замещения атома фтора при двойной связи - 1-[3,3,3-трифтор-1 (пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1-енил]-1H-имидазол (102) и одновременно замещения атома фтора в группе CF3 - 1-[(1E)-2-[дифтор(1H имидазол-1-ил)метил]-3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)проп-1-енил]-1H имидазол (103).

6 F3C CF2CF 6' 5' 4' H F3C CF2CF3 F3C CF2CF3 2 N 2' 3' + + N C N 1' N F3C F F3C N1 F 2 N N N N 5 103 (23%) 102 (35%) Схема 106.

- 110 Строение соединений 102 и 103 подтверждено данными спектральных методов, которые интерпретированы с учетом имеющихся сведений для соединений подобного типа.

Для направления реакции только в сторону образования соединения использована временная замена атома фтора при кратной связи на легко уходящую группу Et3N+. Ранее [69] реакцией соединения 2 с триэтиламином получен 2-трифторметилоктафторпентен-2-ил-3-триэтиламиний фторид (73).

По данным [204], при взаимодействии подобного типа солей с диалкиламинами происходит замещение Alk3N+-группы на диалкиламиногруппу. В то же время соединение 2, по данным спектра ЯМР 19F, с пиридином не дает соли, подобной соединению 73.

Нами установлено, что соль 73, полученная по известной методике [69], реагирует с имидазолом, пиразолом, 1,2,4-триазолом и бензотриазолом, давая продукты 102, 104-106 соответственно. Вероятно, пиридин, в отличие от имидазола, недостаточно сильный нуклеофил для осуществления изомеризации соединения 2 в перфтор-2-метилпент-1-ен, чем можно объяснить отсутствие продуктов дизамещения в реакциях с азолами (кроме имидазола).

В случае реакции с имидазолом удалось также выделить соединение 103, однако при этом выход продукта 102 больше, а 103 меньше, чем при проведении реакции в среде пиридина.

F3C CF2CF3 F3C CF2CF NuH MeCN NEt3 F F3C NEt3 F F3C -Et3NH F Nu H 6' 5' 4' F3C CF2CF 2' 3' 1' F3C Nu H N N 7 NuH = 5 NH NH NH N 4 3 1 3 3 4 N N 2 2 N N (102, 35%) (104, 40%) (106, 42%) (105, 18%) Схема 107.

- 111 В обоих случаях образование продукта 103 можно представить из соединения 102 путем аллильного замещения атома фтора в группе CF3. Действительно, соединение 102 в ацетонитриле под действием эквимолярного количества имидазола в MeCN дает продукт 103 с выходом 37%, тогда как само соединение 102 не изменяется при нагревании в MeCN (4 ч при 70оС).

Таким образом, действием азолов на соединение 2 могут быть получены гетероциклы с полифторсодержащим заместителем.

- 112 ГЛАВА 5. Экспериментальная часть 5.1. Физико-химические методы анализа Спектры ЯМР 1Н, 13С, 19F регистрировали на спектрометре «Bruker WP SY» и «Bruker АС 200» (200, 50 и 188 МГц соответственно) относительно внутренних эталонов ГМДС и С6F6 (КССВ JC-H не измеряли);

ИК-спектр - на спектрометре «Specord M-80» и «Bruker IFS-66» в таблетках КВr (концентрация 0.25%, толщина таблетки 1 мм), если не указано иное;

Спектры ЯМР Р записывали на спектрометре Bruker WP200SY на частотах 81.016 (31P) МГц (внешний стандарт - 85%-ная Н3РО4 соответственно). Для препаративной колоночной хроматографии использовался силикагель 0.063-0.200мм фирмы “Merck”. Хромато-масс-спектрометрические измерения выполняли на приборе Finnigan MAT 8200, энергия ионизирующих электронов 70 эВ. Элементный анализ полученных соединений был выполнен в Лаборатории микроанализа НИОХ СО РАН. Температуры плавления синтезированных соединений определяли на микронагревательном столике Кофлера. Рентгеноструктурный анализ синтезированных соединений проведен сотрудниками ЛФМИ НИОХ СО РАН Гатиловым Ю.В. и Багрянской И.Ю. Анализ методом ГЖХ выполняли на хроматографе ЛХМ 72 (15% SE-30, СКТФВ-803 или QF-1 на Chromosorb W, программируемый нагрев 30-270 оС, колонка 4000х4 мм, газ-носитель - гелий, расход 60 мл/мин.

