авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 23 |
-- [ Страница 1 ] --

Harrison's

PRINCIPLES

OF INTERNAL

MEDICINE

Eleventh Edition

Editors

EUGENE BRAUNWALD, A.B., M.D., MA.

(Hon.), M.D. (Hon.) Hersey Professor of the Theory

and Practice of Physic and Herrman Ludwig Blumgart

Professor of Medicine, Harvard Medical School;

Chairman, Department of Medicine, Brigham and

Women's and Beth Israel Hospitals, Boston KURT J. ISSELBACHER, A.B., M.D.

Mallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School;

Physician and Chief, Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston ROBERT Q. PETERSDORF, AB, M.D., MA.

(Hon.), D.Sc. (Hon.), M.D. (Hon.), L.H.D. (Hon.) Professor of Medicine, Dean and Vice Chancellor, Health Sciences, University of California School of Medicine, San Diego, La Jolla JEAN D. WILSON, M.D.

Professor of Internal Medicine, The University of Texas Southwestern Medical School, Dallas J O S E P H B. M A R T I N, M.D., Ph.D., F.R.C.P.(C), M.A. (Hon.) Julieanne Dorn Professor of Neurology, Harvard Medical School;

Chief, Neurology Service, Massachusetts General Hospital, Boston ANTHONY S. FAUCI, M.D.

Chief, Laboratory of Immunoregulation and Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda MCGRAW-HILL BOOK COMPANY New York St. Louis San Francisco Auckland Bogotd Hamburg Johannesburg London Madrid Mexico Milan Montreal New Delhi Panama Paris Seo Paulo Singapore Sydney Tokyo Toronto ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ РЕДАКТОР ПЕРВОГО ИЗДАНИЯ Т.РХАРРИСОН Под редакцией Е. Браунвальда, КДж.Иссельбахера, Р.Г.Петерсдорфа, ДДВилсон, ДБ. Мартина, А.С.Фаучи В 10 КНИГАХ КНИГА Эндокринология Патология костной ткани Нарушения минерального обмена Перевод с английского д-ра мед. наук В. И. Кандрора МОСКВА «МЕДИЦИНА» ББК 54. В УДК 616.71 -092:616.71 -008.92(035) Издание рекомендовано для перевода Главной редакцией книжной литературы издательства «Медицина»

Т. Р. ХАРРИСОН Редактор первого издания Е. БРАУНВАЛЬД, Редакторы книги К. Дж. ИССЕЛЬБАХЕР, Р. Г. ПЕТЕРСДОРФ, Д. Д. ВИЛСОН, Д. Б.

МАРТИН, А. С. ФАУЧИ Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 9: Пер. с англ./Под В60 ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др. — М.: Медицина. — 1997. — 464 с, ил.

ISBN 5-225-00639- ISBN 0-07-100134- В книге обсуждаются проблемы эндокринологии, нарушения минерального обмена и патологии костной ткани. Уделено внимание вопросам половой дифференцировки, нейроэндокринной регуляции, нарушениям роста, болезням эндокринных желез, а также патологии хрящевой ткани. Рассмотрены особенности патогенеза, клинического течения заболеваний и лечение больных.

Для терапевтов.

4108040000- В Безобъявл. ББК 54. 039(01)— О 1987 by McGraw-Hill Book Company ISBN 5-225-00639-6 © в. И. Кандрор, перевод ISBN 0-07-100134-4 на русский язык, ОГЛАВЛЕНИЕ Р а з д е л 2. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ Г л а в а 320. Начала эндокринологии. Джин Д. Вилсон (Jean D. Wilson) Г л а в а 321. Нейроэндокрннная регуляция;

болезни передней дачи гипофиза и гипоталамуса. Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H.

Daniels, Joseph В. Martin) Г л а в а 322. Нарушения роста. Раймонд Л. Хинтц (Raymond L. Hint 7.) Г л а в а 323. Болезни иейрогипофиза. Дэвид Г. П. Стритен, Арнольд М. Мозес, Майрон Миллер (David H. P. Streeten, Arnold M. Moses, Myron Miller) Г л а в а 324. Болезни щитовидной железы. Сидней Г. Ингбар (Sidney H. Ingbar)... Г л а в а 325. Болезни коры надпочечников. Гордон Г. Унлльямс, Роберт Дж.

Длюхи (Gordon H.Williams, Robert L. Dluhy).'. Г л а в а 326. Феохромоцитома. Льюис Ландсберг, Джеймс Б. Янг (Lewis Landsberg, James В. Young) Г л а в а 327. Сахарный диабет. Дэниел У. Фостер (Daniel W. Foster) Г л а в а 328. Л актат-ацидоз. Дэниел У. Фостер (Daniel W. Foster) Г л а в а 329. Гипогликемия, инсу липома и другие гормонально-активные опухоли поджелудочной железы. Дэниел У. Фостер, Артур Г. Рубин штейн (Daniel W. Foster, Arthur H. Rubinstein) Г л а в а 330. Болезни семенников. Джеймс Е. Грнффин III, Джин Д. Вилсон (James E.

Griffin HI, Jean D. Wilson) Г л а в а 331. Болезни ЯИЧНИКОВ И других органов женской репродуктивной системы.

Брюс Р. Карр, Джин Д. Вилсон (Bruce R. Carr, Jean D. Wilson) Г л а в а 332. Патология молочных желез эндокринного генеза. Джин Д. Вилсон (Jean D. Wilson) Г л а в а 333. Нарушения половой диффереицировки. Джин Д. Вилсон, Джеймс Е.

Гриффпн III (Jean D. Wilson, James E. Griffin III) Г л а в а 334. Множественные нарушения функции эндокринной системы. Р. Нэпл U1IIMKC(R. NeilSchimke) Патология костной ткани и нарушения минерального обмена Г л а в а 335. Обмен кальция, фосфора и костной ткани;

кальцийрегулирую щие гормоны. Майкл Ф. Холик, Стефен М. Крейн, Джон Т. Поттс, младший (Michael F. Holick, Stephen M. Krane, John T. Potts, Jr.).... Г л а в а 336. Болезни околощитовидных желез и другие гипер- и гипокальциеми ческие состояния. Джон Т. Поттс, младший (John Т. Potts, Jr.) Г л а в а 337. Метаболические заболевания костной ткани. Стефен М. Крейн, Майкл Ф. Холик (Stephen M. Krane, Michael F. Holick) Г л а в а 338. Костная болезнь Педжета. Стефен М. Крейн (Stephen M. Кгапе) Г л а в а 339. Гиперостоз, новообразования и другие поражения костной и хрящевой ткани. Стефен М. Крейн, Алан Л. Шиллер (Stephen M. Krane, Alan L.

Schiller) Г л а в а 340. Остеомиелит. Ян В. Хиршманн (Jan V. Hirschmann) Предметный указатель РАЗДЕЛ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ ГЛАВА НАЧАЛА ЭНДОКРИНОЛОГИИ Джин Д. Вилсон (Jean D. Wilson) Функциональные свойства клеток определяются генетическими факторами, но скорость метаболических реакций в клетке регулируется в основном двумя взаимосвязанными и взаимодействующими системами — эндокринной и нервной. Вначале эти две системы рас сматривали как отдельные, в зависимости от способа передачи информации — с помощью нервных импульсов или химических передатчиков, поступающих в кровь. В настоящее время стало ясно, что такое представление недостаточно полно. Дело не только в том, что нейромедиаторы, например норадреналин, могут циркулировать в крови как гормоны, но и в том, что нервные импульсы оказывают мощное влияние на секрецию химических пос редников, таких как тестостерон и инсулин. Это тесное взаимодействие особенно очевидно в гипоталамусе, который является высшим интегративным центром обеих систем. Следо вательно, интеграцию и координацию метаболических процессов в организме осуществляет единая нейроэндокринная система. Эндокринология занимается в основном химическими медиаторами в этой системе, но правильное понимание роли гормонов требует знания как автономной нервной системы (см. гл. 66), так и протекающих в клетке метаболических процессов.

В понятии эндокринология имеется и некоторая неопределенность. Термином « г о р м о н » исходно обозначали вещества, секретирующиеся в кровь и действующие на ткани как химические эффекторы. Однако продуцировать такие химические медиаторы могут не только так называемые эндокринные органы. Например, такие гормоны, как ангиотензи ны II и III, образуются в самой крови, а тестостерон у женщин и дигидротестостерон и эстрадиол у мужчин частично секретируются, а частично образуются в периферических тканях из циркулирующих в крови предшественников (так называемых прогормонов).

Отдельные химические медиаторы циркулируют лишь в ограниченных пространствах внек леточной жидкости (например, в гипоталамо-гипофизарной портальной системе) и не по падают в существенных количествах в системный кровоток. Наконец, такие гормоны, как инсулин, дигидротестостерон и тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ), обладают паракрин ными эффектами в тех же тканях, в которых они образуются, а в отдаленных местах оказы вают иное действие. Поэтому при решении вопроса, является ли данный эффектор гормо ном, необходимо учитывать как его действие, так и происхождение.

Биохимия. С и н т е з. В настоящее время у млекопитающих известно более 60 гормо нов. Они делятся на три группы — пептиды или производные пептидов, стероиды и амины и синтезируются одним из двух путей. Если происходит синтез пептидных гормонов, гены кодируют информационную РНК, которая затем транслируется в белковые предшествен ники. Эти белки подвергаются посттрансляционному расщеплению (препропаратиреоид мый гормон - пропаратиреоидный гормон - паратиреоидный гормон и проинсулин инсулин) и/или процессингу (тиреоглобулин - тироксин -» трийодтиронин), в результате чего образуется активный гормон, распознаваемый тканью-мишенью. В синтезе пептид ных гормонов характерно то, что аминокислотную последовательность пептидов кодиру ют одни гены, а за превращение пептида в его конечную форму ответственны другие.

