авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 | 12 |   ...   | 23 |

«Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition ...»

-- [ Страница 10 ] --

В о - п е р в ы х, должна прослеживаться генетическая предрасположенность к заболева нию. В о - в т о р ы х, у генетически предрасположенных людей причиной диабета служат факторы внешней среды. Считают, что часто это вирусные инфекции. Лучшим доказа тельством того, что необходим внешний толчок, послужили исследования, проведенные на монозиготных близнецах, показатель конкордантности по диабету среди которых не превышает 50%. Если бы диабет был чисто генетическим заболеванием, следовало бы ожи дать, что этот показатель составит 100%. Т р е т ь и м этапом в развитии заболевания яв ляется воспалительная реакция в поджелудочной железе, называемая «инсулитом»: остров ки инфильтрируются активированными Т-лимфоцитами. Ч е т в е р т ы й этап заключа ется в такой альтерации или трансформации поверхности р-клеток, что они перестают вос приниматься как «свое» и приобретают для иммунной системы свойства чужеродного, пли «не своего». П я т ы й этап сводится к развитию иммунной реакции. Поскольку островки воспринимаются теперь как «не свое», появляются цитотоксические антитела, которые дей ствуют вместе с клеточно-опосредованными иммунными механизмами. Окончательный результат—разрушение р-клеток и появление клиники диабета.

Следовательно, схему патогенеза можно представить следующим образом: генетичес кая предрасположенность -» инсулит, вызываемый факторами окружающей среды, - пре вращение р-клеток из «своего» в «не свое» - активация иммунной системы - разруше ние р-клеток - сахарный диабет.

Т а б л и ц а 327-2. Патогенез сахарного диабета I типа Этап Явление Агент или реакция Генетическая предрасположен Первый HLA-DR3, DR4 (рецепторы Т ность клеток?) I Вирус (?) Второй Действие факторов окружаю щей среды Третий Инсулит Инфильтрация активированны ми Т-лимфоцитами Четвёртый Активация аутоиммуности Переход «своего» в «не свое»

Иммунная атака на бета-клет Пятый Антитела к островковым клет ки кам, клеточно-опосредованная иммунная реакция Сахарный диабет Шестой Разрушение более 90% Р-клеток (а-клетки сохранены) Генетика. Хотя инсулинзависимый диабет чаще встречается в определенных семьях, механизмы его наследования трудно описать в понятиях теории Менделя. Сообщалось об аутосомно-доминантной, рецессивной и смешанной формах наследования, но ни одна из них не доказана. Генетическая предрасположенность играет, по-видимому, пермиссивную, а не решающую роль.

Анализ родословных обнаруживает низкую частоту прямого вертикального наследо вания. По данным одного исследования, ироведенного в 35 семьях, в каждой из которых имелся ребенок с классическим инсулинзависимым диабетом, только у четверых больных родители страдали диабетом и еще в двух случаях диабет был у бабушек или дедушек. Из 99 енблингов больных диабетом детей только у 6 имелся явный диабет. Вероятность возни кновения диабета I типа у детей, когда это заболевание регистрируется у другого члена семьи первой степени родства, составляет всего 5—10%. Наличие инсулиннезависимого диабета у родителей увеличивает возможность появления инсулинзависимого диабета у потомства. Отражает ли одновременное присутствие ИЗСД и ИНЗСД в одной и той же семье один генетический дефект (т. е. ИНЗСД на самом деле является ИНЗСД I типа) или в одной и той же семье случайно сочетаются два генетических дефекта, причем каждый из них, по-видимому, влияет на экспрессию другого, остается неясным. Низкие показатели передачи ИЗСД затрудняют понимание ее механизмов при семейных исследованиях, но должны ободрять больных диабетом лиц, желающих завести ребенка.

Один из генов восприимчивости к ИЗСД расположен, очевидно, на 6-й хромосоме, поскольку имеется выраженная связь между диабетом и определенными антигенами лей коцитов человека (HLA), которые кодируются генами главного комплекса гистосовмести мости, локализованными на этой хромосоме (см. гл. 63). Многие исследователи идентифи цировали четыре локуса, называемые литерами А, В, С и D, с аллелями каждого сайта.

Главные аллели, с которыми связан повышенный риск ИЗСД, — это HLA-DR3, HLA-Dw3, HLA-DR4, HLA-Dw4, HLA-B8 и HLA-B15. Особое значение придают локусу D, а локусы В и А вовлекаются за счет неслучайной связи cD ( н е р а в н о в е с н о е с ц е п л е н и е ).

По сравнению с общей популяцией риск, обусловленный присутствием DR3 или DR4, воз растает в 4—10 раз. Пели же сравнивать не с контрольной популяцией, а с группой лиц, не имеющих предрасполагающего антигена, относительный риск увеличивается в 30 раз.

Однако у многих лиц, несущих аллели «высокого риска», диабет никогда не развивается.

Класс II | |_ Класс I ш «Д» - область 1-1- DP DQ DR Рис. 327-1. Схематичное изображение главного комплекса гистосовместимости на 6-й хро мосоме. (Любезно предоставлено д-ром J. Harold Helderman.) Можно предположить, что дальнейшее изучение генов в D-области поможет более точно определить риск, т. е. обнаружить конкретные варианты антигена HLA-DR или HLA-DQ, не идентифицируемые при обычном скрининге, которые теснее ассоциированы с диабе том, чем простое присутствие антигена. Например, не все HLA-DR4 обусловливают повы шенный риск диабета, а только некоторые их варианты. Следует подчеркнуть также, что диабет может возникнуть и при отсутствии тех HLA-детерминант, которые идентифици рованы в качестве маркеров высокого риска при популяционных исследованиях. Антиге ны В7 и DR2 (Dw2) называют «защитными», поскольку среди больных диабетом они вы являются с меньшей частотой, чем в общей популяции. Однако на самом деле они могут быть не защитными, а аллелями «низкого риска», так как их присутствие находится в об ратной зависимости от присутствия DR3/DR4. Иными словами, если присутствуют DR2, Dw2, то аллели высокого риска должны отсутствовать.

В настоящее время D-область подразделяют на участки DP, DQ и DR (рис. 327-1). (DP раньше обозначали SB, a DQ — DC.) Ассоциированный с HLA ген восприимчивости мо жет быть теснее связан с участком DQ, чем DR. Если это так, то ассоциация с DR3 или DR обусловлена неравновесным сцеплением. Многие исследователи считают, что для разви тия диабета нужен второй ген восприимчивости, который мог бы кодировать дефект Т-клеточного рецептора.

Следует остановиться на функции тех молекул клеточной поверхности, которые коди руются генами области HLA. Антигены, кодируемые участками А, В и С, называются мо лекулами I класса. Они присутствуют на ядерных клетках, и их функция заключается пре жде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Антигены D-области называются молекулами 11 класса. Они функционируют в сфере регуляторной (хелпер/супрессор) Т-кле точной системы и реакции на аллоантигены (например, реакция отторжения транспланти рованных органов). Молекулы 11 класса в норме присутствуют только на В-лимфоцитах и макрофагах крови или тканей.

Молекулы I и 11 классов лучше рассматривать в качестве сигналов узнавания/програм мирования для запуска и усиления иммунных реакций в организме. Так, активация цито гоксических Т-лимфоцитов для борьбы с вирусной инфекцией требует присутствия одной и той же молекулы I класса и на инфицированной клетке, и на цитотоксической Т-клетке.

Иными словами, «своя» молекула 1 класса в сочетании с вирусным антигеном формирует новый узнаваемый антиген, на который может реагировать Т-лимфоцит. На клетку, несу щую вирусный антиген, но «не свой» антиген HLAI класса, Т-клетка не должна реагиро вать. Точно так же хелперная Т-клетка активируется только тогда, когда она встречается с антигенпредставляющими клетками (макрофагами), несущими узнаваемую молекулу II класса и антиген, для которого существует точное узнающее место.

Считают, что появление молекул II класса на эндокринных клетках, где они в норме отсутствуют, играет важную роль в аутоиммунном деструктивном процессе, ведущем к возникновению сахарного диабета и других эндокринных заболеваний, таких как тиреои дит Хашимото. Присутствие «своей» молекулы II класса в сочетании с чужеродным или аутоантигеном распознается хелперным Т-лимфоцитом, который затем инициирует акти вацию иммунной системы, включая образование антител против клетки, несущей сочета ние молекулы II класса с чужеродным (или аутологичным) антигеном (см. ниже).

Факторы окружающей среды. Уже отмечалось, что значительное число монозиготных близнецов остается дискордантным по диабету (один близнец с диабетом, а другой — без него). Это свидетельствует о необходимости негенетических факторов для экспрессии диа бета у человека. Аналогичные аргументы выдвигает и то обстоятельство, что идентичность гаплотипов HLA не является гарантией конкордантности.

Полагают, что провоцирующим фактором окружающей среды в большинстве случаев служит вирус, способный инфицировать Р-клетку. Первоначально вирусную этиологию диабета предполагали, исходя из сезонных колебаний возникновения болезни, а также из за существования более чем случайной связи между проявлением диабета и предшествую щим заболеванием эпидемическим паротитом, гепатитом, инфекционным мононуклеозом, врожденной краснухой и инфицированием вирусом Коксаки. Вирусная гипотеза получи ла подтверждение в исследованиях, показавших, что некоторые штаммы вируса энцефа ломиокардита вызывают диабет у генетически предрасположенных мышей. Выделение вируса Коксаки В4 из поджелудочной железы ранее здорового мальчика, погибшего от приступа кетоацидоза, и индукция диабета у экспериментальных животных, которым ино кулировали выделенный вирус, также свидетельствовали о том, что диабет у человека мо жет вызываться вирусами. Повышение титра нейтрализующих антител к вирусу Коксаки за несколько недель до смерти больного указывает на неданнее инфицирование вирусом.