5.2. Синтез исходных соединений Перфтор-2-метилпент-2-ен (2). В 2-х литровую колбу, снабжённую эффективным обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой на выходе, последовательно загрузили 200 мл абсолютного ацетонитрила, 3 г прокалённого в течение 6 часов при 400С фторида цезия марки «ч» и 1000 мл выдержанного в течение суток над CaCl2 продукта ФОЛ-62 производства ОАО «Галоген» (г.Пермь), представляющего собой смесь перфтор-4-метилпент-2 ена (98%) и перфтор-2-метилпент-2-ена (~2%). Смесь кипятили в течение 34 ч при интенсивном перемешивании магнитной мешалкой, затем охладили до - 113 комнатной температуры, нижний фторуглеродный слой отделили, промыли водой и высушили над CaCl2 и перегнали, отбрасывая первые 50 мл дистиллята. Далее перегонкой получили 950 мл (выход 95%) перфтор-2 метилпент-2-ена с т.кип 51С и чистотой 98.5-99.5% (ГЖХ).

Перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен (18) получен по методике [85].

5.3. Данные рентгеноструктурного анализа РСА монокристалла соединения 20 проводили на дифрактометре SYNTEX P21 (Сu-К-излучение, графитовый монохроматор). Монокристалл во время эксперимента был помещен в полиэтиленовый капилляр с целью предотвращения его разрушения. Кристаллы соединения 20 моноклинные, a = 32.244(8), b = 11.264(2), с = 18.687(5), = 119.95(2)о, V = 5881(2) 3, пространственная группа С 2/с, Z = 16, С13H4F10N2S, = 3.120 мм-1, dвыч = 1. г/см3. Интенсивности 3900 независимых отражений с 2120 измерили методом -сканирова-ния, которые затем скорректировали с учетом падения до 75 % интенсивностей контрольных отражений. Ввели поправки на поглощение по огранке кристалла (трансмиссия 0.19 - 0.44) и затем по программе DIFABS (коррекция 0.81 - 1.23). Структуру расшифровали прямым методом по программе SHELXS-86 и уточнили по программе SHELXL-97 методом наименьших квадратов в анизотропно-изотропном (для атомов Н) приближении до wR2 = 0.1878, S = 0.591 для всех отражений и R = 0.064 для 1759 F (уточнялось 502 параметра).

Рентгеноструктурный анализ монокристаллов соединений 57, 58, проводили на дифрактометре “Bruker P4” (Mo K излучение, графитовый монохроматор, /2 сканирование в области 2 50о). Ввели поправки на поглощение методом интегрирования. Структуры расшифровали прямым методом и уточняли в полноматричном анизотропно-изотропном (для атомов Н) приближении с помощью системы программ SHELXTL. Полученные координаты атомов депонированы в Кембриджской базе структурных данных.

- 114 Кристаллы соединения 57 моноклинные: a = 6.3084(3), b = 11.3803(6), c = 20.739(1), = 94.612(4)°, V = 1484.1(1) 3, пространственная группа P21/с, C12H4F10N2OS, M = 414.23, Z = 4, Dc = 1.854 г/см3, = 0.339 мм-1, размер кристалла 0.12 x 0.20 x 0.70 мм, трансмиссия 0.90 – 0.96. Измерили интенсивности 2624 независимых отражений. Окончательное уточнение дало wR2 = 0.1136, S = 1.015 для всех отражений (R = 0.0406 для 2173 F0 4(F)).

Кристаллы соединения 58 триклинные: a = 7.5423(5), b = 9.2608(6), c = 13.377(1), a = 90.904(6), b = 95.623(6), g = 112.89(5)°, V = 855.1(1) 3, пространственная группа P-1, C14H4F10N2S3, M = 486.37, Z = 2, Dc = 1.889 г/см3, = 0.541 мм-1, размер кристалла 0.18 x 0.36 x 0.84 мм, трансмиссия 0.81 - 0.91.

Измерили интенсивности 2982 независимых отражений. Окончательное уточнение дало wR2 = 0.1324, S = 1.034 для всех отражений (R = 0.0460 для F0 4(F)).

Кристаллы соединения 59 триклинные: a = 7.7366(5), b = 8.9698(6), c = 13.2589(7), a = 83.168(5), b = 84.723(5), g = 65.439(4)°, V = 830.00(9) 3, пространственная группа P-1, C14H4F10N2OS2, M = 470.31, Z = 2, Dc = 1.882 г/см3, = 0.437 мм-1, размер кристалла 0.14 x 0.26 x 1.14 мм, трансмиссия 0.86 - 0.94.

Измерили интенсивности 2942 независимых отражений. Окончательное уточнение дало wR2 = 0.1521, S = 1.079 для всех отражений (R = 0.0503 для F0 4(F)).

