авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |   ...   | 23 |

«Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition ...»

-- [ Страница 11 ] --

лактат, свободные жирные кислоты, фосфаты). Несмотря на то что концентрация калия вначале остается нормальной или даже повышается, имеет место дефицит калия во всем организме в несколько сотен миллимолей. Уровень фосфата в сыворотке вначале также может быть повышен, несмотря на общее снижение его запасов в организме. Может отме чаться и недостаточность магния. Концентрация натрия в сыворотке имеет тенденцию к снижению на фоне некоторого повышения осмоляльности, поскольку гипергликемия обус ловливает выход внутриклеточной воды в плазму. Явное падение уровня натрия в сыво ротке (например, 110 мэкв/л) — это артефакт, обусловленный тяжелой гипертриглицери демией. Последняя при кетоацидозе встречается часто и является следствием как снижения активности липопротеинлипазы (нарушение элиминации), так и чрезмерной печеночной продукции липопротеинов очень низкой плотности. Если до проявления кетоацидоза боль ной потреблял жирную пищу, жир в крови может быть представлен в основном хиломик ронами. Липемия обычно становится явной, когда концентрация триглицеридов превы шает 400 мг% (4000 мг/л). При частой рвоте и сохранении способности к питью может иметь место истинная гипонатриемия. Перенальная азотемия, отражающая уменьшение объема жидкости, обычно не достигает высокой степени и при лечении оказывается обрати мой. Может быть повышен уровень амилазы в сыворотке и наблюдаться явный панкреатит.

Диагностировать кетоацидоз у больного, о котором известно, что он страдает диабе том, нетрудно. Однако у ранее неизвестного больного диабетический кетоацидоз прихо дится отличать от других частых причин метаболического ацидоза с анионной щелью:

лактацидоза, уремии, алкогольного кетоацидоза и некоторых отравлений. Прежде всего необходимо исследовать мочу на глюкозу и кетоновые тела. Если кетоновых тел в моче нет, ацидоз, по всей вероятности, имеет другие причины. Если же они имеются, нужно иссле довать плазму, чтобы убедиться в большем, чем при голодании, кетозе. Так как количес твенное определение ацетоацетата и р-гидроксибутирата не всегда возможно, следует ис пользовать полуколичественные пробы с полосками, пропитанными реагентами на кето новые тела. Нужно проверять несколько последовательных разведений плазмы. Положи тельные результаты исследования неразведенной плазмы могут быть обусловлены просто голоданием;

положительные результаты, полученные с разведением выше 1:1, позволяют предполагать кетоацидоз. Единственным состоянием, кроме диабета, для которого харак терен кетоацидоз, является алкогольное опьянение. Данный синдром встречается у хро нических алкоголиков, обычно после употребления спиртного, но может развиться и через 24 ч и более после этого. Он никогда не возникает без голодания и часто сопровождается тяжелой рвотой и болями в животе. Почти у 75% таких больных диагностируют панкреа тит. У 15% больных уровень глюкозы в плазме не достигает 150 мг% (1500 мг/л), причем при госпитализации у 15% больных он оказывается ниже 50 мг% (500 мг/л). Может наблю даться и гипергликемия, но обычно она невелика и практически никогда не превышает 300 мг% (3000 мг/л). Концентрация свободных жирных кислот в плазме выше (в среднем 2,9 мМ), чем при простом голодании (0,7—1 мМ), и достигает уровня, характерного для диабетического кетоацидоза. П о-видимому, у таких больных голодание активирует кето генез в печени, который приобретает максимальную скорость под влиянием высокого уров ня жирных кислот. Причины чрезмерной мобилизации жирных кислот у некоторых боль ных алкоголизмом остаются неясными. В отличие от диабетического ацидоза этот синд ром можно быстро сиять внутривенным введением глюкозы. Как и всем больным алкого лизмом, получающим глюкозу, таким лицам следует назначать тиамин, чтобы избежать острого возникновения бери-бери. (Нужно вводить и другие водорастворимые витамины, хотя они и не играют ключевой роли.) Инсулин требуется только при возникновении ги пергликемии в процессе лечения.

Без инсулина диабетический кетоацидоз снять нельзя. Долгое время вводили по 50 и более единиц инсулина в час, пока не исчезал кетоз. Однако в настоящее время в большин стве случаев применяют «низкодозовую» схему лечения инсулином, при которой гормон вводят внутривенно в дозе 8—10 ЕД каждый час. Такая схема оказывается адекватной в большинстве случаев диабетического ацидоза, но некоторые больные не поддаются «ни зкодцзовой» терапии. Вероятно, инсулинорезистентность, вообще характерная ддя диабе тического кетоацидоза, у них выражена в большей степени, чем у больных, реагирующих на такое лечение. Трудность заключается в том, что резистентных больных нельзя выявить заранее. Целесообразно поэтому больных с кетоацидозом лечить внутривенным введени ем обычного инсулина в дозе 25—30 ЕД в час, пока это состояние не будет ликвидировано.

Какие-либо токсические эффекты больших доз инсулина неизвестны, поскольку максималь ная физиологическая реакция достигается после насыщения инсулиновых рецепторов не зависимо от количества введенного инсулина. Преимущество «высокодозовой» схемы ле чения заключается в том, что она обеспечивает насыщение рецепторов даже в присутствии конкурирующих с инсулином антител или других факторов, обусловливающих резистен тность. Если врач все же применяет «низкодозовую» схему, он должен предвидеть, что эф фекта может и не быть. Сохранение столь же выраженного ацидоза в течение нескольких часов после начала лечения служит показанием к увеличению доз инсулина. При кетоаци дозе инсулин можно вводить и внутримышечно (но не подкожно!).

Лечение при кетоацидозе заключается и во внутривенном введении жидкости. Дефи цит жидкости обычно составляет 3—5 л, причем необходимы как солевые растворы, так и вода. При поступлении в клинику таким больным нужно быстро ввести внутривенно I —2 л изотонического солевого раствора или раствора Рингера с лактатом, а дополнительные количества вводить затем с учетом мочеотделения и клинических показателей состояния гидратации. Когда уровень глюкозы в плазме снизится примерно до 300 мг% (3000 мг/л), следует начать введение 5% растворов глюкозы как источник свободной воды и с целью профилактики позднее развивающегося синдрома отека мозга. Это редкое осложнение ке тоацидоза чаще встречается у детей. О нем следует помнить, если больной остается в кома тозном состоянии или впадает в кому после ликвидации ацидоза.

Во всех случаях необходимы добавки калия, но сроки его введения непостоянны. Вна чале уровень калия часто высок, несмотря на общий дефицит этого элемента в организме вследствие тяжелого ацидоза. В таких случаях калий нужно вводить не ранее чем через 3— 4 ч после начала лечения, когда исчезновение ацидоза и действие инсулина вызовут пере мещение катиона во внутриклеточное пространство. С другой стороны, если при поступ лении в клинику у больного обнаруживается нормальная или пониженная концентрация калия, его надо вводить сразу же, так как в процессе лечения уровень последнего в плазме быстро снижается, что может вызывать нарушения ритма сердца. Учитывая снижение уров ня фосфата при кетоацидозе, калий вначале следует вводить в виде фосфатной соли, а не в виде хлорида калия.

Больным с тяжелым ацидозом (рН 7,0 или ниже), особенно при гипотонии (ацидоз и сам по себе может вызывать сосудистый коллапс), показан бикарбонат. В менее острых случаях его не применяют, поскольку быстрое защелачивание может мешать доставке кис лорода к тканям. Кривая диссоциации оксигемоглобина при диабетическом кетоацидозе остается нормальной, так как ацидоз и дефицит 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) в эрит роцитах оказывают взаимоуравновешивающие влияния. Быстрая ликвидация ацидоза обусловливает преобладание эффекта 2,3-ДФГ, в силу чего возрастает сродство гемогли бина к кислороду и нарушается высвобождение кислорода в периферических тканях. У боль ного с уменьшенным объемом плазмы и плохой перфузией тканей такие сдвиги теорети чески могли бы способствовать развитию лактат-ацидоза. Если бикарбонат все же необхо дим, то его введение следует прекратить, как только рН достигнет 7,2. Это сводит к мини муму влияние на связывание кислорода гемоглобином и предотвращает возможность воз никновения метаболического алкалоза, обусловленного метаболизмом кетоновых тел крови в бикарбонат по мере исчезновения ацидоза.

При оценке результатов лечения надо учитывать два момента: 1) содержание глюкозы в плазме всегда падает быстрее, чем уровень кетоновых тел. Когда гликемия нормализует ся, следует не отменять инсулин, а, как уже отмечалось, вводить глюкозу, продолжая инфу зию инсулина до полного исчезновения кетоза;

2) уровни кетоновых тел в плазме малоин формативны. Доступные методики позволяют определять только ацетоацетат и ацетон, но не р-гидроксибутират. Так как утилизация р-гидроксибутирата предполагает его окисле ние в ацетоацетат, уровень кетоновых тел в плазме, измеряемый с помощью пропитанных реагентами полосок, остается постоянным или даже возрастает в ранние сроки лечения, хотя общая концентрация кетоновых тел (ацетоацетат плюс р-гидроксибутират) постоян но снижается. С другой стороны, поскольку р-гидроксибутират и ацетоацетат представля ют собой редокс-систему, уравновешиваемую митохондриальными концентрациями Н АД*Н/Н АД, сосудистый коллапс или тяжелая гипоксия могут маскировать наличие ке тоацидоза из-за восстановления ацетоацстата в р-гидроксибутират. В таких условиях от ношения р-гидроксибутирата к ацетату, в норме составляющее примерно 3:1, может до стигать 7:1 или даже 8:1. При этом иногда наблюдают парадоксальное нарастание кетоза по мере улучшения самочувствия больных с восстановлением кровообращения и оксиге нации тканей. Основными показателями течения кетоацидоза служат рН и расчетная ани онная щель, поскольку именно они позволяют точнее оценить эффективность терапии.

