авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 12 |

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЯДЕРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ «МИФИ» В.А. ...»

-- [ Страница 8 ] --

2007. V. 106. P. 1–5.

3. Stereotaxis apparatus for operation on human brain / E.A. Spie gel, H.T. Wycis, M. Marks et al. // Science. 1947. V. 106, P. 349 – 350.

4. Linac radiothurgery: system requirements, procedures, and testing / F.J. Bova, S.L. Meeks., W.A. Friedman et al // In: Treatment planning in radiation oncology. Second edition / Edited by F.M. Khan. Filadel phia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.

5. Lesions in the depth of the brain produced by a beam of high energy protons / L. Leksell, B. Larsson, B. Andersson et al. / Acts Ra diol. 1960. V. 54. P. 251 – 254.

6. Leksell L. Celebral radiosurgery. I. Gammathalanotomy in two cases of intractable pain // Acta Chir. Scand. 1968. V. 134. P. 585 – 595.

7. Sarby B. Cerebral radiation surgery with narrow gamma beams:

physical experiments // Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. 1974. V. 13, P.

425 – 445.

8. Anniversary Paper: The role of medical physicists in developing stereotactic radiosurgery / S.H. Benedict, F.J. Bova., B. Clark et al. // Med. Phys. 2008. V. 35 (9). P. 4264 – 4277.

9. Warrington J. Stereotactic techniques // In: Handbook of radiothe rapy physics. Theory and Practice. / Edited by P. Mayles, A. Nahum, J.C. Rosenwald. New York, London: Taylor & Francis, 2007.

10. External stereotactic irradiation by linear accelerator / F. Co lombo, A. Benedetti, F. Pozza et al. // Neurosurgery. 1985. V.16 (2). P.

154 – 160.

11. A radiographic and tomographic imaging system integrated in to a medical linear accelerator for localization of bone and soft-tissue targets / D.A. Jaffray, D.G. Drake, M. Moreau et al // Int. J. Radiat. On col. Biol. Phys. – 1999. V. 45 (3). P. 773 – 789.

12. Tomotherapy: a new concept for delivery of dynamic confor mal therapy / T.R. Mackie, T. Holmes, S. Swerdloff et al. // Med. Phys.

1993. V. 20 (6). P. 1709 – 1719.

13. The Cyberknife: a frameless robotic system for radiosurgery/ J.R. Adler, S.D. Chang, M.J. Murphy et al. // Stereotact. Funct. Neuro surg. 1997. V. 69 (1– 4 Pt 2). P. 124 – 128.

14. Clinical experience with image-gueded robotic radiosurgery (the Cyberknife) in treatment of brain and spinal cord tumors / S.D.

Chang, M.J. Murphy, P. Geis et al. // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). 1998.

V. 38 (11). P. 3052 – 3060.

15. Yan H., Yin F.F., Kim J.H. A phantom study on positioning accuracy of the Novalis Body system // Med. Phys. 2003. V. 30 (12). P.

3052 – 3060.

16. Use of the BrainLab ExacTrac X-ray 6D system in image guided radiotherapy / J.Y. Jin, S.E. Tenn, P.M. Medin et al. / Med Do sim. 2007.

17. Simpson J.R., Drzymala R.E., Rich K.M. Stereotactic radi osurgery and radiotherapy. // In: Technical Basis of radiation therapy/ Edited by S.H. Levitt, J.A. Purdy, C.A. Perez, S. Vijayakumar.Verlag Berlin Heidelberg: Springer, 2006.

18. Analysis of photon beam data from multiple institution: an ar gument for reference data / S. Li, P.Medin, S. Pillai, T. Solberg // Med.

Phys. 2006. V. 33, p. 1991.

19. Nizin P.S. On absorbed dose in narrow 60Co gamma-ray beams and dosimetry of Gamma Knife // Med. Phys. 1998. V. 25.

P.2347– 2351.

20. Nizin P.S., Mooij R.B. An approximation of central-axis ab sorbed dose in narrow photon beams // Med. Phys. 1997. V. 24. P. – 1780.

21. Yang J.N., Pino R. Analytical calculation of central-axis do simetric data for a dedicatet 6-MV radiosurgery linear accelerator. Med.

Phys. 2008. V. 35 (10). P.4333 – 4341.

22. Bjangard B.E., Petti P.I. Description of scatter component in photon-beam data // Phys. Med. Biol. 1988. V. 33. P. 21 – 32.

23. Sheikh-Bagheri D., Rogers D.W.O. Monte Carlo calculation of nine megavoltage photon beam spectra using the Beam code // Med.

Phys. 2002. V. 29. P.391 – 402.

24. Nizin P.S. Phenomenological dose model for therapeutic pho ton beams: basic concepts and definition // Med. Phys. 1999. V. 26. P.

1893– 1900.

25. Comissioning 6 MV photon beams of stereotactic radiosurgery system for Monte Carlo treatment planning / J. Deng, C. Ma, J. Hai, R.

Nath // Med. Phys. 2003. V. 30 (12). P. 3124– 3134.

26. A Monte Carlo multiple source model applied to radiosurgery photon beams / A. Chaves, M.C. Lopes, C.C. Alves et al. // Med. Phys.

2004. V. 31 (8). P. 2192 – 2204.

27. Modeling 6 MV photon beams of a stereotactic radiosurgery system for Monte Carlo treatment planning / J. Deng, T. Guerro, C-M.

Ma, R. Nath // Phys. Med. Biol. ……….

28. Treatment planning optimization for linear accelerator radi osurgery / S. Meeks, J.M. Buatti, F.J. Bova et al. // Int. J. Radiat. Oncol.

Biol. Phys. 1998. V. 41 (1). P. 183 – 197.

29. Radiation therapy oncology group: radiosurgery quality assur ance guidelines / E. Shaw, R. Kline, M. Gillin et al. // Int. J. Radiat. On col. Biol. Phys. 1993. V. 27 (5). P. 1231 – 1239.

30. Stereotactic plan evaluation tool, the UF index/ F.J. Bova, S.L. Meeks, W.A. Friedman et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.

1999. V. 45 (3 suppl 1). P. 188.

31. Variables associated with the development of complications from radiosurgery of intracranial tumors / L.A. Nedzi, H. Kooy, A. Ed et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. V. 21 (3). P. 591 – 599.

32. What is the effect of dose inhomogeneity in radiosurgery? / J.C. Flickeger, D. Kondziolka, L.D. Lunsfold // In: Intrnational stereo tactic radiosurgery society. 3rd meeting /Edited by D. Kondziolka. Ma drid: 1997. P. 206 – 213.

33. Lunac radiosurgery: a practical guide / W.A. Friedman, F.J.

Bova, J.M. Buatti. New York: 1998. P. 176.

34. Bova F.J., Meeks S.L., Friedman W.A. Linac radiothurgery:

system requirements, procedures, and testing // In: Treatment planning in radiation oncology. Edited by F.M. Khan, R.A. Pottish. Baltimore:

1998. Williams & Wilkins, P. 215 – 241.

35. Treatment planning optimization for linear accelerator ra diosurgery / S.L. Meeks, J.M. Buatti, F.J. Bova et al. // Int. J. Radiat.

Oncol. Biol. Phys. 1998. V. 41 (1). P. 183 – 197.

36. Barns N. An inverse problem in radiation therapy // Int. J. Ra diat. Oncol. Biol. Phys. 1990. V. 18. P. 425 – 430.

37. A geometrical based method for automated radiosurgery plan ning / T. Wagner, S. Meeks, J.M. Buatti // Int. J. Radiat. Oncol. Biol.

Phys. 2000. V. 48 (5). P. 1599 – 1611.

38. Wu Q.J., Bourland J.D. Morphology-guided radiosurgery treatment planning and optimization for multiple isocenters // Med.

Phys. 1999. V. 26 (10). P. 2151 – 2160.

39. Development of a rapid planning technique based on heuristic target shaping for stereotactic radiosurgery / S. Oh, T. Suh, J. Song et al.

// Med. Phys. 2004. V. 31 (2). P. 175 – 182.

40. Bourland J.D., McCollough K.P. Static field conformal stereo tactic radioshurgery: physical techniques // Int. J. Radiat. Oncol. Biol.

Phys. 1994. V. 28 (2). P. 471 – 479.

41. Conformal radiation therapy with fixed shaped coplanar or noncoplanar radiation beam bouquets: a possible alternative to radio shurgtry / L.B. Marks, G.W. Sherouse, S. Das et al. // Int. J. Radiat. On col. Biol. Phys. 1995. V. 33 (5). P. 1209 – 1219.

42. Webb S. The problem of isotropically orienting N converging vectors in space with application to radiotherapy planning // Phys. Med.

Biol. 1995. V.40 (5). P. 945 – 954.

43. Isotropic beam bouquets for shaped beam linear accelerator radioshurgery / T. Wagner, S.L. Meeks, F.J. Bova et al. // Phys. Med.

Biol. 2001. V.46 (10). P. 2571 – 2586.

44. A geometrically based method of step and shoot stereotactic radioshurgery with miniature multileaf collimator / T. St. John, T.H.

Wagner, F.J. Bova et al. // Phys. Med. Biol. 2005. V.50. P. 3263 – 3276.

45. Intensity-modulated radioshurgery treatment planning by flu ence mapping multi-isocenter plans / T. St. John, T.H. Wagner, L.G.

Bouchet tn al. // Med. Phys. 2001. V. 28 (6). P. 1256.

Глава 13. Оптимизация лучевой терапии 1. Общее описание оптимизации Оптимизация не является новым понятием в ЛТ. Радиационные онкологи и медицинские физики взяли на вооружение оптимизаци онный подход проб и ошибок при поиске наиболее подходящей схемы облучения, когда процесс расчета доз еще не был компью теризирован. Цель, которую они преследовали, заключалась в на хождении такого плана облучения, при котором обеспечивалась бы необходимая высокая доза в объеме мишени при минимальной дозе (по крайней мере, меньше толерантного уровня) в окружающих мишень нормальных тканях и критических органах (КО, англ.

OAR). Приход эры компьютерного дозиметрического планирования и особенно последние революционные достижения, связанные с лучевой терапией с модулированием интенсивности (ЛТМИ), сильно повысили интерес к вопросам оптимизации. Специфика оп тимизации в применении к ЛТМИ была описана в главе 10, в на стоящей главе рассматриваются вопросы оптимизации ЛТ в общем плане.