РСА монокристалла соединения 65. Монокристалл во время эксперимента был помещен в полиэтиленовый капилляр с целью предотвращения его разрушения. Кристаллы соединения 65 ромбоэдрические, a = b 27.494(4), с 9.674(2), 120°, V 6333(2) 3, пространственная группа R-3, Z 18, С9H2F10N4S, 3.255 мм-1, dвыч 1.832 г/см3. Интенсивности 2095 независимых отражений с 2120 измерили методом /2-сканирования, которые затем были скорректированы с учетом падения до 91 % интенсивностей контрольных отражений. Ввели поправку на поглощение по программе DIFABS (коррекция 0.802 - 1.487). Структуру расшифровали прямым методом по программе - 115 SHELXS-86. Окончательное уточнение параметров структуры проводилось методом наименьших квадратов в полноматричном анизотропном (изотропном для атомов Н) приближении по программе SHELXL-93 до wR2 0.2188, S 1. для всех F2 (R 0.0722 для 1409 F0 4, 226 параметров). Координаты и эквивалентные тепловые факторы неводородных атомов приведены в Таблице 1 Приложения.

РСА монокристалла соединения 67. Кристаллы соединения моноклинные, a 10.464(3), b 17.221(5), с 13.985(4), 110.22(2)°, V 2364(1) 3, пространственная группа Р21, Z 4, С18H3F20N3S2, 3.728 мм-1, dвыч 1. г/см3. Интенсивности 3493 независимых отражений с 2120 измерили методом /2-сканирования. Ввели поправки на поглощение по огранке кристалла (трансмиссия 0.24 - 0.47) и затем по программе DIFABS (коррекция 0.781 - 1.435). Структуру расшифровали прямым методом по программе SHELXS-86. Окончательное уточнение параметров структуры проводилось методом наименьших квадратов в полноматричном анизотропном (изотропном для атомов Н) приближении по программе SHELXL-93 до wR2 0.1481, S 1. для всех F2 (R 0.0508 для 2703 F0 4, 401 параметров). Координаты и эквивалентные тепловые факторы неводородных атомов приведены в Таблице 2 Приложения. Структура, по-видимому, разупорядочена (см. текст).

РСА монокристалла соединения 74. Кристаллы соединения 74 моноклинные 13.339(3), 97.10(1)o, V 2263.3(8) 3, :а 15.502(3), b 11.030(2), c C7H2F10N2S, M 336.17, пространственная группа С2/с, Z 8, dвыч 1.973 г..см-3, 3.86 мм-1. Кристалл помещали в полиэтиленовый капилляр. Интенсивности 2148 независимых отражений с 2 120о измерили методом /2-сканирования.

Ввели поправки на падение до 87.4% интенсивностей контрольных отражений и на поглощение аналитическим методом по реальной огранке кристалла (трансмиссия 0.17 - 0.46). Структуру расшифровывали прямым методом по программе SHELXS-86 и уточнили по программе SHELXL-93 методом наименьших квадратов в анизотропно-изотропном (для атомов Н) приближении - 116 до wR2 0.1227, S 1.054 для всех отражений (R 0.0458 для 1633 F4, параметров). По причине высокой тепловой анизотропии атомов фтора CF групп при уточнении была использована модель, в которой каждый атом фтора этих групп занимал две позиции (A и B). При этом на геометрию CF3 групп накладывали нежесткие ограничения (ст 0.035 ). Полученные координаты атомов соединения 74 даны в Таблице 3 Приложения.

5.4.Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с бинуклеофильными реагентами 5.4.1.Реакция перфтор-2-метилпент-2-ена с бензимидазолин-2-тионом (2E)-2-(тетрафторэтилиден)-3,3-бис(трифторметил)-2,3-дигидро[1,3] тиазоло-[3,2-a]бензимидазол (20).

Раствор 2.8 г (9 ммоль) соединения 2 и 1.4 г (9 ммоль) бензимидазолин-2-тиона в 10 мл MeCN перемешивали при температуре ~20° в течение 20 ч, затем добавили 2.02 г (20 ммоль) NEt3 и перемешивали при 50 ОС 1 ч. Реакционную смесь вылили в воду, экстрагировали CHCl3, экстракт сушили над СаСl2. После отгонки растворителя на роторном вакуум-испарителе твердый остаток перекристаллизовали из CH2Cl2. После возгонки (80 оС/13 мм рт.ст.) получили 3.3 г (79.5 %) соединения 20, т.пл. 89-90оС. ИК-спектр (ССl4, 5%) /см-1 : (C-H), 1660, 1610 (C=C), 1520 (C6H4 ), 1445 (C-N), 1345, 1325 (C-N), 1200- (C-F), 1150 (C=S). УФ-спектр (EtOH), max/нм : 210 ( 54000), 244 ( 14400), ( 10600), 288 ( 10800). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн (%)) : 410 [M]+ (100), 391 [M-F]+ (9.29), 341 [M-CF3]+ (62.09), 293 [M-CF3, N=C=S]+ (15.88), 214 [M 2CF3, N=C=S]+ (16.71), 146 [M-3CF3, N=C=S]+ (10.70), 134 [C6H4NCS]+ (3.90), 102 [C6H4NC]+ (3.34), 90 [C6H4N]+ (5.53), 69 [CF3]+ (6.28), 39. Найдено : m/z = 409.99410, C13H4F10N2S, вычислено : m/z = 409.99354. Спектр ПМР (CDCl3,, м.д.) : 7.63 (м, 1 Н, H8, JHH 4 Гц), 7.43 (м, 1 H, H5), 7.28 (м, 2Н, Н6,7, JHH 4 Гц).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3, C, м.д., J/Гц) : 152 (C9A), 148.9 (C4A), 141.6 (C10)(1JC-F = 278;