Обычно рН возрастает, а анионная щель сужается, несмотря даже на сохранение низкого уровня бикарбоната в плазме. Последнее обусловливается гиперхлоремией, проявляющейся вследствие быстрого введения хлорида натрия, потерей «потенциального» бикарбоната в виде кетоновых тел, экскретируемых с мочой, а также обменом с внутриклеточными бу ферными системами.

Всем больным необходимо заводить специальную карту с указанием количества и сро ков введения инсулина и жидкостей, регистрацией жизненных функций, объема мочи и химического состава крови. Без такой карты лечение может стать хаотичным.

При правильном лечении большинство больных с диабетическим кетоацидозом уда ется вывести из этого состояния. Хотя смертность составляет около 10%, в большинстве случаев причиной смерти служат поздние осложнения, а не кетоацидоз. Чаще всего это инфаркт миокарда и инфекция, особенно пневмония. К неблагоприятным прогностичес ким признакам относятся гипотензия, азотемия, глубокая кома и сопутствующие заболе вания. У детей причиной смерти часто бывает отек мозга. У взрослых это осложнение встре чается реже. Причина отека мозга остается неясной. Предполагают, что это нарушения осмотического равновесия между мозгом и плазмой при быстром снижении уровня глю козы, уменьшение онкотического давления плазмы вследствие вливаний больших коли честв солевого раствора, а также вызываемое инсулином перемещение ионов через гемато энцефалический барьер. Каков бы ни был механизм развития отека, смертность в таких случаях весьма высока. Диагноз устанавливается обычно с помощью КТ-сканирования.

Лечение заключается в разовом введении 20% раствора маннитола в дозе I г/кг массы тела.

Назначают и дексаметазон (12 мг вначале и затем по 4 мг каждые 6 ч), хотя его эффектив ность сомнительна. Если состояние больного не улучшается, анестезиолог или пульмоно лог должны применить гипервентиляцию с целью доведения РСо, артериальной крови до 28 мм рт. ст.

К другим острым осложнениям кетоацидоза относятся тромбоз сосудов и респиратор ный дистресс-синдром у взрослых. Первое обусловлено снижением объема жидкости в ор ганизме, гиперосмоляльностью, повышением вязкости крови и изменениями в свертываю щей системе, способствующими тромбообразованию. Причины нарушений функций лег Т а б л и ц а 327-11. Основные признаки осложнений диабетического кетоацидоза Осложнение Признаки Гиперкалиемия Остановка сердца Гипогликемия Адренергические или неврологические симптомы;

рецидив кетоза Гипокалиемия Аритмии сердца Инсулинорезистентность Сохранение ацидоза через 4—б ч адекватной терапии Инфаркт миокарда Боль в груди, проявления сердечной недостаточности, гипотензия, несмотря на вливание достаточных количеств жидкости Инфекция Повышение температуры Мукороз Болезненность лица, кровянистые выделения из носа, чер ные подтеки под носом, затуманенное зрение, проптоз Острое расширение Рвота кровью или содержимым цвета кофейной гущи желудка или эрозивный гастрит Ступор или кома с неврологическими симптомами или без Отек мозга них, особенно если эти признаки появляются после первоначального улучшения состояния Респираторный дистресс- Гипоксемия при отсутствии пневмонии, хронической легоч ной патологии или сердечной недостаточности синдром Состояние, напоминающее инсульт, или симптомы ишемии Тромбоз сосудов периферических тканей Адаптировано из D. W. Foster, Diabetic Ketoacidosis, in: Current Therapy in Endocrino logy and Metabolism, 1985—1986. D. T. Krieger, С W. Bardin (eds.), Toronto /Philadelphia, Decker, 1985, p. 268—270.

ких неясны. Они, по-видимому, не связаны с метаболическим ацидозом, поскольку респи раторный дистресс-синдром наблюдают и при гиперосмолярной коме. Помимо перечис ленных осложнений, иногда диагностируют острое расширение желудка. У некоторых боль ных при кетоацидозе наблюдают мукороз (см. ниже). Осложнения диабетического кето ацидоза приведены в табл. 327-11.

Гиперосмолярная кома. Гиперосмолярная некетозная кома — это осложнение инсу линнезависимого диабета. Она проявляется резкой дегидратацией организма, обусловлен ной хроническим гипергликемическим диурезом при отсутствии у больного возможности восполнить потери жидкости с мочой потреблением достаточного количества воды. Это осложнение часто наблюдают у пожилых людей, страдающих диабетом, нередко одино ких или живущих в домах для престарелых, у которых инсульт или инфекционные болез ни, увеличивающие гипергликемию, препятствуют адекватному потреблению жидкости.

Полного проявления синдром, вероятно, достигает тогда, когда объем жидкости умень шится настолько, что вызовет снижение диуреза. Гиперосмолярная кома может быть и след ствием проводимых лечебных мероприятий, таких как перитонеальный диализ или гемо диализ, кормление белковой пищей через зонд, инфузии больших количеств углеводов или применение осмотических средств (маннитол, мочевина). Имеются сообщения о раз витии этого состояния и при использовании фенитоина, стероидов, иммуносупрессивных средств, а также диуретиков.

В развитии гиперосмолярной комы существенную роль играет отсутствие кетоацидо за. Когда у больного инсулинзависимым диабетом возникаеткетоацидоз, он обращается к врачу с жалобами на тошноту, рвоту и ощущение нехватки воздуха еще до того, как проявится резкая дегидратация. У больных диабетом взрослого типа, резистентных к ке тоацидозу, этот защитный механизм не срабатывает. Характерно, что гиперосмолярную кому можно наблюдать и у больных инсулинзависимым диабетом, получающих доста точные количества инсулина, чтобы предотвратить кетоз, но недостаточные, чтобы лик видировать гипергликемию. Иногда у одного и того же больного первый раз может воз никнуть кетоацидоз, а в следующий — гиперосмолярная кома.

Причины отсутствия кетоацидоза при диабете взрослого типа остаются невыясненны ми. У таких больных кетогенез в печени не нарушен, так как концентрация кетоновых тел у них нередко достигает уровня, наблюдаемого во время голодания (2—4 мМ). При гипе росмолярной коме уровень свободных жирных кислот ниже, чем при кетоацидозе, поэто му ограничивать образование кетоновых тел могла бы недостаточность субстрата. Одна ко это не может быть единственным механизмом, так как у некоторых больных с гиперос молярной комой уровень свободных жирных кислот в плазме достаточно высок. Более вероятно, что у больных диабетом II типа концентрация инсулина в воротной вене печени выше, чем у больных инсулинзависимым диабетом, что препятствует полной активации кар нитинацшггрансферазной системы, или то, что организм больного резистентен к глюкагону.

Клиническая картина гиперосмолярной комы характеризуется очень высокой гипер гликемией, гиперосмоляльностью и уменьшением объема жидкости, что сопровождается симптомами со стороны центральной нервной системы—от сенсорных нарушений до комы.

Нередко появляется судорожная активность, иногда по типу джексоновской, и может на блюдаться транзиторная гемиплегия. Часто диагностируют инфекционные заболевания, особенно пневмонию и грамотрицательную септицемию, что указывает на неблагоприят ный прогноз. Пневмония нередко обусловливается грамотрицательной флорой. Следует постоянно подозревать инфекцию и производить обычные посевы крови и спинномозго вой жидкости. Из-за резко выраженной дегидратации вязкость плазмы увеличивается, а при вскрытии обнаруживают множественные местные тромбы. Течение гиперосмолярной комы может осложниться кровоточивостью (вероятно, вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания) и острым панкреатитом.

Лабораторные данные, полученные двумя группами исследователей, наблюдавших Т а б л и ц а 327-12. Начальные лабораторные показатели при гиперосмолярной коме Место проведения исследования Показатели Вашингтон Бруклин Возраст Глюкоза, мг% 144 Натрий, мМ Калий, мМ 5.

Хлорид, мМ Бикарбонат, мМ 87 Азот мочевины в крови, мг% 5,5 — Креатинин, мг% Свободные жирные кислоты, мМ 0,73 0, Осмоляльность, мосм/л Средние ланные по 33 больным с гиперосмолярной комой (A. A. Arief, H. J. Carroll. Medi cine, 5:73, 1972).

Средние данные по 20 больным с гиперосмоляриой комой (J. E. Gerich et al., Diatbetes, 20:228, 1971).

большое число больных, приведены в табл. 327-12. Уровень глюкозы в плазме, как прави ло, достигает 1000 мг%, что примерно вдвое выше, чем при кетоацидозе. Осмоляльность сыворотки крайне высока, но из-за гипергликемии абсолютная концентрация натрия в сыворотке часто оказывается неувеличенной. Характерна преренальная азотемия с рез ким повышением уровня азота мочевины и креатинина. Отмечается легкий метаболичес кий ацидоз, содержание бикарбоната в плазме в среднем составляет 20 мэкв/л. Ацидоз обус ловлен сочетанием голодного кетоза, задержки неорганических кислот вследствие азоте мии и умеренного повышения уровня лактата в плазме из-за снижения объема жидкости.

При снижении содержания бикарбоната ниже 10 мэкв/л в отсутствие повышения уровня кетоновых тел в плазме можно предположить наличие лактат-ацидоза.

Показатель смертности при гиперосмолярной коме очень высок (более 50%). Поэтому необходимо немедленно начать лечение. Прежде всего нужно быстро ввести внутривенно большое количество жидкости для восстановления кровообращения и мочеотделения. Де фицит жидкости в среднем составляет 10 л. Хотя необходима свободная вода, начинать нужно с изотонических солевых растворов. За первые 1—2 ч следует ввести 2—3 л. Затем можно вводит солевой раствор вдвое меньшей концентрации. Когда уровень глюкозы в плазме достигнет нормы, в качестве носителя свободной воды можно применять 5% раст вор декстрозы. Хотя гиперосмолярную кому и можно ликвидировать с помощью жидкос ти, однако для более быстрого снижения гипергликемии следует вводить также инсулин.