В дальнейшем вирусная теория получила свое подтверждение благодаря наблюдениям, со гласно которым врожденная краснуха приводит к развитию ИЗСД примерно у 20% пора женных лиц в США. Предположительно, вирусные инфекции могут вызывать диабет дву мя путями: в результате непосредственного воспалительного разрушения островков или индукции иммунной реакции.

Однако, несмотря на все сказанное, к вирусной теории надо относиться очень осто рожно. Серологические исследования больных с признаками недавней вирусной инфек ции и со свежим инсулинзависимым диабетом в лучшем случае дают неопределенные ре зультаты. Если вирусы и служат провоцирующим фактором, то те, которые вызывают ос трое заболевание, могут и не играть главной роли, а медленно действующие пока не иден тифицированы.

Инсулит. У животных активированные Т-лимфоциты инфильтрируют панкреатичес кие островки до или одновременно с развитием диабета. Лимфоциты обнаруживают и в островках поджелудочной железы лиц молодого возраста, погибших от свежего диабета;

кроме того, радиоактивно меченные лимфоциты скапливаются в поджелудочной железе больных с ИЗСД. Эти данные согласуются с тем фактом, что иммунные эндокринопатии, как правило, ассоциируются с лимфоцитарной инфильтрацией пораженной ткани. Одна ко инсулит мог бы быть вторичным феноменом, не имеющим причинной связи с патогене тической последовательностью. На это указывает то обстоятельство, что при эксперимен тальном диабете у грызунов, вызываемом низкими дозами стрептозотонина (диабете, име ющем иммунологическую природу), массивную потерю р-клеток регистрируют до разви тия инсулита. Большетого, эксперименты на мышах с иммунодефицитом свидетельствуют о том, что участие Т-лимфоцитов необязательно для деструкции р-клеток, вызываемой малыми дозами стрептозотоцина.

Превращение Р-клетки из «своего» в «не свое» и активация иммунной системы. У боль ных с инсулинзависимым диабетом повышена частота обнаружения HLA-DR3 и HLA В15, которые, как известно, ассоциируются с иммунной эндокринопатией. Больше того, ИЗСД часто сочетается с другими формами аутоиммунной эндокринопатии, такими как аддисонова болезнь, тиреоидит Хашимото, гипертиреоз, пернициозная анемия, витилиго, злокачественная миопатия и коллагеноз сосудов (см. гл. 334). Все эти заболевания имеют тенденцию проявляться в определенных семьях. Кроме того, у многих больных инсулинза висимым диабетом в течение первого года после установления диагноза выявляются анти тела к клеткам островков Л ангерганса. Такие антитела присутствуют и в крови неконкор дантных по диабету монозиготных близнецов или тройней, которые заболевают диабетом в будущем. То же справедливо для сиблингов больных инсулинзависимым сахарным диа бетом. У 50—60% детей со свежевыявленным диабетом обнаружены Т-клетки-киллеры, причем эта цифра выше, чем в контрольной популяции. Следует отметить, что диабет, сход ный с таковым I типа у человека, спонтанно развивается у крыс линии ВВ. У больных животных обнаруживают инсулит, тиреоидит, а также антитела к клеткам панкреатичес ких островков, гладким мышцам, коллоиду щитовидной железы и париетальным клеткам желудка. Диабет у таких животных можно предупредить или вылечить их с помощью им муномодуляторов.

Что же вызывает аутоиммунный процесс? Во-первых, в крови обнаруживают увели чение отношения Т-хелперов к Т-супрессорам. Это может быть общим феноменом при им мунных эндокринных заболеваниях. Увеличение этого отношения обусловлено, вероятно, дефицитом супрессорных Т-клеток. Несбалансированная популяция хелперных Т-клеток должна была бы служить фактором, предрасполагающим к чрезмерному образованию антител при встрече с антигеном.

Во-вторых, на поверхности р-клеток появляются молекулы HLAII класса. Следует под черкнуть, что для активации Т-клеток-хелперов требуется присутствие молекул II класса и чужеродного антигена или аутоантигена. Идея заключается в том, что нормальная остров ковая клетка не экспрессирует молекул II класса, но после внедрения вируса (вероятно, вследствие продукции у-интерферона) такие молекулы на этой клетке появляются, что и делает ее потенциально «не своей». Активация иммунной системы зависит от экспрессиру смой аллели. Так, если присутствует HLA-DR2, вероятность возникновения диабета резко снижается, а если присутствуют HLA-DR3 или HLA-DR4 (или, вероятно, DQ-антиген), система должна была бы активироваться. Предполагаемая восприимчивость определяет ся соответствием между заново появляющимися молекулами II класса, необходимым мем бранным антигеном (чужеродным или аутологичным) и конкретной формой Т-клеточно го рецептора на хелперной Т-клетке. Это могло бы объяснить развитие ИЗСД при отсутст вии HLA-генов высокого риска. Иными словами, в некоторых случаях соответствие меж ду молекулами II класса и Т-клеточным рецептором существует даже в условиях экспрес сии обычной аллели низкого риска.

Как это наблюдается и при других опосредованных иммунологическими механизма ми эндокринопатиях, признаки активации иммунной системы со временем могут исчезать.

Так, антитела к островковым клеткам, присутствующие у впервые выявленных больных с ИЗСД 1 типа, примерно через год исчезают. Судя по способности секретировать эндоген ный цнсулин в ответ на пищевой стимул in vivo, присутствие антител к островковым клет кам коррелирует с остаточным количеством р-клеток. По мере исчезновения способности секретировать эндогенный инсулин исчезают и антитела к островковым клеткам. Дело в том, что с гибелью р-клеток исчезает стимул к иммунной реакции.

Разрушение Р-клеток и развитие ИЗСД. Поскольку у человека с развивающимся инсу линзависимым диабетом симптомы гипергликемии с полиурией и/или кетоацидозом час то возникают внезапно, долгое время считали, что повреждение р-клеток происходит очень быстро. Однако во многих случаях (в большинстве?) можно наблюдать медленное (в тече ние нескольких лет) истощение резервов инсулина. Пониманию л о г о способствовали ис следования дискордантности по диабету среди близнецов и тройней, когда у одного из близнецов диабет развивался через много лет после возникновения болезни у другого. При медленном течении болезни самым ранним признаком патологии служит появление анти тел к островковым клеткам в период, когда уровень сахара в крови еще не превышает нор мы, а толерантность к глюкозе остается нормальной. Не меняется и реакция инсулина на нагрузку глюкозой. Затем наступает фаза, когда единственным метаболическим сдвигом является снижение толерантности к глюкозе. Уровень сахара в крови натощак остается нормальным. На третьей стадии развивается гипергликемия натощак, но кетоза не наблю дается даже при плохом контроле диабета. С клинической точки зрения, это инсулиннеза внеимый сахарный.диабет. Однако со временем, особенно в условиях стресса, могут воз никать зависимость от инсулина и кетоацидоз. Как отмечалось выше, у многих больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом без ожирения на самом деле может быть мед ленная аутоиммунная форма заболевания.

Иммунологическое разрушение р-клеток происходит, вероятно, как гуморальным, так и клеточно-оносредованным механизмом. Вначале, по-видимому, основную роль играют антитела. Известны два типа антител: цитоплазматические и поверхностные. Обычно у данного больного одновременно присутствуют и те и другие, но могут встречаться и ка кие-либо одни. Антитела к поверхности островковых клеток способны фиксировать ком племент и лизировать р-клетки. Очевидно, эти антитела нарушают секрецию инсулина еще до того, как р-клетка будет физически повреждена. Они взаимодействуют с мембранным антигеном, который пока точно не охарактеризован. На каком-то этапе начинают дей ствовать цитотоксические Т-лимфоциты и антителозависимые киллерные Т-клетки и дес труктивный процесс завершается. К моменту, когда диабет становится явным, большинст во инсулинпродуцирующих клеток уже разрушено. По некоторым данным, при диабете 1 типа масса поджелудочной железы при вскрытии составляла в среднем 40 г (82 г в контро ле). Масса эндокринных клеток у лиц с ИЗСД снижалась с 1395 до 413 мг, а масса р-клеток, которая в норме составляет 850 мг, оказалась вообще неопределимой. Поскольку а-клетки остаются в основном ннтактными, отношение глюкогонпродуцирющих клеток к инсулин продуцирующим достигало бесконечности.

Патогенез инсулиннезависимого диабета II типа Успехи в понимании патогенеза инсулиннезависимого диабета незначительны. Хотя эта болезнь поражает членов определенных семей, способы его наследования неизвестны, з а исключением варианта, называемого д и а б е т в з р о с л о г о т и п а у д е т е й (MOD Y). Он проявляется легкой гипергликемией у молодых лиц, которые резистентны к кетозу. На то, что оно передается как аутосомно-доминантный признак, указывают четы ре группы фактов. Во-первых, при обследовании более 20 семей была обнаружена прямая передача в трех поколениях. Во-вторых, при наличии диабета у одного из родителей отно шение больных диабетом детей к здоровым составляет 1:1. В-третьих, болезнь имеется при мерно у 90% облигатных носителей. В-четвертых, прямая передача от мужчины к мужчине исключает наследование, сцепленное с X-хромосомой.

При И НЗСД не выявлено каких-либо ассоциаций с HLA и не предполагается участие в его патогенезе аутоиммунных механизмов. 51-Фланкирующая область структурного гена инсулина, локализованного на коротком плече 11-й хромосомы, полиморфна по числу и организации соседних повторяющихся нуклеотидов, начиная с 363-й пары оснований пе ред участком транскрипции (см. гл. 58). Вначале полагали, что с наличием ИНЗСД I типа коррелирует гомозиготность по длинной вставке (более 1500 пар оснований), но последу ющие работы не подтвердили уникальности такой связи. Генетическим маркером некото рых форм болезни 11 типа предлагали считать также вызываемое алкоголем покраснение лица после приема хлорпропамида. Какова бы ни была природа генетических влияний, они проявляются достаточно сильно, поскольку показатель конкордантности по диабету среди близнецов с заболеванием 11 типа достигает 100%. Точно так же риск заболевания у потомков и сиблингов больных с ИНЗСД выше, чем риск при диабете I типа.