В пептидных гормонах, состоящих из субъединиц, разные субъединицы могут происходить либо из одного (инсулин), либо из разных предшественников [лютеинизирующий гормон (Л Г)]- Больше того, один и тот же пептидный гормон (соматостатин) может образовывать ся из разных прогормонов, кодируемых разными генами, а отдельные прогормоны, такие как проопиомсланокортин, могут метаболизироваться разными клетками в разные гор моны в зависимости от набора ферментов процессинга, присутствующего в данной клетке (см. гл. 69). Пептидные гормоны могут образовываться также эктопически при злокачес твенном перерождении неэндокринных органов, например, в раковой ткани легких (см.

гл. 303).

При синтезе стероидных гормонов конечные продукты образуются в результате фер ментативных превращений основного предшественника — холестерина (для большинства стероидных гормонов) или 7-дегидрохолестерина (для метаболитов витамина D). В пре вращении холестерина в эстрадиол участвуют не менее шести ферментов (или ферментных комплексов) и, следовательно, не менее шести разных генов. Из-за множественности необ ходимых ферментов синтез стероидов из холестерина раковыми клетками неэндокринных тканей маловероятен. Многие ткани, однако, неспособные образовывать стероидные гор моны из холестерина de novo, содержат ферменты, превращающие циркулирующие в кро ви стероиды в другие гормоны, как это происходит, например, при превращении андроге нов в эстрогены в опухолях трофобласта или прогестерона в дезоксикортикостерон в поч ках.

Гормоны, относящиеся к группе аминов, синтезируются в процессе реакций, анало гичных таковым при синтезе стероидных гормонов, за тем исключением, что предшествен никам в данном случае служат аминокислоты. Например, предшественником адреналина и норадреналина является тирозин (см. гл. 66).

З а п а с а н и е. Большинство тканей, синтезирующих гормоны, не обладает способ ностью запасать готовый продукт в достаточном количестве. Например, в тестикулах взрос лого человека содержится лишь около Чь распадающегося в сутки количества тестостеро на, и поэтому для обеспечения нормальной суточной секреции этого гормона его тестику лярный пул должен обновляться несколько раз в сутки. Даже в тех клетках, в которых име ются специальные органеллы для накопления гормона, запасаемое количество его обычно невелико: инсулинолые гранулы в панкреатических бета-клетках содержат такое количес тво инсулина, которого хватает лишь на короткое время, тогда как нервные окончания имеют запас норадреналина на несколько дней. Ограниченная способность некоторых тка ней накапливать гормоны обусловлена тем, что последние не могут химически включать ся ни в одну из трех основных форм запасаемых веществ (липиды, гликоген или белок).

Например, большинство стероидных гормонов слишком полярны, чтобы в значительных количествах откладываться в липидах, а пептидные гормоны и амины не входят в состав белков. Поэтому содержание большинства гормонов в организме обычно невелико. Ис ключением являются те случаи, когда в белках или нейтральных липидах гормоны запаса ются в виде предшественников: щитовидная железа содержит белок тиреоглобулин в коли честве, достаточном для 2-недельной нормальной секреции тиреоидных гормонов, а пред шественник и промежуточные формы витамина D могут в значительных количествах ку мулироваться в липидах печени.

Секреция Биохимические механизмы, принимающие участие в секреторном процессе, исследо ваны не полностью. Полагают, что в одних случаях происходит превращение нераствори мых веществ в их растворимые производные (протеолиз тиреоглобулина с образованием тиреоидных гормонов);

в других секреция обусловлена экзоцитозом запасных гранул (ин сулин, глкжагон, пролактин. гормон роста). Наконец, секреция может отражать пассив ную диффузию свежесинтезирусмых молекул, например стероидных гормонов, по гради енту концентрации в плазму;

в этих условиях скорость секреции гормона могла бы отчас ти определяться скоростью кровотока в ткани.

Из-за ограниченной способности к накапливанию большинство гормонов секретиру ется в шипму с той же скоростью, с какой образуется. Тропные гормоны гипофиза [ЛГ, адренокортикотропин (АКТГ). тиреотрошш (ТТГ)] действуют на свои ткани-мишени, сти мулируя одновременно и синтез, и секрецию гормонов этими тканями. Даже когда пеп тидные гормоны хранятся в гранулах, первоначальная секреция их сопровождается повы шением скорости синтеза этих гормонов (например, при двухфазной секреции инсулина, вызываемой введением глюкозы). Секреция некоторых гормонов зависит от времени су ток, сна или бодрствования, возраста и эмоционального состояния. Предполагают, что довольно часто наблюдается сопряжение между синтезом и секрецией.

Быстрая регуляция секреции многих гормонов изучена плохо.

Некоторые гормоны секретируются импульсно, т. с. в виде повторяющихся выбросов. Зависит ли такая интср миттирующая секреция от изменений скоростей синтеза, кровотока или каких-то других механизмов, неизвестно. Хотя физиологическое значение пульсирующей секреции не до конца ясно, изменение частоты или амплитуды гормональных выбросов в большой степе ни сказывается на эффектах гормонов. Так, импульсное введение рилизинг-гормона лю теинизирующего гормона (Л ГРГ) стимулирует секрецию Л Г гипофизом, а введение тех же количеств ЛГРГ с постоянной скоростью (в течение определенного времени) оказывает противоположный эффект. Больше того, изменение частоты или амплитуды гормональ ных выбросов может характеризовать определенные патологические состояния. Так, на рушение суточного ритма секреции кортизола характерно для ранней стадии болезни Ку шинга.

Т р а н с п о р т. Из мест синтеза к местам клеточного действия, метаболической инак тивации и распада гормоны поступают с лимфой, кровью и внеклеточной жидкостью. Для большинства пептидных гормонов и аминов плазма, вероятно, является пассивным рас творителем, а для стероидных и тиреоидных гормонов она служит источником специфи ческих связывающих эти гормоны транспортных белков. Таким образом, чем менее гор мон растворим в воде, тем более важна роль транспортных белков. Ни один из известных на сегодня транспортных белков не обладает в этом отношении исключительностью. На пример, тестостерон может транспортироваться не только специфическим связывающим белком [тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин (ТЭСГ)]. но и альбумином;

тирок син транспортируется как преальбумином, так и тироксинсвязываюшим глобулином (ТСГ) Гормон, связанный с белком (Г«Б), не может проникнуть в большинство внутриклеточных пространств и служит резервуаром, из которого свободный гормон (Г) путем диффузии поступает внутрь клетки: Г+Б ^* Г»Б.

Соотношение связанного и свободного гормона в плазме зависит от количества гор мона, количества связывающего белка и сродства белка к гормону. Однако эффективный уровень свободного гормона в организме зависит и от других факторов. Например, при высокой скорости диссоциации гормона из комплекса со связывающим белком (большей.

чем скорость капиллярного кровотока в данном органе) на свободную (функционально активную) фракцию гормона влияют как скорость капиллярного кровотока, так и прони цаемость мембран.

Для оценки эндокринной функции большое значение имеет понимание отношений между свободным и связанным гормоном. Во-первых, свободной (диализуемой) фракции гормона in vitro обычно меньше, чем свободной фракции, существующей in vivo. Это объ ясняется тем, что часть гормона, находящаяся в комплексе со слабо связывающими его белками, такими как альбумин (в противовес той части, которая находится в комплексе со специфическими связывающими белками, обладающими высоким сродством к гормону), быстро отсоединяется от альбумина по мере того, как свободная фракция диффундирует из капилляров в ткани. Следовательно, гормон, связанный с альбумином in vivo, может функционировать как свободная фракция. При многих состояниях величина диализуемой фракции служит надежным показателем кажущейся свободной фракции in vivo. Однако в условиях гипоальбуминемии содержание свободной (диализуемой) фракции in vitro мо жет увеличиваться, тогда как in vivo уровень свободного гормона снижается. Кроме того, в тех тканях, например, в печени, где белки (в том числе и комплексы гормонов с транспор тными белками) подвергаются разрушению (в отличие от других тканей, где в клетки про никает только свободный гормон), количество поступающего в ткань гормона в меньшей степени зависит от величины свободной фракции последнего.

Во-вторых, распределение гормонов между плазмой и тканью зависит от соотноше ния тканевых и плазматических связывающих белков. Поэтому истинные или кажущиеся уровни свободного гормона не отражают количество гормона в клетках.

В-третьих, только свободный гормон взаимодействует с периферическими клетками и участвует в регуляторных механизмах образной связи, контролирующих скорость гормо нального синтеза. Вследствие этого изменения количества транспортного белка в равно весных условиях не могут вызывать эндокринной патологии, если, конечно, не нарушены остальные звенья обратной связи в эндокринной системе. Например, резкое повышение или понижение уровня ТСГ (в силу генетических или иных факторов) вовсе не обязательно будет сопровождаться изменением тиреоидного статуса. Так, внезапное увеличение уров ня ТСГ приведет к снижению содержания свободного (диализуемого) и связанного с аль бумином гормона;

это должно обусловить повышение секреции ТТГ и продукции тирок сина щитовидной железой, которая будет нарастать до т е х п о р, пока ТСГ снова не окажется насыщенным, а уровень свободного гормона вернется к норме, что в свою оче редь нормализует уровень ТТГ и секрецию тиреоидных гормонов. В обратной ситуации снижение количества ТСГ временно повысит содержание свободного гормона, а секреция ТТГ и тироксина будет снижаться до тех пор. пока этот уровень не вернется к норме. Таким образом, можно сказать, что при изменении количества специфического белка, связыва ющего гормон с высоким сродством, может резко измениться уровень гормона, но само по себе это не может вызвать длительных симптомов избытка или недостаточности гор мона, если только не нарушены регуляторные механизмы обратной связи, контролирую щие синтез гормона. Однако в тех случаях, когда образование гормона не регулируется обычными механизмами обратной связи, изменение количества связывающего бел ка может послужить причиной эндокринной патологии. Например, у женщин уровень тестостерона непосредственно не регулирует его продукцию, и поэтому изменение коли чества ТЭСГ может обусловить хроническое изменение уровня свободного тестосте-рона.