Оптимизация сегодня является модной темой, но тем, кто инте ресуется историей, будет интересно посмотреть статью К. Ньютона "Что будет следующим в оптимизации лучевого облучения?" [1], опубликованной в 1970 г., чтобы оценить насколько долго эта про блема является актуальной в ЛТ. Современная компьютеризиро ванная оптимизация часто называется обратным планированием облучения, чтобы отделить ее от "прямого" (англ. forward) метода оптимизации. В прямом методе оптимизации традиционной ЛТ планировщик, используя небольшое количество прямоугольных полей с клиньями или блоками, или без них и меняя веса пучков, рассчитывает различные варианты дозовых распределений, пыта ясь найти план, в наибольшей степени удовлетворяющий предпи санным критериям. Такой подход дает план, которому можно дать статус не более как приемлемый. Но нет никакой уверенности, что этот план является оптимальным.

С наступлением эпохи растущей автоматизации и точности 3М планирования ЛТ набор возможных приемов и средств, который можно применить для поиска и реализации оптимальных планов облучения, сильно вырос. Он включает:

использование большего количества полей;

использование некопланарных полей;

формирование поля в соответствии с формой объема PTV c помощью МЛК, используя изображение, видимое из источника (BEV);

использование поперечной модуляции интенсивности пучков (рис. 13.1) со следующими опциями:

– многопольное облучение с различной статической кон фигурацией МЛК;

– динамическое перемещение лепестков МЛК;

– аппаратура для томотерапии;

– электронное временное модулирование интенсивности уз ких пучков тормозного излучения;

–перемещение узкого блока.

Рис. 13.1. Концепция облучения пучками с модулированной интенсивностью. По казаны два пучка (из нескольких) с 1М модуляцией интенсивности, облучающие 2М срез. Пучки комбинируют, чтобы создать высокую дозу в PTV, имеющем во гнутую форму [2] Совершенно очевидно, что, имея в своем распоряжении такой богатый арсенал средств, найти действительно оптимальный план облучения с помощью прямого метода невозможно. По этой при чине процесс планирования облучения претерпел радикальные из менения. Новая парадигма планирования теперь формулируется в виде "имея конкретные предписания желаемых результатов, опре делить с помощью компьютера наилучший план облучения (англ.

"given a prescription of desired outcome, compute the best beam ar rangtment" [3]). Другими словами, работа планировщика в новых условиях должна фокусироваться на конечном результате (напри мер, желаемом дозовом распределении или даже вероятности кон троля над опухолью), а не на том, как этот результат достигнуть.

Сформулированная таким образом проблема решается с помощью оптимизации ЛТ или обратного планирования облучения [3]. При чем решение ищется скорее компьютером под руководством пла нировщика, чем планировщиком на основе только своего опыта (рис. 13.2).

Рис. 13.2. Различие между концепциями прямого и обратного планирования: а – планировщик, который получил идеальное дозовое предписание, использует свой опыт, чтобы определить наилучшее распределение весов для пучков;

б – плани ровщик, который получил предписание и ограничения для заданной задачи, ис пользует компьютер для поиска оптимального плана облучения, решающего об ратную задачу [2] А. Брам в работе [2] подчеркивал, что понятие "оптимальный план" является неправильно употребляемым до тех пор, пока не определен оптимизационный критерий. Например, с чисто практи ческой точки зрения оптимальным можно было бы назвать облуче ние, которое проводится небольшим количеством простых полей, не требующих много времени. Или оптимальный план для одного аппарата не обязательно будет оптимальным для другого аппарата, имеющего другой спектр пучка. Однако когда сегодня радиацион ные онкологи и медицинские физики говорят об оптимизации ЛТ, они чаще всего имеют в виду цель получения наилучшего резуль тата в терминах контроля над опухолью при условии минималь ных осложнениях со стороны нормальных тканей и критических органов (КО). Именно это мы и будем понимать под понятием оп тимизации ЛТ в данной главе. В большинстве случаев эта цель выражается в задаче создания наилучшего (или "идеального") про странственного дозового распределения.

Применяемые для решения проблемы оптимизации современ ные математические алгоритмы распадаются на два классы: анали тические методы и итерационные методы. Впервые аналитическое решение для оптимального профиля флюенса пучка при облучении мишени, имеющей круговую симметрию, с КО в центре мишени было получено А. Брамом с коллегами [4]. Позднее в работах [5,6] этот подход был обобщен сначала на осесимметричные мишени, а затем и на мишени произвольной формы. Однако общее математи ческое решение для оптимального профиля флюенса содержит не физические отрицательные члены. Поэтому практическое прило жение нашли итерационные алгоритмы. В большинстве этих алго ритмов поиск решения проблемы проводится (управляется) на ос нове определения минимума (или максимума) целевой функции, называемой также функцией стоимости или функцией оценки.

Целевая функция является функцией, которая производит ска лярную величину, действующую как единственная мера пригодно сти очередного решения. Пример простой целевой функции приво дился ранее в главе 10 (формула (10.49)). К настоящему времени предложено много различных целевых функций. Вместе с тем, все множество целевых функций можно разделить на два основных класса: физические целевые функции и биологические (или точнее радиобиологические) целевые функции. В большинстве случаев при оптимизации облучения целевые функции дополняются раз личными ограничениями на минимальные и максимальные значе ния доз в различных областях и ограничениями типа «доза-обьем».

Соответственно различают три схемы математической постановки задач оптимизации:

а) с физической целевой функцией;

б) с биологической целевой функцией;

в) без целевой функции, требуя выполнения ограничений на зна чения доз в различных структурах.

Рассмотрим подробнее дозовые ограничения и целевые функции, уделяя основное внимание их использованию для оптимизации ЛТМИ.

2. Физические целевые функции Под физической целевой функцией (ФЦФ) мы будем понимать расстояние между дозовым распределением, рассчитанным на очередном шаге оптимизационного процесса, и предписанным (или желаемым) дозовым распределением. В настоящее время именно они используются в большинстве коммерческих оптимизационных программ. Как отмечено выше, ФЦФ, как правило, применяются совместно с различными ограничениями на величину доз и ограни чения типа доза-объем.

Физические целевые функции разделяются на два основных класса: линейные относительно доз ФЦФ и квадратичные относи тельно доз ФЦФ. В качестве примера линейных ФЦФ можно при вести суммарную дозу в совокупности контрольных точек в орга нах риска при ограничении на минимальную дозу в опухоли или разность суммарных доз в опухоли и органах риска и т.д. Для ре шения задач оптимизации с линейными ФЦФ обычно применяют линейное программирование, в частности, симплекс-метод. Впер вые линейные ФЦФ и линейное программирование для решения задач оптимизации дозиметрического планирования в ЛТ было предложено советскими учеными Р.В. Синицыном и Л.Я. Клеппе ром еще в 1965 г. [7], позднее И.Н. Бриккер применил эти ФЦФ для оптимизации дозиметрического планирования на облучательном аппарате «Рокус».

Значительно чаще, чем линейные ФЦФ, для решения оптимиза ционных задач в ЛТ используются квадратичные ФЦФ. Пример простейшей квадратичной ФЦФ приводился ранее (формула (10.49)). Если при этом ограничения на дозовые распределения ос таются линейными, то математическая модель задачи определения оптимального профиля флюенса излучения (или, что почти то же самое – распределение весов бимлетов) с квадратичной ФЦФ при надлежит к классу задач квадратичного программирования.

Перепишем формулу (10.49) в более аккуратной форме:

F ( w) ( Di D p ) 2, (13.1) iPTV где Di ( w) K i, j w j ;

(13.2) j Di – доза в i-вокселе;

wj – вес j-бимлета;

K i, j – доза, создаваемая j-бимлетом с единичным весом в i-вокселе (член дозовой матрицы бимлета);

Dp – предписанная доза в i-вокселе.

ФЦФ в форме ((13.1) имеет минимум в случае однородной дозы в объеме мишени и равна нулю, когда Di = Dp. Однако такая форма нечувствительна к низкой или очень высокой дозам в небольшом количестве вокселей. Это может быть клинической проблемой, ес ли низкая доза настолько мала, что остается высокой вероятность выживания злокачественных клеток в этих вокселях. Форма (13.1) также не делает различия между низкой и высокой дозой при усло вии, что в обоих случаях дозовая разность одинакова. Вместе с тем, опыт брахитерапии свидетельствует, что небольшие горячие пятна в объеме PTV предпочтительнее небольших холодных пятен.

Квадратичная форма (13.1) отдает предпочтение объему мишени.

Поэтому оптимальное решение для мишени может иметь неприем лемое дозовое распределение в КО и нормальных тканях, окру жающих опухоль. Таким образом, здесь мы встречаемся с много критериальной проблемой. Известно, что выбор оптимального ре шения для многокритериальных задач производится среди реше ний Парето (англ. Pareto), которые устанавливают оптимальный компромисс между рассматриваемыми критериями. Одним из спо собов получения решений Парето является минимизация линейных комбинаций исходных критериев. Так в работе [8] ФЦФ предложе на в виде:

M pk F (1 ) D (D Dp )2, (13.3) i i nk nt k 1 iVk iPTV M p 1;

– коэффициент компромисса об где 0 1;

Wk 0;

k k лучения между мишенью и КО;

pk –коэффициент важности для k органа риска;

M – число КО;

nk – число вокселей в k-органе риска;

nt – число вокселей в объеме мишени.

Изменяя величину, можно сдвигать процесс оптимизации или в сторону большей степени приближения дозового распределения в мишени к предписанной дозе, или в сторону большего щажения критических органов.

ФЦФ в формах (13.1) и (13.3) не учитывает нормальные ткани, окружающие опухоль. Переоблучение этих тканей может привести к серьезным осложнениям или к риску вторичного канцерогенеза.