У больных с ИНЗСД 2-го типа выявлены два физиологических дефекта: нарушенная секреция инсулина и резистентность тканей-мишеней к его действию. Какой из этих дефек тов первичен, неясно. Большинство больных диабетом 11 типа страдают ожиранием, часто массивным, и на этом основании предполагается, что связанная с ожирением инсулиноре зистентность приводит к истощению р-клеток, т. е. что секреторный дефект вторичен.

С другой стороны, многие лица с массивным ожирением не страдают диабетом, у них не нарушена толерантность к глюкозе. Это свидетельствует о том, что само по себе ожирение при нормальной реактивности р-клеток не приводит к диабету. Картина осложняется еще и тем, что нарушение секреторной функции р-клеток может обусловливаться гиперглике мией, а инсулинорезистентность — относительной инсулиновой недостаточностью. Ин тенсивная терапия диетой или инсулином способствует нормализации уровня сахара в крови, может частично восстанавливать способность к секреции инсулина, равно как и чувствительность к нему. К сожалению, это не помогает решить вопрос о первичности того или иного нарушения: секреторного дефекта или инсулинорезистентности. Автор считает, что первоначально нарушения происходят в островковых клетках и именно эти наруше ния лежат в основе развития диабета, но при этом отмечает, что для возникновения явной гипергликемии необходима приобретенная (обычно связанная с ожирением) инсулиноре зистентность. Такая точка зрения согласуется с данными о том, что масса р-клеток при ИНЗСД II типа в отличие от ситуации при ИЗСД I типа не меняется.

Хотя инсулинорезистентность при ИНЗСД II типа сопровождается снижением числа инсулиновых рецепторов, она имеет в основном пострецепторную природу. Если резуль таты экспериментов на животных применимы к человеку, то пострецепторный дефект за ключается, по всей вероятности, в недостаточности связанных с микросомами глюкозо транспортирующнх единиц. Эти единицы, облегчающие диффузию глюкозы через плаз матическую мембрану, в норме быстро мобилизуются при взаимодействии инсулина с его рецептором на той же мембране. У крыс с ожирением или с экспериментальным диабетом внутриклеточные запасы таких переносчиков снижены, восстановить же их можно сниже нием массы тела и инсулинотерапией соответственно.

Редкая форма ИНЗСД II типа, клинически протекающая легко, обусловлена продук цией аномального инсулина, который плохо взаимодействует с инсулиновыми рецептора ми. Такие больные нормально реагируют на экзогенный инсулин.

Клинические проявления Симптоматика сахарного диабета у больных варьирует. Чаще всего они обращаются к врачу по поводу нарушений, связанных с гипергликемией (полиурия, полидипсия, поли фагия), но первым сигналом может быть и острая декомпенсация метаболизма, приводя щая к диабетической коме. Иногда вначале проявляются дегенеративные осложнения, та кие как невропатия, а симптомы гипергликемии отсутствуют. Нарушения метаболизма обусловлены относительной или абсолютной недостаточностью инсулина и относитель ным или абсолютным избытком глюкагона. Обычно к декомпенсации метаболизма при водит именно повышение молярного отношения глюкагон/инсулин. Это отношение мо жет меняться вследствие как снижения уровня инсулина, так и возрастания концентрации глюкагона отдельно или вместе. Теоретически тот же эффект должно было бы давать изме нение биологической реакции на любой из этих гормонов. Так, инсулинорезистентность могла бы вызывать метаболические эффекты, свойственные возрастанию отношения глю кагон/инсулин, хотя бы это отношение, рассчитанное по результатам радиоиммунологи ческого определения обоих гормонов в плазме, и не было бы значительно изменено или лаже оказывалось бы сниженным (если глюкагон биологически активен, а инсулин отно сительно неактивен). Связь между метаболическими нарушениями и дегенеративными ос ложнениями обсуждается ниже. В типичных случаях клинические проявления ИЗСД и ИНЗСД различны (табл. 327-3).

Инсулинзависимый диабет. Инсулинзависимый диабет возникает, как правило, в воз расте до 40 лет. В США наиболее часто заболевают лица в возрасте около 14 лет. Болезнь протекает остро. Жажда, чрезмерное мочеотделение, повышенный аппетит проявляются в течение нескольких дней, резко снижается масса тела. У некоторых больных наблюдается кс i оацидоз, возникающий во время иптеркуррентного заболевания или после хирургичес кой операции. Больные диабетом I типа могут иметь нормальную массу тела или быть истощенными в зависимости от интервала времени между появлением симптомов и нача ломпечения (см. табл. 327-3). В характерных случаях уровень инсулина в плазме низок или вообще не определяется. Уровень глюкагона повышен, но под действием инсулина снижа ется. После появления симптомов необходима терапия инсулином. Иногда начальный эпи зод кетоацидоза сменяется бессимптомным периодом (период «медового месяца»), когда лечения не требуется. Вероятное объяснение этого феномена дано на рис. 327-2.

Инсулиннезависимый диабет. Заболевание поражает обычно лиц среднего или пожи лого возраста. В типичном случае больной страдает ожирением. Симптомы развиваются Т а б л и ц а 327-3. Общая характеристика ИЗСД и ИНЗСД Характеристика ИЗСД ИНЗСД Генетический локус 6-я хромосома 11-я хромосома (?) Возраст больного в начале Менее 40 лет Более 40 лет болезни Телосложение От нормального до исто- Ожирение щенного Инсулин в плазме От низкого уровня до пол- От нормального до высоко ного отсутствия го Высокий уровень, подавляе- Высокий уровень, неподав Глюкагон в плазме ляемый мый Острые осложнения Kciоацидоз Гиперосмолярная кома Инсулинотерапия Эффективна или неэффек Эффективна тивна Эффективно Лечение препаратами суль- Неэффективно фонилмочевины 7—1340 Острый стресс Период «медового месяца»

диабет ^Квтоецидоз 12 13 Годы Рис. 327-2. Схематические изображение периода «медового месяца».

На рисунке показана постепенно снижающаяся способность к секреции инсулина у человека, который вскоре заболеет диабетом. В возрасте около 137, лет инсулина стало недостаточно, чтобы удерживать уровень глюкозы в плазме крови в нормальных пределах. В 12-летнем возрасте возник эпизод кетоаци доза, например, в связи с острым аппендицитом. По-видимому, вызванный стрессом выброс адренали на блокировал секрецию инсулина и вызвал этот синдром. У здорового человека запас инсулина таков, что обеспечивает адекватную секрецию инсулина, несмотря на стресс. После того, как стрессовое со стояние было ликвидировано, способность секретировать инсулин возвратилась к исходному уровню и оставалась на достаточном уровне еще в течение I года, что изображено заштрихованной областью.

Это и есть период «медового месяца».

медленнее, чем при ИЗСД, и диагноз часто ставят по повышенному уровню глюкозы, об наруженному при лабораторном исследовании, у лица, не предъявляющего никаких жа лоб. В отличие от инсулинзависимого диабета уровень инсулина в плазме в абсолютных единицах нормальный или повышен, хотя и ниже того, которого следовало бы ожидать, исходя из концентрации глюкозы в плазме, т. е. имеется относительная инсулиновая недо статочность. Иначе говоря, у здоровых людей при повышении содержания глюкозы в плаз ме до диабетического уровня концентрация инсулина должна была бы быть выше. Это свидетельствует об упомянутом ранее дефекте секреции инсулина при ИНЗСД. Метабо лизм глюкагона при инсулиннезависимом диабете подчиняется сложным закономернос тям. Хотя его повышенная концентрация в плазме натощак и может снижаться под влия нием больших доз инсулина, усиленная реакция глюкагона на пищевые вещества оказы вается неподавляемой, т. е. функция а-клеток нарушается. По неизвестным причинам у больных инсулиннезависимым диабетом кетоацидоз не развивается. При декомпенсации они впадают в гиперосмолярную некетозную кому. Одна из гипотез, объясняющих отсут ствие кетоацидоза при стрессе, заключается в том, что печень таких больных резистентна к глюкагопу и уровень малонил-КоА остается высоким, ингибируя окисление жирных кис лот по кетогенному пути (см. ниже). Если удается снизить массу тела, больным не требует ся иного лечения, кроме диетотерапии. Большинство больных, которым диетотерапии не достаточно, реагируют на препараты сульфонилмочевины, но у многих из них гипергли кемия и в этом случае снижается в меньшей степени, чем нужно для компенсации диабета.

Именно поэтому многие больные с И НЗСД получают инсулин.

Лечение Диета. Вначале оценивают суточную потребность в количестве калорий, исходя из иде альной массы тела (определяемой по таблицам страхования жизни). На основании этого рассчитывают необходимые количества углеводов, жиров и белка и составляют диету с учетом системы эквивалентов, разработанной Американской Диабетологичсской Ассоци ацией. Рекомендации Совета по пищевым продуктам и питанию для взрослых лиц со сред ней физической активностью с возрастом уменьшаются и колеблются от 42 ккал/кг массы тела для 18-летних юношей до 33 ккал/кг для 75-летних женщин. Как правило, следует по греблять несколько меньшее количество калорий, чем указано в официальных рекомен дациях: мужчинам целесообразно начинать с 36 ккал/кг, женщинам с 34 ккал/кг. Но иног да для достижения желаемой массы тела может потребоваться некоторое увеличение или уменьшение этих показателей.

Минимальная потребность в белке при хорошем питании составляет примерно 0,9 г/кг массы тела в день. Рекомендуемое содержание углеводов — 40—60% от общей калорийности диеты, но в отдельных случаях оно может быть увеличено до 85%. К белко во-углеводной пище добавляют достаточное количество жиров, чтобы довести потребле ние калорий до желаемого уровня. Хотя из диеты больных диабетом сахарозу обычно ис ключают, но ряд исследований свидетельствует о том, что при умеренном потреблении са хара гипергликемия после еды не усиливается. В настоящее время большинство диет для больных диабетом предусматривает включение полиненасыщенных жиров в качестве про тивоатерогенного средства. Часто также рекомендуют увеличить содержание пищевых во „чокон.