Р а с п а д и к р у г о о б о р о т. Уровень любого гормона в плазме (УП) зависит от двух факторов — скорости секреции (СС) гормона и скорости его метаболизма и экскре СС ции, совместно называемой скоростью метаболического клиренса (СМК): УП=, или СМК СС=СМК«УП.

Метаболический клиренс гормона осуществляется рядом механизмов. Небольшое ко личество интактного гормона выводится из организма с мочой и желчью. В тканях-мише нях, тканях, не являющихся мишенями (такие как печень и почки) или в тканях обеих групп гормон разрушается и инактивируется. Довольно часто метаболизм гормона облегчает его экскрецию, делая его способным растворяться в моче или желчи. Пептидные гормоны инак тивируются, как правило, прогсазами тканей-мишеней. Тиреоидные гормоны декодиру ются, дезаминируются и деконъюгируют в основном в печени. Стероидные гормоны вос станавливаются, гидроксилируются и конъюгируют с остатками глкжуроновой и серной кислот. Иногда конъюгаты с желчными кислотами в желудочно-кишечном факте гидро лизуются и вновь всасываются в кровь. Механизмы разрушения разных гормонов имеют одну общую черту: катаболизм всех известных на сегодня гормонов может протекать но альтернативным путям.

Из-за особенностей регуляторного механизма обратной связи изменение скорости рас пада гормона само по себе не может служить причиной эндокринной патологии, если только не нарушена обратная связь, которая регулирует синтез этого гормона. Например, при тяжелых заболеваниях печени и при микседеме нарушается деградация глюкокортикои дов в печени: в результате кругооборот кортизола замедляется, но его уровень в плазме не увеличивается, так как секреция АКТГ оказывается заторможенной. Таким образом, нор мальный уровень свободного гормона поддерживается в результате снижения скорости секреции кортизола. Обратная ситуация наблюдается при ускорении распада глкжокор тикоидов (как при тиреотоксикозе);

в такой ситуации нормальный уровень гормона обес печивается возрастанием его секреции.

Хотя изменения скорости распада гормона сами по себе не приводят к его дефициту или избытку, они имеют большое значение для эндокринной фармакологии. Так, у боль ных с микседемой или патологией печени глюкокортикоиды даже в обычных дозах могут вызывать синдром Кушинга, поэтому их дозировку необходимо снижать. Напротив, при гипертиреозе дозы глюкокортикоидов следовало бы увеличивать. Кроме того, возникно вение гипертиреоза у лиц с недостаточными резервами надпочечников могло бы (за счет ускорения катаболизма глюкокортикоидов) вызвать адрсналовый криз. Таким образом, при нарушении или отсутствии нормальных сервомеханизмов, регулирующих синтез гор монов, изменение скорости их распада может либо утяжелять, либо вызывать эндокрин ную патологию.

Регуляция продукции гормонов. Выше отмечалось, что уровень гормонов у здорового человека колеблется в результате изменения скорости их продукции, а последняя прямо или косвенно регулируется метаболической активностью самого гормона. Такая регуля ция осуществляется за счет существования ряда петель обратной связи (рис. 320-1). В неко торых случаях необходимо, чтобы уровень гормона в крови был строго постоянным. Поэ тому должны существовать какие-то сенсорные механизмы, следящие либо за уровнем са мого гормона, либо за состоянием регулируемых им функций, таких как осмоляльность плазмы, концентрация глюкозы в крови, уровень кальция в плазме или содержание на трия в организме. Например, гормоны (кортизол, тироксин, половые стероиды), выделяю щиеся под влиянием гипофизарных тропных гормонов, оказывают обратное действие на гипоталамо-гипофизарную систему, регулируя скорость собственной секреции. Подобно этому, секреция паратиреоидного гормона и инсулина зависит от обратных сигналов со стороны соответственно уровня кальция в сыворотке и глюкозы в крови. Системы обрат Рис. 320-1. Гипофизарная регуляция таких эн докринных органов, как надпочечники, щито видная железа или гонады, по механизму об ратной связи.

ных связей обычно более сложны, чем описан ная схема;

иногда они включают ряд проме жуточных звеньев. В тех случаях, когда в роли обратного сигнала выступает непосредствен но сам гормон (как, например, при действии тестостерона на гипофиз), его эффект обуслов- Гормон Тропиый ливается теми же клеточными механизмами, гормон органа-мишени которые определяют его действие и в других тканях-мишенях.

Обратная связь может быть как отрица тельной, так и положительной. Примером по ложительной обратной связи служит стимуля ция секреции Л Г зстрадиолом перед овуляцией.

На регуляторные механизмы положительной или отрицательной обратной связи или на их реактивность могут влиять факторы негормо налыюй природы и внешней среды.

Характерная особенность систем обрат ной связи — быстрота функционирования. Действительно, в ответ на меняющиеся ме таболические потребности большинство таких связей срабатывает за несколько минут или часов, обеспечивая гомеостаз в узких границах. Исключения связаны с регуляцией гаметогенеза в яичниках и семенниках (см. гл. 330 и 331). В обоих случаях в действие вступают сложные процессы дифференцировки. В состоянии равновесия эти системы функционируют так, что продукция сперматозоидов постоянно остается относительно стабильной, а овуляция протекает циклично. Однако для завершения сперматогенеза требуется примерно месяц, и поэтому изменения уровня ФСГ долгое время могут не сказываться на скорости продукции сперматозоидов.

Тот факт, что секреция гормонов находится подрегуляторным контролем, имеет важ ное клиническое значение. Во-первых, оценить клиническое значение уровня гормона в плазме можно только с учетом состояния соответствующих регуляторных факторов (рис.

320-2). Понять, о чем свидетельствует некоторое снижение уровня тестостерона, можно лишь при одновременном определении уровня Л Г. Точно так же, интерпретировать те или иные уровни инсулина и паратиреоидного гормона в плазме можно лишь при одновременном определении соответственно содержания глюкозы и кальция в плазме. Во-вторых, данные об одновременном повышении уровня гормональных пар (пара гормон — регуляторный фактор) при отсутствии признаков избытка гормона указывают на существование резис тентиости к последнему. Например, одновременно повышенное содержание в плазме глю козы и инсулина характерно для инсулинорезистентности;

одновременное повышение уров ней Л Г и тестостерона свидетельствует о резистентное™ к андрогенам и т. д. В-третьих, понимание механизмов регуляции секреции гормонов составляет основу различных дина мических тестов на резервы и секрецию гормонов.

Механизмы действия гормонов. Первый этап действия гормонов заключается в их вза имодействии со специфическими макромолекулами клетки, так называемыми гормональ ными рецепторами, расположенными либо на плазматической мембране клеточной по верхности, либо в цитоплазме.

Гормоны, рецепторы которых расположены на поверхности к л е т о к. Гормоны первого типа связываются поверхностными рецепторами, располо женными на плазматической мембране (рис. 320-3). Различают три вида взаимодействия гормонов с плазматической мембраной. При взаимодействии первого вида (Г, на рис. 320 3) гормонрецепторный комплекс, находящийся на поверхности клеток, вызывает образо вание так называемого второго посредника — циклического аденозин-3', 5'-монофосфата (цАМФ), и последующие действия гормона опосредуются цАМФ (подробнее см. гл. 67).

Этот механизм характерен для некоторых белковых гормонов и биогенных аминов. При взаимодействии второго вида (Г, на рис. 320-3) рецептор клеточной поверхности индуци г- —-j Автономная секреция Высокий Первичная гипофиэарных гормонов недостаточность или реэистетностъ железы-мишени к гормонам желез-мишеней Нормальный Нормальные колебания _ _ _ -л Автономная Низкий Недостаточность секреция гормонов гипофиза желез-мишеней Низкий Нормальный Уровень гормона железы-мишени Рис. 320-2. Связь между уровнем гормона железы-мишени и уровнем тройного гормона в норме и при патологических состояниях (например, между ТТГ и тиреоидными гормона ми, АКТГикортизолом, ЛГитестостероном).

Клеточная мембрана Клетка-мишень Рис 320-3. Схема действия гормонов, рецепторы которых расположены на поверхности клетки.

О б о з н а ч е н и я : Г — гормон, Р — рецептор. К — каталитическая субъединица протеинкиназы, Ц — цАМФ-связывающая субъединица протеинкиназы, цАМФ-циклический АМФ. АЦ — аденилатцикла Q субстрат, СФ — фосфорилированный субстрат, ФДЭ — фосфодиэстераза.

ул рует продукцию или высвобождение иных вторых посредников, например кальция. Этот механизм характерен для некоторых нейротрансмиттеров и РТГ. Механизм высвобожде ния кальция и его действия в такой системе неизвестен;

возможно, действие кальция прояв ляется в его связывании с белком, регулирующим активность ферментов, — кальмодули ном. При взаимодействии третьего вида (Г 3 на рис. 320-3) комплекс поверхностный рецеп тор — гормон интернализуется внутрь клетки, но последующие события остаются неясны ми, К последней категории гормонов относится инсулин (см. гл. 327).

Из этих систем лучше изучены те, в которых вторым посредником служит цАМФ (см.

рис. 320-3). Концентрация цАМФ в клетке регулируется двумя ферментами, обладающи ми противоположной активностью. Аденилатциклаза (АЦ), локализованная в плазмати ческой мембране, превращает аденозинтрифосфат (АТФ) в цАМФ. Фосфодиэстераза (ФДЭ), находящаяся в основном в цитозоле клетки, инактивирует цАМФ, превращая его в 5'-аденозинмонофосфат (5'-АМФ). Гормоны (Г,), действующие на клеточную поверхность, образуют обратимые комплексы со специализированными белковыми рецепторами мем браны (Р,). Эти белки обладают высоким сродством к гормону, но имеют ограниченную емкость. Образование гормонрецепторного комплекса приводит к стимуляции аденилат циклазы. Комплекс Г, Р, связывает N-субъединицу аденилатциклазы (которая связывает и ГТФ) и активирует каталитическую субъединицу АЦ, стимулируя тем самым синтез цАМФ.