Поэтому в выражение для ФЦФ нередко добавляют член, связан ный с нормальными тканями, прилежащими к опухоли. Вид этого члена определяется принципом ALARA (доза должна быть настоль ко низкой, насколько это разумно достижимо). Далее отметим, что стремление к гомогенности (однородности) дозового распределе ния в объеме опухоли не всегда оправдано. Имеется достаточно примеров, когда в некоторых областях опухоли (например, в ги поксийных зонах) желательно дать более высокую дозу, чем в ос тальной части PTV. В этом случае целесообразно разделить объем мишени на отдельные области и назначить каждой свое предпи санное значение дозы. С учетом этих факторов полное выражение ФЦФ можно записать в следующем виде:

2 NB NB F ( w) p PTV w j K i, j D p,i pOAR w j K i, j iPTV j 1 iOAR j 1 NB p ATR w j K i, j, (13.4) iATR j 1 где NB – полное число бимлетов;

Dp,i – предписанная доза для i вокселя мишени;

ATR – все тело пациента за исключением объемов мишени и критических органов (англ. all the rest);

pPTV, pOAR и pATR – коэффициенты важности для мишени, органов риска и оставшегося объема тела соответственно.

Заметим, что имеется много разных вариантов записи квадра тичной ФЦФ. Практически в каждой работе, посвященной разра ботке нового или усовершенствованию известного алгоритма ре шения задач оптимизации, используется свой вариант. Но наиболее существенные моменты, учитываемые при выборе ФЦФ, нами рас смотрены.

3. Дозовые ограничения и ограничения типа доза-объем Выше мы отмечали, что в оптимизационных алгоритмах ФЦФ, как правило, применяется совместно с ограничениями на значения доз. В какой-то степени это является вынужденной мерой, потому что при общем большом числе вокселей (до нескольких сот тысяч) ФЦФ обычно мало чувствительны к чрезмерно малым или, наобо рот, чрезмерно большим значениям доз в небольшом количестве вокселей. Кроме того, существуют серьезные трудности в контроле баланса между щажением нормальных тканей и обеспечением дос таточно высокой дозы в объеме мишени. Проблема может быть частично ослаблена введением ограничений на результаты расче та, применением различных весовых факторов для разных структур и предписанием доз, меньших толерантных, для критических орга нов. Математически, в некоторых случаях это эквивалентно введе нию в целевые функции дополнительных штрафных функций Epenalty(x):

F ( x) F ( x) E penalty. (13.5) Такие штрафные функции определяют относительную важность выполнения соответствующих ограничений и величину штрафа или стоимости при нарушении ограничений.

Ограничения устанавливают допустимый диапазон решений.

Решения, находящиеся внутри этого диапазона, принимаются (рис.

13.3), а находящиеся за пределами допустимого диапазона, отбра сываются. Требование положительности для значений флюенса первичного излучения или веса бимлета является наглядным при мером подобного ограничения. Двоичная природа (хоро ший/плохой) ограничений делает их трудными для использования как математически, так и практически.

Существует много примеров использования в ЛТ дозиметриче ских ограничений. Рассмотрим наиболее часто используемые огра ничения.

Рис. 13.3. Пример ограничений, определяющих допустимую область решений для двух пучков “Мягкие” ограничения К мягким относятся такие ограничения, которые можно нару шить, но со штрафом. Запишем уравнение для расчета вектора до зового распределения D в виде:

D K x, (13.6) где x вектор первичного флюенса;

K дозовая матрица ТЛ.

Одна из возможных упрощенных форм мягких ограничений следующая:

Nc E penalty ( x) j w j | k j x D p, j |, (13.7) j где Nc – число точек (вокселей) в дозовом объеме, в которых вво дится ограничения;

wj – вес ограничения в j-точке;

Dp,j – величина ограничивающей дозы в j-точке;

j – флаг, равный 1, если ограни чение в j-точке нарушается, и нулю, если ограничение выполняет ся.

Рис. 13.4. Пример мягкого ограничения [9] Этот тип ограничений можно применить, например, к точкам в мишени, чтобы не допустить их недодозированния согласно кли ническим предписаниям. Другое применение – ограничение мак симальной дозы в критических органах толерантным уровнем.

Мягкие ограничения визуализируют, как барьер на ГДО (рис. 13.4).

Расщепление уровня ограничения Мягкие и жесткие (см. ниже) ограничения могут использоваться для определения окна допустимой дозы (рис. 13.5), внутри которо го штраф не налагается, а вне окна дается штраф, причем он раз ный, например, w1 для точек с D Dmin и w2 для точек с D Dmax.

Выражение для квадратичной целевой функции может принять вид:

w1 ( D j Dmin ) 2, если D j Dmin ;

F 0, если Dmin D j Dmax ;

(13.8) w2 ( D j Dmax ), если D j Dmax.

j Рис. 13.5. Пример расщепления уровня ограничения [9] Жесткие ограничения Эти ограничения никогда нельзя нарушать, как, например, тре бование к неотрицательности веса бимлетов. Пример жесткого ог раничения показан на рис. 13.6.

Рис. 13.6. Пример жесткого ограничения [9] Ограничения доза-объем Эти ограничения формулируются следующим образом: не больше, чем q % от объема конкретного органа может получить до зу выше, чем Ddv. Графически ограничение доза-объем представля ется как барьер с углом в точке (Vmax,Ddv) на кривой ГДО (рис.

13.7). При превышении объема органа, получающего дозу D Ddv, в целевую функцию добавляется штрафной фактор.

Рис. 13.7. Пример ограничений доза-объем [9] 4. Биологические модели, используемые для сравнительной оценки дозиметрических планов облучения 4.1. Особенности биологических целевых функций В основе современных биологических (или точнее радиобиоло гических) целевых функций (БЦФ) лежат два модельных понятия:

вероятность контроля над опухолью (англ. tumor control probability (TCP)) и вероятность осложнения в нормальных тканях (англ.

normal tissue complication probability (NTCP)). TCP представляет собой вероятность того, что в результате осуществления данного плана облучения опухоль будет ликвидирована. NTCP является ве роятностью того, что в результате облучения нормальная ткань или орган придут в состояние (англ. end-point), которое относится к радиационным повреждениям нормальной ткани или органа. К та ким радиационным повреждениям относят клинически значимые осложнения (например, слепота в результате повреждения оптиче ского нерва) или достаточно серьезное заболевание (например, пневмония 3-й степени).

БЦФ пользуются в настоящее время все большей популярно стью в научных коллективах, занимающихся вопросами оптимиза ции ЛТ. Во многих клиниках начато изучение применимости БЦФ для оптимизации ЛТ и, особенно для оптимизации ЛТМИ, при ре альном клиническом планировании облучения. Дело в том, что при использовании для обратного планирования ФЦФ необходимо иметь данные по предписанному дозовому распределению, кото рое должно быть близким к идеальному распределению и зада ваться во всех вокселях 3М расчетной сетки. Учитывая, что дозо вые распределения в ЛТМИ часто имеют значительную негомоген ность, задание идеального 3М дозового распределения представ ляет сложную проблему. Если же используется БЦФ, то задание предписанного пространственного распределения дозы не требует ся.

Как благоприятное обстоятельство для БЦФ также отметим, что компьютерный выбор лучшего плана, основанный на величине це левой функции, должен соответствовать главной цели облучения.

Целью же является контроль над опухолью (излечение) при одно временном недопущении осложнений в нормальных тканях. Дру гими словами, оптимальный план облучения обязан иметь макси мальное значение TCP и минимальное значение NTCP, или, по крайней мере, соответствовать ограничению на клинически допус тимую величину NTCP, скажем 5 % в течение пяти лет. Заметим, что однопроцентное изменение в величине NTCP клинически не эквивалентно однопроцентному изменению TCP или однопроцент ному изменению NTCP для другого органа. Поэтому прямолиней ная идея использовать при оптимизации поиск максимума для про изведения TCP(1-NTCP1)(1-NTCP2)(……) может привести к непри емлемому результату. Клинически обоснованная целевая функция должна включать оценку не только вероятностей конечных состоя ний (т.е. TCP и NTCP), но также их относительную важность для основной цели облучения.

Серьезным препятствием перед широким применением БЦФ для оптимизации ЛТ является упрощенность и недостаточная обоснованность математических моделей, на которых базируются TCP и NTCP. Еще одна нерешенная проблема связана с недостат ком подробных данных по эмпирическим коэффициентам, входя щим в выражения для расчета TCP и NTCP.

В заключение подчеркнем, что понятия TCP и NTCP не только удобны для оценки дозиметрических планов, но также легко пони маются, интерпретируются, сравниваются и используются.

4.2. Вероятность контроля над опухолью:

общее рассмотрение Основой для преобразования 3М распределения дозы в значение TCP является знание формы дозовых функций отклика клеток опу холи на облучение, т.е. зависимости вероятности выживания кло новых ячеек от величины дозы. Включение эффекта негомогенно сти пространственного распределения дозы не встречает больших проблем, так как объем мишени можно разделить на отдельные зо ны достаточно небольших размеров, чтобы считать значения доз постоянными в пределах каждой зоны. TCP для всего объема ми шени в этом случае возможно представить в виде произведения TCPi, определенных для каждой i-зоны.

В клинических данных по дозовым функциям отклика для чело века in vivo наблюдается вполне объяснимая нехватка результатов в области низких и высоких доз, так как терапевтический интервал доз довольно узок. На рис. 13.8 приводится ряд зависимостей TCP от номинальной стандартной дозы для 12 типов опухолей [10]. Ри сунок показывает большое различие в дозовой чувствительности для разных опухолей. Так D50 (доза соответствующая 50 процентному значению TCP) изменяется от 6 – 8 Гр для лимфомы до 20 Гр для эпителиальных опухолей. Глиома же настолько ра диорезистентна, что ее кривая не достигает D50. Вместе с тем, фор мы большинства зависимостей TCP от дозы близки к сигмоидаль ным кривым (рис. 13.9).

Клинические данные свидетельствуют, что кроме дозы TCP зави сит также от размера опухоли (см. рис. 13.9), общего времени об лучения и режима фракционирования облучения. В литературе имеется несколько математических моделей TCP. Рассмотрим мо дель TCP, базирующуюся на фундаментальных (первых) принци пах.

Рис. 13.8. Зависимость TCP от номинальной стандартной дозы для разных типов злокачественных новообразований [9] Рис. 13.9. Зависимость TCP от дозы при однократном облучении рака кожи с раз мером опухоли (по диаметру) 0,5 – 1,0 см и 3 – 4 см [2] 4.3. Фундаментальная модель TCP Фундаментальная модель TCP базируется на линейно-квадра тичной радиобиологической модели (LQ-модель, см. главу 1) и пу ассоновской статистике. Линейно-квадратичная модель определяет вероятность выживания клетки (SF) после ее облучения дозой D. В основе этой модели лежат следующие положения:

наиболее чувствительной к облучению частью клетки являются молекулы ДНК;

критические повреждения клетки вызывают двойные разрывы ДНК, образующиеся под действием излучения в результате про цессов ионизации;

репарационный механизм клеток устраняет большую часть по вреждений ДНК.