После принятия решения относительно необходимого потребления калорий и их рас пределения между жирами, белками и углеводами составляют диету с указанием конкрет ных эквивалентов (табл. 327-4)'. Например, диета в 2200 ккал, в которой 50% калорийнос ти составляют углеводы, а количество белка равно 1—1,5 г/кг массы тела, может включать 2 молочных, 7 фруктовых, 12 хлебных, 8 мясных, 4 жировых эквивалента и неограничен ное количество овощей типа А (табл. 327-5). На практике обычно используют предвари тельно рассчитанные диеты с определенным содержанием калорий, которые составлены Американской Диабетологической Ассоциацией. Особое внимание следует уделять тем про дуктам, которые больной любит и которые ему доступны. Продукты целесообразно снача ла взвесить и измерить. Диету для больных диабетом устанавливают надолго, поэтому необходимо учитывать все ее стороны. Однако разовые или двухразовые нарушения в приеме пищи возможны. Так, больным диабетом подросткам можно в качестве особого поощрения разрешить съесть обычно запрещаемый десерт, но они должны понимать, что завтра необходимо будет вернуться к диете. Даже у взрослых методика «поощрения» час то обеспечивает лучшее соблюдение диеты, чем более жесткие требования. В идеальном случае больные должны пройти обучение у диетологов по определенной программе. Та кие уроки можно организовать в крупных лечебных учреждениях. Если больной живет в небольшом селении, ему, вероятно, следует пройти начальное обучение в более круп ном центре.

Для больных диабетом, получающих инсулин, также важно распределять калории, чтобы исключить гипогликемию. Типичная схема могла бы быть следующей: 20% от об щей калорийности на завтрак, 35% — на ленч, 30% — на обед и 15% — на ужин. Иногда оказывается необходимым и полдник. При разном образе жизни необходимо по-разному распределять калории в течение дня: так, человек, работающий по вечерам или ночью, должен изменить время максимального приема пищи.

Определение реальных реакций гликемии на потребление пищи поставило под сомне ние традиционный подход к диетотерапии. В настоящее время установлено, что продукты одного веса и содержащие одинаковое количество жиров, углеводов или белков могут обус ловливать разный прирост глюкозы в плазме после еды. Для отражения этих различий введено понятий «гликемический индекс». При расчете гликемического индекса определя ют средний уровень глюкозы в плазме на 2—3-часовой период после приема данного про дукта и сравнивают этот уровень с таковым после приема стандартной пищи известного состава, например хлеба. В принципе такой подход оправдан, поскольку он дает представ ление о реальной реакции гликемии на пищевые продукты. Однако применять его ко всем больным диабетом пока нельзя. Нужно проверить продукты и их возможные сочетания, прежде чем диеты, основанные на гликемических индексах, удастся сравнить с диетами, основанными на стандартных эквивалентах, в обычных условиях.

Значение диеты при лечении больных зависит от типа заболевания. У больных, нуж дающихся в инсулине, особенно у тех, кто находится на интенсивном инсулиновом режи ме, состав диеты не играет решающей роли, так как инсулинотерапию можно «подстро ить» под широкие колебания рациона. Больные инсулиннезависимым диабетом, не полу чающие экзогенного инсулина, должны более строго придерживаться назначенной диеты, поскольку эндогенные резервы инсулина у них ограничены. Такие больные могут реаги ровать на возросшие потребности, создаваемые избытком калорий или большим потреб Копии перечней эквивалентов для планирования питания можно получить из Аме риканской Диабетологической Ассоциации. Национальный Центр Обслуживания, Duke Street, Р. О. Box 25757, Alexandria, VA 22313, или из любого филиала Ассоциации.

7* Т а б л и ц а 327-4. Состав пищевых эквивалентов' Эквивалент Калории Углеводы, г Жиры, г Белок, г Молоко 170 12 10 Овощи 2 35 7 — Фрукты 40 10 — — !

Хлеб 70 15 — Мясо 75' — Жир 45 — — Приведен состав одного эквивалента.

Овощи типа А содержат мало углеводов, жиров или белка, и их можно есть в любом ко личестве. Приведены эквиваленты для овощей типа Б.

Расчетная цифра для эквивалента хлеба — 68 кал, а для эквивалента мяса — 73 кал, исхо дя из 4 ккал/г для углеводов и белка и 9 ккал/г для жира. Цифры 70 и 75 кал привены для облегчения расчетов.

Т а б л и ц а 327-5. Диета для больных диабетом, рассчитанная на 2200 кал (50 % углево дов) Количество Калории Углеводы, г Жир, г Белок, г Эквивалент 2 Молоко 340 20 Потребление овощей типа А не ограничено Овощи ' 7 Фрукты 280 -- — Хлеб 12 — — Молоко 8 Жир 4 180 — — 2240 Всего... 80 (50%) (33%) (17%) К овощам типа Б относятся свекла, морковь, лук, зеленый горошек, тыква, брюква, ка бачки и репа. По желанию полчашки—чашку можно заменить на один фруктовый экви валент. Потребление всех других распространенных овощей не ограничивается.

лением легко всасывающихся углеводов. Таким образом, у лиц с инсулиннезавнсимым диабетом диета имеет первостепенное значение.

Инсулин. Инсулин необходим всем больным диабетом I типа и многим больным с ин сулиннезависимым диабетом. Если врач не назначает лекарственные препараты перорально (см. ниже), то все больные с ННЗСД, не реагирующие на диетотерапию, должны получать инсулин. Контролировать симптомы диабета с помощью инсулина очень легко, но даже при проведении множественных инъекций обычного инсулина или использовании инфу зионкых насосов трудно поддерживать нормальный уровень сахара крови круглосуточ но. Еще труднее сделать это с помощью традиционной инсулинотсрапии, предполагаю щей одну или две инъекции гормона в сутки. У здорового человека концентрация глюко зы в плазме постоянно сохраняется в узких пределах, несмотря на эпизодический характер приема пищи. Во время еды секреция инсулина быстро возрастает, и всасываемые углево ды быстро поступают в печень и другие ткани. В результате даже после еды содержание глюкозы в плазме у здорового человека не достигает гипергликемического или глюкозу рнческого уровня. По мере того как концентрация глюкозы под действием инсулина пада ет, секреция гормона тормозится и в кровь выделяются контррегуляторные гормоны, преду преждающие возникновение гипогликемии. Так, обеспечивается плавная регуляция уров ня глюкозы в плазме в ходе всего процесса всасывания пищи. У больных диабетом, полу чающих инъекции инсулина, эти физиологические реакции не воспроизводятся. Если вво дить такое количество инсулина, которое будет достаточно для сохранения нормального уровня глюкозы после еды, то по завершении процесса всасывания количество инсулина окажется слишком большим и возникнет гипогликемия. Та же проблема существует и при использовании инфузионных насосов или множественных инъекций инсулина с целью жес ткого контроля за течением диабета.

Несмотря на эти трудности, шггенсивную инсулшютерапию рекомендуют часто, пос кольку считается, что при под/держании нормальной или почти нормальной концентра ции глюкозы в плазме в течение суток можно предотвратить или частично снять некото рые возникающие осложнения. Существуют три режима ннсулинотерапин: обычный, мно жественные подкожные инъекции (MlIII) и постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ). О б ы ч н а я и н с у л и н о т е р а и и я предполагает одну или две иньекции в сутки инсулина промежуточного действия, такого как цинк-инсулин (инсулин ленте) или инсулин-изофан (NPH-инсулин) с добавлением небольших количеств обычною инсулина или без него. Пели при постановке диагноза у больного нет других остро протекающих заболеваний, лечение можно начинать амбулаторно, обеспечив пациента инструкциями в отношении диеты, применения инсулина и оценки своего состояния, причем должна быть возможность телефонной консультации у врача. Лечение взрослых больных с нормальной массой тела можно начинать с дозы 15—20 ЕД в сутки (рассчитанная скорость продукции инсулина у лиц с нормальной массой тела без диабета составляет примерно 25 БД в сугки).

При ожирении из-за инсулннорезистентности лечение можно начинать с 25 30 НД в сут ки. Целесообразно в течение нескольких суток не менять дозу инсулина. Исключение со ставляют случаи гипогликемии, когда дозу инсулина необходимо немедленно снизить, если только гипогликемия не носит случайного характера (например, чрезмерная физическая нагрузка). Как правило, при каждой смене дозы инсулина ее нельзя менять больше чем на 5—10 ЕД. Однократная инъекция инсулина в сутки, вероятно, бывает достаточной только у тех больных, у которых сохранилась остаточная способность к секреции инсулина. Если контролировать состояние больного не удается, дозу нужно дробить: примерно 2/j общего количества инсулина вводить перед завтраком, а остальное — перед ужином. 11ри общей дозе инсулина 50—60 ЕД в сутки почти всегда показаны две инъекции, но и при меньшей общей дозе предпочтительнее две инъекции, так как срок максимального действия проме жуточных иисулинов, по-видимому, зависит от дозы т. е. в малой дозе максимальная ак тивность инсулина проявляется быстрее, но и снижается раньше, чем в большой. Многие врачи даже в начале лечения добавляют обычный инсулин к препарату промежуточного действия. Таким образом, если схема лечения предполагает однократную дозу, можно на чинать с 20 ЕД инсулина промежуточного действия и 5 БД обычного инсулина, а не с 25 ЕД только препарата промежуточного действия. Это обосновано тем, что обычный ин сулин быстро снижает уровень глюкозы в плазме, после чего медленнее всасывающийся инсулин лишь поддерживает сниженный уровень. Большинство больных, находящихся на двух инъекциях инсулина в сутки, также получают смесь инсулинов обычного и промежу точного действия, например 25 ЕД NPH плюс 10 ЕД обычного инсулина перед завтраком и 10 NPH плюс 5 ЕД обычного инсулина перед ужином. Все больные должны помнить о необходимости снижать дозу инсулина перед дополнительной физической активностью или работой. Степень такого снижения определяют методом проб и ошибок, хотя для на чала целесообразно уменьшить дозу на 5—10 ЕД. Снижение уровня глюкозы в крови при физической нагрузке обусловлено главным образом ростом энергопотребностен ранее не сокращавшихся мышц. Более быстрое всасывание инсулина из мест введения играет мень шую роль. И наоборот, перед приемом пищи, содержащей дополнительные калории, или потреблением обычно исключаемых из диеты продуктов (например, когда больной диабе том должен быть на банкете или когда подросток позволяет себе лакомство) следует до полнительно вводить некоторое количество обычного инсулина. Больным, желающим са мостоятельно контролировать уровень глюкозы в плазме, можно предложить алгоритм изменения режима инсулинотерапии. Такого рода протокол приведен в табл. 327-6. Боль ных, которым трудно контролировать свое состояние, нужно поместить в стационар, где с Т а б л и ц а 327-6. «Подстройка» доз инсулина при обычной инсулинотерапии' Обычный инсулин, ЕД (смешивать с дозой инсулина промежуточного действия) Уровень сахара в крови, мг% завтрак ужин 51—100 8 101—150 10 151—200 12 б 201—250 14 251—300 16 Выше 300 • 20 ' Если уровень сахара в крови больного находится в приемлемых границах (60—200 мг%), можно рекомендовать изменение доз обычного инсулина, как показано в таблице. Дан ная схема принята для больного, достаточно компенсированного в условиях введения 25 ЕД NPH плюс 10 ЕД обычного инсулина перед завтраком и 10 ЕД NPH плюс 5 ЕД обычного инсулина перед ужином. Изменение метаболического состояния может потре бовать как изменения доз инсулина промежуточного действия, так и использования сколь зящей шкалы доз обычного инсулина.