Фосфорилирующиеся ферменты, известные под названием протеинкиназ, играют, по-ви димому, ключевую роль в общем процессе. Эти киназы (ЦК) состоят из каталитических (К) и регуляторных (Ц) субъединиц. Связывание цАМФ с Ц высвобождает К, что приво дит к фосфорилированию различных белков (С), сопровождающемуся их активацией или инактивацией.

Гормоны, рецепторы которых расположены внутри клетки.

Стероидные и тирсоидные гормоны транспортируются в плазме, будучи связанными с бел ками-носителями (рис. 320-4). Белково-связанные гормоны (ГБ) находятся в динамичес ком равновесии с небольшими количествами свободных гормонов (Г), которые пассивно диффундируют в клетки, где они действуют принципиально иным образом, чем пептид ные гормоны. В большинстве случаев основная секретируемая в плазму форма гормона (кортизол, прогестерон, альдостерон, эстрадиол) не подвергается дальнейшему метаболиз му, и именно она обусловливает гормональный эффект в клетке-мишени. Другие гормоны (тироксин, тестостерон) подвергаются химическому превращению в более активные фор мы (трийодтиронин, дигидротестостсрон).

Гормон связывается специфическим рецепорным белком(Р) цитоплазмы, образуя гор момрецепторный комплекс (ГР). Последний в ходе недостаточно изученного зависимого от температуры процесса подвергается трансформации, образуя активированный комплекс (ГР:), способный связываться хроматином. В результате этого связывания образуются но вые молекулы информационных РНК (мРНК) и усиливается синтез цитоплазматических белков. Последние в свою очередь опосредуют эффекты гормона. В некоторых случаях (трийодтиронин и отдельные стероиды) незанятые рсцепторные белки локализуются пре имущественно в ядрах;

при этом свободный гормон проникает в ядро, где и образуется активный гормонрецепторный комплекс, аналогичным образом присоединяющийся к хро матину.

ГБ- Б +Г Цитоплазматический Клетка-мишень Рис. 320-4. Механизм действия гормонов, рецепторы которых расположены внутри клет ки.

О б о з н а ч е н II я : Г — гормон, В — транспортный белок плазмы, Р — рецептор. Р • — активирован ный рецептор. мРНК — информационная (мессенджер) РНК.

Оценка гормональной функции. На практике эндокринный статус оценивают путем определения уровней гормонов в плазме, экскреции гормонов или некоторых из метабо литов с мочой, скорости секреции гормонов, проведения динамических тестов на резервы и регуляцию гормонов, исследования гормональных рецепторов и отдельных эффектов гормонов в тканях-мишенях или с помощью комбинации таких подходов. Каждая из этих методик оказывается полезной в конкретных клинических ситуациях.

У р о в е н ь г о р м о н а в п л а з м е. Содержание стероидных и тиреоидных гормо нов в плазме колеблется от I нМ до 1 мкМ, а пептидных гормонов — от 1 пМ до О, I нМ.

Применение новейших химических, хроматографических, радиорецепторных и радиоим мунологических методик для определения веществ, присутствующих в плазме в низких концентрациях, явилось одним из крупных достижений современной медицины. Для оценки гормонального статуса в большинстве клинических ситуаций достаточно однократного определения содержания гормонов, уровень которых в плазме относительно стабилен в разное время суток и в разные сутки (тироксин и трийодтиронин).

Однако по ряду причин к результатам таких определений следует относиться с осто рожностью. Во-первых, химические и радиоиммунологические методы позволяют полу чить правильное представление о содержании в плазме в данный момент только гормонов с относительно простой структурой (стероидные и тиреоидные гормоны). У более сложных пептидных гормонов структуры физиологически активных гормональных молекул в плаз ме могут существенно варьировать, причем с помощью специфических радиоиммуноло гических методик некоторые из них плохо поддаются определению. Например, стандарт ные радиоиммунологические методики определения Л Г и паратиреоидного гормона мо гут подчас давать заниженные или завышенные результаты, характеризующие количест во биологически активного гормона в плазме. В таких ситуациях для оценки эндокринно го статуса можно применять радиорецепторные или биологические методы определения гормонов in vitro.

Во-вторых, при определении гормонов, секреция которых имеет пульсирующий ха рактер (Л Г, тестостерон), нельзя быть уверенным в том, что резулы ат однократного опре деления отражает средний уровень гормона в плазме. В этих случаях определение нужно проводить либо в нескольких пробах плазмы, отбираемых случайным образом, либо в аликвотах объединенных трех — четырех проб плазмы, отбираемых с 20—30-минутными интервалами.

В-третьих, когда уровень гормона в плазме колеблется (например, суточные колеба ния концентрации кортизола), отбор проб плазмы можно приурочить к тому времени, ко торое позволяет точнее судить о гормональном статусе. Однако и при этом следует пом нить, что уровень гормона в плазме может колебаться в течение суток только в определен ные периоды жизни (содержание ЛГ в ранние стадии пубертата). Правильная интерпрета ция содержания гопадотропинов, прогестерона и эстрадиола в плазме крови женщин де тородного возраста требует учета фазы овуляторного и менструального циклов, и иногда, чтобы получить поддающиеся интерпретации данные, приходится последовательно про водить анализы в течение многих дней. Уровень некоторых гормонов (таких как тироксин и тестостерон) зависит и от сезонных колебаний, но они обычно столь малы, что не влияют на интерпретацию отдельных результатов. Иногда колебания уровня гормонов обуслов лены не какой-то явной ритмичностью, а обострениями и затуханиями патологического процесса. Так, для диагностики синдрома Кушинга или гинорнаратиреоза могут потребо ваться повторные определения содержания кортизола или кальция и паратиреоидного гор мона в течение многих месяцев.

В-четвертых, если речь идет о стероидных и тиреоидных гормонах, которые присут ствуют в плазме в основном в связанном с белками виде, определение общей концентра ции их дает представление об эндокринном статусе только в той степени, в какой оно поз воляет судить об уровне свободного, или несвязанного, гормона. На самом деле содержа ние свободных гормонов (как правило, 1% или меньше от общего их содержания) опреде ляют лишь в немног их лабораториях. Так как количество снободного гормона зависит от количества и сродства связывающих транспортных белков и общего количества гормона, последнее отражает уровень свободного гормона лишь постольку, поскольку количество связывающего белка (белков) остается постоянным или колеблется лишь в узких пределах.

При повышении содержания связывающего белка (ТСГ и ТЭСГ при беременности) или его снижении [наследственное снижение ТСГ и кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ)]. чтобы судить об уровне свободного гормона, следует применять методы, позволя ющие определять количества связывающего белка (поглощение Т3 смолой для ТСГ или прямое определение ТСГ, ТЭСГ или КСГ) В-пятых, концентрация большинства гормонов в плазме среди здорового населения колеблется в широких пределах. Следовательно, у какого-либо человека уровень гормона может снижаться или возрастать даже вдвое (и это будет резким нарушением для данного человека), но все еше оставаться в так называемых нормальных пределах. Поэтому часто возникает необходимость одновременного определения уровня соответствующих гормо нальных пар (Л Г и тестостерон, тироксин и ТТГ)- Уровень тестостерона на нижней грани це нормы на фоне повышенного содержания ЛГ в плазме указывает на недостаточность семенников, тогда как тот же уровень тестостерона при нормальной концентрации Л Г сви детельствует о нормальном эндокринном статусе (см. рис. 320-2). Подобно этому, у жен щин с повышенной продукцией тестостерона и вторичным снижением уровня ТЭСГ кон центрация тестостерона в плазме может быть нормальной, несмотря на нарушение его про дукции.

Э к с к р е ц и я с м о ч о й. Определение экскреции гормона или его метаболита с мо чой, что отражает уровень данного гормона в плазме или скорость его секреции, обладает некоторыми преимуществами перед отдельным определением его уровня в плазме, так как дает представление о средней концентрации гормона в плазме за период сбора мочи. Дей ствительно, уровень свободного кортизола в суточной моче может лучше отражать функ цию коры надпочечников, чем результат однократного определения концентрации корти зола в плазме. Однако опять-таки необходимо учитывать определенные ограничения та кого подхода. I. Чтобы убедиться в правильности сбора мочи, всегда следует определять содержание в ней креатинина. Женщины экскретируют в сутки примерно I г, а мужчины 1,8 г креатинина. Различия в разные дни не должны превышать 20%. 2. Не при всех состо яниях экскреция отдельных метаболитов отражает изменения в секреции гормона. Напри мер, на образование 18-оксо-производного альдостерона могут влиять фармакологичес кие средства, не меняющие секрецию гормона или его уровень в плазме. 3. Содержание гормонов в моче, очевидно, не отражает динамику тех из них (тироксин, трийодтиронин), которые экскретируются с желчью. Еще более важен тот факт, что пептидные гормоны, такие как гонадочропины, у разных лиц могут метаболизироваться по-разному, прежде чем попадут в мочу. Поэтому установить границы нормы для экскреции соответствующих мегаболитов весьма трудно. 4. Гормоны, образующиеся в разных железах, могут экскре тироваться в виде общих метаболитов. Так, 17-кетостероны мочи образуются из андроге пов как надпочечников, так и половых желез, и их определение поэтому мало что говорит о тестикулярной продукции андрогенов у мужчин. 5. На скорость экскреции гормонов с мочой могут влиять нарушения функции почек. Эти влияния удается отчасти нивелиро вать определением креатинина в моче, но в случае метаболитов или конъюгатов, образую щихся в самих почках, их экскреция может меняться непропорционально снижению кли ренса креатинина.