Многие авторы рекомендуют использовать малые дозы инсулина, но могут потребоваться и большие его дозы, особенно у тучных больных. При лечении больных с гиперосмоляр ной комой необходимость в солях калия возникает обычно раньше, чем при кетоацидозе, поскольку в отсутствие ацидоза перемещение К * из плазмы в клетки в ходе терапии проис ходит раньше. При наличии лактат-ацидоза следует вводить бикарбонат натрия, пока не восстановится перфузия тканей (см. гл. 328). Если возникнет осложнение инфекционной этиологии, нужно применять антибиотики.

Поздние осложнения диабета Больные диабетом предрасположены к осложнениям, обусловливающим инвалидность и преждевременную смерть. Хотя у одних больных эти осложнения могут вообще не про явиться, а у других они возникают рано, в среднем соответствующие симптомы появляют ся через 15—20 лет после обнаружения явной гипергликемии. У одних больных можно наблюдать сразу несколько осложнений, у других доминирует одно.

Нарушения кровообращения. У больных диабетом атеросклероз встречается чаще и в более молодом возрасте, чем среди общей популяции. Причина раннего развития атерос клероза неясна, хотя важную роль может играть неферментативное гликозилирование ли попротеинов. Атеросклеротические изменения обусловливают разнообразную симптома тику. Отложения в периферических сосудах могут служить причиной перемежающейся хромоты, гангрены и — у мужчин — органической импотенции сосудистого происхожде ния. Хирургическое восстановление просвета макрососудов может оказаться безуспешным из-за множественности поражения мелких сосудов. Часто встречаются поражения венеч ных артерий сердца и инсульты. У больных диабетом все чаще регистрируют безболевой инфаркт миокарда, и его следует подозревать всякий раз при внезапном появлении сим птомов левожелудочковой недостаточности. Диабет может сопровождаться и клиничес кой картиной кардиомиопатии, при которой сердечная недостаточность наблюдается на фоне ангиографически нормальных венечных артерий и без других видимых причин по ражения сердца. Как и у лиц без диабета, главной причиной поражения венечных и пери ферических сосудов является курение, которое должно быть исключено.

' Осмоляльность сыворотки можно рассчитать по формуле: Осмоляльность сыворотки - „.,.,, глюкоза (мг%) азот мочевины в крови (мг%) 2фМа*] + [КЧ) + —— - —.

^ На практике вклад азота мочевины часто не учитывают, так как он, определяя в ка кой-то степени общую осмоляльность, не отражает дефицита свободной воды. В клиничес кой медицине существуют ситуации, при которых повышенная осмоляльность не эквива лентна дегидратации. Классическим примером служит алкогольная интоксикация;

этанол сам по себе добавляет существенное число миллиосмолей.

Т а б л и ц а 327-13. Повреждения при диабетической ретинопатии Простая Повышение проницаемости капилляров Закупорка и расширение капилляров Микроаневризмы Артериовенозные шунты Расширение вен Кровоизлияния (точечные и в виде пятен) Ватообразные пятна Плотные экссудаты Пролиферативная Новообразование сосудов Рубцы (пролиферативный ретинит) Кровоизлияния в стекловидное тело Отслойка сетчатки Ретинопатия. Диабетическая ретинопатия — это основная причина слепоты больных диабетом в США. Тем не менее у большинства таких больных зрение сохраняется. Разли чают ретинопатию п р о с т у ю (исходная) и п р о л и ф е р а т и в н у ю (табл. 327-13).

Самый ранний признак изменений в сетчатке — это повышенная проницаемость капилля ров, которая проявляется вытеканием краски в стекловидное тело после введения флюо ресцеина. Затем происходит закупорка капилляров сетчатки с последующим формирова нием мешковидных и веретенообразных аневризм. Появляются и артериовенозные шун ты. Повреждение сосудов сопровождается пролиферацией плоских эндотелиальных кле ток и утратой перицитов, окружающих и поддерживающих сосуды. Во внутренних облас тях сетчатки видны точечные кровоизлияния, в более поверхностном слое нервных воло кон они имеют форму языков пламени, пятен или линий. Для преретинальных кровоизли яний характерны лодкообразные очертания. Различают экссудаты двух типов: ватообраз ные и плотные. Ватообразные пятна представляют собой микроинфаркты — области, не снабжаемые кровью и окруженные кольцом расширенных капилляров. Внезапное увели чение числа ватообразных пятен — это зловещий прогностический признак, свидетель ствующий о быстро прогрессирующей ретинопатии. Однако чаще встречаются не ватооб разные, а плотные экссудаты, образованные, вероятно, белками и липидами, просачиваю щимися из поврежденных капилляров.

Основными особенностями пролиферативной ретинопатии являются новообразова ние сосудов и рубцевание. Причиной неоваскуляризации может быть гипоксия, обуслов ленная закупоркой капилляров или артериол. К двум тяжелым осложнениям пролифера тивной ретинопатии относятся кровоизлияние в стекловидное тело и отслойка сетчатки, которые могут привести к внезапной потере зрения на одном глазу.

Частота диабетической ретинопатии, по-видимому, варьирует в зависимости от воз раста, в котором началось заболевание, и его продолжительности. Это осложнение разви вается примерно у 85% больных, но у некоторых даже при 30-летней давности диабета оно отсутствует. У пожилых больных ретинопатия возникает, по-видимому, в более молодые годы, но пролиферативная ее форма встречается реже. У 10—18% больных простая рети нопатия со временем (около 10 лет) переходит в пролиферативную. Примерно у половины таких больных в течение 5 лет наступает слепота.

Лечение при диабетической ретинопатии заключается в проведении фотокоагуляции, которая снижает частоту кровоизлияний и рубцевания. Она показана во всех случаях об наружения новообразования сосудов, а также при микроаневризмах, кровоизлияниях и отеке еще до наступления пролифсративной стадии. Иногда проводят фотокоагуляцию всей сетчатки, чтобы снизить ее потребность в кислороде, надеясь замедлить процесс неоваску ляризации. При этой методике за 2 нед возникает несколько тысяч повреждений. Осложне ния при проведении фотокоагуляции незначительны. При обширных ожогах некоторая потеря периферического зрения неизбежна. В случае стойкого кровоизлияния в стекловид ное тело и отслойки сетчатки применяют витрэктомию pars plana. Послеоперационные осложнения развиваются чаще, чем при фотокоагуляции, и включают ранения сетчатки, ее отслойку, возникновение катаракты, рецидив кровоизлияния в стекловидное тело, глау кому, инфекцию и потерю зрения. Гипофизэктомию, ранее широко проводимую при диа бетической ретинопатии, в настоящее время не применяют. Все больные с диабетической ретинопатией должны находиться под наблюдением окулиста.

Диабетическая нефропатия. Поражение почек — частая причина смертности и инва лидности при диабете. В настоящее время в США диабетическая нефропатия служит при чиной более четверти всех случаев терминальной стадии почечной недостаточности. Это осложнение диагностируют примерно у 40—50% больных инсулинзависимым диабетом.

При инсулиннезависимой форме заболевания нефропатия встречается несколько реже, воз можно, потому что диабет имеет меньшую продолжительность. Однако у 60% больных диабетом индейцев Пима (страдающих инсулиннезависимой формой) при аутопсии обна руживают диабетический гломерулосклероз.

Диабетическая нефропатия проявляется в двух формах—диффузной и узелковой. Они могут протекать как одновременно, так и по отдельности. Диффузная форма, встречающа яся чаще, характеризуется расширением базальной мембраны клубочков с одновремен ным генерализованным утолщением мезангия. При узелковой форме вокруг клубочков • откладывается П АС-положитсльный материал. Эту форму называют синдромом Киммсль стила—Уилсона. Кроме того, могут наблюдаться гиалинизация афферентных и эфферент ныадртериол, «капли» в боуменовой капсуле, фибриновые наслоения и запустевание клу бочков. Как в клубочках, так и в канальцах обнаруживаются отложения альбумина и дру гих белков. Наиболее специфические проявления диабетического гломерулосклероза — это гиалинизация афферентных артериол клубочков и узелки Киммельстила—Уилсона. При диабете симптомы нарушений функции почек плохо коррелируют с гистологическими из менениями.

Диабетическая нефропатия в течение длительного времени (10—15 лет) может проте кать без функциональных проявлений. На ранних стадиях диабета почки обычно увеличе ны и «гиперфункциональны», т. е. скорость клубочковой фильтрации может на 40% пре вышать норму. Следующая стадия—это появление м и к р о п р о т е и н у р и и (микро альбуминурии): экскреция альбумина составляет 30—300 м г/сут. У здоровых людей с мо чой выводится менее 30 мг альбумина в сутки. Микроальбуминурию не удается выявить с помощью обычных реагентов на белок в моче. Положительная реакция проявляется, как правило, только тогда, когда протеинурия превышает 550 мг/сут, что уже называют м а к р о п р о т с и н у р и е й. Поскольку вначале микроальбуминурия имеет транзиторный характер и может быть обусловлена не диабетом, а другими причинами, диагноз возмо жен лишь при скорости экскреции альбумина более 20 мкг/ч (около 30 мг/сут), обнаружи ваемой в 2 из 3 проб мочи за 6-месячный срок наблюдения. Стойкая «утечка» белка, пре вышающая 50 ыт1сут, служит статистически достоверным признаком будущей макропро теинурии. С началом макропротеинурической фазы происходит неуклонное снижение фун кции почек, причем скорость клубочковой фильтрации понижается в среднем на 1 мл/мин за каждый месяц. Зависимость уровня креатинина в сыворотке от времени обычно имеет вид прямой линии, позволяющей оценить скорость ухудшения процесса. Азотемия начи нается, как правило, через 12 лет после установления диагноза диабета. Ей может предшес твовать нефротический синдром. Гипертенэия ускоряет прогрессирование патологии почек.

Специфических средств лечения при диабетической нефропатии не существует. У не которых больных жесткий контроль диабета может привести к исчезновению микроальбу минурии, но нет каких-либо данных, которые свидетельствовали бы о возможности пред отвращения диабетической нефропатии интенсивной инсулинотерапией. Следуег прини мать все меры к ликвидации гипертензии, когда бы она ни возникала. Судя по результа там экспериментов на животных, может принести пользу низкобелковая диета, но как влияет ограничение белка на течение диабета, в проспективных исследованиях не оценивалось.