помощью частых определений уровня глюкозы в плазме можно подобрать режим тера пии.

Методика множественных подкожных инъекций инсулина предусматривает однократное введение промежуточного или долгодействующего инсули на вечером и инъекции обычного инсулина перед каждым приемом пищи. Чтобы прове рить эффективность этого метода и нормализовать уровень глюкозы в плазме, необходим самоконтроль гликемии в домашних условиях. Один из подходов к началу такой терапии заключается во введении перед сном 25% суточной дозы инсулина промежуточного дейст вия (NPH или ленте), которую больной получал ранее, а остальные 75% в виде простого инсулина, разделенные на 40,30 и 30% за 30 мин до завтрака, ленча и ужина соответствен но. Альтернативная схема предусматривает инъекции без введения инсулина промежуточ ного действия ночью, но с применением долгодействующего инсулина [например, депо цинк-инсулина (ультраленте) или протамин-цинк-инсулина (ПЦИ)] перед ужином. Дозы «подстраивают» в соответствии с уровнем глюкозы в плазме. Применяют множество раз ных схем, и все они представляют собой скользящие шкалы, учитывающие уровень глюко зы в плазме. Типичная схема, базирующаяся на результатах определения уровня глюкозы в плазме в домашних условиях, показана в табл. 327-7. Некоторые больные нуждаются в иных дозировках. Конкретные детали можно найти в публикациях, посвященных данной методике (например, Schiffrin и Belmonte или монография Schade и соавт.).

МПИ могут оказаться эффективным средством нормализации гликемии и, по некото рым данным, не уступают в этом отношении П П И И.

М е т о д и к а п о с т о я н н о й п о д к о ж н о й и н ф у з и и и н с у л и н а основана на использовании небольшого насоса на батарейках, который подает инсулин под кожу стенки живота обычно через иглу 27-го размера с лепестками. При ППИ инсулин поступа ет с базальнои скоростью непрерывно в течение суток, но существует программа увеличе ния скорости его поступления перед приемом пищи. Дозировку меняют в соответствии с результатами определения глюкозы в капиллярной крови, как это делается и при МПИ.

Как правило, с базальнои скоростью вводят 40% общей суточной дозы инсулина, а осталь ной — в виде разовых инъекций перед едой. Вряд ли можно сомневаться о том, что с по мощью ППИ содержание сахара удается контролировать лучше, чем путем общепринятой терапии. По мере улучшения контроля улучшается и самочувствие большинства больных.

Тем не менее, хотя инсулиновые инфузионные насосы привлекают внимание больных и многих врачей, их нельзя применять без разбора. У больных, которые постоянно поддер 327-7. «Подстройка» доз инсулина при методике множественных инъекций ' Таблица Начала терапии I.

A. 0,6—0,7 ЕД инсулина на 1 кг массы тела Б. 25% NPH в 9 ч вечера;

75% — обычный инсулин в дробных дозах (40% перед завтраком, 30% перед ленчем, 30% перед ужином) B. Изменение дозы NPH каждые 48 ч, исходя из уровня глюкозы в крови натощак:

менее 60 мг% — снять 2 ЕД более 90 мг% — прибавить 2 ЕД Г. Изменение дозы обычного инсулина каждые 48 ч, исходя из гликемии через 1 ч после еды:

менее 60 мг% — снять 2 ЕД более 140 мг% — прибавить 2 ЕД II. Ежедневная терапия Гликемия до еды, мг% Обычный инсулин, единицы — менее без изменений 61— 91— 121— 151— 201— более В начале лечения дозы инсулина подбирают так, чтобы достичь желаемого уровня глике мии (см. табл. 327-8). После первоначальной стабилизации применяют различные схемы для поддержания жесткого контроля. Например, если больной после перехода на МПИ нуждается в 12 ЕД обычного инсулина перед завтраком, но уровень сахара крови в этот момент составляет 160 мг%, то следует вводить не 12, а 15 ЕД обычного инсулина. Из:

Schiffrin and Belmonte (адаптировано).

живают уровень глюкозы в плазме ниже 100 мг% (1000 мг/л), существует реальная опас ность гипогликемии, особенно по ночам. Снижение уровня глюкозы в плазме на 50 мг% (500 мг/л) может и не иметь значения, когда исходный ее уровень равен 150 мг% (1500 мг/л), но если он составляет всего 60 мг% (600 мг/л), то такое снижение может оказаться смертель ным. Среди больных, пользовавшихся насосами, имелось несколько смертельных случаев от гипогликемии. По мнению автора, насосы следует применять только у очень дисципли нированных и стремящихся к этому больных, которые находятся под наблюдением вра чей, имеющих большой опыт работы с такими аппаратами. Помимо опасности гипогли кемии, могут наблюдаться местные реакции на инсулин и нагноения.

В одной или двух клиниках катетеры инсулиновых инфузионных насосов помещали не подкожно, а внутривенно. Хотя, судя по сообщениям, серьезных осложнений при этом не возникало, такая методика не годится для рутинного применения. Делались попытки использовать и интраабдоминальные инсулиновые насосы, резервуары которых могли заполняться снаружи. Пока преимущества этого способа сомнительны.

Кому же можно рекомендовать жесткий контроль с помощью МПИ или ППИИ? Су ществуют лишь два показания — беременность и пересадка почки. Поддержание нормаль ного уровня глюкозы в плазме во время беременности предотвращает макросомию и ды хательный дистресс у плода и уменьшает перинатальную смертность. К сожалению, кон троль гликемии после зачатия не предупреждает врожденные пороки, связанные с диабе том. Это означает, что максимальную безопасность для плода обеспечивает лишь жесткий контроль диабета до оплодотворения. Общепринятые методы лечения больных диабетом при беременности не годятся;

интенсивное лечение нужно начинать еще на стадии плани рования беременности. Причисление больных с пересаженной почкой к этой категории основано на том, что в здоровой трансплантированной почке быстро развивается диабе тическая нефропатия. Надежда лишь на то, что при улучшении контроля обмена веществ такие изменения удастся замедлить или предотвратить.

У большинства больных инсулинзависимым диабетом жесткий контроль — вопрос выбора. Поскольку при таких схемах лечения от больного требуется очень много, необхо димо заранее оценить надежность его согласия принять на себя ответственность за лече ние. Определение уровня глюкозы обходится недешево, и материальное положение боль ного также надо учитывать. Даже если жесткий контроль и не гарантирует профилактики поздних осложнений, при правильном подборе больных он оправдывает себя, так как пос ле нормализации метаболизма улучшается самочувствие, а также потому, что вникание в клинические детали придает больным диабетом ощущение уверенности в себе и независи мости, которые в другом случае легко утрачиваются. Жесткий контроль не всегда показан очень пожилым людям, а также при наличии сердечно-сосудистых, цереброваскулярных или диабетических осложнений.

Если больному диабетом предстоит хирургическая операция, инсулин промежуточ ной продолжительности действия отменяют и лечение продолжают только обычным инсу лином. Эффективный метод — добавление 10—20 ЕД инсулина к 1 л 5% раствора глюко зы в воде при скорости инфузии 100—150 мл/ч. Определение уровня глюкозы в плазме капиллярной крови позволяет вовремя изменить скорость инфузии, чтобы избежать гипо или гипергликемии. Можно также вводить 10 ЕД обычного инсулина подкожно и вливать 5—10%раствор глюкозы со скоростью, исключающей резкие изменения концентрации глю козы.

Виды инсулина. Существует несколько различных видов инсулина. При неотложных состояниях у больных диабетом, а также в программах МПИ и ППИИ применяют быс тродействующие препараты. При обычной терапии и в режиме МПИ используют препа раты промежуточного срока действия. Как уже отмечалось, долгодействующие смеси ис пользуют при трехинъекционной схеме МПИ. Сроки наступления максимального эффек та и продолжительность действия инсулинов у разных больных неодинаковы и зависят от способа введения и дозы препарата. У больных диабетом, получающих инсулин, его ги иогликемизирующий эффект развивается позднее, чем у здоровых лиц, что связано, веро ятно, с присутствием в плазме больных аитииисулиновых антител. Установлено, что при подкожном введении обычного инсулина он начинает действовать у больных диабетом примерно через 1 ч, максимального эффекта достигает через 6 ч и сохраняет свое действие в среднем 16 ч, тогда как у здоровых людей действие инсулина начиналось уже через не сколько минут, максимальный эффект регистрировали примерно через 2 ч, а длительность действия составляла всего 6—8 ч. При введении NPH-инсулина он начинал действовать у больных диабетом через 2 Чг ч, максимального эффекта достигал через 11 ч и имел общую продолжительность действия 25 ч, что ближе совпадает с соответствующими параметрами у здоровых людей.