С к о р о с т и с е к р е ц и и и п р о д у к ц и и. Определение реальной скорости секре ции гормона позволяет избежать многих неясных моментов, возникающих при измерении уровня гормона в плазме и его экскреции с мочой. Методика таких измерений включает введение радиоактивного гормона и учет разведения, которому подвергается метка вслед ствие смешивания с эндогенно секретируемым за определенное время нерадиоактивным гормоном. На практике выделяют ит плазмы сам гормон, а из мочи — его специфический метаболит, очищают их до радиохимической гомогенности и полученный результат (в цифровом выражении) используют для расчета секретируемого за время исследования ко личества гормона. Е;

сли речь идет о гормонах, образующихся главным образом в перифе рических тканях (эстрадиол и дигидротестостерон у мужчин, трийодтиронин у мужчин и женщин), можно вводить меченые предшественники и для оценки общей скорости продук ции измерять скорость их превращения в данные метаболиты. Возможен и иной подход к определению скорости секреции. Для этого нужно знать скорость клиренса гормона и средний его уровень к плазме. К сожалению, все эти методики сложны и трудоемки, тре буют применения радиоактивных изотопов и могут выполняться лишь в немногих цент рах.

Д и н а м и ч е с к и е т е с т ы н а р е з е р в ы г о р м о н о в и г о р м о н а л ь н у ю ре г у л я ц и ю. При выраженной гипо- или гиперфункции эндокринной железы для поста новки диагноза достаточно определить уровень гормона в крови или моче, особенно если тестирование обнаруживает сохранность обратных связей. Например, низкий уровень тес тостерона в плазме на фоне высокого содержания в ней Л Г указывает на первичную недо статочность тестикулов. Однако в менее ясных случаях, чтобы оценить значение некоторо го снижения уровня гормона, целесообразно использовать стимуляционные тесты. Точно так же для доказательства гиперфункции той или иной эндокринной железы применяют тесты на подавление (супрессивные). Все динамические тесты такого рода направлены на лучшую оценку состояния механизмов регуляции эндокринных желез по принципу обрат ной связи (см. рис. 320-1).

В практике используют стимуляционные тесты двух типов. Первый заключается в бло каде продукции или действия эндогенного гормона (например, в блокаде продукции кор тизола метирапоном или действия эстрадиола кломифеном) с последующей оценкой спо собности гипофиза реагировать увеличением эндогенной продукции тропного гормона и/ или реакции железы-мишени. В идеальном случае такие тесты позволяют проверить целос тность всей замкнутой петли — гипоталамус—гипофиз -—железа-мишень. При стимуля ционных тестах другого типа вводят тропный гормон по определенной схеме и регистри руют реакцию железы-мишени (например, уровень кортизола до и после введения АКТГ).

Стимуляционные тесты полезны в четырех случаях: для оценки гормонального статуса при трудности или ненадежности количественного определения уровня гормона в плазме (АКТГ);

Д Я оценки эндокринного статуса при «пограничных» значениях уровня гормо Л на;

для разграничения первичной и вторичной (гипофизариой) недостаточности эндокрин ной железы и для оценки резервов функции половых желез у лиц препубертатного возраста, когда трудно интерпретировать уровень гонадотропинов и половых стероидов в плазме.

Супрессивные тесты применяют для диагностики гиперфункции эндокринных желез, когда известно, что гиперфункционирующая железа работает в условиях нарушения меха низмов регуляции. Однако результаты супрессивных тестов могут быть недостаточно точ ными. Например, может измениться (возрасти) порог чувствительности гипофиза к гор мону, подавляющему его функцию по механизму обратной связи (как, например, гипофи зарная секреция АКТГ при болезни Кушинга), или секреция может быть автономной (та же секреция АКТГ при раке легкого). Принцип теста заключается во введении регулятора, действующего по механизму обратной связи, с оценкой степени снижения функции изуча емой железы (изменение захвата |3'1 после введения тиреоидных гормонов, изменение сек реции кортизола после введения активных экзогенных глюкокортикоидов, снижение уровня гормона роста в плазме после введения глюкозы).

Клиническое значение динамических тестов по определению эндокринной функции ограничено, так как на их результаты влияет множество дополнительных факторов. Воз раст, сопутствующие болезни и лекарственные препараты — все это меняет реактивность желез внутренней секреции и снижает специфичность таких тестов.

Р е ц е п т о р ы и а н т и т е л а к го р м о н а м. Исследование гормональных рецеп торов в биоптатах тканей-мишеней или в культуре фибробластов, выделенных из таких биоптатов, важно, например, для диагностики состояний резистентное™ к определенному гормону (рахит вследствие резистентности к витамину D, гипергликемия и гиперинсули немия при инсулинорезистентности, мужской псевдогермафродитизм вследствие резистен тности к андрогенам). Подобно этому, для оценки эндокринного статуса иногда полезно определить наличие антител к гормонам (например, антитела к тиреоидным гормонам могут вызывать гипотиреоз) или к железам (надпочечникам, гонадам, щитовидной желе зе). За некоторым исключением (антитела к тиреоидной ткани) такие исследования не по лучили широкого применения.

Т к а н е в ы е э ф ф е к т ы. Идеальным гормональным тестом служит, вероятно, оп ределение конечного результата действий гормона на его периферические ткани-мишени.

Например, доказательство способности максимально концентрировать мочу при пробе с сухоядением свидетельствует об интактности гипоталамических регуляторных механиз мов, о нормальной способности задней доли гипофиза секретировать вазопрессин, об ин тактности вазопрессиновых рецепторов и о функционировании пострецепторных механиз мов действия этого гормона. В оптимальном случае такой тест дает представление о рабо те всей цепи секреции и действии гормона. На практике, однако, многие из этих тестов несовершенны. Например, даже при нормальной секреции вазопрессина собственно по чечная патология может обусловливать постоянно низкую осмоляльность мочи и, таким образом, искажать результаты функционального теста на действие вазопрессина. В дру гих случаях такие тесты трудноосуществимы и дают искаженные результаты из-за различ ных причин (например, основной обмен возрастает при лихорадке даже в случае нормаль ной функции щитовидной железы). В этой ситуации показана идентификация других мар керов действия гормонов на отдельные ткани.

Клинические синдромы. Эндокринопатии могут быть обусловлены недостаточность ю гормона, его избытком или резистентностью к нему, а также нарушениями нескольких эн докринных осей, часто существующими у одного и того же больного.

С о с т о я н и я д е ф и ц и т а. За немногим исключением (кальцитонин), недостаточ ность гормона обусловливает патологическую симптоматику. Изучение симптомов пато логии, возникающих при недостаточности или отсутствии гормона, сыграло важную роль в развитии эндокринологии как науки. В дальнейшем были предприняты попытки экстра гировать соответствующие гормоны из нормальных эндокринных тканей, охарактеризо вать их химическую природу (и в конце концов синтезиронать их) и вводить в организм для возмещения дефицита. Обычное лечение больных с гипотиреозом введением тиреоид ных гормонов по своей эффективности, вероятно, не уступает любым лечебным мероприя тиям. Поскольку клинические состояния, связанные с гормональной недостаточностью, можно воспроизвести у экспериментальных животных путем разрушения или удаления той или иной эндокринной железы, получены обширные сведения о патофизиологии та ких состояний (сахарный диабет, гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, ги потиреоз и гипогонадизм).

Во многих случаях известны причины, приводящие к недостаточности органов эндок ринной системы. Это инфекции (недостаточность надпочечников при туберкулезе), инфар кты (послеродовая недостаточность гипофиза) и гибель тканей от других причин (сахар ный диабет вследствие панкреатита), опухоли (хромофобные аденомы гипофиза), аутоим мунные процессы (тиреоидит Хашимото), неадекватность диеты (гипотиреоз вследствие дефицита йода) и наследственные нарушения (гипофизарная карликовость). При некото рых формах сахарного диабета причиной может служить наследственная предрасположен ность, обусловливающая повышенную чувствительность поджелудочной железы к различ ным разрушающим ее ткань факторам (см. гл. 327). При других формах эндокринной не достаточности причина нарушения остается неизвестной (обычная микседема и врожден ная анорхия).

И з б ы т о к г о р м о н о в. За немногими исключениями (тестостерон у мужчин, про гестерон у мужчин и женщин) избыток гормона вызывает патологическую симптоматику.

Известны четыре основные причины, приводящие к избытку гормонов. В первом случае избыточное количество гормона продуцирует железа, которая и в норме служит местом егсЛэбразования (гипертиреоз, акромегалия, болезнь Кушинга). Это обусловлено наруше нием или обходом регуляторных механизмов обратной связи, которые в норме контроли руют продукцию гормона. Но основная причина заболевания часто остается неизвестной, поскольку экспериментальных моделей таких состояний у животных получить не удается.

Во втором случае при избытке гормонов их продуцируют ткани (обычно злокачествен ные), которые в норме не являются эндокринными органами (например, продукция АКТГ овсяно-клеточным раком легких, секреция тйреоидных гормонов овариальной струмой).

Такая ситуация описана для многих гормонов (см. гл. 303). Втретьем случае избыток гор монов обусловлен гиперпродукцией гормона в периферических тканях из присутствую щих в крови предшественников (например, гиперпродукцией эстрогенов при поражениях печени, когда предшественник аидростендион вместо обычного места своего катаболизма в печени попадает во внежелезистые места образования эстрогенов). Кроме того, избыток гормонов слишком часто обусловливается ятрогенными причинами (например, осложне ния глюкокортикоидной терапии формируют большую клиническую проблему) (см. гл.

325).

Избыток гормона может быть и следствием нескольких причин. Например, тиреоток сикоз может развиться в результате гиперпродукции ТТГ (редко), действия негипофизар ных тиреоидстимулирующих факторов, аутоиммунной гиперфункции щитовидной желе зы, выхода предобразованного гормона из тиреоидной ткани при ее воспалении или из бытка гормона нетиреоидного происхождения, как при передозировке тиреоидных гор монов или овариальной струме (см. гл. 324). Поэтому одной из наиболее важных проблем клинической эндокринологии является выяснение причины состояний, обусловленных из бытком конкретного гормона.