После возникновения азотемии проводят такое же лечение, как и при других формах по чечной недостаточности. В случаях почечной недостаточности, обусловленной диабетом, показаны и хронический диализ, и пересадка почек. При гипоренинемическом гипоаль достеронизме, сопровождающем канальцевый ацидоз в почках, может возникнуть пот ребность в ощелачивающих растворах (раствор Шола) и ограничении калия в диете. Иногда для ликвидации гиперкалиемии используют фторкортизон.

Диабетическая невропатия. Диабетическая невропатия может поражать любой отдел нервной системы, возможно, за исключением головного мозга. Хотя она редко служит не посредственной причиной смерти, но является одной из основных причин инвалидности.

Выделяют отдельные невропатические синдромы, и у одного и того же больного можно наблюдать несколько разных видов невропатии. Чаще встречается п е р и ф е р и ч е с к а я п о л и н е в р о п а т и я. Поражения обычно носят двусторонний характер и проявляются потерей чувствительности, парестезией, тяжелыми гипересгезиями и болями. Боли могут ощущаться в глубине тканей, по ночам они часто усиливаются. Иногда они имеют стреля ющий или режущий характер, напоминая спинную сухотку (псевдотабес). К счастью, рез ко выраженные болевые синдромы обычно исчезают самопроизвольно через несколько месяцев или лет. Вовлечение в процесс проприоцептивных волокон приводит к наруше нию походки и развитию типичных суставов Шарко, особенно в нижних конечностях.

У больных часто выявляют плоскостопие, возможны также множественные переломы кос тей плюсны. Уже на ранних стадиях обнаруживают, что отсутствуют рефлексы растяже ния и потеряна вибрационная чувствительность. Диабетическая невропатия может быть и причиной задержки фазы расслабления ахиллова рефлекса, подобно тому, что наблюдает ся при гипотиреозе. Встречается, хотя и реже, чем полиневропатия, м о н о н е в р о п а т и я. Характерно внезапное вялое свисание кисти, стопы или паралич 111,1V или VI пары черепных нервов. Имеются сообщения о поражении и других одиночных нервов, в том числе и возвратного гортанного нерва. Для мононевропатии характерна высокая степень спонтанной обратимости, обычно за период в несколько недель. Р а д и к у л о п а т и я — это сенсорный синдром, при котором боли появляются по ходу одного или нескольких спинальных нервов, обычно в стенках грудной клетки или живота. Резкая боль может ими тировать опоясывающий лишай или острый живот. Как и мононейропатия, этот синдром, как правило, исчезает спонтанно. А в т о н о м н а я н е в р о п а т и я проявляется по-раз ному. Чаще поражается желудочно-кишечный тракт. В этом случае наблюдают дисфунк цию пищевода с затруднением глотания, задержку опорожнения желудка, запоры или по нос (последний часто проявляется ночью). Его может имитировать недостаточность внут реннего анального сфинктера. Иногда у больных отмечают ортостатическую гипотензию и обмороки. Имеются сообщения о случаях остановки сердца и внезапной смерти исклю чительно вследствие автономной невропатии. Особенно беспокоят больных дисфункция или паралич мочевого пузыря, поэтому часто требуется дренирование с помощью посто янного катетера. Кроме того, у мужчин развиваются импотенция и ретроградная эякуля ция. Диагностировать автономную невропатию помогают клинические тесты, например, по частоте сердечных сокращений при пробе Вальсальвы или ортостазе. Для оценки часто ты сердечных сокращений делают электрокардиограмму. Проба Вальсальвы заключается в 15-секундном выдохе против наружного давления 40 мм рт. ст. (анероид или ртутный манометр). Пробу проводят трижды с минутным отдыхом между выдохами. В норме при пробе Вальсальвы частота сердечных сокращений увеличивается, так что отношение са мого длинного интервала между сокращениями в период отдыха к самому короткому ин тервалу во время выдоха превышает 1:2. При автономной невропатии, поражающей пара симпатическую систему, это отношение становится меньше 1. Точно так же отношение трид цатого сокращения после вставания к пятнадцатому должно превышать I, но при авто номной невропатии оно оказывается меньше 1. Диабетическая а м и о т р о ф и я — это, вероятно, тоже форма невропатии, хотя атрофия и слабость крупных мышц верхней части голени и тазового пояса напоминают первичное поражение мышц. Амиотрофия может сопровождаться анорексией и депрессией.

Лечение при диабетической невропатии во многих отношениях неэффективно. При тяжелых болях пациенты легко привыкают или приобретают пристрастие к наркотикам или сильным ненаркотическим анальгетикам, таким как пентазоцин. Если при обостре нии боли требуется применение чего-то более сильного, чем аспирин, ацетаминофен (пара цетамол) или другие нестероидные антивоспалительные вещества, то назначают кодеин.

Некоторые врачи отдают предпочтение фенитоину. У отдельных больных сочетанная те рапия дамилена малеинатом и фторфеназином значительно ослабляет боль, и эти средства надо испытывать во всех случаях. Рекомендуется принимать по 75 мг дамилена малеината на ночь и по I мг фторфеназина 3 раза в день. При мононевропатии и радикулопатии специфического лечения не требуется, поскольку боли проходят спонтанно. Д иабетичес кая диарея часто поддается лечению дифеноксиламином (Diphenoxylate) и атропином или лоперамидом. При ортостатической гипотензии желательно иметь высокое изголовье во время сна, избегать резкого перехода в вертикальное положение и применять длинные элас тичные чулки. Как и при других формах ортостатической гипотензии, иногда требуется увеличивать объем жидкости с помощью фторкортизона.

Симптомы невропатии могут ослабевать после приема внутрь миоинозитола (Myoi nositol) — ингибитора альдозоредуктазы. Этот фермент способствует образованию в тка нях сорбитола. Однако в настоящее время такое лечение не находит широкого применения.

Диабетические язвы стопы. У больных диабетом на стопах и на более высоких участ ках нижних конечностей довольно часто образуются язвы. По-видимому, они появляются в результате неравномерного распределения давления из-за диабетической невропатии.

Положение усугубляется, если искривлены кости стопы. Вначале обычно образуется мо золь. Кроме того, появление язв связано с ношением тесной обуви, что в условиях пони женной болевой чувствительности ведет к образованию волдырей. Часто наблюдают по резы и проколы инородными телами, такими как иголки, гвозди и осколки стекла. Их на ходят в мягких тканях, иногда больной о них даже не подозревает. Поэтому всем больным с язвами необходимо делать рентгеноскопию стоп. В патогенезе язв играют роль сосудис тые нарушения, приводящие к уменьшению кровоснабжения, а также инфекция, часто сме шанная. Хотя специфических средств лечения при диабети ческих язвах нет, интенсивная поддерживающая терапия часто позволяет спасти конечность и обойтись без ампутации.

Одни врачи рекомендуют постельный режим, частую смену повязок на ногах и очистку раны от мертвых тканей;

другие — накладывать на конечности пластырь для их разгрузки и защиты раны.

Всех больных диабетом следует обучить уходу за ногами с целью профилактики язв.

Ноги нужно постоянно держать чистыми и сухими. Больным с невропатией запрещается ходить босиком даже в доме. Необходимо носить точно соответствующую ноге обувь. Это условие особенно трудно выполнить женщинам, так как обувь для больных диабетом час то некрасива. Ноги нужно ежедневно внимательно осматривать с целью обнаружить мо золи, инфекционные воспаления, потертости или волдыри и обращаться к врачу но пово ду любого потенциально опасного изменения.

Каковы причины осложнений диабета? Причина осложнений диабета неясна и может включать несколько факторов. Основное внимание уделяется полиольному пути, но кото рому глюкоза восстанавливается в сорбитол под действием фермента альдозоредуктазы.

Сорбитол, выступающий, по-видимому, в роли тканевого токсина, принимает участие в патогенезе ретинопатии, невропатии, катаракт, нефропатии и поражения аорты. Меха низм, вероятно, лучше всего раскрыт применительно к экспериментальной диабетической невропатии. В этом случае накопление сорбитола сопровождается снижением содержания миоинозитола, нарушением метаболизма фосфоинозитида и снижением активности Na*, К*-АТФазы. Первостепенное значение полиольного пути для возникновения невропатии экспериментально доказано тем, что ингибирование альдозоредуктазы предотвращает уменьшение содержания миоинозитола в тканях и снижение АТФфазной активности. По казано также, что ингибирование альдозоредуктазы предупреждает в эксперименте раз витие катаракт и ретинопатии. Таким образом, вероятно, что невропатия и ретинопатия обусловливаются в первую очередь активацией полиольного пути. Последнее может иг рать роль и в патогенезе диабетической нефропатии.

Второй механизм, могущий иметь патогенетическое значение, — это неферментатив ное гликозилирование белков. Уже отмечалось влияние такого гликозилирования на ге моглобин, но в организме тем же путем изменяется множество белков, что часто приводит к нарушению их функции. Примерами служат альбумин, белок хрусталика глаза, фибрин, коллаген, липопротеиды и гликопротеидная система узнавания в эндотелиальных клетках печени. Особенно интересно влияние гликозилирования на липопротеиды. Гликозилиро ванные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) не распознаются нормальными рецеп торами ЛПНП, и период по.тужизни этих соединений в плазме возрастает. Гликозилиро ванные липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), наоборот, метаболизируются быстрее, чем нативные ЛПВП. Имеются также сообщения, что гликозилированный коллаген за хватываетЛПНП в 2—3 раза быстрее, чем нормальный. Можно допустить, что ускорен ное возникновение атеросклероза при диабете объясняется сочетанным эффектом гликози лнрованных ЛПНП, которые не связываются, как положено, со своими рецепторами, а в большей степени захва гываются макрофагами, и гликозилированным коллагеном крове носных сосудов и других тканей. Нарушение функции ЛПВП могло бы играть роль в умень шении транспорта холестерина из пораженных участков.