В соответствии с линейно-квадратичной моделью значение SF рассчитывается из следующего выражения:

SF exp[ (D D 2 )], (13.9) где и – параметры модели, зависящие от типа опухоли, индиви дуальных особенностей пациента и схемы фракционирования об лучения. Коэффициент часто называют радиочувствительностью клеток.

Пусть теперь N0 клоновых ячеек облучается одинаковой дозой D, тогда в результате облучения число выживших ячеек NS будет равно:

N S N 0 exp[ (D D 2 )]. (13.10) Если облучение проводится n фракциями с дозой d в каждой фрак ции, то N будет равно:

N S N 0 exp[ D(1 d )]. (13.11) При облучении стандартными фракциями по 2 Гр за фракцию вторым членом в показателе экспоненты пренебрегают, т.е.

N S N 0 exp( D). (13.12) Будем теперь считать, что число выживших клоновых ячеек под чиняется статистике Пуассона. Согласно этой статистике, если среднее число событий за время наблюдения равно N, то вероят ность появления за это же время y событий равна eN y p( N, y ) N. (13.13) y!

Чтобы добиться контроля над опухолью, необходимо уничто жить все клоновые ячейки, т.е. положить в уравнении (13.13) y = 0.

Отсюда TCP exp( N ) exp[ N 0 exp( aD dD)]. (13.14) Предполагая далее, что реакции клоновых ячеек на облучения не зависят друг от друга, и что ячейки распределены однородно внутри объема опухоли, мы теперь можем обобщить модель на лю бое негомогенное дозовое распределение и различные абсолютные объемы опухолей. Выражение для расчета TCP для опухоли объе мом V, облучаемой неоднородной дозой, описываемой дифферен циальной гистограммой доза-объем DVH{Di,Vi}, принимает вид:

N TCP(V,{Di, vi }) exp N S,i i 1 (13.15) N exp V vi exp( aDi d i Di ), i где – плотность клоновых ячеек;

vi – объем i-зоны, в пределах ко торой дозы за фракцию di и суммарную дозу Di можно считать по стоянными;

N – число зон.

Если дозовая негомогенность не слишком велика, а отношение / равняется 10 Гр или больше, то квадратичной компонентой LQ модели можно ввиду малости пренебречь, и формула (13.15) упро щается:

N TCP(V,{Di, vi }) exp V vi exp( Di ). (13.16) i Значение обычно принимают равным = 107 [11], значения пара метров и для конкретного пациента, как правило, неизвестны (см. главу 1). Сравнение результатов расчета TCP по формуле (13.16) для типичных значений и D с клиническими данными об наруживает существенно большую крутизну теоретических кри вых. Улучшить совпадение теоретических и клинических резуль татов удается, если провести усреднение TCP по популяции. Будем считать, что вариация значений и от пациента к пациенту много меньше, чем вариация значений. Тогда усредненная по популя ции величина TCP будет равна:

TCP f () TCP() d, (13.17) где f() – плотность распределения по популяции. Обычно пред полагают, что имеет гауссовскую плотность распределения со средним значением и дисперсией. Тогда средняя величина TCP определяется из выражения:

N exp V vi exp( Di d i Di TCP 2 i (13.18) ( ) exp d.

Рис. 13.10. Сравнение зависимости TCP от дозы для разных значений при одно родном распределении дозы [11] На рис. 13.10 показано сравнение результатов расчета по форму ле (13.15) и формуле (13.18) с разными значениями. Из рис.

13.10 видно, что варьируя величину, можно значительно уменьшить крутизну кривых и таким образом сблизить расчетные и клинические данные.

Интересно также проанализировать влияние на TCP негомо генности дозового распределения в мишени при разных значениях. Результаты подобного расчета представлены на рис. 13.11. Они показывают, что при уменьшении зависимость TCP от дозовой негомогенности существенно увеличивается.

Рис. 13.11. Влияние негомогенности дозового распределения в мишени на величи ну TCP для разных значениях при средней дозе D 60 Гр, среднему ко эффициенту 0,35, = 0 и N0 = 109 [11] Другой важный вопрос – как влияет изменение в концентрации клоновых ячеек на величину дозы, обеспечивающей заданный уро вень TCP? Воспользуемся уравнением (13.15). Пусть в сферически симметричном объеме мишени плотность клоновых ячеек в центре равна 0 и (r) на расстоянии r. Потребуем, чтобы TCP оставалась постоянной в пределах ячейки. Тогда изменение дозы D на рас стоянии r должно быть равно:

D(r) = (1/)ln[0/(r)]. (13.19) На рис. 13.12 показано, как должно изменяться отношение D(r)/D0 (D0 – доза в центре), чтобы TCP оставалась постоянной в гипотетической сферически симметричной опухоли, плотность клоновых ячеек на краю которой в 100 раз меньше, чем в центре.

Рис. 13.12. Изменение дозы (сплошная кривая), требуемое для поддержания по стоянного значения TCP в сферически симметричной ячейке с изменяющейся плотностью клоновых ячеек (пунктирная кривая) [11] Представленные на рис. 13.12 данные свидетельствуют, что при изменении плотности клоновых ячеек на два порядка, требуемое изменение дозы составляет только 20 %. Это еще раз подтверждает общее правило ЛТ, что в мишени допустимы только небольшие до зовые негомогенности (в сторону меньших значений, чем предпи санная доза). Особенно данное требование актуально для кон формной ЛТ и ЛТМИ, где вблизи края мишени создаются большие градиенты дозы, и небольшое изменение позиции пациента при ук ладке может вывести часть опухоли за пределы области с высокой дозой.

Заметим, что в работе [11] приводится строгое доказательство того, что для опухоли с постоянной плотностью клоновых ячеек и фиксированными значениями коэффициента и интегральной до зы максимальное значение TCP достигается при однородном дозо вом распределении.

В литературе имеется ряд уточнений TCP, в которых учитыва ются такие эффекты как репарации клеток, фракционирование об лучения и др. [12]. Однако, как правило, для учета таких эффектов на практике не хватает фактических данных по различным полуэм пирическим параметрам, входящим в уточненные выражения.

4.4. Эмпирические модели TCP Одна из первых эмпирических моделей TCP была разработана Л.Я. Клеппером в работе [13]. Эта модель описывает TCP в зави симости от суммарной очаговой дозы D для фиксированного объе ма опухоли. Предложенная формула имеет вид:

TCP( D) 1 exp[ ( D / A1 ) A2 ], (13.20) где A1 и A2 – эмпирические параметры модели, которые можно по лучить в результате обработки клинических данных.

В литературе было предложено еще некоторое количество эм пирических моделей TCP, но они не нашли применения.

4.5. Эмпирические модели NTCP В эмпирических моделях для определения NTCP делается ми нимальное количество предположений относительно биологии ор ганов. Аргументируется это тем, что практически невозможно соз дать строгую всеобъемлющую биологическую модель ответа тка ней на облучение. Поэтому пусть экспериментальные и клиниче ские данные говорят сами за себя (англ. let the data speak). Это хороший подход, если имеется достаточное количество данных, охватывающих весь спектр доз, объемов и фракционных схем. К сожалению, расчет NTCP не совсем тот случай, однако эмпириче ские модели NTCP получили широкое распространение.

Одна из первых эмпирических моделей, использующая функ цию нормального распределения, была предложена Д. Лиманом [14]. Уравнение Лимана имеет вид:

t exp( x NTCP(v, D) / 2) dx, (13.21) D D50 (v) t ;

(13.22) где m / D50 (v) D50 (v) D50 (v 1) v n ;

(13.23) D50 – доза, приводящая к 50-процентной вероятности осложнений какого-либо специального вида;

D50(v =1) – значение D50 при об лучении всего объема органа или ткани, где рассматривается веро ятность осложнений;

D50(v) – значение D50 при облучении парци ального объема v;

m – параметр, определяющий наклон кривой до зового отклика при значении D = D50(v =1);

n – параметр, опреде ляющий объемный эффект (рис. 13.13).

Рис. 13.13. Типичные зависимости NTCP от дозы для некроза тонкой кишки при облучении всего объема, 1/2 и 1/ 4 от полного объема однородной дозой. Точки представляют клинические толерантные данные, кривые являются подгонкой под клинические данные [15] Другая альтернативная эмпирическая формула для расчета NTCP, называемая логистической формулой, имеет вид:

NTCP(v 1, D), (13.24) 1 ( D50 / D) k k 1,6 / m. (13.25) где Докажем эквивалентность формулы Лимана и логистической формулы. Обе формулы генерируют сигмоидальные зависимости NTCP от дозы. Сравним градиенты этих кривых при D = D50. Для этого продифференцируем формулу (13.21):

1 td dNTCP dD exp( x / 2) dx 2 x t ( D50 ) dD D D 1 dt ( D) exp( x 2 / 2). (13.26) 2 dD x t ( D50 ) Первый член в (13.26) равен нулю, второй член дает:

dNTCP (13.27).

2 mD dD D D Продифференцируем теперь логистическую формулу:

dNTCP (1) (k ) D50 D k (13.28) k 1 ( D50 / D) dD D D50 k D D Отсюда dNTCP k (13.29).

dD 4 D D D Приравнивая уравнения (13.27) и (13.29) получаем:

k 1,6 / m, (13.30) 2m что совпадает с (13.25).

Оригинальный подход к модели NTCP был развит Л.Я. Клеппе ром. Практически одновременно с Д. Лиманом он предложил полу эмпирическую модель [13] для расчета NTCP, базирующуюся на модифицированной функции Вейбулла. Формула Клеппера имеет следующий вид:

D v b A NTCP(v, D) 1 exp, (13.31) A где A1, A2, b – параметры модели, определяемые на основе клини ческих данных и дозовых функций отклика опухоли на облучение.

Значения этих параметров были рассчитаны в работе [16] для раз ных типов злокачественных новообразований.