П р о д у к ц и я а н о м а л ь н ы х г о р м о н о в. В некоторых случаях эндокринное заболевание может быть вызвано аномалией гормонов. Одна нз форм сахарного диабета обусловливается мутацией одиночного гена, что приводит к продукции аномальной моле кулы инсулина, которая не действует, поскольку не связывается с инсулиновым рецепто ром. В других случаях в кровь попадают предшественники гормонов или неокончатель ные формы пептидных гормонов, что часто наблюдается при так называемой эктопичес кой продукции гормонов опухолями (см. гл. 303). Кроме того, с гормональными рецепто рами могут связываться иммуноглобулины, имитирующие тем самым эффекты гормонов, например тиреоидстимулируюшие иммуноглобулины при гипертиреозе (см. гл. 324) или антитела к инсулиновым рецепторам, обладающие некоторым инсулиноподобным влия нием (гл. 327).

Р е з и с т е н т н о с т ь к г о р м о н а м. О том, что к эндокринопатии может привести отсутствие реакции тканей на нормальные (или повышенные) количества гормона, свиде тельствовали случаи псевдогипопаратиреоза, обусловленного периферической резистен тностью к действию паратиреоидного гормона (см. гл. 67 и 336). Эта концепция имела далеко идущие последствия. Во-первых, она послужила главным стимулом изучения внут риклеточных механизмов действия гормонов. Во-вторых, обнаруживались все новые и новые формы резистентное™ к гормонам, так что в настоящее время известны болезни, связанные с резистентностью к большинству гормонов. Часто такая резистентность имеет генетические причины. В-третьих, резистентность к гормонам может обусловливаться мно гими причинами, включая нарушения рецепторных и пострецепторных механизмов их действия, появление антител к гормонам и их рецепторам и отсутствие клеток-мишеней. В четвертых, в настоящее время установлено, что рецепгорные нарушения играют роль в патогенезе и неэндокринных заболеваний, таких как злокачественная миастения и семей ная гиперхолестеринемия.

Общей чертой состояний, обусловленных резистентностью к гормонам, является нор мальное или п о в ы ш е н н о е содержание гормона в крови при наличии признаков не достаточности гормонального эффекта (см. рис. 320-1). Это объясняется тем, что секреция большинства гормонов регулируется механизмами обратной связи и недостаточность дей ствия гормона обычно приводит к повышению его продукции.

Однако резистентность к гормону необязательно в равной мере проявляется во всех его тканях-мишенях. Например, может существовать избирательная резистентность ги пофиза к тиреоидным гормонам, а при одной из форм резистентности к андрогенам дей ствие последних в тестикулах нарушается в большей степени, чем в других тканях-мише нях. Выяснение патогенеза таких избирательных дефектов, несомненно, должно помочь пониманию факторов, определяющих природу восприимчивости разных тканей к гор монам.

Болезни, вызывающие множественные поражения эндо к р и н н ы х о р г а н о в.- Существование болезней, нарушающих функции сразу несколь ких органов эндокринной системы, известно со времени описания в 19-м веке пангипо питуитаризма. Такие заболевания могут иметь разные причины, включая аутоиммун ные ферменты (аутоиммунная полигландулярная дисфункция, или синдром Шмидта), рецепторные нарушения (резистентность к гонадотропинам и тиреотропину при псевдо гипопаратиреозе), опухоли (множественная эндокринная неоплазия —МЭН) и наслед ственные дефекты неясной этиологии (липодистрофии) (см. гл. 334). Они характеризуют ся состоянием как гипо-, так и гиперфункции эндокринных желез, а некоторые клиничес кие синдромы могут встречаться при нескольких полиэндокринных патологиях (феохро моцитома при МЭН II и МЭН III, сахарный диабет при синдроме Шмидта и при липо дистрофии).

Поскольку каждая эндокринопатия, протекающая в таких сочетаниях, может встре чаться и сама по себе, то при обследовании эндокринных больных особое внимание необ ходимо обращать на полигландулярные синдромы. Это особенно важно потому, что лече ние одной железы может привести к ухудшению состояния другой (хирургические опера ции, такие как тиреоидэктомия, могут ухудшать течение нераспознанной феохромоцито мы), а также потому, что при некоторых семейных синдромах необходимы систематичес кие поиски признаков патологии у потенциально пораженных членов семьи.

Список литературы Clark J. H. et al. Mechanisms of steroid hormone action. — In: Williams' Textbook of Endocri nology, 7th edVEds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 33—75.

Gilman A. C. Guanine nucleotide-binding regulatory protiens and dual control of adenylate cyc lase. — J. C I i n. Invest., 1984,73:1.

Garden P., Weintraub B. D. Radioreceptor and other functional Hormone assays. — In: Willi ams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Sa unders, 1985, pp. 133—146.

Habener J. F. Genetic control of hormone formation. — In: Williams' Textbook of Endocrinolo gy, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 9—32.

Krieger D. Т., AschoffJ. Endocrine and other biological rhythms. — In: Endocrinology, vol. 3/ Eds. L. J. DeGroot et al. New York, Grune and Stratton, 1979, pp. 2079—2109.

Pardridge W. M. Transport of protein-bound hormones into tissues in vivo. -- Endocr. Rev., 1981,2:103.

Roth J., Grunfeld C. Mechanism of action of peptide hormones and catccholamines. — In: Willi ams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Sa unders, pp. 76—122.

VerhoevenG. F. M., Wilson J. D. The syndromes of primary hor — more resistance. — Metabo lism, 1979, 28:253.

Yalow R. S. Radioiinmunoassay of hormones. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985. pp. 123—132.

Г Л А В А НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ;

БОЛЕЗНИ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H. Daniels, Joseph В. Martin) Гипофиз, но праву называемый главной железой, продуцирует шесть основных гор монов и, кроме того, служит хранилищем еще двух. Гормон роста (ГР) регулирует рост и оказывает существенное влияние на межуточный обмен (см. гл. 322). Пролактин (ПРЛ) необходим для лактации. Лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны контролируют активность половых желез у мужчин и женщин. Тиреотроп ный гормон (ТТГ, тиреотропин) регулирует функцию щитовидной железы. Адрснокор тикртропный гормон (АКТГ) определяет глюкокортикоидную функцию коры надпо чечников. Все эти гормоны синтезируются в передней доле гипофиза. Антидиуретичес кий гормон (аргинин-вазопрессин, АВП) и окситоцин продуцируются нейронами ги поталамуса и запасаются в задней доле гипофиза (см. гл. 323). АВП контролирует за держку воды в почках;

окситоцин необходим для отделения молока во время лактации (рис. 321-1).

Между передней долей гипофиза и тремя его железа.мн-мишенямн — гонадами, корой надпочечников и щитовидной железой существуют важнейшие обратные связи. При недо статочности или удалении гонад возрастают концентрации ЛГ и ФСГ. Это состояние из вестно как первичный гипогонадизм. При удалении или разрушении коры надпочечни ков возникаег первичная надпочечниковая недостаточность (или аддисопова болезнь) и в сыворотке крови повышается концентрация АКТГ. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотиреоз) характеризуется повышенной концентрацией ТТГ.

При разрушении или удалении гипофиза исчезновение тропных громонов приводит к вторичным гипогонадизму, надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу. Выпадают также функции гормона роста и пролактина. Антидиуретическая и окситоциновые функ ции при разрушении гипофиза не меняются, если только не затронуты места их образова ния в гипоталамусе.

Гипофиз в свою очередь находится под контролем гипоталамуса, который вырабаты вает ряд химически);

посредников (гормонов). Эти гормоны синтезируются в гипоталаму се и поступают в систему портальных сосудов и по ним через ножку гипофиза — в его переднюю долю (см. рис. 321-1). При перерезке ножки гипофиза секреция ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ снижалась. Это позволило сделать вывод, что для секреции этих гормонов необходимо стимулирующее влияние гипоталамуса. В отличие от этого уровень пролак тина после перерезки ножки гипофиза возрастает, свидетельствуя о том, что в норме гипо таламус оказывает на секрецию пролактина тоническое ингибирующее влияние. Повы шенная секреция пролактина указывает также на то, что перерезка ножки не приводит к атрофии гипофиза. Если такая перерезка производится не слишком высоко, секреция АВП и окситоцина продолжается главным образом из аксонов, заканчивающихся в срединном возвышении гипоталамуса. При удалении гипоталамуса снижаются уровни ГР. Л Г, ФСГ.

ТТГ, АКТГ, АВП и окситоцина, но содержание пролактина в плазме увеличивается (см.

рис. 321-1).

Задняя доля Передняя доля Рис. 321 -1. Связь между гипоталамусом и гипофизом (см. в тексте).

В большинстве случаев гипоталамический контроль секреции гипофизарных гормо нов осуществляется пептидами (табл. 321-1). Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) ока зывает преобладающее влияние на секрецию ГР: кроме того, на секрецию ГР ингибитор ное действие оказывает соматостатин. Хотя уровни Л Г и ФСГ в физиологических услови ях колеблются независимо друг от друга, основную роль в регуляции их секреции играет один и тот же рилизинг-гормон [рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (Л ГРГ), называемый также гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ)]- Тиреотропин-рилизиш гормон (ТРГ) контролирует секрецию ТТГ и может влиять на секрецию пролактина, а кор тикогропин-рилизинг-гормон (КРГ) контролирует секрецию АКТГ. Кроме того, в качест ве пролактинингибирующего фактора (П ИФ) выступает дофамин.


Опухоли гипофиза могут приводить как к повышению, так и к снижению продукции его гормонов или механически сдавливать соседние струюуры. Наиболее часто опухоли гипофиза продуцируют пролактин и ГР — два гормона, для которых не существует про стых ингибирующих петель обратной связи с органами-мишенями. Избыток пролактина ведет к галакторее и/или гипогонадизму, а избыток ГР — к гигантизму и акромегалии.