Имеющиеся в продаже препарата инсулина содержат по 100 ЕД в 1 мл, хотя можно приобрести и инсулин, содержащий 500 ЕД в 1 мл. В настоящее время все они очищенные, т. е. загрязнение проинсулином меньше 10 частей на 1 млн. Некоторые препараты содер жат всего 1 часть проинсулина на 1 млн. Все еще широко применяются инсулины животно го происхождения (бычий, свиной), но теперь доступен и инсулин, идентичный человечес кому. Преимущество очищенных инсулинов животного происхождения заключается в том, что при их введении несколько реже образуются антиинсулиновые антитела (IgG), чем при введении «человеческого» гормона. Су шествующие цены позволяютшироко прописывать «человеческий» инсулин. Как отмечалось выше, производятся (хотя и не всеми фирмами) различные препараты короткодействующих, промежуточных и долгодействующих инсу линов. Для общепринятой терапии чаще всего применяют инсулины ленте и NPH, биоло гический эффект которых примерно одинаков, но инсулин ленте, по-видимому, несколько более иммупогенен и хуже смешивается с обычным инсулином, чем NPH.


Самоконтроль уровня глюкозы. Многие годы эффективность лечения больных диабе том оценивали по динамике симптомов (таких, как частота ноктурии) и результатам опре деления глюкозы в моче полуколичественными методами. Поскольку у здорового челове ка почки начинают «пропускать» глюкозу при концентрации ее в плазме 180—200 мг% (1800—2000 мг/л), причем с прогресеировапием поражения почек этот порог может воз растать, оценка глюкозурии лишь незначительно способствует поддержанию близкого к норме уровня глюкозы в плазме. Поэтому в настоящее время большинство больных, полу чающих инсулин, контролируют свое состояние и вносят коррективы в лечение, основыва ясь на результатах самостоятельного определения уровня сахара в капиллярной крови. Не говоря уже о том, что такие определения необходимы при всех схемах лечения, предусмат ривающих изменение доз инсулина, возможность по желанию самому оценивать уровень глюкозы в крови оказывает благоприятное действие. Это придает больному уверенность в себе, чувство независимости, повышает вероятность лечебного эффекта (например, можно сразу же убедиться в нарушении диеты), позволяетраньше обнаружить начало гипоглике мии и документировать ее при появлении настораживающих симптомов.

Уровень глюкозы в крови можно определять визуально с помощью покрытых реаген тами полосок бумаги, но обычно предпочитают пользоваться автоматическим прибором, поскольку многим больным трудно точно определить оттенки цвета бумажной полоски и, кроме того, на результаты такого определения может влиять субъективное желание боль ного. Цифру же, показываемую прибором, игнорировать труднее. Имеются различные анализаторы глюкозы. Предпочтительнее пользоваться «сухой» системой (т. е. не требую щей отмывания полоски). Цена прибора вместе с пружинным иглодержателем и иглами около 200 долларов, и деньги на это многие больные получают по страховой карточке.

Больных нужно научить пользоваться прибором. Чтобы проверить точность самоконтро ля, больным рекомендуется периодически одновременно определять сахар крови в лабора тории. Исследования показали, что с помощью этих методик больные могутточно опреде лять уровень глюкозы в крови.

Хотя анализы мочи на сахар в настоящее время редко используют для оценки течения диабета, но определение кетоновых тел в моче сохраняет свое значение.

Цели терапии. Среди диабетологов нет единого мнения о том, каков должен быть уро вей* глюкозы в крови, к поддержанию постоянства которого следует стремиться. Мнение автора по этому вопросу приведено в табл. 327-8. «Приемлемые» уровни должны были бы служить ориентиром при общепринятой терапии по двухразовой схеме введения проме жуточного и обычного инсулина. Верхняя граница — 200 мг% (2000 мг/л) после еды про извольна, но она учитывает полученные в популяции индейцев Пима данные о том, что при показателях меньше 200 мг% (2000 мл/л) через 2 ч после проведения теста толерантнос ти к глюкозе осложнения диабета встречаются редко. Колонка «идеальных» цифр показы вает те уровни гликемии, к которым следует стремиться при строгих режимах терапии.

Хотя некоторые авторы подходят к проблеме еще строже и предпочитают стремтъся к тому, чтобы уровень гликемии через 1 ч после еды не превышал 140 мг% (1480 мг/л), это увеличивает опасность возникновения гипогликемии. Как правило, исключить тяжелую гипогликемию важнее, чем гипергликемию, так как первая создает острую угрозу для жиз ни больного или окружающих (например, в случае автомобильной катастрофы), а небла гоприятные эффекты гипергликемии развиваются гораздо дольше и менее отчетливы.

Гипогликемия, эффект Сомоджи и феномен утренней зари (см. также гл. 329). У боль ных инсулинзависимым диабетом, особенно при большом желании удержать гликемию Т а б л и ц а 327-8. Целевые уровни глюкозы крови у больного диабетом' Целевой уровень Условия приемлемый, ыг% идеальный, ыг% Натощак 60—130 70— Перед едой 60—130 70— После еды (1 ч) Ниже 200 Ниже В 3 ч ночи Выше 6S Выше Приведены цифры для лиц моложе 65 лет в отсутствие острых заболеваний. Для пожилых лиц целевые уровни должны быть выше.

натощак и после еды в нормальных пределах, часто возникает гипогликемия. Она может быть обусловлена пропуском приема пищи, неожиданной физической активностью но иногда появляется и без видимых причин. Если приступы гипогликемии развиваются днем их можно распознать по таким адренергическим симптомам, как потливость нервное воз буждение, тремор и чувство голода. Ночью во время сна гипогликемия может протекать бессимптомно или сопровождаться потоотделением, кошмарными сновидениями и голов ной болью утром. В одном из наблюдений (в течение 24 ч) за детьми с инсулинзависимым диабетом у 18% из них отмечали бессимптомные приступы ночной гипогликемии. Если гипогликемия не купируется контррегуляторными механизмами или приемом углеводов, появляются признаки нарушения деятельности центральной нервной системы: спутанность или потеря сознания, отклонения в поведении, судороги. По мере прогрессирования диа бета, особенно при формировании невропатии, симптомы, обусловливаемые адреналином, могут притупляться и терять свое значение в качестве предупреждающих сигналов, и в результате усиливаются признаки нарушения функции центральной нервной системы. На счет гипогликемии относят до 7% смертельных случаев среди больных инсулинзависимым диабетом.

Предупредить возникновение гипогликемии при снижении концентрации глюкозы в плазме в норме можно прекращением секреции инсулина и мобилизацией контррегуля торных гормонов. Последнее приводит к увеличению печеночной продукции глюкозы и снижению утилизации глюкозы периферическими тканями. Основную контррегуляторную роль играет глюкагон, а адреналин (и норадреналин, выделяющийся из симпатической нервной системы) выполняет функцию главного дублера. При наличии глюкагона адре налин для восстановления уровня глюкозы в плазме не требуется, но он необходим, если глюкагона нет. Кортизол и гормон роста не вызывают острых эффектов, но их действие приобретает важное значение при длительном голодании или хронической гипогликемии.

Склонность больных диабетом к гипогликемии объясняется как избытком инсулина, так и недостаточностью контррегуляторных механизмов. Поскольку инсулин поступает путем инъекций или инфузий, организм уже не может снижать его концентрацию в плазме при падении уровня глюкозы. У больных инсулинзависимым диабетом I типа очень рано ут рачивается способность повышать секрецию глюкагона в ответ на гипогликемию. Поэто му средства защиты ограничиваются адреналином. К сожалению, у многих больных пре кращается секреция адреналина в ответ на гипогликемию. У большинства из них недоста точность адреналина обусловлена, вероятно, диабетической автономной невропатией, но это можно наблюдать и без клинических проявлений дисфункции нервной системы. Не способность секретировать катехоламины обычно проявляется на поздних стадиях диабе та, но может встречаться и на более ранних его этапах. Считают, что средства, блокирую щие р-адренергические рецепторы, действуют так же, как недостаточность адреналина, но данных об индукции ими гипогликемии в реальных жизненных условиях нет.

Недостаточность контррегуляторных гормонов особенно сильно проявляется при ин тенсивной инсулинотерапии. Вероятность гипогликемии обратно пропорциональна сред нему уровню глюкозы в плазме. К сожалению, предвидеть клинические проявления контр регуляторной недостаточности весьма трудно. В экспериментальных условиях для этого можно использовать пробу с инфузией инсулина, но на практике эта процедура, вероятно, неосуществима. При проведении данной пробы показателем нарушений в контррегуля торной системе служит появление нейрогликопенических симптомов или задержка восста новления исходного уровня глюкозы в плазме после его максимального снижения, вызван ного инфузией стандартного количества инсулина. По-видимому, наиболее убедительным доказательством контррегуляторной недостаточности являются часные приступы гипо гликемии, которые нельзя связать с погрешностями диеты или физической активностью.

Следует учитывать и сообщения о том, что интенсивная инсулинотерапия (жесткий кон троль) может сама по себе нарушать контррегуляцию метаболизма глюкозы.

Вопрос заключается в том, могут ли появиться симптомы гипогликемии без гипогли кемии как таковой, например, в ответ на быстрое снижение высокой концентрации глюко зы в плазме. Хотя точно ответить на этот вопрос нельзя, имеются данные, что ни скорость, ни степень такого снижения не служат сигналами для выбрсса контррегуляторных гормо нов;


единственным сигналом является лишь низкий уровень глюкозы в плазме. Порого вые значения этого уровня у разных людей различны, но при нормальной или повышен ной концентрации глюкозы секреция контррегуляторных гормонов не возрастает. Адре нергические симптомы, наблюдаемые на фоне гипергликемии, обусловлены, по всей веро ятности, возбуждением или сердечно-сосудистыми механизмами.