2JC-F = 41.7), 133.2 (C8A), 125.1 (C2)(2JC-F = 32.6), 124.1 (C7), 123.8 (C6), 121. (C12,13) (1JC-F = 290.8), 119.9 (C5), 118 (C11)(1JC-F = 275;

2JC-F = 39.6), 112.5 (C8), 76. - 117 (C3)(2JC-F = 31.9). Спектр ЯМР 19F (CDCl3), F, м.д., JFF, Гц) : 95.8 (F18,19,20,21,22,23, 6F, д, 28.5), 95.5 (F15,16,17, 3F, д, 8), 55.6 (F14, 1F, септет,к, 28.5, 8).

5.4.2 Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена 2 с урацилами К раствору 15 г (50 ммоль) соединения 2 в 50 мл ДМФА добавляли 5.6 г ( ммоль) урацила (5-фторурацила) и 6.9 г (50 ммоль) K2CO3, перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем 1 ч (или 4-5 ч) при 60 оС, выливали в воду, экстрагировали CH2Cl2, экстракт промывали 5%-ной HCl и водой, сушили MgSO4 и обработывали реакционную смесь.

1-[3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1-енил] пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (21).

После обработки реакционной смеси соединения 2 и урацила, при условии 1 ч при 50 оС, получено 16.9 г смеси, перегонкой которой выделено 13.7 г (70 %) соединения 21, т.кип. 139-140 оС (0.3 мм.рт.ст.), т.пл. 157-158 оС. ИК-спектр (KBr), /см-1 : 3110, 3056 (N-H), 1736 (С=O), 1676, 1656 (С=С), 1455, (С=С), 1382, 1317 (С-N), 1292, 1260 (С-O), 1054, 1189, 1146 (С-F). Масс-спектр, m/z, (Iотн (%)) : 392 [M]+ (19.40), 373 [M-F]+ (6.59), 323 [M-CF3]+ (98.09), 230 [M (CF3)2CC]+ (100), 204 [M-(CF3)2CC,CN]+ (28.06), 182 [C2F5C(NCC)CH]+ (12.65), 158 [C2F5C(N)C=CH]+ (28.57), 119 [C2F5]+ (3.51), 70 [CONCO]+ (13.48), 69 [CF3]+ (43.44). Найдено : m/z = 392.00234. C10H3F11N2O2. Вычислено : m/z = 392.00187.

Найдено,% : C,30.64;

30.68;

H, 0.83;

0.77;

F, 53.11;

53.05;

N, 6.67. Вычислено, % : C, 30.61;

H, 0.76;

F, 53.3;

N, 7.14. Спектр ЯМР 1Н (CD3CN,, м.д., J/Гц) : 5. (Н3), 7.95 (д, Н6, J = 7.00). Спектр ЯМР 19F (CD3CN,, м.д., J/Гц) : 106.3 (3 F, FC1` JF1`,F5` = 9, JF1`,F4` = 18, JF1`,F6` = 9);

102.5 (3 F, FC6`, JF6`,F1` = 9);

52.3 и 52.2 (2 F, FC4`, AB-система J = 175). Спектр ЯМР 13С (CD3CN,, м.д., J/Гц) : 162. F4`,F4`` (C4), 148.6 (C2), 140.7 (C5), 140.5 (C3), 1JCF = 24.5), 134.4 (C2), 2JCF = 31.6), 119. (C(6), 1JCF = 278.5), 118.5 (C1), 1JCF = 277), 117.5 (C5), 1JCF = 287.8;

2JCF = 35.5), 110.0 (C4), 1JCF = 262.2;

2JCF = 40).

5-фтор-1-[3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1 енил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (22).

- 118 При тех же загрузках за 1 ч при 50 оС получено 19.0 г смеси, содержащей по данных ГЖХ и ЯМР F соединений 22 и 24 в соотношении примерно 3:2.



Pages:     | 1 || 3 | 4 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.