АКТГ-секретирующие опухоли обусловливают болезнь Кушинга, ТТГ-секретирующие служат редкой причиной гипертиреоза. Парадоксально, но опухоли, продуцирующие го надотропины, чаще всего приводят к гипогонадизму. Большие гипофизарные опухоли, сдавливая нормальную железистую ткань или ножку гипофиза, могут вызывать частич ный или полный гипопитуитаризм и сопровождаются нарушениями зрительных полей вслед ствие сдавления перекреста зрительных нервов и другими неврологическими нарушениями, связанными с инвазией опухоли в кавернозные синусы или мозговые структуры.

Поражения гипоталамуса могут вызывать гипопитуитаризм с повышенной секрецией Т а б л и ц а 321-1. Гипофнзарныеигипофизотропныегормоны Гипофизотропные гормоны Гипофизарный гормон название структура Тиреотропин-рилизинг Тиреотропин (ТТГ) Трипептид гормон (ТРГ) Кортикотропин-рилизинг- 41 аминокислота Адренокортикотропин гормон (КРГ) (АКТГ) Лютеинизирующий Декапептид Рилизинг-гормон лютеи низирующего гормона гормон (ЛГ) (ЛГРГ) ЛГРГ Декапептид Фолликулостимулирую щий гормон (ФСГ) Гормон роста (ГР) 44 аминокислоты Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) " 14 аминокислот Рилизингибирующий гор мон гормона роста (соматостатин, СРИФ) Рилизингибирующий фак- Дофамин Пролактин тор пролактина (ПИФ) Пептид Пролактин-рилизинг фак- ? Вазоактивный интести тор (ПРФ) 2 нальный полипептид (ВИП) Соматостатин ингибирует также стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ.

:

Секрецию пролактина стимулирует и ТРГ.

пролактина. Недостаточность АВП, приводящая к несахарному диабету, всегда указыва ет на поражение гипоталамуса или высокое повреждение ножки гипофиза. При поврежде нии гипоталамуса могут отмечаться также нарушения чувства жажды, температурной ре гуляции, аппетита и артериального давления. Крупные новообразования в гипоталамусе вызывают нарушения зрительных полей, закупорку 111 мозгового желудочка и могут про никать в соседнюю мозговую ткань.

Анатомия и эмбриология П итуитарная железа (гипофиз) расположена в турецком седле основной кости в осно вании черепа и состоит из передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз) долей. Про межуточная доля у человека рудиментарна. В норме масса гипофиза составляет 0,5—0, От мозга гипофиз отделяет диафрагма турецкого седла, являющаяся выростом твердой мозговой оболочки, а от сфеноидального синуса спереди и снизу—тонкий слой кости. Лате ральные стенки турецкого седла примыкают к кавернозным синусам, где проходят внутрен ние сонные артерии, а также III, IV, V и VI пары черепных нервов. Несколько кпереди от ножки гипофиза тотчас над диафрагмой турецкого седла расположен перекрест зрительных нервов. Поэтому опухоли гипофиза могут сопровождаться нарушением полей зрения, пара личом черепных нервов или прорастанием в сфеноидальные синусы (рис. 321-2 и 321-3).

Гипоталамус занимает пространство, спереди ограниченное перекрестом зрительных нервов, а сзади включающее сосковидные тельца. Сверху гипоталамус отделяется от моз гового бугра (таламуса) бороздой III желудочка. Округлое нижнее основание гипотала Диафрагма турецкого седла Ножка гипофиза \ Передняя мозговая артерия.' Передняя коммуникантная артерия Перекрест зрительных нервов Средняя мозговая артерия :

./ Зрительный тракт /'.•'•.Зрительный нерв -Интракавернозная сонная артерия Кавернозный синус [ \ Гипофиэ\ Г~ ', Твердая мозговая оболочка Турецкое седло Рис. 321-2. Соотношения между гипофизом, черепными нервами и кавернозными синуса ми. Вид снизу. (Из J. А. Тагеп, — In: R. С. Schneider etal. (eds). Correlative Neurosurgery. 3d ed., Springfield, 111., Charles С Thomas, 1982.) Хориоидное сплетение Часть сосцевидного тельца Паутинная оболочка' Хиазматическая или зрительная ямка Инфундибулярная ямка Срединное возвышение Концевая пластинка серого бугра Ножка воронки ЕТ~~(отогнутая вбок) Задняя доля гипофиза ^Паутинная оболочка в хиазматической цистерне турецкого седла ^Передняя доля гипофиза Рис. 321-3. Сагиттальный разрез через гипоталамо-гипофизарный комплекс человека.

Показаны анатомические соотношения между перекрестом зрительных нервов и ножкой гипофиза. (Из Reichlin in: Post et al.) муса образует серый бугор. Центральная часть основания (называемая воронкой, или сре динным возвышением) образует дно III желудочка (см. рис. 321-3) и продолжается вниз, образуя ножку гипофиза. Рилизинг-факторы синтезируются в нейронах, лежащих по кра ям III желудочка, волокна которых оканчиваются в срединном возвышении по соседству с капиллярами портальной системы.

Клеточные тела супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса продуци руют вазопрсссин и окситоцин, которые по аксонам нервов супраоптикогипофизарного и паравентрикулогипофизарного трактов попадают в заднюю долю гипофиза.

Связь гипоталамуса с передней долей гипофиза имеет химическую, а не физическую природу. Образуемые гипоталамическими нейронами рилизинг-факторы попадают в пе реднюю долю гипофиза через портальную систему и стимулируют или ингибируют про дукцию гипофизарных гормонов. Некоторые нейроны, содержащие вазопрессин, оканчи ваются и в срединном возвышении, причем вазопрессин может стимулировать секрецию АКТГиГР.

Кровоток через переднюю долю гипофиза (0,8 мл/г в 1 мин) выше, чем через любой другой орган тела. Передняя доля снабжается кровью кружным путем через гипоталамус.

Две ветви внутренних сонных артерий — верхние гипофизарные артерии (ВГА) разделя ются в субарахноидальном пространстве вокруг ножки гипофиза и образуют капилляр ную сеть в срединном возвышении. Эндотелий этих капилляров фенестрирован и легко пропускает гипоталамические рилизинг-гормоны. Перенос веществ из капилляров в сре динное возвышение также происходит беспрепятственно, поскольку оно расположено вне гематоэнцефалического барьера. Затем капилляры сливаются, образуя 6—10 прямых вен, которые и называют гипоталамо-гипофизарной портальной системой. Эти вены играют основную роль в снабжении передней доли гипофиза кровью и питательными вещества ми, равно как и информацией из гипоталамуса. Небольшая часть артериальной крови при носится в переднюю долю гипофиза трабекулярными ветвями ВГА. Задняя доля ги юфиза молучаег всю кровь из нижних гипофизарных артерий.

""Передняя доля гипофиза образуется преимущественно из латеральной стенки кармана Ратке — эмбрионального выпячивания задней стенки ротовой полости зародыша. Проли ферируя, карман Ратке сливается с распространяющимся книзу дивертикулом дна III же лудочка, который образует заднюю долю гипофиза.

Карман Ратке закрывается растущими долями гипофиза, и впоследствии от него оста ется в железе тонкая щель (щель Ратке). Это небольшое пространство может сохраняться в виде кисты, выстланной кубическим или цилиндрическим эпителием. Поскольку в процес се своего роста гипофиз поворачивается, такие кисты располагаются обычно над ним. Рост и пролиферация этих кист может привести к образованию краниофарингиом — опухолей, занимающих, как правило, супраселлярное положение. Развивающаяся основная кость отделяет гипофиз от ротовой полости. Внутри или ниже основной кости могут сохраняться остатки гипофиза, называемые глоточными гипофизами. Эти остатки могут продуциро вать гипофизарные гормоны и иногда перерождаются в опухоли.

Клетки передней доли гипофиза, подразделяющиеся на пять типов, секретируют шесть разных гормонов: лактотрофы — пролактин, соматотрофы — ГР, гонадотрофы — Л Г и ФСГ, тиреотрофы — ТТГ и кортикотрофы — АКТГ.

Пролактин Физиология. В норме на долю лактотрофов приходится 10—25% клеток гипофиза, а во время беременности их число достигает 70%. Ген пролактина, располагающийся на 6-й хромосоме, кодирует молекулу предшественника, большую по размерам, чем выделяющийся в кровь гормон. Преобладающая форма окончательного гормона содержит 198 амино кислотных остатков (мол. масса 23 000) в одной цепи, имеющей три дисульфидных мос тика. В крови здоровых людей и в большем количестве у больных с аденомами гипофиза могут присутствовать и формы пролактика с более высокой мол. массой, вплоть до 100 («большой» и «большой-большой» пролактин). Эти формы обнаруживаются при имму нологическом определении пролактина, но не обладают нормальной биологической ак тивностью.

Пролактин необходим для лактации. У человека его рецепторы локализуются в мо лочных железах и гонадах, но у животных они найдены во многих тканях. У грызунов пролактин способствует развитию рака молочной железы, но у человека такая зависимость не установлена (см. гл. 295).

Возрастающая при беременности продукция плацентарных эстрогенов сгимулирует рост и размножение лактотрофов гипофиза и приводит к повышению секреции пролакти на. Во время нормальной беременности размеры гипофиза увеличиваются вдвое, а после родов возвращаются к исходным. Секреция пролактина во время беременности подготав ливает молочные железы к послеродовой лактации. Эстрогены ингибируют действие про лактина на молочные железы, так что до послеродового снижения уровня эстрогенов лак тация не начинается.

У плода, начиная примерно с 25-недельного возраста, уровень пролактина увеличи вается, вероятно, в результате переноса к плоду материнских эстрогенов, стимулирующих фетальный гипофиз. После рождения содержание пролактина быстро уменьшается, дости гая минимума к 2—4-недельному возрасту. В амниотической жидкости содержится боль шое количество пролактина, но откуда он попадает сюда и какова его функциональная роль здесь — неизвестно.