Глнкозилированный коллаген менее растворим и более устойчив к разрушающему действию коллагеназы, чем нативный. Однако неясно, связано ли это с утолщением ба зальной мембраны или развитием синдрома плотной восковидной кожи с ограничением подвижности суставов (подобного склеродермии), который наблюдается у некоторых боль ных инсулинзависимым диабетом (см. ниже, раздел «Прочие нарушения»). Хотя мысль о роли неферментативного гликозилирования белков в патогенезе ряда дегенеративных ос ложнений диабета выглядит заманчиво, но ее доказательства менее убедительны, чем в отношении полиольного пути.

Предполагают, что фактором, инициирующим осложнения диабета, является увели чение кровотока, что может обусловливать повышенную фильтрацию макромолекул, вы ступающих в роли тканевых токсинов. Имеются данные, подтверждающие значение ги перперфузии при диабетической нефропатии, но гемодинамическая гипотеза в целом не столь убедительна, как первые две.

Можно ли при жестком контроле диабета предотвратить развитие диабетических ос ложнений? Важнейший вопрос терапии при диабете заключается в следующем: способствует ли гипергликемия или какое-то сопутствующее ей нарушение обмена ускорению развития описанных выше хронических осложнений? Альтернативная возможность сводится к тому, что осложнения первично детерминируются генетическими факторами и не зависят от га пергликемии. Самым убедительным доказательством значения метаболической среды как таковой явился, вероятно, тот факт, что в почках доноров, не страдающих диабетом и не имеющих диабета в семейном анамнезе, через 3—5 лет после трансплантации их больному диабетом реципиенту развиваются характерные для диабетической нефропатии наруше ния. При пересадке почек тем больным диабетом, у которых предварительная трансплан тация поджелудочной железы обусловила ремиссию заболевания, диабетическая нефро патия не развивается. Сообщалось также об исчезновении свойственных диабетической нефропатии изменений в почках, пересаженных здоровым реципиентам. Вес это свидетель ствует о том, что гипергликемия или какой-то иной аспект нарушенного метаболизма при диабете является причиной осложнений или по меньшей мере влияет на их возникновение.

С другой стороны, важную роль должны играть и другие факторы, по всей вероятности генетические. На это указывает то, что поздние осложнения не всегда развиваются у боль ных диабетом, даже десятилетия находящихся в условиях недостаточной компенсации, и то, что типичные для диабета осложнения иногда имеются у больных уже в момент уста новления диагноза диабета или даже при отсутствии гипергликемии.

Существуют данные о том, что жесткий контроль за течением диабета с помощью ин фузионных насосов приводит к уменьшению микроальбуминурии, более быстрому прове дению возбуждения по двигательным нервам, снижению уровня липопротеидов в плазме и уменьшению вытекания флюоресцеина из капилляров сетчатки. Уменьшается и ширина базальной мембраны капилляров в скелетных мышцах. Однако в целом изменения невели ки, и их биологическое значение сомнительно. Надежных доказетельств того, что путем длительного удержания уровня глюкозы в плазме в близких к норме границах можно пред упредить или ликвидировать поздние осложнения, нет. Есть надежда, что проводимые в настоящее время при поддержке Национального Института Здоровья (США) исследова ния во многих центрах дадут более определенные ответы на этот вопрос.

Пока же целесообразно у всех больных диабетом поддерживать уровень глюкозы в плазме по возможности близким к нормальному. По этому поводу, по-видимому, нет раз ногласий. Единственный вопрос заключается в том, должна ли инсулинотерапия всегда быть настолько интенсивной, чтобы сопровождаться приступами гипогликемии. Легкие реакции организма на инсулин, проявляющиеся возбуждением, тремором, чувством голо да и потливостью, которые быстро снимаются приемом углеводов, вероятно, неопасны, если не считать возможности ухудшения компенсации диабета за счет феномена Сомоджи.

Н о, к сожалению, у многих больных диабетом, особенно при достаточной продолжитель ности заболевания и наличии автономной невропатии, обычных сигналов опасности нет или они не воспринимаются. В этом случае изменения прогрессируют: появляются симпто мы нарушения функций центральной нервной системы, проявляющиеся аномальным по ведением, потерей сознания или даже судорогами. Эта последняя группа реакций опасна не только для больного, но и для общества. Следует предпринять все меры для борьбы с гипергликемией, но границей должно служить появление гипогликемических реакций. Вряд ли оправдано вызвать у больного состояние, которое может быть причиной ближайших и необратимых изменений, ради доказанной возможности предотвратить поздние осложнения.

Прочие нарушения при диабете. При диабете в патологический процесс вовлечены прак тически все системы организма. Ограниченность места не позволяет обсудить каждое про явление этого заболевания, но некоторые из них целесообразно прокомментировать. И н ф е к ц и и при диабете встречаются, возможно, и не чаще, чем у лиц, не страдающих диа бетом, но протекаю! они тяжелее. Это может быть обусловлено нарушенной функцией лей коцитов, что часто сопровождает плохую компенсацию диабета. Помимо распространен ных инфекционных поражений кожи, мочевых путей, легких и крови, имеется три не столь часто встречающихся состояния, которые, по-видимому, специфичны для диабета. У по жилых больных нередко диагностируют з л о к а ч е с т в е н н ы й н а р у ж н ы й о т и т, вызываемый Pseudomonas aeruginosa, который характеризуется сильными болями в ухе, истечением гноя, лихорадкой и лейкоцитозом. Мягкие ткани вокруг уха отечны и болез ненны. Внутри на месте соединения костной и хрящевой части уха образуется бугорок из грануляционной ткани. Иногда возникает паралич лицевого нерва. В процесс могут во влекаться и другие черепные нервы. Паралич лицевого нерва — это неблагоприятный про гностический признак, и смертность среди таких больных достигает 50%. Лучшим спосо бом лечения является 6-недельный курс тикарциллина (Ticarcillin) или карбенициллина в сочетании с тобрамицином. Часто требуется хирургическая очистка раны. Р и н о ц е р е б р а л ь н ы й м у к о р о з — это редко встречающаяся грибковая инфекция, которая про является во время или после приступа диабетического кетоацидоза. Болезнь вызывают мик роорганизмы семейства Mucor, Rhizopus и Absidia. Она начинается остро;

появляются пе риорбитальный и периназальный отек, боль, кровянистые выделения из носа и обильное слезотечение. Слизистая оболочка носа и подлежащие ткани чернеют и некротизируются.

Нередки параличи черепных нервов. Возможен тромбоз внутренней яремной вены или мозговых синусов. На тромбоз кавернозного синуса указывают проптоз, хемоз и застой в венах сетчатки. Если не проводить лечения, смерть наступает через 7— 10 дней. Показаны амфотерицин В и тщательная обработка пораженных участков. У мужчин, страдающих диабетом, может возникать э м ф и з е м а т о з н ы й х о л е ц и с т и т (в отличие от обыч ного холецистита, встречающегося преимущественно у женщин). При эмфизематозном холецистите в 30 раз чаше, чем при обычном, развивается гангрена желчного пузыря, ко торая обусловливает перфорацию пузыря и в 3—10 раз более высокую смертность, чем при обычном холецистите. Болезнь диагностируют по наличию в желчном пузыре газа, видимого на рентгенограмме брюшной полости. В посевах желчи часто можно обнару жить клостридии и другие микроорганизмы. Лечение заключается в холецистэктомии с использованием антибиотиков широкого спектра действия. До идентификации возбуди теля достаточно вводить клиндамицин и аминогликозид.

Диабет часто сопровождается г и п е р т р и г л и ц е р и д е м и е й, обусловленной недостаточностью инсулина. В се возникновении играет роль не только гиперпродукция линопротсидов очень низкой плотности в печени, но и нарушение их элиминации на пери ферии. Последнее связано с недостаточностью липопротеидлипазы — инсулинзависимого фермента. У некоторых больных гиперлипемия проявляется даже на фоне адекватной ком пенсации. В таких случаях гиперлипопротеидемия может быть семейной, не связанной с диабетом. При лечении больных с формами диабета, не поддающимися дието- и инсули нотерапии, показан клофибрат.

Иногда у больных диабетом обнаруживают р е ц и д и в и р у ю щ у ю г и п е р к а ли с м и ю в сочетании с гипергликемией. Гиперкалиемия может иметь место и без нагру зок калием, причем концентрация калия в сыворотке крови в ответ на прием глюкозы мо жет резко возрастать. Это отличается от ситуации у здоровых людей, у которых после при ема глюкозы уровень калия падает. Предполагается, что в таких условиях происходит пе ремещение калия из внутриклеточного пространства во внеклеточное. Традиционно счи тают, что у таких больных имеется гипоренинемический гипоальдостероиизм, хотя базаль ные уровни ренина и альдостсрона могут оставаться в пределах нормы. Поскольку способ ность повышать продукцию альдостерона в ответ на стимулирующие сигналы нарушена даже при нормальном базальном уровне гормона, главную роль в патогенезе синдрома играет, вероятно, функциональный гипоальдостеронизм. В условиях недостаточности аль достерона нарушается секреция калия почками, и ликвидация калиевой нагрузки зависит от опосредуемого инсулином транспорта этого катиона во внутриклеточное пространст во. Вводить таким больным соли калия или триамтерен опасно. Регулируется ли транспорт калия инсулином непосредственно или это связано с перемещением глюкозы, неясно.

При диабете можно наблюдать и разнообразные поражения кожи. Д и а б е т и ч е с к и й л и п о и д н ы й н е к р о б и о з характеризуется появлением бляшковидных обра зований с желтоватой центральной областью коричневыми краями. Обычно они распола гаются на передней поверхности голени и могут изъязвляться (рис.


327-6). Д и а б е т и ч е с к а я д е р м о п а т и я чаще также локализуется на передней поверхности голени. Это Рис. 327-6. Диабетический липоидный не кробиоз достаточного притока свободных жирных кислот (в качестве субстрата) и ак тивации их окисления. Причиной липоли за служит в основном дефицит инсулина, тогда как путь окисления жирных кислот активируется главным образом глюкаго ном. Непосредственной причиной ускорен ного окисления служит падение содержания манония — КоА. (По J. D. McGarry, D/W. Foster, Amer. J. Med.,61:9, 1976.) • мелкие круглые бляшки с приподнятыми краями. Они покрываются коркой на периферии и изъязвляются в центре. Несколько бляшек могут располагаться по одной линии. На ран них стадиях пигментация выражена слабо, но по мере заживления образуется втянутый рубец равномерно коричневого цвета. Реже наблюдают д и а б е т и ч е с к и й б у л л е з.