Интересно сравнить зависимости NTCP от дозы, даваемые тремя моделями (рис. 13.14). Представленные на рисунке данные пока зывают, что для значений NTCP 0,6 (наиболее важный диапазон) все три кривые практически совпадают. Существенное расхожде ние наблюдается только в области NTCP 0,7. Но в этом диапазо не по вполне понятным причинам имеется очень мало клинических данных, поэтому трудно сказать, какая модель лучше работает, да это для практики и не важно. Планы облучения с такими высокими значениями NTCP являются неприемлемыми.

Рис. 13.14. Сравнение зависимостей NTCP от дозы для трех моделей: MWF – мо дель Л. Клеппера на основе модифицированной функции Вейбулла;

NDF – модель Д. Лимана на основе нормального распределения;

LF – модель на основе логисти ческой функции [17] 4.6. Фундаментальные модели NTCP При разработке фундаментальных моделей NTCP, базирующих ся на биологических принципах, нормальные органы и ткани, как правило, представляют состоящими из так называемых functional subunits – FSU (функциональные малые единицы). FSU определя ется либо структурно (например, нефроны в почках), либо функ ционально. Кроме того, вводится понятие архитектура органа, под которой понимается структурная организация органа, связан ная с откликом органа на облучение. Различают три модели архи тектуры органа (рис.13.15): последовательная (сериальная) модель, параллельная модель и смешанная (локальная или относительная сериальная) модель.

Рис. 13.15. Три модели архитектуры органов [17] Различают три результата воздействия облучения на орган: а) гибель отдельных клоновых ячеек;

б) повреждение (или гибель) какого-то количества FSU;

в) неспособность органа выполнять свои функции. Отклик органа на облучение зависит как от радиочустви тельности FSU, так и от архитектуры органа. В случае последова тельной (сериальной) модели (пример, спинной мозг, зрительный нерв) гибель одной FSU приводит к отказу от работы всего органа.

Для параллельной модели у органа есть так называемый функцио нальный резерв, заключающийся в том, что если погибнет какая-то доля FSU (не выше определенного значения), то оставшиеся FSU обеспечат работу органа (пример, почки). Смешанная модель пока детально не разработана, но по смыслу она состоит из отдельных цепочек FSU, образующих параллельную структуру. Каждая от дельная цепочка реагирует на облучение как последовательная мо дель, но все вместе цепочки действуют как параллельная модель.

Предположим вслед за автором работы [2], что орган состоит из N FSU и вероятность гибели одной FSU после облучения дозой D равна p. Пусть облучается дозой D доля v от всего объема органа, тогда вероятность, что погибнет m FSU равна:

probm, N b(vN, m) p m (1 p) vN m, (13.32) где b(vN,m) – биномиальные коэффициенты.

Теперь допустим, что функциональный резерв органа () равен = L/N, т.е. в случае доли от общего количества FSU, меньшей чем, орган сохранит свои функции. Отсюда следует, что величина NTCP при облучении парциального объема v дозой D равна:

L NTCP(v, D) 1 probm, N. (13.33) m Для последовательной архитектуры L = 1, следовательно для та ких органов, считая, что все FSU независимы, получаем:

NTCP( D) 1 (1 p) N. (13.34) В случае параллельной архитектуры, учитывая, что N и L обыч но очень большие, биномиальное распределение переходит в гаус совское распределение со средним значением M vNp (13.35) и стандартным отклонением vNp(1 p). (13.36) Таким образом, уравнение (13.27) преобразуется в следующее:

(m M ) L exp 2 2 dm.

NTCP(v, D) 1 (13.37) 2 0 Делая замену переменных t (m M ) /, получаем:

U exp(t NTCP(v, D) 1 / 2) dt, (13.38) 2 M / где верхний предел интегрирования равен:

U (L M ) /. (13.39) Уравнение (13.38) справедливо для vN L, в обратном случае (т.е. vN L) NTCP(v,D) = 0. Предположим, что каждая FSU содер жит Nc клоновых ячеек, тогда, исходя из линейно-квадратичной модели, вероятность гибели индивидуальной FSU при облучении дозой D будет равна:

p exp( N c exp( RD)), (13.40) R 1 d ;

(13.41) где d – доза за фракцию;

и – параметры линейно-квадратичной мо дели.

Отметим специальный случай, когда L M (т.е. для образова ния осложнения необходимо убить среднее число FSU). В таком варианте U = 0 и из (13.38) вытекает, что NTCP(v,D) = 0,5.

Следует подчеркнуть, что вся цепочка уравнений ((13.32) – (13.41)) дает возможность расчета NTCP на основе фундаменталь ных биологических данных. Однако сравнивая результаты расчета по формуле (13.38) и по формуле Лимана (13.21), являющейся фак тически подгонкой под клинические данные, мы видим сущест венно большую крутизну кривой у фундаментальной модели. Так например, для легких NTCP изменяется от 5 до 95 % на дозовом интервале в 1 Гр. Для преодоления этой проблемы в работе [18] было предложено считать, что величина функционаьного резерва изменяется от пациента к пациенту в соответствии с гауссовским распределением. Тогда усредненная по популяции величина NTCP определяется из выражения:

NTCP g () NTCP() d, (13.42) ( ) g () exp[ (13.43) где ];

и – среднее значение и стандартное отклонение функцио нального резерва конкретного органа.

Авторы работы [18] провели расчеты NTCP c различными зна чениями, предполагая, что число FSU в органе находится в пре делах 104 – 106, и каждая FSU содержит 103 клоногенов (клоновых ячеек). Полученные результаты (рис. 13.16) показывают хорошее совпадение между кривыми при подходящих значениях.

Рис. 13.16. Зависимости NTCP от дозы при облучении полного объема почек, рас считанные по формуле Лимана (13.21) и формуле (13.42) с разными значениями для =0,19 Гр-1 [18] 4.7. Негомогенное дозовое распределение и сжатие гистограммы доза-объем В выше приведенных формулах для расчета NTCP предполага лось однородное дозовое распределение. Рассмотрим теперь обоб щение на случай облучения неоднородной дозой.

4.7.1. Сжатие гистограммы доза-объем Трехмерное пространственное дозовое распределение содержит очень большой объем данных, которые не просто использовать для расчета NTCP. Гистограммы типа доза-объем (ГДО (см. главу 3)) позволяют частично сжать 3М пространственное распределение дозы в 2М распределение (доза-объем), при этом, правда, теряется пространственная зависимость. Следующий шаг по сокращению объема дозовых данных заключается в преобразовании ГДО, опи сывающей неоднородное распределение дозы для конкретного ор гана, в одноступенчатую ГДО, которая создает такое же значение NTCP, как и первичная ГДО [19]. В литературе предложены разные алгоритмы для такого преобразования. Информативное сравнение достоинств и недостатков таких схем имеется в работах [2, 20].

Рассмотрим некоторые из алгоритмов, описанные в работе [2].

Пусть имеется интегральная ГДО, описываемая ступенчатой гис тограммой (Vi,Di), i = 1,2,…,N, где наименьший индекс относится к максимальной дозе. Все методы начинают с самой правой ступень ки (V1,D1), проходя за один шаг одну ступеньку, пока гистограмма не сожмется в одну ступеньку (рис. 13.17).

Алгоритм “объемно-взвешенной дозы” (ОВД) V Vi Di1 1 i 1 Di, для i 2,3,..., N.

Di (13.44) Vi Vi В этом и последующих алгоритмах D1 D1. После (N-1) после довательных преобразований результирующая D N приравнивает ся эффективной дозе Deff (см. рис. 13.17). Затем рассчитывается по любой из формул NTCP(VN =1,Deff).

Алгоритм “объемно-взвешенной вероятности” ( ОВВ) V Vi NTCP(Vi, Di) NTCP(Vi, Di1 ) 1 i 1 NTCP(Vi, Di ) Vi Vi для i 2,3,...,N. (13.45) Алгоритм “дозо-взвешенного объема” (ДВО) D D Vi 1 i Vi 1 i Vi, для i 2,3,..., N. (13.46) D Di i Далее определяются Di из уравнения NTCP(Vi, Di ) NTCP(Vi, Di1 ). (13.47) и Di из уравнения D max( Di, Di ). (13.48) Рис. 13.17. Сжатие N-ступенчатой интегральной ГДО в одну ступеньку с эффек и облучением полного объема VN =1. Сжатие выполняется че DN тивной дозой рез (N-1) промежуточных шагов с генерацией на каждом шаге эффективной дозы Di [2] Опять после завершения всех шагов находится Deff DN и оп ределяется NTCP(VN =1,Deff).

Аналогичным способом проводятся преобразования в алгоритме дозо-взвешенной вероятности”(ДВВ), только в формулу (13.46) NTCP(Vi 1, Di1 ) и вместо Vi-1 и Vi подставляется NTCP(Vi, Di1 ).

Алгоритм “интегральной вероятностной модели”(ИВМ) В этом алгоритме предполагается, что вероятности осложнений в каждой отдельной части ГДО являются статистически независи мыми. Соответственно имеем:

NTCP(VV, Deff ) 1 [(1 NTCP(V1, D1 )) (1 NTCP(V2 V1, D2 )) (1 NTCP(V3 V2 ))..... (13.49) (1 NTCP(V N V N 1, DN ))].

Так как в алгоритме используются vi = Vi _ Vi-1, то в нем целесо образнее использовать дифференциальную ГДО.

Алгоритм “эффективного объема” (ЭО) В этом алгоритме предполагается, что каждый воксель 3М дозо вого распределения подчиняется степенному закону (13.18), и, со ответственно, вводится эффективный объем, определяемый из вы ражения:

veff = vi ( Di / D1 )1 / n. (13.50) i Затем рассчитывается NTCP(veff,D1). Вместо D1 в (13.50) можно подставить ссылочную дозу Dref, но тогда рассчитывается NTCP(veff,Dref).

В работе [20] показано, что все алгоритмы, за исключением ал горитма ОВД, дают похожие результаты, а ИВМ и ОВВ приводят к одинаковым численным результатам.

4.7.2. Обобщение фундаментальной модели NTCP для органов с параллельной архитектурой Обобщение фундаментальной модели NTCP для органов с па раллельной архитектурой на случай негомогенного дозового рас пределения проведено в работе [21].

Пусть probm есть вероятность того, что точно m FSU повреждено.

