авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 10 | 11 || 13 | 14 |   ...   | 23 |

«Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition ...»

-- [ Страница 12 ] --

Заштрихованными кубиками показаны пункты метаболической блокады, обусловленной недостаточ ным поступлением кислорода в ткани и высоким отношением НАД'Н/Н АД. Жирными стрелками по казано ускорение гликогенолиза. гликолиза и образования лактата. Гликолиз продолжается, несмотря на высокое отношение НАД'Н/НАД в цитозоле. потому, что при образовании каждой молекулы лак тата высвобождается одна молекула НАД (используемая в глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназной реакции).

Рис. 328-4. Схема биохимических механизмов лактацидоза.

Даже при нормальном снабжении кислородом в некоторых тканях организма челове ка продуцируется лактат. Он попадает в печень, где вступает на путь глюконеогенеза, пре вращаясь в глюкозу ( ц и к л К о р и ). Снижение поглощения лактата печенью, несомнен но, играет роль в патогенезе лактат-ацидоза (особенно у больных с сосудистым коллап сом, тяжелым поражением клеток печени или недостаточностью ферментов глюконеогене за), но выраженный ацидоз, вероятно, невозможен без гиперпродукции лактата на пери ферии. Все ли ткани при лактат-ацидозе продуцируют избыточные количества лактата или только некоторые, неизвестно.

Теоретически ускорение гликолиза, вызываемое гипоксией, можно рассматривать как альтернативную систему продукции АТФ в условиях нарушения нормального митохон дриального механизма. Однако система гликолиза неэффективна. Один моль глюкозы, образующейся из гликогена и полностью окисляющейся в цикле Кребса, дает 37 молей АТФ, тогда как выход АТФ при превращении гликогена в пируват составляет только моля. Тем не менее на короткое время гликолитическая продукция АТФ может оказаться жизненно важной.

Клинические проявления. Лак га г-ацидоз проявляется тошнотой, рвотой, возбуждени ем и дыханием типа Куссмауля, иногда наступает ступор или кома. Huckabee, который в 1961 г. привлек к проблеме лактат-ацидоза внимание клиницистов, различал две большие группы больных с повышенной концентрацией лактата в крови. Больные 1 -й группы ха рактеризовались пропорциональным увеличением уровней лактата и пирувата без при знаков гипоксии. У больных 2-й группы содержание лактата было непропорционально высоким по сравнению с умеренной концентрацией пирувата. Huckabee предложил тер мин «избыток лактата» для любого повышения его уровня, которое нельзя было бы отнес ти на счет повышения концентрации пирувата, и объяснил наличие такого избытка ткане вой гипоксией (высоким отношением Н АД«Н/НАД). Связь концентрации лактата и пиру вата с отношением НАД«Н/НАД в цитоплазме становится очевидной при преобразовании лактатдегидрогеназной реакции:

Пируват+ НАД-Н + Н* *± Лактат + НАД*;

(I) [НАД-Н]-[Н*] _ [Лактат] К». Ц) [НАД*] Пируват Простой способ расчета «избытка лактата» показан на рис. 328-5.

В среднем уровень лактата в венозной крови в норме составляет около I мМ (0,6— 1,5 мМ), а концентрация пирувата — примерно 0,1 мМ (0,05—0,15 мМ)1. Если при точном определении отношение лактат/пируват превышает 10—15, то это указывает, как прави ло, на определенную степень гипоксии. На практике уровень пирувата обычно не опреде ляют, так как его нестабильность и низкая концентрация делают это затруднительным.

Поэтому избыток лактата редко выражают количественно. Однако концепция оказалась плодотворной, поскольку способствовала пониманию патофизиологии лактат-ацидоза.

Cohen и Woods предложили классификацию лактат-ацидоза, основанную не на вели чине отношения лактат/пируват, а на клинических проявлениях (табл. 328-1). Лактат-аци доз типа А обусловлен недостаточной перфузией или оксигенацией тканей. В эту группу входят большинство больных с лактат-ацидозом. Причиной чаще всего служит сосудис Л Рис. 328-5. Концепция избытка лактата ИЛ = (Л -Л ) -(П.-П) • =* П (ИЛ). * * '".

Литерами Лб и Пб обозначены концентрации лак- Пируват Лактат тата и пирувата соответственно в плазме боль ного. а материалами Л и П,— средние концен- Здррмый человек 0,1 мМ 1,0 мМ трации этих соединении у здоровых лиц. Больной 0,3 мМ 11,0 мМ ИЛ = (11 - 1 ) -(0.3 - 0, 1 ) - ^ =8 мМ При определении содержания лактата и пирувата необходимо соблюдать меры пред осторожности: пробы должны храниться на льду, а эритроциты (которые продуцируют лактат) нужно отделять немедленно.