Пузыри бывают поверхностными и содержат прозрачную сыворотку либо заполнены слегка кровянистой жидкостью. Причина их появления неизвестна. Часто отмечают к а н д и д о м и к о з к о ж и и дерматофитии. Встречаются и бактериальные инфекции. В периоды гипергликемии—глюкозурии женщин может беспокоить м о н и л и а з в л а г а л и щ а.

Его проявление можно снять нистатином или генциановым фиолетовым, но, если глюко зурия сохраняется, неизбежны рецидивы. В местах инъекций инсулина возможна а т р о ф и я ж и р о в о й т к а н и. Имеются сообщения, что липоатрофии исчезают после инъек ции в атрофическую область очищенного инсулина.

При диабете отмечают п о в ы ш е н и е в я з к о с т и к р о в и и н а р у ш е н и е а г р е г а ц и и т р о м б о ц и т о в. Последнее может быть связано с повышением синтеза про стагландинов. При экспериментальном диабете нарушается процесс з а ж и в л е н и я р а н, но в клинике это, вероятно, не играет большой роли. Иногда инсулинзависимый диабет сопровождается контрактурами суставов и появлением п л о т н о й в о с к о в и д н о й к о ж и на разгибателыюй поверхности рук. Руки имеют такой же вид, как у больных скле родермией. Причина сухожильных контрактур неизвестна, хотя предполагается повреж дение перекрестных связей в коллагене. По-видимому, у больных с синдромом суставных контрактур — восковидной кожи быстрее появляются и другие осложнения диабета. При диабете часто наблюдается с к л е р о д е р м а, характеризующаяся утолщением кожи на плечах и на верхней части спины, что напоминает склеродермию. Течение доброкачественное.

Направления будущих исследований. Продолжающиеся исследования направлены на оптимизацию терапии при диабете. Особое внимание обращают на поиски пероральных средств, противодействующих глюкагону. Приоритет принадлежит работам, направлен ным на получение аналога соматостатина, который бы относительно специфично подав лял секрецию глюкагона и менее активно — секрецию гормона роста. Такой аналог до лжен был бы действовать при приеме внутрь и иметь более длительный период полужизни, чем нативный соматостатин. Инсулин уже пробовали вдувать в нос, но эффективность та кого способа у разных больных диабетом еще не изучена.

Есть надежда на возможность трансплантации островковых клеток человеку. В экспе рименте на животных уже достигнут значительный успех, но результаты, полученные в клинике, менее утешительны. Проводили трансплантацию у сегментов васкуляризован ной поджелудочной железы человека, но частота осложнений после операции весьма вели ка. Возможно, у человека и удастся осуществить трансплантацию островковых клеток без антигенпредставляющих (так что не потребуется иммуносупрессии), но возникнет пробле ма источника р-клеток. Существуют также опасения, что островковые клетки, трансплан тированные больному диабетом I типа, окажутся уничтоженными тем же иммунологичес ким механизмом, который вызвал диабет (см. выше). Альтернативный подход мог бы за ключаться в активировании молекулярно-биологическими методами продукции инсули на клетками, в которых инсулиновый ген в норме не работает. In vitro это уже достигнуто, но для того, чтобы поддерживать нормальную концентрацию глюкозы в плазме, активи рованный ген должен был находиться в клетке, чувствительной к пищевым веществам, т. е. секретирующей гормон только в ответ на субстратный сигнал. Неконтролируемая сек реция инсулина могла бы имитировать инсулиному.

Привлекает внимание и возможность предупреждения диабета I типа путем подавле ния иммунной системы еще до того, как будет разрушена основная масса р-клеток. По некоторым данным, лечение циклоспорином восстанавливало способность секретировать инсулин и приводило к исчезновению диабета примерно у 73 больных, которым этот пре парат начинали вводить не позднее 6 нед после установления диагноза. К сожалению, от мена циклоспорина приводила к рецидивам гипергликемии, что указывает на необходи мость постоянной иммуносупрессии. Непрерывное введение циклоспорина, даже в малых дозах, сопряжено, по-видимому, с чрезмерным риском, но той же модуляции иммунной системы можно было бы достичь с помощью менее опасных средств. В идеальном случае у лиц с повышенным риском развития диабета I типа (главным образом близких родствен ников больного) следовало бы производить типирование генетической предрасположен ности. За лицами с гаплотипом, идентичным таковому у больного, нужно было бы наблю дать, следя за появлением островково-клеточных антител и снижением резерва инсулина.

При появлении первого признака иммунной атаки против р-клеток следовало бы начи нать иммуносупрессивную терапию. Для доказательства ее эффективности требовалось бы тщательное исследование с помощью двойного слепого метода.

Инсулинорезистентность Об инсулинорезистентности говорят, если для снятия гипергликемии и предупрежде ния кетоза необходимо вводить более 200 ЕД гормона в сутки. Если потребность в инсули не меньше, считают, что имеет место относительная инсулинорезистентность, но лечение обычно начинают в случаях, когда потребность в гормоне достигает 200 ЕД/сут. Практи чески у всех больных диабетом в течение первых 60 сут после начала инсулинотерапии в крови обнаруживают антитела к инсулину, относящиеся к классу lgG. По неизвестным причинам титр этих антител у одного и того же больного колеблется. Хотя корреляция между титром антител и инсулинорезистентностыо не слишком велика, предполагают, что именно связывание инсулина большим количеством антител определяет в большинстве случаев резистентность к гормону. Выраженная ннсулинорезистентность появляется, ве роятно, менее чем у 0,1 % больных диабетом, получающих инсулин. Она может возникать н через несколько недель после начала лечения, и через много лет. Иногда инсулинорезис тентность проявляется остро, приводя к кетозу, но, как правило, она развивается постепен но, и главная проблема заключается в не поддающейся снижению гипергликемии. При мерно у 20—30% больных одновременно наблюдается повышенная чувствительность (ал лергия) к инсулину. Для снятия этого синдрома требуются вначале большие дозы предни зона — 80—100 мг/сут. Эффект часто проявляется уже через 58—72 ч, но иногда и гораздо позже. Если улучшения не наступает и через 3—4 нед, можно сказать, что стероиды и даль ше не будут эффективными. Когда потребность в инсулине начнет снижаться, дозы пред низона можно уменьшать на 10—20 мг каждые 3—7 дней до поддерживающих — 5— мг/сут и удерживать их на этом урвоне многие месяцы. Позволяет ли наступившая ремис Т а б л и ц а 327-14. Состояния инеулинорезистентности I. Инсулинорезистентность без папиллярно-пигментной дистрофии кожи A. Ожирение Б. Сахарный диабет с антителами к инсулину B. Синдром Вернера II. Инсулинорезистентность с папиллярно-пигментной дистрофией кожи А. Инсулинорезистентность с нарушением рецепторов 1. Недостаточность рецепторов (нарушение типа А) 2. Антитела к инсулиновым рецепторам (нарушение типа В) Б. Липодистрофические состояния 1. Генерализованная липодистрофия (врожденная или приобре тенная) 2. Частичная липодистрофия (врожденная или приобретенная) В. Синдром семейной инсулинорезистентности, соматических наруше ний и гиперплазии эпифиза Г. Синдром Альстрема Д. Атаксия-телеангиэктазия Е. Синдром Rabson—Mendenhall спя полиостью отменить стероиды, можно определить только пробным путем. Иногда нн сулннорезнстентность у больных диабетом обусловлена, по-видимому, усиленным разру шением гормона в местах подкожных инъекций. На инсулин, вводимый внутривенно или внутрибрюшинно, такие больные реагируют нормально. В ряде случаев можно получить эффект, добавляя к инсулиновон смеси ингибитор протеазы (апротинин). При крайних степенях резистелтностн следует применять обычный инсулин в высокой концентрации (500 ЕД/мл), но в меньшем объеме.

Инсулинорезистентность можно наблюдать и при других заболеваниях. Она вызыва ет физиологические нарушения в организме от незначительных до весьма тяжелых. Мно гие синдромы инсулинорезистентности сопровождаются папиллярно-пигментной дистро фией кожи (acanthosis nigricans) — черно-коричневой бархатистой гиперпигментацией кожи подмышек, паха, шеи, i lymca и других участков кожи. Хотя это состояние может быть при знаком бессимптомного злокачественного заболевания, но при наличии инсулинорезис тентности оно не связано с новообразованиями. Классификация инеулинорезистентных состояний, основанная на наличии или отсутствии папиллярно-пигментной дистрофии кожи, приведена в табл. 327-14. Гораздо более частыми причинами инсулинорезистентности служат о ж и р е н и е » а н т и т е л а х инсулину, причем ни то, ни другое не сопровожда ется акантозом. При ожирении уменьшается число инсулиновых рецепторов и их сродство к гормону, но имеет место и пострецепторная резистентность. С и н д р о м В е р н е р а представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, часто сопровождающееся гипер гликемней, несмотря на повышенные концентрации инсулина в плазме (см. гл. 334). Реак ция наэкзогенный гормон снижена. К другим проявлениям относятся задержка роста, ало пеция или преждевременная седина, катаракты, пшогонадизм, язвы голени, атрофия мышц, жировой ткани и костей, кальцификацня мягких тканей и высокая частота сарком и ме нишиом.