В нормальных условиях секреция пролактина передней долей гипофиза «сдерживает ся» гипоталамусом. При разрушении гипоталамуса или перерезке ножки гипофиза секре ция пролактина увеличивается, и его концентрация в сыворотке крови возрастает. Роль i ипоталамического ингибирующего фактора играет, по-видимому, дофамин, хотя описа ны ингибируюшие факторы и пептидной природы. Главным местрм синтеза дофамина в гипоталамусе является дугообразное ядро. Дофамин спускается по аксонам к нервным окон чаниям в срединном возвышении, где и высвобождается (тубероинфундибулярная дофа миновая система). Затем он проникает в портальную систему и достигает передней доли гипофиза, ингибируя секрецию пролактина. Внутривенное введение дофамина (2 мкг/мин на 1 кг массы тела) или пероральный прием его предшественников (например, леводопа) или агонистов (например, бромкриптин) ингибирует секрецию пролактина. Увеличение уровня пролактина в крови, по-видимому, стимулирует гипоталамическую продукцию дофамина, что в свою очередь частично снижает секрецию пролактина через «короткую»

петлю механизма обратной связи.

Возрастание секреции пролактина во время кормления грудью требует, очевидно, дей ствия пролактин-рилизинг-фактора, который пока еще окончательно не идентифициро ван. Им может быть вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), так как он является мощным стимулятором секреции пролактина. Индуцируемое грудным кормлением повы шение секреции пролактина блокируется антагонистами серотонина, такими как метизер гид, что свидетельствует о влиянии серотонина на секрецию пролактина. Мощным стиму лятором секреции пролактина является и ТРГ. Действительно, наименьшая доза ТРГ, спо собная стимулировать секрецию ТТГ, одновременно стимулирует и секрецию пролакти на. Однако в большинстве физиологических ситуаций секреция ТТГ и пролактина кон тролируется независимо друг от друга: лактация не приводит к повышению секреции ТТГ, а первичный гипотиреоз редко сопровождается избыточной продукцией пролакти на.

Концентрация пролактина повышается во время сна. Этот феномен предполагает существование в гипоталамусе входа для влияний высших центров. Секрецию пролак тина, индуцируемую стрессом, можно заблокировать антагонистами опиатов, такими как налоксон, и она опосредуется, вероятно, эндогенными опиоидами. Действительно, морфин стимулирует секрецию пролактина, что может объяснять аменорею, встречаю щуюся у наркоманок, но на базальную секрецию пролактина антагонисты опиатов не влияют.

Гинерпролактинемия. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я. Избыток пролактина (ги перпролактинемия) сопровождается гипогонадизмом и/или галактореей и может быть важ ным признаком наличия аденомы гипофиза или поражения гипоталамуса. У 10—40% жен щин с аменореей отмечается гиперпролактинемия, а у 30% женщин с аменореей и галакто реей имеются пролактинсекретирующие опухоли гипофиза.

Гипогонадизм, связанный с гиперпролактинемией, обусловлен, по-видимому, ннги бированием гипоталамической секреции Л ГРГ, что приводит к снижению секреции Л Г и ФСГ. Этот функциональный гипогонадизм можно рассматривать отчасти как физиологи ческий (адаптивный) механизм, так как кормление грудью сопровождается снижением фертильности и более поздним возобновлением менструаций. В целом, чем выше уровень пролактина в плазме, тем больше вероятность аменореи. При менее выраженной гипер пролактинемии у женщин отмечается нерегулярность менструаций или бесплодие из-за укороченной лютеальной фазы цикла. Недостаточность эстрогенов, сопровождающая ги перпролактинемию, может привести к остеопорозу.

У мужчин избыток пролактина вызывает импотенцию и бесплодие. По данным ряда исследований, гипсрпролактииемия обнаруживается у 8% мужчин с импотенцией и у 5% бесплодных мужчин. При повышении уровня пролактина содержание ФСГ и ЛГ у.муж чин снижается, концентрация тестостерона у них также часто снижается.

Галакторея, определяемая как выделение молока вне связи с послеродовым периодом, наблюдается у 30—90% женщин с гиперпролактинемией (см. гл. 332). Различия в частоте встречаемости этого признака отчасти объясняют разницей в тщательности опроса боль ных. Галакторея может встречаться и в отсутствие гиперпролактинемии, особенно у ро жавших женщин. Тем не менее галакторея зачастую служит важным указанием на избы ток пролактина. При сочетании галактореи с аменореей гиперпролактинемия имеется у 75% женщин. У мужчин гиперпролактинемия редко вызывает гинекомастию или галакто рек (см. гл. 332).

Д и ф ф е р е н ц и а л ь н а я д и а г н о с т и к а. Избыток пролактина может быть свя зан со следующими причинами: I) автономной продукцией гормона (аденомы гипофиза);

2) уменьшением уровня дофамина или его ингибирующего действия (например, из-за па тологии гипоталамуса или приема средств, блокирующих синтез, секрецию или действие дофамина);

3) наличием стимулов, преодолевающих нормальное дофаминергическое ин гибирование (например, эстрогены или, возможно, гипотиреоз);

4) снижением клиренса пролактина (почечная недостаточность). Разграничить физиологические, фармакологичес кие и патологические причины гиперпролактинемии с помощью какого-либо единствен ного супрессивного теста невозможно (табл. 321 -2).

У женщин концентрация пролактина (менее 20 нг/мл) несколько выше, чем у мужчин (менее 15 нг/мл). Во время беременности концентрация пролактина начинает возрастать со 11 триместра и достигает максимума к моменту родов. Максимальные цифры колеблют ся от 100 до 300 нг/мл, но обычно ниже 200 нг/мл. Тест на беременность необходимо прово дить у всех женщин с гиперпролактинемией и аменореей, равно как и только аменореей.

После родов средняя концентрация пролактина снижается, но при каждом кормлении ре бенка возрастает. Постепенно за несколько месяцев уменьшается как базальная, так и сти муяируемая актом кормления концентрация пролактина;

через 4—б мес после родов 6а зальный уровень его нормализуется и больше не возрастает при кормлении грудью, не смотря на его продолжение.

Больных с гиперпролактинемией следует тщательно расспрашивать о принимаемых лекарствах. Частой причиной гиперпролактинемии являются средства, блокирующие дей ствие дофамина (например, фенотиазины, бутирофенопы, метоклопрамид) или снижаю щие его уровень (например, метилдофа и резерпин). Прием таких средств редко сопровож Т а б л и ц а 321 -2. Причины птерпролактинемии I. Физиологические состояния (беременность, ранние сроки кормления грудью, стресс, сон, раздражение сосков молочной железы) II. Фармакологические средства Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксан тены, метоклопрамид) Средства, снижающие уровень дофамина (метилдофа, резерпин) Эстрогены Опиаты III. Патологические состояния Опухоли гипофиза [пролактиномы;

аденомы, секретирующие ГР и пролактин;

аденомы, секретирующие АКТГ и пролактин (синдром Нельсона и болезнь Кушинга);

нефункционирующие хромофобные аденомы со сдавлением ножки гипофиза] Поражения гипоталамуса и ножки гипофиза (гранулематозные заболевания, особенно саркоидоз;

краниофарингиомы и другие опухоли;

облучение черепа;

перерезка ножки гипофиза;

синдром «пустого» турецкого седла;

сосудистая патология, включая аневризмы) Первичный гипотиреоз Хроническая почечная недостаточность Цирроз печени Травма грудной стенки (включая операционную и опоясывающий герпес) дается возрастанием концентрации пролактина выше 100 иг/мл, если нет почечной недо статочности. Хотя высокие дозы эстрогенов вызывают гиперпролактинемию, прием перо ральных контрацептивов, содержащих низкие дозы эстрогенов, не сопровождается повы шением уровня пролактина.

Конечная стадия почечной недостаточности приводит к гиперпролактинемии у 70— 90% женщин и 25—60% мужчин. Это обусловливает гипогонадизм у части больных с по чечной недостаточностью. Повышение уровня пролактина в таких случаях может опреде ляться не только снижением его клиренса, но и увеличением секреции. Повышение концен трации пролактина в сыворотке крови при циррозе печени объяснить трудно.

Причиной умеренного повышения концентрации пролактина в сыворотке может быть тяжелый первичный гипотиреоз. Это происходит либо за счет повышения уровня ТРГ, либо за счет снижения дофаминергического тонуса. Поскольку при первичном гипотирео зе может наблюдаться и увеличение турецкого седла, имитирующее аденому гипофиза, тиреоидную функцию следует проверять у всех больных с повышенным уровнем пролак тина в сыворотке крови. Изредка обратимое повышение концентрации пролактина в сы воротке отмечается при первичной недостаточности надпочечников.

Если гиперпролактинемия развилась не на фоне беременности, послеродового состоя ния или приема соответствующих лекарств, если больной не страдает циррозом печени, ги потиреозом или почечной недостаточностью, то остается предполагать патологию гипофи за или гипоталамуса. Эктопическая продукция пролактина внегипофизарными опухолями практически не встречается. Патология гипоталамуса или ножки гипофиза сопровождается умеренным повышением уровня пролактина (обычно ниже 150 нг/мл). Гиперпролактине мия имеется у 20—50% больных с опухолями гипоталамуса.

Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (пролактиномы) представляют собой либо маленькие опухоли, локализующиеся в паренхиме железы (так называемые микроа деномы), либо крупные опухоли, вызывающие увеличение размеров гипофиза (макроаде номы). Крупные нсфункционирующие аденомы гипофиза также могут вызывать умерен ное повышение уроння пролактина вследствие сдавления ножки гипофиза и создания пре пятствия для поступления дофамина в железу. Повышенный уровень пролактина обычно наблюдается и у больных акромегалией (у 25—45%), а также при синдроме Нельсона (опу холь гипофиза после адреналэктомии у больных с болезнью Кушинга). При нелеченой болезни Кушинга гиперпролактинемия встречается реже.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.