Т а б л и ц а 328-1. Некоторые причины лактат-ацидоза А. Лактат-ацидоз при гипоксии 1. Интенсивная работа мышц (судороги, охлаждение) 2. Недостаточная перфузия ILIU оксигенация тканей любой этиологии Б. Лактат-ацидоз без видимой гипоксии 1. Системные клинические состояния [алкалоз (дыхательный или метаболический);

декомпенсированный сахарный диабет;

лейкемия, лимфома, другие злокачественные процессы;

тяжелые поражения печени;

недостаточность тиамина) 2. Фармакологические вещества, гормоны, токсины (фенформин и другие бигуаниды;

салицилаты;

нитропруссид натрия;

этанол;

адреналин, глкжагон;

фруктоза, сорбитол) 3. Ферментативные нарушения (глюкозо-6-фосфатаза;

фруктозо-1,6-дифосфатаза;

пируваткарбоксилаза;

пируватдегидрогеназа;

невыясненные нарушения в цикле трикарбоновых кислот) 4. Некоторые первичные миопатии 5. Идиопатический лактат-ацидоз Чаще всего причинами нарушения перфузии и оксигенации служат инфаркт миокарда, сепсис, кровотечение, снижение объема жидкости, легочная эмболия и сердечная недостаточность. Гораздо реже отмечают гипоксию, обусловленную тяжелыми легочными заболеваниями, хронической анемией, вдыханием угарного газа и отравлением цианидами. По Cohen a. Woods, 1976.

тый коллапс, и любое состояние, ведущее к шоку (например, инфаркт миокарда, эмболия легких, кровотечение, септицемия, отравление), способно вызвать лактат-ацидоз. Гипок сии при этом может и не быть. Важно отметить, что ухудшение перфузии тканей иногда происходит и без выраженного снижения артериального давления. Физиологический лак тат-ацидоз возникает всегда, когда при работе мышц создается кислородный долг. Экви валентом этого состояния в патологии является лактат-ацидоз, вызываемый судорогами или охлаждением с длительной дрожью. У всех больных с лактат-ацидозом типа А отмеча ют «избыток лактата» (по терминологии Huckabee).

У больных с лактат-ацидозом типа Б концентрация лактата в крови повышена, но признаков снижения перфузии тканей нет. Ацидоз может быть тяжелым, легким или его может вообще не быть. В крови возможно повышение содержания и лактата, и пирувата, но при тяжелом ацидозе отношение лактат/пируват возрастает. К системным клиническим состояниям, характеризующимся повышением уровня лактата в крови, относятся неком пенсированный сахарный диабет, тяжелые поражения печени, лейкоз, недостаточность тиамина и метаболический или дыхательный алкалоз. Лактат-ацидоз часто возникает у больных диабетом при лечении бигуанидами. Поэтому Управление санитарного надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментов США изъяло фенформин из клиничес кой практики. Этот синдром возникает также при применении нитропруссида, передози ровке адреналина и в отдельных случаях интоксикации другими веществами. Большинст во последних, несомненно, вызывает гипоксию или шок, и поэтому соответствующие боль ные должны быть отнесены к типу А. В качестве причины лактат-ацидоза часто называют этанол, но в действительности он редко вызывает этот синдром. Окисление этанола пе ченью обусловливает высокое отношение Н АД«Н/НАД в клетках и, по всей вероятности, блокирует обратное превращение лактата (и аланина) в глюкозу. Дети с недостаточностью ферментов гликолиза—глюконеогенеза—цикла трикарбоновых кислот особенно предрас положены к лактат-ацидозу и часто погибают. При некоторых первичных миопатиях, ха рактеризующихся патологией митохондрий, встречается рецидивирующий лактат-ацидоз.

Для митохондриальных миопатий типичны «рвано-красные волокна» при модифициро ванной окраске по Гомори и причудливой формы митоходрии (см. гл. 355). Причиной лактат-ацидоза служат, вероятно, разнообразные нарушения в цепи транспорта электро нов, обусловливающие невозможность образования АТФ при повышении потребностей в нем, например, при физической нагрузке. В большинстве случаев так называемого идио патического лактат-ацидоза, скорее всего, также имеют место какие-то изменения мито хондрий.

Патофизиологические механизмы накопления лактата при других формах заболева ния типа Б варьируют и зачастую недостаточно изучены. Основной причиной может быть снижение печеночного поглощения лактата, связанное с ферментативными нарушениями или злоупотреблением алкоголем;

например, умеренное повышение продукции лактата под влиянием гормонов или физической нагрузки в условиях ограниченной способности пече ни экстрагировать лактат из крови приведет к ацидозу. Фармакологические вещества, ко торые не уменьшают перфузии тканей, каким-то образом, вероятно, изменяют функцию митохондрий. Такие гормоны, как глюкагон и адреналин, повышают уровень лактата, стимулируя гликолиз. При лейкозе, по-видимому, происходит как непосредственная ги перпродукция лактата массой лейкоцитов, так и увеличение вязкости крови, что ограни чивает капиллярный кровоток.