Тогда L 1 N NTCP = 1 probm = prob. (13.51) m m =0 m=L При негомогенном облучении вероятности повреждения pi от дельных FSU зависят от дозы Di. Точная зависимость p(D) неиз вестна, однако может быть определена в некоторой функциональ ной форме, т.е. смоделирована. Пусть ni есть число FSU, получив ших дозу Di. Из этих допущений вытекает, что probm зависит толь ко от гистограммы риска ni(pi).


Внутри каждого дозового интервала вероятность того, что mi и только mi FSU из полного числа ni в этом интервале погибнут, да ется биномиальным распределением:

B ( ni, mi, pi ) = b( ni, mi ) p imi (1 pi ) ( ni mi ). (13.52) Вероятность P(m1,m2,…,mq) того, что заданное число погибнет, равна произведению по q интервалам вероятности гибели в каждом интервале, т.е.:

q P(m1, m2,..., mq ) B(ni, mi, pi ). (13.53) i Следовательно, probm дается выражением:

q nq n1 n 0m0 m.... P(m1, m2,..., mq ) mi m, (13.54) probm i 1 m1 2 q q mi M, как и требуется, ограничивает сумму где член i m1 m2... mq m.

Уравнение (13.54) дает прямой путь для расчета probm, если из вестно pi. Однако прямая оценка невозможна, так как (13.54) со держит громадное число членов. Авторы работы [21] показали, что центральная предельная теорема дает очень хорошее приближение в виде гауссиана:

(m m) probm exp (13.55) 2 2 и 1 ( m L) NTCP 1 erf (13.56), q m ni pi ;

(13.57) где i q ni pi (1 pi ). (13.58) i Заметим, что для получения результатов расчета, близких к клиническим данным, необходимо формулу (13.56) усреднить еще по популяции, как это сделано в разделе 4.5.

4.8. Концепция эквивалентной однородной дозы В теории модели TCP и NTCP предоставляют потенциально хо рошие возможности для количественной биологической оценки плана облучения по дозовому распределению, создаваемому в ре зультате его реализации. Однако упрощенность моделей и недоста ток надежных данных по используемым в моделях полуэмпириче ским параметрам создают предпосылки для разработки альтерна тивных подходов, что особенно актуально для негомогенных дозо вых распределений. Один из таких подходов предложен А. Нимир ко в работе [22].

4.8.1. Метод А. Нимирко А. Нимирко ввел понятие эквивалентной однородной дозы (англ.

Equivalent Uniform Dose (EUD )). В соответствии с ним для любо го дозового распределения соответствующая EUD есть доза (в Гр), которая при однородном распределении в объеме мишени оставля ет выжившими такое же количество клоновых ячеек[22].

Простейшая модель EUD В предположении независимости гибели ячеек выжившая отно сительная фракция (SF) аппроксимируется выражением [23]:

D SF ( D) exp D, (13.59) где D0 – описывает радиорезистентность облучаемых ячеек и назы вается средней летальной дозой.

Если описывать радиорезистентность, используя выжившую фракцию при облучении референсной дозой Dref, отпускаемой по Гр (SF2), то имея в виду связь между D0 и SF2 в виде Dref SF (2 Гр) exp, (13.60) D получаем эквивалентную формулу для SF(D):

SF ( D) (SF2 ) D / Dref. (13.61) Если клоновые ячейки распределены равномерно по объему ми шени, то полная выжившая фракция определяется усреднением фракций выживания по всем зонам N с почти постоянной дозой, на которые разделяется мишень. Усреднение проводится с весом пар циального объема зоны (vi):

N SF (Di ) vi SF ( Di ). (13.62) i Ряд пар {Di,vi} определяет соответствующую дифференциальную гистограмму доза-объем. Если предпочтение отдается расчету SF({Di}) непосредственно из дозового распределения, то можно использовать формулу:

N SF ( D ), SF ({Di }) (13.63) i N i где N – количество расчетных точек или вокселей.

Такая же величина доли выживших ячеек должна быть при об лучении мишени однородной дозой, называемой EUD:

SF ( EUD) SF ({Di }). (13.64) Используя формулы (13.55) и (13.56) или (13.57), получаем сле дующее выражение для расчета EUD:

ln i 1 vi ( SF2 ) N Di / Dref EUD( Гр) Dref (13.65) ln( SF2 ) или 1 N (SF ) EUD( Гр) Dref ln Di / Dref ln( SF2 ). (13.66) N i Подобным же образом можно получить формулу для расчета EUD в терминах D0.

Эффект абсолютного объема Согласно фундаментальной модели (и в согласии с клинически ми данными) опухоли больших размеров содержат больше клоно вых ячеек, и соответственно, для их уничтожения требуются большие дозы. Предположим, что число клоновых ячеек пропор ционально объему, тогда EUD можно рассчитать по формуле:

1 N Vi (SF2 ) EUD(Vref ) Dref ln Di / Dref ln( SF2 ), (13.67) Vref i где {Vi} – множество N мини-объемов, однородно облучаемых до зой Di и имеющих абсолютный объем Vi;

Vref – абсолютный объем опухоли или произвольно выбранный объем.

Эффект неоднородного распределения клоновых ячеек Пространственное распределение клоновых ячеек в опухоли ве роятнее всего является негомогенным. Однако оно, как правило, неизвестно. Дозовое же распределение в мишени чаще всего пред писывается, чтобы было гомогенным. Это означает, что неодно родность распределения клоновых ячеек игнорируется. Тем не ме нее если такая информация имеется, то ее можно учесть при расче те EUD следующим образом:

N Vi i ( SF2 ) Di / Dref EUD Dref ln i 1 ln( SF2 ), (13.68) i1Vi i N где Vi и i – абсолютный объем и плотность клоновых ячеек в i мини-объеме.

В своей концепции EUD Нимирко учел также эффекты дозы за фракцию, пролиферации и негомогенности популяции. При ведем полученные формулы без выводов.

Эффект дозы за фракцию Фракционный эффект моделируется на основе LQ (линейно квадратичной) модели. Согласно LQ модели доля ячеек, выживаю щих при дозе D, передаваемой в Nf фракциях, можно определить, используя SF2 и отношение /, с помощью выражения:

D / D / N f Dref / Dref SF ( D) ( SF2 ). (13.69) Исходя из (13.69), Нимирко получил:

Nf ln A Dref 4 Dref EUD ln( SF ), (13.70) Dref Nf где Di / Di / N f N N A Vi i ( SF2 ) V Dref / Dref i. (13.71) i i 1 i Необходимо заметить, что оба дозовых распределения, первона чальное негомогенное и эквивалентное однородное распределения, соответствуют одному и тому же числу фракций Nf, т.е. EUD в формуле (13.69) не выражается в терминах ссылочной (референс ной) дозы за фракцию. Референсная доза за фракцию Dref равна Гр и используется только в связи с SF2.

Эффект пролиферации Предполагая постоянную скорость пролиферации, можно пока зать [23], что полная фракция выживания для дозы D, даваемой в Nf фракциях за время T равна:

/ D / N f D / Dref [( T Tk ) / T pot ] SF ( D) 2 ( SF2 ) Dref (13.72), где Tk – время, с которого начинается пролиферация после начала облучения;

Tpot – время потенциального удвоения клоновых ячеек.

Сравнивая (13.63) и (13.66), можно видеть, что пролиферация увеличивает эффективное число клоновых ячеек, которые необхо димо уничтожить, чтобы добиться локального контроля. В этой модели эффект пролиферации зависит только от общего времени облучения T и не зависит от двух других переменных, т.е. от дозы или числа фракций.

Эффект негомогенности популяции пациентов Так же как и в случае фундаментальных моделей TCP и NTCP, расчет SF(EUD) без учета различия в кривых доза-ответ для раз ных пациентов приводит к существенно более крутым зависимо стям, чем наблюдается в клинических данных. Поэтому если зна чения SF2, /, Tk и Tpot не известны для конкретной опухоли, то наилучшим выбором для EUD является усреднение EUD по попу ляции. При таком подходе оправданно считать, что SF2 внутри по пуляции распределена но нормальному закону. Тогда ожидаемая величина EUD равна:

(S S ) exp 2 2 EUD(S ) dS, (13.73) EUD 2 где S ln[ ln( SF2 )];

– ширина нормального распределения для ln[ ln( SF2 )];

S F2 – средняя величина SF2 для популяции;

значение EUD(S) рассчитывается по одной из формул для гомогенных слу чаев, представленных выше.

Рассмотрим некоторые результаты расчета EUD. На рис.

13.18 показаны примеры интегральных ГДО для анализа последст вий влияния дозовой гетерогенности на EUD.

Рис. 13.18. Ряд интегральных ГДО как функции EUD для разной степени негомо генности соответствующего распределения дозы. Среднее значение для всех рас пределений равно предписанной дозе, стандартные отклонения равны 0, 4, 8 и Гр [22] Предписанная доза 60 Гр передана в 30 равных фракциях. Точки внутри объема мишени выбирались случайным образом из равно мерного распределения. Дозовая негомогенность в объеме мишени введена генерацией значений дозы в соответствии с плотностью нормального распределения со средним значением 60 Гр и с раз ными стандартными отклонениями. Результирующая ГДО имеет сигмоидальную форму с холодным и горячими районами, час то имеющимися в клинических ГДО. Так как нормальное распре деление имеет бесконечные хвосты, наименьшие и наивысшие 1 процентные дозы были из анализа исключены.

На рис. 13.19 приводятся зависимости EUD от стандартного от клонения дозы в мишени, полученные по разным формулам: про стейшая модель (13.66);

модель с учетом дозы за фракцию (13.70);

модель с учетом негомогенности популяции (13.73). При расчете принимались следующие значения для величин: SF2 = 0,5;

/ = Гр;

= 0,1;

и S F2 0,5 На этом же рисунке приводится расчет эффективной дозы в мишени по эмпирической формуле А. Брама [24], предложенной в виде:

50 D 1, (13.74) Deff 2 P( D) D где D – средняя переданная доза;

50 – наклон кривой доза-ответ в точке D50;

– стандартное отклонение;

P(D) – вероятность локаль ного контроля при уровне дозы D. В расчете использовались зна чения D = 60 Гр, P(60 Гр) = 0,5, для определения 50 применялась формула из работы [25] 50 0,25 ln 2 TCD50 ln( SF2 ). Пред полагая, что TCD50 = 60 Гр и SF2 = 0,5, получили 50 = 7,2.