Кроме того, при акантозе у женщин иногда наблюдают н а р у ш е н и я и н с у л и н о в ы х р е ц е п т о р о в. Больные типа А — это высокие молодые женщины со склон ностью к гирсутизму и нарушениям функции репродуктивных органов, у которых, скорее всего, имеется поликистоз яичников. Однако этот синдром может вызываться и другими причинами избытка андрогенов. Снижено абсолютное число рецепторов инсулина. Боль ные типа В — это пожилые женщины с признаками иммунной патологии. Клиническая картина включает артралгии, алопецию, увеличение слюнных желез, протеинурию, лейко пению и присутствие антител к клеточным ядрам и ДНК. Инсулинорезистентность у таких больных обусловлена антителами, блокирующими инсулиновые рецепторы (не путать с антителами к самому инсулину). Интересно отметить, что имеются антирецепторные ан титела, способные вызывать и гипогликемию. Агонистическая (гипогликемия) или анта гонистическая (инсулинорезистентность) активность антител зависит, вероятно, оттого, с каким участком инсулинового рецептора они связываются. V больных обоих типов кон центрация инсулина в плазме повышена.

Г е н е р а л и з о в а н н а я и ч а с т и ч н а я л и п о д и с т р о ф и и характеризуются уменьшением объема жировой ткани, различаются степенью атрофии последней (см. гл.

318). При генерализованной форме теряется практически весь жир организма, тогда как при более часто встречающейся форме жировая ткань атрофируется на лице и на верхней половине туловища. Нижняя половина тела не изменяется или даже содержит несколько больше жира. Болезнь может быть как врожденной, так и приобретенной. В типичных слу чаях гипергликемия появляется у больных в пубертатном возрасте, но кетоацидоз не воз никает никогда. Часто обнаруживают выраженную гиперглицеридемию с эруптивными ксантомами. Характерны также гепатомегалия, спленомегалия, кардиомегалия, гирсутизм, лимфадеиопатия, гипертрофия наружных гениталий, варикозное расширение вен и (при врожденной форме) гипертрофия мышц. Часто отмечают отставание в психическом раз витии, а иногда почечную патологию. Термин л и п о а т р о ф и ч е с к и й д и а б е т — это синоним полной липодистрофии. У больных уровень инсулина в плазме повышен.

Инсулинорезистентность может быть обусловлена уменьшением числа рецепторов, сниже нием их сродства к инсулину или пострецепторным дефектом.

Синдром г и п е р т р о ф и и э п и ф и з а характеризуетсяинсулинорезистентностью.

ранним прорезыванием зубов, неправильным их ростом, сухостью кожи, утолщением ног тей, гирсутизмом и преждевременным половым созреванием с увеличением наружных ге ниталий. Последние уже у 3—4-летнего ребенка могут достигать размеров, как у взрослого индивидуума. Имеется тяжелая инсулинорезистентность, и, несмотря на высокий уровень эндогенного инсулина, иногда развивается кетоацидоз. С и н д р о м А л ь с т р е м а — это редко встречающаяся аутосомно-рецессивная болезнь, характеризующаяся слепотой у детей, связанной с дегенерацией сетчатки, глухотой нервного генеза, резистентным к ва зопрессину несахарным диабетом и (у мужчин) гипогонадизмом с высоким уровнем гона дотропинов в плазме. Таким образом, у больных имеется, по-видимому, резистентность органов-мишеней ко многим гормонам. К другим проявлениям относятся облысение, ги перурикемия, гипертриглицеридемия и аминоацидурия. На первый взгляд, такие больные напоминают лиц с синдромом Лоренса—Муна—Биддя, но уже при нервом обследовании их можно отличить от последних по отсутствию полидактилии и отставании в психичес ком развитии. Инсулинорезистентность при синдроме Альстрема невелика. А т а к с и я — т с л с а и г и э к т а з и я характеризуется церебральной атаксией, телеангиэктазией и раз личными нарушениями в иммунной системе, а не только инсулинорезистентностью. С и н д р о м R a b s o п—М е n d e n h а 11 включает дисплазию зубов, дистрофию ногтей, пре ждевременное половое созревание и папиллярно-пигментную дистрофию кожи. Инсули норезистентность связана, вероятно, с дефектом инсулиновых рецепторов. В табл. 327- не включена инсулинорезистентность, обусловленная избытком других гормонов (акро мегалия, синдром Кушинга), а также сопровождающая миотоническую дистрофию и кар ликовость. Инсулинорезистентность при этих состояних обычно не имеет клинического значения.

Аллергия к инсулину Инсулиновая аллергия обусловлена антителами к инсулину класса IgE. Она проявля ется немедленными реакциями с локальными болями или зудом, замедленными местными реакциями с плотным отеком, длящимися до 30 ч, и появлением генерализованной сыпи или анафилаксии. Системные реакции наблюдают обычно у тех больных, которые но тем или иным причинам прекращали инсулинотерапию, а затем возобновили ее. В таких слу чаях аллергическая реакция может возникать уже на вторую инъекцию инсулина. Легкие реакции можно снять антигистаминными препаратами.

Т а б л и ц а 327-15. Инсулиноваядесенсибилизация Время, ч Способ введения Лоза, ЦД 0 0,001 Виутрикожно »

0,5 0, 1 0,004 Подкожно »

0, 1, »

0, »

0, 2, »

3 0, »

0, 3, »

4 0, »

4, »

»

5, 8 »

' После десенсибилизации вводят по 2—10 ЕД обычного инсулина каждые 4—6 ч в течение 24—36 ч. Переход к инсулину промежуточного дейст вия осуществляют не ранее чем после шестой инъекции.

Схема J. A. Galloway. Подробности см. J. A. Galloway, R. Bressler, Med. clin. North Amer., 62:663, 1978.

При тяжелом течении требуется десенсибилизация. Схема однодневной десенсибили зации приведена в табл. 327-15. После десенсибилизации прерывать инсулинотерапию уже нельзя.

Эмоциональная реакция на диабет Всегда трудно примириться с фактом хронического заболевания, требующего измене ния всего образа жизни. Особенно это касается диабета, поскольку больные, как правило, сознают, что у них возможны поздние осложнения, а продолжительность жизни уменьше на. Поэтому неудивительно, что эмоциональная реакция на диабет часто мешает лечению.

С одной стороны, первая реакция может быть отрицательной и больной отказывается от помощи. С другой стороны, возможен полный уход в болезнь. Врач должен сделать все, чтобы больной выбрал среднюю позицию, т. е. отдавал бы себе полный отчет в своем со стоянии и в то же время разумно относился к нему, не впадая в отчаяние. Задача заключа ется в том, чтобы жить с диабетом, а не для него. Больные диабетом не отличаются от других больных в том плане, что они могут пытаться использовать свою болезнь для воз действия на близких и врача. Особенно остро эта проблема стоит у детей и подростков.

Хотя психиатрические аспекты диабета здесь не рассматриваются, большинство труднос тей можно предвидеть и преодолеть, если сочетать здравый смысл с симпатией к больному и твердостью. Следует также внушать больному осторожную надежду на то, что в буду щем появятся лучшие, чем настоящее время, способы лечения.

Список литературы Общие вопросы UngerR. H., FosterD. W. Diabetes mellitus. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th edVEds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 1018—1080.

Патофизиология Boltazzo G. F. p-Cell damage in diabetic insulin: Are we approaching a solution?— Diabetolo gia, 1984,26:241.

Bottazzo G. F, et al. In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA molecules in the pancreas in diabetic insulitis. — N. Engl. J. Med., 1985, 313:353.

CahillG. F.,Jr., McDevitt H. O. Insulin-dependent diabetes mellitus: The initial lesion.—N. Engl.

J. Med., 1981,304:1454.

DeFronzo R. A., Ferrannini E. The pathogenesis of non-insulin-dependent diabetes: An update. — Medicine, 1982,61:125.

Lernmark A. Molecular biology of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. — Diabetologia, 1985,28:195.

Ward W. K. et al. Diminished prcell secretory capacity in patients with non-insulin-dependent diabetes. — J. Clin. Invest., 1984,74:1318.

Лечение Banlle J. P. et al. Postprandial glucose and insulin responses to meals containing different carbo hydrates in normal and diabetic subjects.— N. Engl. J. Med., 1983,309:7.

Cryvr P. E., Gerich J. E. Glucose counterregulation, hypoglycemia, and intensive insulin therapy in diabetes mellitus. — N. Engl. J. Med., 1985, 313:232.

Lebovitz H. E., Feinglos M. N. The oral hypoglycemic agents. — In: Diabetes Mellitus: Theory and Practice, 3d ed./Eds. M. Ellenberg, H. Rifkin. New Hyde Park, Medical Examination Publishing, 1983, pp. 591—610.

Raskin P. Treatment of insulin-dependent diabetes mellitus with portable insulin infusion devi ces. — Med. Clin. North Am., 1982, 66:1269.

Schade D. S. etal. Intensive Insulin Therapy. Princeton, Excerpta Medica, 1983.

Schiffrin A., Belmonte M. M. Comparison between subcutaneous insulin infusion and multiple injections of insulin: A one year prospective study. — Diabetes, 1982,31:255.

Simonson D. C. et al. Intensive insulin therapy reduces counterregulatory hormone responses to hypoglycemia in patients with type 1 diabetes. — Ann. Intern. Med., 1985,103;

184.

Skyler J. S. et al. Algorithms for adjustment of insulin dosage by patients who monitor blood glucose. —Diabetes Care, 1981,4:311.

Wolever Т. М. S. etal. Prediction of the relative blood glucose response of mixed meals using the white bread glycemic index. — Diabetes Care, 1985, 8:418.

Острые осложнения Carroll P., Matz R. Uncontrolled diabetes mellitus in adults: Experience in treating diabetic keto acidosis and hyperosmolar nonketotic coma with low-doce insulin and a uniform treatment regimen. — Diabetes Care, 1983,6:579.

Foster D. W. From glycogen to ketones — and back. — Diabetes, 1984, 33:1188.

Foster D. W., McGarry J. D. The metabolic derangements and treatment of diabetic ketoacido sis. — N. Engl. J. Med., 1983, 309:159.

Franklin B. et al. Cerebral edema and ophthalmoplegia reversed by mannitol in a new case of insulin-dependent diabetes mellitus. — Pediatrics, 1982,69:87.

Поздние осложнения Brownlee M. et al. Nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic complications. — Ann. Intern. Med., 1984, 101:527.

8—1340 Dorman J. S. et al. The Pittsburgh insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) morbidity and mortality study: Case-control analyses of risk factors for mortality. — Diabetes Care, 1985, (Suppl. l):54.