Большинство состояний типа Б сопровождается лишь умеренной лактацидемией, и для развития ацидоза нужны дополнительные стимулы. К последним могут относиться инфекции, дегидратация, уменьшение объема крови, голодание или чрезмерная физичес кая нагрузка. Легкое нарушение перфузии тканей (недостаточное, чтобы отнести заболе вание к типу А), вызываемое перечисленными факторами, усугубляет основной патологи ческий процесс;

разбивается выраженный ацидоз.

Диагностика. Диагноз лактат-ацидоза ставят при наличии значительного метаболи ческого ацидоза и настолько высокой концентрации лактата, которая могла бы быть ос новной причиной снижения содержания бикарбоната в плазме крови. Как правило, рН артериальной крови должен быть ниже 7,2, а концентрация лактата в плазме — больше 12 мМ. Однако часто «лактат-ацидоз» диагностируют при незначительном повышении концентрации лактата в плазме (3—6 мМ) и почти нормальном рН. Существует много причин повышения уровня лактата в плазме, но термин « л а к т а т - а ц и д о з » следовало бы употреблять лишь при тех состояниях, при которых действительно имеется ацидоз. Труд ности возникают и тогда, когда у больного выявляют тяжелый ацидоз, но концентрация лактата не настолько высока, чтобы обусловить падение уровня бикарбоната (т. е. имеется смешанный ацидоз). Например, при диабетическом кетоацидозе концентрация лактата со ставляет 3—6 мМ, но снижение рН обусловлено в основном ацетоацетатом и р-гидрокси бутиратом.

Лактат-ацидоз следует подозревать всякий раз, когда метаболический ацидоз сопро вождается наличием «анионной щели», но причина отсутствия анионов остается неясной.

«Анионную щель» можно рассчитать несколькими способами;

простейший из них следую щий: [Na*] - ([С1 ] + [НСО J). В норме этот показатель колеблется от 8 до 16 мМ/л, в сред нем около 12 мМ/л. Четырьмя наиболее распространенными причинами метаболического ацидоза с «анионной щелью» являются диабетический или алкогольный кетоацидоз, уре мический ацидоз, лактат-ацидоз и ацидоз, вызываемый приемом токсических веществ (са лицилаты, метанол, этиленгликоль, паральдегид). Таким образом, в отсутствие кетоаци доза и уремии, а также каких-либо указаний на отравление вероятность того, что метабо лический ацидоз со значительной «анионной щелью» обусловлен лактат-ацидозом, стано вится достаточно большой.

Лечение. Если лактат-ацидоз вызван шоком или гипоксией, коррекция этих состояний приводит и к исчезновению вторичного ацидоза. Традиционное лечение предусматривает также внутривенное введение больших количеств бикарбоната натрия. Сомнения в оправ данности такого подхода связаны с экспериментальными данными о неблагоприятном эффекте бикарбонатной терапии у собак с лактат-ацидозом, вызванным гипоксией. Значе ние этих данных для человека неясно, хотя лечение бикарбонатом и не очень эффективно.

Пока в этом вопросе нет ясности, лечение целесообразно начинать с инфузии 1—2 л 0,9% солевого раствора для увеличения объема жидкости в организме, а затем уже, если не на ступит улучшения, переходить на инфузию бикарбоната. Показания к применению би карбоната основаны на том, что тяжелый и длительный ацидоз сам по себе может вызы вать сосудистый коллапс. Растворы бикарбоната готовят следующим образом: для полу чения изотонического раствора 150 мл (3 флакона по 50 мл) бикарбоната натрия (I ммоль/мл) добавить к 850 мл стерильной дистиллированной воды. В некоторых случаях могут потре боваться гипертонические (5%) растворы, которые имеются в продаже.

У лиц пожилого возраста и больных с нарушенной функцией почек введение больших объемов бикарбоната может вызвать перегрузку жидкостью. Когда дефицит жидкости полностью ликвидирован, наряду с интенсивной ощелачивающей терапией следует вво дить диуретики. Иногда для профилактики отека легких требуется перитонеальный диа лиз или гемодиализ с использованием гипертонических растворов, тогда как для коррек ции лактат-ацидоза диализ не показан.