Зависимости, представленные на рис. 13.19, свидетельствуют, что расчет по простейшей модели (13.66) дает результаты очень близкие к результатам других более сложных моделей ((13.70) и (13.73). Поправка на дозу за фракцию оказалась очень мала (~ 1 %), так как EUD определялась для полной дозы, переданной за такое же количество фракций, как и исходная доза. Другими словами, EUD нормировалась не на фиксированную дозу за фракцию, а на фиксированное число фракций. Если необходимо нормировать EUD на рефренсную дозу за фракцию dref, то, используя LQ-модель, приходим к следующей формуле [22]:


/ EUDN f / N f EUDd ref EUDN f. (13.75) / d ref Поправка на вариацию между пациентами оказалась тоже не большой (~ 1%) и относительно нечувствительной к уровню гете рогенности, т.е. EUD, усредненная по популяции, хорошо аппрок симируется EUD, рассчитанной для средней SF2. Заметим также, что EUD всегда больше минимальной дозы и меньше средней дозы.

4.8.2. Метод Л. Клеппера Ранее в разделе 4.5 была рассмотрена полуэмпирическая модель Л.Я. Клеппера для расчета NTCP, базирующаяся на функции Вей булла [16]. Используя эту модель, Л.Я. Клеппер предложил свой подход к расчету так называемой адекватной дозы (АД) [13,26].

Под адекватной дозой понимается такая доза однородного облуче ния ткани, которая приводит в заданном объеме к такому же значе нию NTCP, как и исходное неоднородное облучение. АД как экви дозиметрическую величину впервые предложил использовать И.Б.

Кеирим-Маркус [27], моделируя вероятность кроветворной гибели животных при их неоднородном облучении.

Рис. 13.19. Зависимости EUD от стандартного отклонения средней дозы в мише ни, рассчитанные по разным формулам. Минимальная и максимальная дозы пока заны для сравнения [22] Перепишем формулу (13.31) в следующем виде:

NTCP(v, D) 1 Q(v, D), (13.76) где Q(v,D) – вероятность отсутствия осложнений в нормальных тканях и органах при облучении их относительного объема v дозой D (англ. absence normal tissue complication– ANTC). Q(v,D) равна:

D v b A Q(v, D) exp. (13.77) A Обозначим весь объем (относительный) органа (или ткани) че рез v0 (v0 = 1). Разобьем его на M элементарных объемов g так, что бы распределение дозы было однородным в каждом элементарном объеме. В результате имеем: v0 = Mg, v =m, где m = v/g – количест во облученных элементарных объемов. Для того чтобы обобщить модель (13.26) на негомогенное облучение, в работе [27] сделано два дополнительных предположения.

Предположение 1. NTCP в i-элементарной ячейке объемом g за висит от дозы Di, объема g, объема всей облученной ткани v и не зависит от распределения дозы в остальных элементарных ячейках.

Предположение 2. ANTC в i-элементарной ячейке описывается с помощью математической модели, основанной на модификации (13.31):

g D vb A g /v Di vb Q(v, Di, g ) exp exp i v Ai A1 Q( Di, v) f, (13.78) где f = g/v – величина относительного элементарного объема.

Из предположений 1 и 2 следует, что NTCP в i-элементарном объеме g ткани равна NTCP в ткани объема v при ее однородном облучении дозой Di в степени f = g/v 1.

Предположение 1 о квазинезависимости лучевых повреждений элементарных объемов и предположение 2 о структуре математи ческой модели, описывающей ANTC в элементарном объеме, по зволяют определить ANTC в нормальных тканях (или органах) сле дующим образом:

f m m m Q(v, D) Q(v, Di, g ) Q(v, Di ) Q(v, Di ). (13.79) f i 1 i 1 i Отсюда следует, что при неоднородном облучении ткани D = = (D1,…,Dm) ANTC есть среднее геометрическое ANTC для облуче ния объема v дозами Di, i =1,…,m. Перепишем (13.79) с учетом (13.78):

g v b A2 m m Q(v, D) Q(v, D, g ) exp DiA v A1 i i D A exp ад, (13.80) A1 где Dад – адекватная (равноценная) доза однородного облучения ткани (или органа) объемом v, которая приводит к такому же зна чению ANTC, что и неоднородное распределение дозы в ткани D = =(D1,…,Dm). Таким образом, 1 / A g m Dад DiA2 (13.81).

v i Формула (13.81) очень удобна для раcчета Dад, особенно в зада чах оптимизации. К сожалению, авторы не провели детальных чис ленных расчетов конкретных дозиметрических планов и разных сравнений с подходами других авторов, как это было сделано в ра боте [22]. Этот момент препятствует, в какой-то мере, широкому применению формулы в практических расчетах.

5. Биологические целевые функции оптимизации 5.1. Общее рассмотрение До недавнего времени практика ЛТ основывалась на твердом убеждении, что эффективное облучение требует формирования од нородных дозовых распределений во всех мишенных объемах.

Теорема об однородности дозы давала теоретический фундамент для такой стратегии ЛТ [2,28]. Однако принцип однородной дозы приводит к наилучшему контролю над опухолью только в случае неправдоподобной ситуации, когда все зоны опухоли имеют абсо лютно одинаковые биологические характеристики и чувствитель ность к излучению. Биологические факторы, которые варьируют результат облучения, включают такие факторы и процессы, как репарационные способности клеток, острая и хроническая гипок сия, пролиферация клеток, пространственное распределение и плотность клоногенов (клоновых ячеек) опухоли и дифференциа ция чувствительности клеток к облучению в течение клеточного цикла. Генетические и другие индивидуальные особенности паци ентов, влияющие на чувствительность к облучению, редко учиты ваются при планировании облучения для конкретного пациента.

Теоретические исследования и накопленные клинические дан ные определенно свидетельствуют, что планы облучения, постро енные на базе учета особенностей пациента и биологической спе цифики опухолей, смогут существенно улучшить результат луче вого лечения. Однако сложность биологических систем и неполно та нашего знания о механизмах, определяющих реакцию опухолей и нормальных тканей на облучение, создают много препятствий перед широким использованием биологических критериев в про цессе дозиметрического планирования. Хотя полномасштабное внедрение биологически управляемой лучевой терапии (БУЛТ), несомненно, потребует новых технологий и дополнительных ис следований для улучшения нашего знания о биологических меха низмах, даже частичное внедрение БУЛТ имеет высокий потенциал для повышения эффективности ЛТ.

5.2. Биологические целевые функции на базе TCP и NTCP Первые предложенные варианты БЦФ можно разделить на три группы [2]:

1) максимизация TCP при фиксированном ограничении NTCP:

F ( D(r )) = max (TCP) при NTCP A и r PTV ;

(13.82) 2) минимизация NTCP при фиксированном ограничении TCP:

F ( D(r )) min( NTCP) при TCP B и r OAR ;

(13.83) 3) максимизация комбинации TCP и NTCP, т.е. поиск макси мальной величины вероятности контроля над опухолью при отсут ствии осложнений в нормальных тканях и органах:

F ( D) TCP (1 NTCP). (13.84) Заметим, однако, что физический параметр не может одновре менно являться ограничением и целью оптимизации. Поэтому кли ницисты принимают не все варианты БЦФ. Например, БЦФ в виде (13.84) могла бы соответствовать слишком высокому значению NTCP, в то время как в клиниках обычно устанавливают верхнюю границу для NTCP как ограничение, т.е. форму (13.82).

В работе [29] вариант БЦФ (13.84) усовершенствовали и ввели величину P+ в виде:

P TCP NTCP (1 TCP) NTCP, (13.85) где – параметр, контролирующий статистическую независимость TCP и NTCP. Если = 1, то P TCP (1 NTCP). (13.86) В другом крайнем варианте = 0, и тогда P TCP NTCP. (13.87) Функция P+ была использована при разработке алгоритма опти мизации ЛТМИ на основе модели обобщенного тонкого луча в ра боте [30]. БЦФ в этой работе имеет форму:

F 1 P 1 [TCP NTCP (1 TCP) NTCP, (13.88) где выражение TCP было взято из работы [29] для модели, осно ванной на пуассоновской статистике и сигмоидальной форме функции чувствительности клоновых ячеек к облучению:

nt ni TCP exp C j, i (13.89), i 1 j C j,i e i (1 D j,i / D50,i ) k i ni ;

(13.90) где Dj,i – доза в j-ом вокселе i-го мишенного объема;

D50,i – 50 процентная доза в сигмоидальной кривой чувствительности ткани к облучению;

i – максимальное значение градиента для нормиро ванной кривой чувствительности ;

ki – масштабирующий фактор для учета часто уменьшающегося объема в зависимости от гетеро генности растущей опухоли;

ni – число вокселей в i-ом объеме ми шени;

nt – полное число мишенных объемов.

Формула для NTCP заимствована также из работы [29] для мо дели с относительной сериальностью Si для i-органа. Она имеет вид:

1 / Si exp(B j, i ) Si 1 / ni n0 ni NTCP 1 1 1 [1 (2 ) ], (13.91) i 1 j где n0 – полное число органов риска.

В оптимизационном алгоритме работы [30] ищется минимум выражения (13.88), которое представляет собой вероятность серь езных осложнений и/или рецидива злокачественного процесса.

Градиент БЦФ по отношению к флюенсу первичного излучения определяется по правилу цепочки:

( Di ) P P P F ( D ) K i,k ( D ), (13.92) k k k i i где Ki,k – соответствующий член дозовой матрицы (ядра) ТЛ.

Подход к оптимизации на базе функции P+ получил критические замечания со стороны авторов работы [31]. Они считают, что в этот алгоритм необходимо добавить нелинейную штрафную функцию, которая резко увеличивалась бы при превышении в нормальных тканях и органах толерантных доз. При этом они сослались на свой положительный опыт [32]. Добавим к этой критике еще одно заме чание. Достаточно часто при планировании облучения необходимо щадить не один КО, а несколько. В этом случае клинически обос нованная целевая функция должна включать оценку не только ве роятностей конечных состояний (т.е. TCP и NTCP), но также их от носительную важность для каждого КО с точки зрения основной цели облучения.

Несколько иной подход к выбору БЦФ реализован в работе [33].