Гипогликемию у больных диабетом могут вызывать и другие причины. Например, поражение почек при диабете нередко сопровождается снижением потребности в инсулине и, если не изменить его дозу, может развиться явная гипогликемия. Механизм снижения потребности в инсулине в таких случаях неясен. Хотя при диабетической нефропатии уве личивается период полужизни инсулина в плазме, но несомненна роль и других факторов.

Гипогликемия может быть следствием недостаточности надпочечников аутоиммун ной природы — одним из проявлений синдрома Шмидта (см. гл. 334), который у больных диабетом встречается чаще, чем в общей популяции. У некоторых больных развитие ги погликемии связано с высоким титром антител к инсулину в крови. В таких случаях точ ный механизм возникновения гипогликемии неизвестен. Иногда у больных диабетом мо жет развиться инсулинома. Очень редко наблюдается постоянная ремиссия внешне типич ного диабета. Причины этого неясны, но первым признаком часто могут служить симпто мы гипогликемии у ранее хорошо компенсированных больных.

Следует подчеркнуть, что приступы г и п о г л и к е м и и опасны и, е с л и п о в т о р я ю т с я ч а с т о, п р е д в е щ а ю т т я ж е л ы е о с л о ж н е н и я или даже с м е р т е л ь н ы й исход.

Реактивную гипергликемию, развивающуюся после приступа гипогликемии вследст вие выбросаконтррегуляторныхгормонов,называют ф е н о м е н о м С о м о д ж и. Его следует предполагать всякий раз, когда за короткое время выявляются резкие колебания уровня глюкозы в плазме, даже если больной и не предъявляет жалоб. Такие быстрые коле бания отличаются от сдвигов, наблюдаемых при отмене инсулина у ранее хорошо компен сированных больных;

в последнем случае гипергликемия и кетоз развиваются постепенно и равномерно за 12—24 ч. На избыточность дозы инсулина могут указывать чрезмерный аппетит и увеличение массы тела на фоне роста гипергликемии, поскольку для ухудшения компенсации при недостатке вводимого инсулина обычно характерно снижение массы тела (вследствие осмотического диуреза и потерь глюкозы). При подозрении на феномен Со моджи следует попытаться снизить дозу инсулина даже в отсутствие специфических сим птомов избыточной инсулинизации. У больных, использующих инфузионные инсулино вые насосы, феномен Сомоджи встречается, по-видимому, реже, чем у тех, кто получает обычную инсулинотерапию или множественные разовые инъекции инсулина.

. Ф е н о м е н о м у т р е н н е й з а р и называют повышение уровня глюкозы в плазме ранним утром, что требует больших количеств инсулина для поддержания эугликемии.

Хотя, как отмечалось выше, гипергликемия ранним утром может быть связана с ночной гипогликемией, феномен утренней зари как таковой считают независимым от механизма феномена Сомоджи. Основное значение придают ночному выбросу гормона роста. В ран ние утренние часы отмечено и ускорение клиренса инсулина, но это, вероятно, не играет ведущей роли. Отличить феномен утренней зари от постгипогликемической гиперглике мии можно, как правило, путем определения уровня глюкозы в крови в 3 ч утра. Это важ но, так как феномен Сомоджи можно исключить, понизив дозу инсулина на определенный срок, а феномен утренней зари, напротив, требует увеличения дозы инсулина для поддер жания нормального уровня глюкозы.

Пероральные средства. Для лечения больных инсулиннезависимым диабетом, кото рый Не удается компенсировать диетическим питанием, часто приходится применять пре параты сульфонилмочевины. Использовать эти вещества нетрудно, и они, по-видимому, безвредны. Опасения, высказанные в докладах Университетской Диабетологической Груп пы (УДГ) о возможном повышении смертности от ишемической болезни сердца в резуль тате применения этих средств, во многом рассеялись из-за сомнительности плана прове денного исследования. С другой стороны, широкому применению пероральных средств препятствует мнение, согласно которому лучшая компенсация диабета может замедлить развитие его поздних осложнений. Хотя у некоторых больных с относительно легким тече нием диабета уровень глюкозы в плазме под влиянием пероральных средств нормализует ся, но у больных с высокой гипергликемией она, если и снижается, то не до нормы. Поэто му в настоящее время большой процент больных инсулиннезависимым диабетом получа ют инсулин.

Препараты сульфонилмочевины действуют в основном как стимуляторы секреции инсулина р-клетками. Они увеличивают также число инсулияовых рецепторов в тканях мишенях и ускоряют опосредуемое инсулином исчезновение глюкозы из крови, независи мое от повышения связывания инсулина. Поскольку на фоне существенного снижения сред ней концентрации глюкозы лечение этими средствами не приводит к повышению среднего уровня инсулина в плазме, внепанкреатические эффекты препаратов сульфонилмочевины могли бы играть важную роль. Однако парадоксальное улучшение метаболизма глюкозы в отсутствие постоянного повышения уровня инсулина нашло объяснение, когда было Т а б л и ц а 327-9. Препараты сульфонилмочевины Длительность Число Суточная гипогликсми- Метаболизм/ Вещество приемов в доза, мг ческого дей- экскреция сутки ствия, ч Ацетогексамид (Acetohexa midi) 250—1500 1—2 12—18 Печень/почки Хлорпропамид 100—500 60 Почки Толазамид (Tolazamide) 100—1000 1—2 Печень 12— Бутамид 500—3000 2—3 Печень 6— Глибенкламид 1,25—20 1—2 До 24 Печень/почки Глипизид 2,5—40 1—2 Тоже До Глиборнурид (Glibornuri 12,5—100 1—2 То же de) До Из: R. H. Unger, D. W. Foster, Diabetes mellitus, in Williams Textbook of Endocrinology, 7th ed. J. D. Wilson, D. W. Foster (eds), Philadelphia, Saunders, 1985, p. 1018—1080.

Адаптировано по H. E. Lebowitz a M. N. Feinglos.

показано, что при увеличении содержания глюкозы до уровня, наблюдавшегося до нача ла лечения, концентрация инсулина в плазме у таких больных возрастает до более высоких показателей, чем были до лечения. Таким образом, эти вещества сначала усиливают секре цию инсулина и тем самым снижают содержание глюкозы в плазме. По мере снижения концентрации глюкозы уровень инсулина также снижается, поскольку именно глюкоза плазмы служит основным стимулом секреции инсулина. В таких условиях инсулиноген ный эффект лекарственных средств удается выявить путем увеличения содержания глюко зы до исходного повышенного уровня. Тот факт, что препараты сульфонилмочевины не эффективны при ИЗСД, при котором уменьшена масса Р-клеток, подгверждает представ ление о ведущей роли именно панкреатического действия этих препаратов, хотя внепан креатические механизмы их действия, несомненно, также имеют значение.

Характеристики препаратов сульфонилмочевины суммированы в табл. 327-9. Такие соединения, как глипизид и глибенкламид, эффективны в меньших дозах, но в других от ношениях мало отличаются от давно применяющихся средств, таких как хлорпропамид и бутамид. Больным со значительным поражением почек лучше назначить бутамид или то лазамид (Tolazamide), поскольку они метаболизируются и инактивируются только в пече ни. Хлорпропамид способен сенсибилизировать почечные канальцы к действию антидну ретического гормона. Поэтому он помогает некоторым больным с частичным несахарным диабетом, но при сахарном диабете может вызывать задержку воды в организме. При ис пользовании пероральных средств гипогликемия встречается реже, чем при употреблении инсулина, но если она возникает, то проявляется обычно сильнее и длительнее. Некоторые больные нуждаются в массивных вливаниях глюкозы спустя несколько дней после приема последней дозы препарата сульфонилмочевины. Поэтому в случае появления гипоглике мии у получающих такие препараты больных необходима их госпитализация.

К другим пероральным средствам, эффективным при диабете взрослых, относятся толь ко бигуаниды. Они снижают уровень глюкозы в плазме предположительно за счет ИИГН бирования глюконеогенеза в печени, хотя фенформин (Phenformin) может и повышать число инсулиновых рецепторов в некоторых тканях. Эти соединения применяют обычно лишь в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, когда с помощью только последних не удается достичь адекватной компенсации. Поскольку во многих публикациях отмечается связь между применением фенформина и развитием лактацидоза, Управление санитарно го надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментозов запретило клиническое использование этого соединения в США, за исключением отдельных случаев, когда оно HC=N-SA нс=о сн -и 1 1' 1 С—О неон неон 1 1 носн носн носн 1 "™ ^* неон неон 1 ^" ^" неон 1 неон неон неон 1 1 сн2он снон снон Глюкозе Альдимим Кетоамин (шиффово осноашIMP) Быстрая (Медленная стадия стадия НЬА sssss- преА,с - НЬА1с Рис. 327-3. Образование альдомина и кетоамина.

продолжает применяться с исследовательской целью. В остальных странах фенформин и другие бигуаниды все еще применяются. Их не следует назначать больным с почечной патологией и нужно отменять при появлении тошноты, рвоты, поноса или любых интер куррентных заболеваниях.

Мониторинг компенсации диабета. Те больные, которые часто определяют у себя кон центрацию глюкозы в крови для подбора дозы инсулина, могут легко установить сред нюю концентрацию сахара. В настоящее время большинство диабетологов с целью про верки точности самоконтроля пользуются определением уровня гемоглобина А |с, позволя ющего оценить степень компенсации за длительное время. Гемоглобин А | — минорный компонент гемоглобина (быстро движущийся при электрофорезе) присутствует и у здоро вых людей, но при гипергликемии его процентное содержание возрастает. Повышенная электрофорстическая подвижность гемоглобина А | с обусловлена содержанием в нем не ферментативно гликозилированных аминокислот валина и лизина. Схема реакции приве дена на рис. 327-3.