Greene D. A. et al. Glucose-induced alterations in nerve metabolism: Current perspective on the pathogenesis of diabetic neuropathy and future directions for research and therapy. — Diabetes Care, 1985, 8:290.

Lestradet H. et al. Long-term study of mortality and vascular complications in juvenile-onset (type 1) diabetes. — Diabetes, 1981, 30:175.

LoGerfo F. W., Coffman J. D. Vascular and microvascular disease of the foot in diabetes. — N. Engl.J. Med., 1985, 311:1615.

Mogensen С. E., Christensen С. К. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. — N. Engl.J. Med., 1984,311:89.

Parving H. H. et al. Hemodynamic factors in the genesis of diabetic microangiopathy. — Metabolism, 1983,32:943.

Steffes M. W. et al. Studies of kidney and muscle biopsy specimens from identical twins discordant for type I diabetes mellitus. — N. Engl. J. Med., 1985, 312:1282.

Viberti G., Keen H. The patterns of proteinuria in diabetes mellitus. Relevance to pathogenesis ' and prevention of diabetic nephropathy. — Diabetes, 1984, 33:686.

Перспективные исследования Alejandro R. et al. Successful long-term survival of pancreatic islet allografts in spontaneous or pancreatectomy-induced diabetes in dogs. Cyclosporine-induced immune unresponsiveness. — Diabetes, 1985,34:825.

Eisenbarth G. S. Immunotherapy of type 1 diabetes. — Diabetes Care, 1983, 6:521.

Faustman D. et al. Prolongation of murine islet allograft survival by pretreatment of islets with antibody directed to a determinants. — Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1981,78:5156.

Lafferty K. J., Prowse S. J. Theory and practice of immunoregulation by tissue treatment prior to transplantation. — World J. Surg., 1984, 8:187.

Stiller С R. et al. Effects of cyclosporine immunosuppression in insulin-dependent diabetes mellitus of recent onset. — Science, 1984,223:1362.

Инсулинорезистентность Flier J. S. et al. Acanthosis nigricans in obese women with hyperandrogenism. Characterization of an insulin-resistance state distinct from the types A and В syndromes. — Diabetes, 1985, 34:101.

KahnC. R. Role ofinsulin receptors in insulin-resistant states. — Metabolism, 1980,29:455.

Kurtz А. В., NabarroJ. D. N. Circulating insulin-binding antibodies. — Diabetologia, 1980, 19:329.

Misbin R. I. et al. Resistance to subcutaneous and intramuscular insulin associated with deficiency of insulin-like growth factor (IGF) 2. —Metabolism, 1983, 32:537.

Paulsen E. P. et al. Insulin resistance caused by massive degradation of subcutaneous insulin. — Diabetes, 1979,28:640.

Taylor S. I. et al. Insulin resistance associated with androgen excess in women with autoantibodies to the insulin receptor. — Ann. Intern. Med., 1982,97:851.

ГЛАВА ЛАКТАТ-АЦИДОЗ Дэниел У. Фостер (Daniel W. Foster) Л актат-ацидоз — распространенное состояние. Он обусловлен тем, что во всех случа ях, когда оксигенация недостаточна для обеспечения энергетических потребностей, молоч ная кислота в скелетных мышцах и других тканях образуется с повышенной скоростью.

Таким образом, лактат-ацидоз представляет собой общий конечный результат любых за болеваний, сопровождающихся циркуляторным коллапсом или гипоксией. Лактат-аци доз может возникать и в отсутствие явной гипоксии тканей. В большинстве случаев его причину удается выяснить, но различают и «идиопатический» лактат-ацидоз.

Биохимические основы. В узком смысле биологическую жизнь можно определить как способность генерировать макроэргические фосфатные связи внутри клетки. Наиболее важ ным макроэргическим соединением является аденозинтрифосфат (АТФ), но и другие нук леотиды, например гуанозитрифосфат, также играют существенную роль. Структура и функция любой ткани организма прямо или косвенно зависят от АТФ или эквивалентных макроэргических нуклеотидов. При гипоксии ткани АТФ не может образовываться в нуж ных количествах и возникает лактат-ацидоз. Он являяется метаболическим следствием ак тивации запасной системы образования АТФ при нарушении основного энергопродуци рующего пути. Нормальный механизм генерации АТФ в аэробных условиях показан на рис. 328-1. При окислении субстратов, таких как свободные жирные кислоты или глюкоза, до ацетил-КоА входящие в их состав атомы водорода переносятся на никотинамидаде нин-динуклеотид (НАД) с образованием восстановленной формы пиридиннуклеотида (НАД'Н). Окисление ацетил-КоА до СО, в цикле Кребса также приводит к образованию НАД«Н. Основное количество НАД-Н образуется в митохондриях, где происходит окис ление жирных кислот и локализованы ферменты цикла трикарбоновых кислот;

цитозоль ный НАД'Н должен попадать в митохондрии с помощью «челночных» систем, поскольку он неМожет непосредственно проникнуть через внутреннюю митохондриальную мембра ну. В присутствии кислорода НАД'Н окисляется цепью транспорта электронов;

конечным продуктом является вода («метаболическая вода»). На каждый моль НАД-Н, проходящий через последовательность цитохромов, образуется 2—3 моля АТФ. При нормальном со держании кислорода в тканях и высоких запасах АТФ скорость распада гликогена и окис ления глюкозы мала ( п а с т е р о в с к и й э ф ф е к т ). И наоборот, при низком содержании кислорода запасы АТФ уменьшаются и распад гликогена и гликолиз активируются.

Гликоген АТФ! НАД-Н / I {НАД N A' Оксалоацепгг Ацвгил-КоА—_- Жирные кислоты Гликоген / V н *й - *,АТФ-) Ч ( Цикл Y АДФ, АМФ (+) j/ \^ НАДН АТФ АТФ АТФ,1/2 О г Рис. 328-1. Схема аэробного метаболизма.

Клеточные «отсеки» не указаны. Гликолиз протекает в цитозоле, тогда как ферменты окисления жир ных кислот и цикла Кребса локализуются в митохондриях. Пунктирные линии означают, что в присут ствии кислорода гликогенолиз и гликолиз заторможены (см. текст).

Рис. 328-2. Фосфофруктокиназа и гликолиз.

Знак «минус» означает ингибирование. знак «плюс» — активацию (см. текст).

8* Регуляция гликолиза осуществляется в основном ферментом фосфофруктокиназой (ФФК). Как показано на рис. 328-2, этот фермент катализирует превращение фруктозо-6 фосфата во фруктозо-1,6-дифосфат. Активность ФФК регулируется несколькими аллосте рическими модуляторами. В мышцах и других тканях главным физиологическим ингиби тором является АТФ, а сильным активатором — АМФ. В печени основным регулятором ФФК служит фруктозо-2,6-дифосфат (см. гл. 327). При нормальной концентрации фрукто зо-2,6-дифосфата скорость гликолиза (глюкозо-6-фосфат -» пируват) высока, а глюконео генез (пируват -» глюкозо-6-фосфат) заторможен. В мышцах концентрация фруктозо-2,6 дифосфата мала, и здесь он, как считают, не играет главной регулирующей роли. Концен трация фруктозо-2,6-дифосфата в печени при гипоксии падает, и метаболизм гепатоцитов сдвигается, таким образом, в сторону глюконеогенеза. Эта адаптивная реакция способ ствует поглощению и утилизации лактата в условиях, когда ускоряется его образование вне печени. Сокращение мышцы активирует распад гликогена и продукцию молочной кислоты, но парадоксально, что концентрация фруктозо-2,6-фосфата при сокращении сни жается. Это подтверждает точку зрения о том, что активность фосфофруктокиназы и гли колиз в мышце регулируются в основном отношением АТФ/АМФ, а не фруктозо-2,6-ди фосфатом.

Последовательность событий, возникающих при гипоксии ткани, схематически пред ставлена на рис. 328-3. Когда кровоток в периферических тканях снижается настолько, что количество кислорода становится меньше, чем необходимо для удовлетворения энергети ческих потребностей, поток электронов по цепи их транспорта нарушается или блокирует ся (все цитохромы оказываются восстановленными). Из-за этого блока НАД'Н, который продолжает образовываться до последней минуты, не может быть окислен, что приводит к росту отношения НАД»Н/НАД как в митохондриях, так и в цитозоле. В результате все равновесные реакции, в которых роль кофактора играет НАД«Н, сдвигаются в сторону восстановления (например, оксалоацетат - малат, пируват - лактат), замедляя поток суб стратов через многие критические пункты. Кроме того, в таких условиях не происходит синтеза АТФ и его концентрация в ткани снижается. Соответственно увеличивается уро вень АДФ и АМФ. В результате активируется фосфофруктокиназа, что ускоряет распад гликогена и окисление глюкозы. Ускорение гликолиза приводит к гипепродукции пирови ноградной кислоты, которая из-за повышенного содержания в клетке Н АД»Н восстанав ливается в молочную кислоту. Проще говоря, ацидоз при тканевой гипоксии обусловлен превращением нейтрального субстрата гликоген/глюкоза в сильную пировиноградную кислоту. Это именно лактат-ацидоз, так как высокое отношение НАД»Н/НАД сдвигает лактатдегидрогеназную реакцию вправо. Перечисленные изменения показаны на рис. 328-4.

Гликоген Гликоген X АТФ Ф НАД-Н 1НАДН »- па,ггот Пипи»ат Недостаточная доставка кислорода к i труни.. — лактвт тканям или нарушение его утилизации / Оксалоацетат Ацетил-КоА-«7§-Жирные кислоты \ Ы, \/ илп и Истощение запасов Рост отношения Г и*™ Y макрозргов НАД-Н/НАД в клетке I ЦИКЛ 1 II 1 Кребса А, » т \ / ^ Н А Д - Н АТФ АДФ АМФ, 1/2 О Активация Сдвиг клеточных У N. ^ ! /,u^ и. Циго- ^ гликолиза редокс-пар в пользу w —-р И^хром А/Г \ восстановления Лактацидоз Рис. 328-3. Схема анаэробного метаболизма.



Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.