Авторы разработали два алгоритма для определения оптимального профиля первичного флюенса на основе поиска максимума целевой функции:

max( P), (13.93) 0, где P – вероятность благоприятного исхода лучевого лечения в це лом;

m P TCP NTCPk, (13.94) k где NTCPk – NTCP для k-го критического органа.

Расчет TCP выполнялся по формуле (13.89), для расчета NTCP использовалась формула (13.31). В условиях неравномерного дозо вого распределения для расчета функций TCP, NTCP применяется принцип геометрического среднего как для опухоли, так и для ор ганов риска.

Во втором алгоритме задача оптимизации профиля флюенса пер вичного излучения с применением биологических целевых функ ций решалась как многокритериальная проблема, где роль целевых функций играют вероятности TCP, NTCP1,…NTCPm. При таком подходе множество решений Парето искалось как решение одно критериальной задачи оптимизации с целевой функцией TCP и с ограничениями на остальные критерии NTCP1,…NTCPm:

max( TCP) для 0, (13.95) NTCPk NTCPk.

5.3. Биологическая целевая функция на базе обобщенной эквивалентной однородной дозы А. Нимирко обобщил в работе [34] понятие эквивалентной од нородной дозы EUD на облучение нормальных тканей и органов и предложил новую формулу:

1/ a 1 D EUD (13.96) a, i N i где Di – доза в i-вокселе;

a – параметр, который меньше нуля для опухоли и больше нуля для нормальной ткани. Значения параметра a определяется на основе обработки клинических данных по дозо вым функциям отклика тканей на облучение или сравнением с другими моделями [22]. На рис. 13.20 показан пример интеграль ной ГДО и зависимость EUD от параметра a для той же ГДО.

Рис. 13.20. Пример интегральной ГДО (а);

зависимость EUD от параметра a для той же ГДО (б) [35] Целевая функция, предлагаемая в работе [35], записана как про изведение компонент fi для каждой структуры:

F (13.97) f i, i где для опухоли fT равна:

fT ;

(13.98) n EUD 1 EUD для нормальной ткани fOAR равна:

f OAR (13.99) ;

n EUD ( EUD EUD0 – желаемый дозовый параметр, равный дозовому ограничи вающему параметру для нормальных тканей;

n – параметр, кото рый подобно весовой/штрафной функции указывает на важность структуры.

На рис. 13.21 показаны компоненты целевой функции (13.97) с различной величиной штрафа. В расчетах использовалось значение EUD = 50 Гр. Форма кривых свидетельствует, что увеличение штрафа делает спад (или подъем) более резким.

5.4.Физико-биологическая оптимизация Несмотря на всю привлекательность БЦФ, в настоящее время в подавляющем большинстве клиник для практической оптимизации ЛТ и ЛТМИ применяются квадратичные ФЦФ в сочетании с весо выми множителями, штрафными функциями и с ограничениями на величину доз и/или дозо-объемными ограничениями. Такой подход имеет ряд серьезных недостатков.

Например, предписанные ограничения могут быть физически недостижимы для выбранного способа облучения. Тогда оптими зированное дозовое распределение не будет соответствовать назна ченным ограничениям и может оказаться клинически неприемле мым.

Удовлетворительные оптимизированные планы обычно ищутся с помощью итеративных алгоритмов с непрерывной модификацией относительных весов в квадратичных ФЦФ. Для не очень опытных планировщиков ЛТМИ этот процесс часто оказывается слишком длинным и плохо управляемым, так как планировщик не имеет яс ного представления о возможных улучшениях плана, которые можно достичь, варьируя различные ограничения и штрафные фак торы.

Рис. 13.21. Компоненты целевой функции (13.97) для мишени (а) и органа риска с различными штрафами (б) [35] Другой недостаток квадратичных ФЦФ заключается в том, что они одинаково оценивают различные ГДО, пока эти ГДО удовле творяют одинаковым доза-объемным ограничениям. Поэтому ис следователи пробуют использовать биологические функции, соче тающие учет архитектуры тканей и дозовую чувствительность, в качестве альтернативы к дозовым и дозо-объемным целевым функ циям. Однако систематическое клиническое применение планов облучения, основанных целиком на радиобиологической оптими зации, в общем, оказывается пока обескураживающим вследствие неубедительности и упрощенности радиобиологических моделей [36]. Пока разрозненность и неполнота клинических данных [37,38] является главной причиной ненадежности радиобиологических па раметров, входящих в различные модели [36,39,40], неправильной интерпретации формализма моделей и других смущающих факто ров.

В качестве компромисса между физическим и биологическим подходами к оптимизации в работе [41] предложен метод, объеди няющий БЦФ с ограничениями на величину доз в мишени. Обозна чим, как и ранее целевую функцию F (w) F ( D(w)), (13.100) где вектор дозового распределения D связан с вектором весов бимлетов w через дозовую матрицу бимлета K :

D K w. (13.101) Оптимальная модуляция интенсивности, что тождественно оп тимальному вектору w, ищется через оптимизацию целевой функ ции F (w) при ограничении на значение доз в вокселях мишени с помощью ограничивающих функций g i ( w) g i ( D( w)) 0. Таким образом, ищется полномасштабное решение оптимизационной за дачи:

min{F (w) | g i (w)} g i ( D(w) 0, (13.102) где i – индекс всех ограничений.

Целевая функция определяется как взвешенная сумма NTCP всех рассматриваемых органов:

F ( w) i NTCPi ( D( w)), (13.103) i где i – веса, вводимые для учета различия в клинической важности различных осложнений.

Ограничивающие функции требуют, чтобы доза в каждом во кселе находилась в интервале между Dmin и Dmax или в математиче ской форме:

Di ( w) Dmax g i ( w) 0, i T ;

Dmax (13.104) D Di ( w) g i ( w) min 0, i T, Dmin где T – указывает, что последовательность индексов относится к вокселям мишени.

Выбор целевой функции в форме (13.103) основан на более об щей БЦФ, предложенной в работе [42]:

1/ k N | TCP 1 | k + ( i NTCPi ) k, (13.105) i где N – число органов, учитываемых при оптимизации плана.

Отметим, что при k = 2 выражение (13.105) превращается в классическую евклидову метрику. Однако при использовании фи зических ограничений на дозу в вокселях член с TCP, по мнению авторов работы [41], является лишним.

5.5. Сравнение дозиметрических планов облучения, использующих физические и биологические целевые функции Практически во всех работах, посвященных применению для оптимизации БЦФ, проводится сравнение полученных результатов с планами облучения, рассчитанными на основе оптимизации ФЦФ. Назовем первые планами БЦФ, а вторые – планами ФЦФ. Из результатов сравнения делаются следующие выводы:

• интегральная доза в планах БЦФ заметно уменьшается по сравнению с планами ФЦФ;

• доза в нормальных тканях, окружающих опухоль, и КО в планах БЦФ меньше, чем в планах ФЦФ, т.е. улучшается щажение КО;

• дозовое распределение в опухоли в планах БЦФ остается примерно таким же, как и в планах ФЦФ, но гомогенность дозово го распределения несколько ухудшаеся.

В качестве примера приведем результаты работы [43]. На рис.

13.22 показано сравнение ГДО мишени и органов риска (легкие и спинной мозг), полученные в результате оптимизации с использо ванием ФЦФ и БЦФ. Представленные данные свидетельствуют, что при использовании БЦФ дозовая нагрузка на органы риска уменьшается, правда, при этом немного ухудшается гомогенность дозового распределения в мишени.

Рис. 13.22. Сравнение результатов планирования с использованием ФЦФ и БЦФ [43] Похожие результаты наблюдаются при сравнении дозиметриче ских планов, полученных с использованием оптимизации на базе EUD, с планами ФЦФ. На рис. 13.23 показано ГДО для планов об лучения опухоли головы и шеи, рассчитанных с применением EUD оптимизации и с применением доза-объем ограничений.

Таким образом, результаты сравнения показывают высокий по тенциал ЛТ под управлением БЦФ. К сожалению, перечень локали заций, для которых выполнены такие сравнения, ограничен, в ос новном, опухолями простаты, легких, головы и шеи.

5.6. Лучевая терапия под управлением биологии – будущее быстро приближается Именно под таким названием два года назад опубликована ста тья двух известных медицинских физиков Р. Стьюарта и К. Ли в авторитетном американском журнале Медицинская физика [44].

Полезно обсудить некоторые проблемы, затронутые в этой публи кации.

Рис. 13.23. Сравнение ГДО для мишенного объема, лимфатических узлов и раз личных критических органов: ––– – результаты, полученные с использованием EUD оптимизации;

– – – – результаты, полученные с использованием оптимиза ции на базе доза-объем ограничений [35] Как отмечалось нами неоднократно, одной из нерешенных про блем для применения БЦФ является определение параметров ра диобиологических моделей. По многим причинам оценка этих па раметров из клинических данных часто имеет высокий уровень не определенности. Например, анализ клинических данных по раку простаты, сделанный Д. Фоулером и др. [45] дал следующие значе ния параметров радиочувствительности: = 0,039 Гр-1 (0,0196 Гр-1, 0,0587 Гр-1), / = 1,49 Гр (1,25 Гр, 1,76 Гр), = 1,49 ч (1,42 ч, 2, ч) и Td – эффективно бесконечное. Величины в скобках указывают на 95 %-ный доверительный интервал. Так как эффективное время удвоения опухоли близко к бесконечности, то Tlag не оказывает влияния на расчет контроля опухоли. Подобный анализ клиниче ских данных по раку простаты, сделанный Д. Вангом и др. [46], дал альтернативные значения для тех же параметров: = 0,15 ± ±0,04 Гр-1, / = 3,1 ± 0,5 Гр, = 0,267 ч (но меньше, чем 1,5 ч), Td = = 42 дня и Tlag = 0 дней. Такое положение, когда две разные груп пы, анализируя один и тот же набор клинических данных, приходят к совершенно разным значениям радиобиологических параметров, подрывает доверие к биологическим моделям как инструментам для предсказания результатов облучения. Вероятность выживания, полученная Д. Фоулером и др. для стандартного курса облучения в 37 ежедневных фракций по 2 Гр (с T1 =10 мин), оказалась равна 1,36 10 3, в то время как у Д. Ванга и др. получилось 1,53 10 7.



Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |   ...   | 12 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.