На данной схеме p-NH, означает концевой валин в р-цепи гемоглобина. Реакция об разования альдимина обратима, так что пре-А |с представляет собой лабильный продукт, но реакция образования кетоамина необратима, и поэтому последний продукт стабилен.

Уровень пре-А |с зависит от концентрации глюкозы в среде и не отражает степени компен сации диабета за длительное время, хотя и регистрируется при использовании хромато графических методов определения гемоглобина А | с. Для точного определения уровня НЬА |с нужно предварительно удалить пре-А |с. Во многих лабораториях для этого применяют жидкостную хроматографию высокого разрешения (ЖХВР). При колориметрическом ме тоде с использованием тиобарбитуровой кислоты лабильная фракция пре-А|с также не оп ределяется. При адекватном определении процентное содержание гликозилированного гемоглобина позволяет оценить компенсацию диабета за предшествующий 3-месячный период. Нормальные показатели следует устанавливать в каждой лаборатории. У здоро вых лиц содержание НЬА 1с в среднем составляет около 6%, а у плохо компенсированных больных диабетом может достигать 10— 12%. Определение гликозилированного гемогло бина позволяет объективно оценивать степень компенсации нарушений обмена веществ.

Расхождения между уровнями глюкозы в плазме и концентрациями НЬА | с свидетельству ют лишь о неточности определений. Для мониторинга компенсации диабета за 1—2-нс дельный период можно использовать определение гликозилированного альбумина, так как он имеет короткий период полужизни, но в клинической практике это применяется редко.

Острые метаболические осложнения Помимо гипогликемии, у больных диабетом часто наблюдают и два других острых метаболических осложнения—диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную некетозную кому. Первое — это осложнение инсулинзависимого диабета, а второе встречается обычно Цитоаоль Наружная: Межмембраиное мембрана пространство (-)-Олеилкаг Олеат Олеил-КоА Олеил-КоА- Олвил-КоА lp-Окислвние (-ЬКарнитин Ацетил-КоА Кетоновые тела Рис. 327-4. Система карнитинпальмитоилтрансферазы, транспортирующая длинноцепо чечные жирные кислоты в митохондрии.

О б о з н а ч е н и я : КПТI — карнитинпальмитоилтрансфераза I, КПТ11 — карнитинпальмитоилтран сфераза IL (Сразрешения J. D. McGarry et al.. J. Clin. InvesL. 55:1202. 1975.) Неяоствгочм инсулина •кань) Повышение концентрации свободных жирных кислот в плазме Повышение содержания свободных жирных кислот а печени -j- » Ускорение Активация карнитимашипремсфераэы Повышение содержания карнитина в печени Снижение содержания малонил - КоА Избыток глюкагона Рис. 327-5. Регуляция кетогенеза.

Образование в печени больших количеств ацетоацетата и р-гидроксибутирата требует достаточного притока свободных жирных кислот (в качестве субстрата) и активации их окисления. Причиной липо лиза служит в основном дефицит инсулина, тогда как путь окисления жирных кислот активируется главным образом глюкагоном. Непосредственной причиной ускоренного окисления служит падение содержания манония — КоА. (По J. D. McGarry, D. W. Foster, Amer. J. Med.. 61:9, 1976.) при инсулиннезависимом диабете. При истинном диабете II типа кетоацидоз, если и встре чается, то чрезвычайно редко.

Диабетический кетоацидоз. Диабетический кетоацидоз возникает, по-видимому, при инсулиновой недостаточности и относительном или абсолютном повышении концентра ции глюкагона. Это осложнение часто проявляется при отмене инсулина, но может инду цироваться также физическим (например, инфекцией, хирургической операцией) или пси хическим стрессом даже на фоне продолжающейся инсулинотерапии. В первом случае при отмене инсулина повышается концентрация глюкагона, тогда как при стрессе провоциру ющим фактором служит, вероятно, адреналин и/или норадреналин. Выброс адреналина не только стимулирует секрецию глюкагона, но и, предположительно, блокирует остаточ ную секрецию небольших количеств инсулина, сохраняющуюся у некоторых больных с ИЗСД, и тем самым ингибирует вызываемое инсулином поглощение глюкозы перифери ческими тканями. Эти гормональные сдвиги вызывают множество нарушений в организ ме, но два из них особенно неблагоприятны: это 1) максимальная стимуляция глюконеогене за и нарушение периферической утилизации глюкозы и 2) активация процесса кетогенеза.

1. Максимальная стимуляция глюконеогенеза и нарушение периферической утилиза ции глюкозы приводит к выраженной гипергликемии. Глюкагон облегчает глюконеоге нез, вызывая снижение уровня фруктозо-2,6-дифосфата — интермедиата, который стиму лирует гликолиз за счет активации фосфофруктокиназы и блокирует глюконеогенез вслед ствие ингибирования фруктозодифосфатазы. При снижении концентрции фруктозо-2,6 дифосфата гликолиз тормозится, а глюконеогенез усиливается. Возникающая гиперглике мия вызывает осмотический диурез, что приводит к уменьшению объема жидкости и де гидратации, столь характерным для кетоацидоза.

2. Активация процесса кетогенеза и тем самым индукция метаболического ацидоза.

Чтобы возник кетоз, изменения должны затрагивать как жировую ткань, так и печень.

Основным субстратом образования кетоновых тел служат свободные жирные кислоты из жировых запасов. Если кетогенез ускоряется, то повышается концентрация свободных жирных кислот в плазме. Однако если печеночные механизмы окисления жирных кислот не активированы, то жирные кислоты, поступающие в печень, реэстерифицируются и либо запасаются в форме печеночных триглицеридов, либо превра щаются в липопротеины очень низкой плотности и вновь попадают в кровоток. Хотя высвобождение жирных кислот уси ливается из-за недостатка инсулина, более быстрое окисление их в печени обусловлено в основном глюкагоном, влияющим на систему карнитинацилтрансферазы (фермента, обес печивающего транспорт жирных кислот в митохондрии после их эстерификации коэнзи мом А). Как показано на рис. 327-4, карнитинацилтрансфераза I (карнитинпальмитоил трансфераза !)трансэстерифицирует жирный ацилКоА в жирный ацилкарнитин, который уже свободно проникает через внутреннюю мембрану митохондрий. Обратная реакция происходит внутри митохондрий и катализируется карнитинацилтрансферазой II (карни тинпальмитоилтрансферазой II). У сытого человека карнитинацилтрансфераза I неактив на! в результате чего длинноцепочечные жирные кислоты не могут вступить в контакт с ферментами р-окисления, что необходимо для образования кетоновых тел. При голода ний или некомпенсированном диабете система активна;

в этих условиях скорость кетоге неза оказывается функцией первого порядка концентрации жирных кислот, достигающих трансферазы I.

Глюкагон (или изменение соотношения глюкагон/инсулин) активирует систему тран спорта двумя путями. Во-первых, он вызывает быстрое падение уровня малонил-КоА в печени. Этот эффект обусловлен блокадой последовательности реакций глюкозо-6-фосфат -* пируват - цитрат - • ацетил-КоА - малонил-КоА вследствие упомянутого выше сни жения уровня фруктозо-2,6-дифосфата. Малонил-КоА — первый важный интермедиат на пути синтеза жирных кислот из глюкозы, является конкурентным ингибитором карнити нацилтрансферазы I, и снижение его концентрации активирует этот фермент. Во-вторых, глюкагон вызывает повышение концентрации карнитнна в печени, что по закону действу ющих масс сдвигает реакцию в сторону образования жирного ацилкарнитина. Указанные процессы схематически суммированы на рис. 327-5. При высокой концентрации жирных кислот в плазме их захват печенью оказывается достаточным, чтобы насытить как окисли тельный, так и эстерифицирующий пути, что приводит к ожирению печени, гипертригли церидемии и кетоацидозу. Главной причиной кетоза служит чрезмерное образование ке тонов в печени, но определенную роль играет и ограничение периферической утилизации ацетоацетата и р-гидроксибутирата.

Клинически кетоз проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой и повышением скорости образования мочи. Могут возникать боли в животе. Без надлежащего лечения могут иметь место нарушение сознания и кома. При обследовании обращают на себя вни мание дыхание Куссмауля и признаки уменьшения объема жидкости в организме. Послед нее редко достигает степени, достаточной для развития коллапса сосудов и прекращения функции почек. При неосложненном кетоацидозе температура тела остается нормальной или снижается, лихорадка же указывает на наличие инфекции. Лейкоцитоз, часто очень выраженный, характерен для диабетического ацидоза как такового и необязательно сви детельствует об инфекции.

Характерные для диабетической комы метаболические нарушения перечислены в табл.

327-10. Некоторые из них целесообразно прокомментировать. Метаболический ацидоз и избыток анионов почти всегда обусловлен повышенным уровнем ацетоацетата и р-гид роксибутирата в плазме, хотя определенное значение имеют и другие кислоты (например, Т а б л и ц а 327-10. Начальные лабораторные признаки диабетического кетоацидоза Показатель Место проведения исследования Даллас1 Лос-Анжелес2 Вг Ш1ШГТ0Н Возраст Глюкоза, мг% 675 Натрий, мМ 131 4, Калий, мМ 5,3 6, Бикарбонат, мМ 6 Азот мочевины в крови, мг% 25 32 Ацетоацетат, мМ 4,8 — — 13, |}-Гидроксибутират, мМ — — Свободные жирные кислоты, мМ 2, 2,1 — _ 4, Лактат, мМ — Осмоляльность, мосм/л 323 88 неотобранных больных с кетоацидозом в Мемориальном Госпитале Паркленда (D. W. Foster, неопубликованные данные).

:

Средние показатели для 308 больных с кетоацидозом, не закончившимся смертью (P. M. Beigelman, Diabetes, 20:490, 1971).

Средние показатели для 10 больных с кетоацидозом (J. E. Gerich et al., Diabetes, 20:228, 1971).



Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 | 12 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.