Успешно скорригировать лактат-ацидоз у человека удалось дихлорацетатом. Счита ется, что это вещество стимулирует окисление пирувата и лактата путем активации пиру ватдегидрогеназной реакции. Хотя при длительном применении дихлорацетат вызывает полиневропатию, повреждение тестикул, катаракты и нарушения метаболизма оксалатов, Stacpoole и сотр. не отметили серьезных токсических последствий при однократном его введении в дозе 50 мг/кг массы тела. Эффект одной дозы сохраняется в течение нескольких часов. К сожалению, несмотря на уменьшение ацидоза, большинство больных все же по гибли. Это могло бы подтверждать точку зрения, согласно которой лактат-ацидоз служит предвестником надвигающейся смерти от какого-либо тяжелого заболевания, а не основ ной ее причиной. Для оценки возможности применения дихлорацетата в клинике необхо димы дальнейшие исследования.

Список литературы Claus Т. Н. et al. The role of fructose 2,6-bisphosphate in the regulation of carbohydrate metabolism. — Curr. Top. Cell Regul., 1984,23:57.

Cohen R. O., Woods H. F. Clinical and Biochemical Aspects of Lactic Acidosis. Oxford, Blackwell, 1976.

Cohen P. O. Lactic acidosis revisited. — Diabetes, 1983, 32:181.

Gabon- P. A. etal. Diagnostic importance of an increased anion gap. — N. Engl. J. Med., 1980, 303:854.

GrafH. et al. Evidence for a detrimental effect of bicarbonate therapy in hypoxic lactic acidosis. — Science, 1985,227:754.

Huekabee W. E. Abnormal resting blood lactate. — Am. J. Med., 1961,30:833.

Kennaway N. G. et al. Lactic acidosis and mitochondrial myopathy associated with deficiency of several components of complex HI of the respiratory chain. — Pediatr. Res., 1984, 18:991.

Kreisberg R. A. Lactate homeostasis and lactic acidosis.—Ann. Intern. Med., 1980,92:227.

Stacpoole P. W. et al. Treatment of lactic acidosis with dichloroacetate. — N. Engl. J. Med., 1983, 309:390.

Г Л А В А ГИПОГЛИКЕМИЯ;

ИНСУЛИНОМА И ДРУГИЕ ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Дэниел У. Фостер, Артур Г. Рубинштейн (Daniel W. Foster, Arthur H. Rubinstein) Сохранение постоянной концентрации глюкозы в плазме—необходимое условие здо ровья. Опасность гипогликемии (в короткие промежутки времени более опасной, чем ги пергликемия) объясняется тем, что глюкоза служит основным энергетическим субстратом для мозга. В отсутствие глюкозы, как и кислорода, нарушается функция мозга, возникает повреждение ткани, и, если дефицит сохраняется достаточно долго, наступает смерть. Чув ствительность мозга к гипогликемии обусловливается тем, что в отличие от других тканей организма он не способен использовать свободные жирные кислоты крови в качестве ис точника энергии. Короткоцелочечные метаболиты свободных жирных кислот-— ацетоук сусная и р-гидроксимасляная кислоты («кетоновые тела») эффективно окисляются мозгом и при умеренной концентрации в плазме могут защищать центральную нервную систему от повреждений, вызываемых гипогликемией. Однако, поскольку кетоз развивается в те чение нескольких часов, кетогенез не может служить эффективным механизмом защиты от острой гипогликемии. Таким образом, для сохранения функции центральной нервной сис темы на ранних стадиях голодания или в условиях гипогликемии требуется быстрое увели чение продукции глюкозы печенью. Одновременно уменьшается использование глюкозы периферическими тканями, которые «переключаются» на альтернативный субстрат — сво бодные жирные кислоты. Эти адаптивные механизмы контролируются гормонами и в обыч ных условиях достаточно эффективны. Однако иногда система разрушается или не справля ется с нагрузкой, что приводит к возникновению клинического синдрома гипогликемии.

Механизмы защиты от гипогликемии. Механизмы развития гипогликемических со стояний легче всего понять, если вкратце рассмотреть нормальный метаболизм энергети ческих субстратов. В обычных условиях энергетические потребности организма удовлет воряются экзогенными веществами, поступающими с пищей. Окисление молекул, входя щих в состав пищевых продуктов, до двуокиси углерода и воды сопровождается образова нием аденозинтрифосфата (АТФ) — главного макроэргического соединения организма.

В каком-то смысле жизнь можно определить как постоянную способность производить АТФ (и аналогичные макроэргические нуклеотиды) для поддержания любых проявлений кле точной активности. Когда потребление калорий превышает сиюминутные энергетические потребности, как это бывает после обычного приема пищи, избыток субстратов накапли вается в форме жира, структурного белка и гликогена. Поток субстратов в этой фазе, назы ваемой а н а б о л и ч е с к о й, движется от кишечника к печени, в места утилизации и на копления. Основной гормон, регулирующий анаболическую фазу обмена веществ, — это инсулин;

уровень контррегуляторных гормонов в этот период снижен.

К а т а б о л и ч е с к а я стадия обмена веществ начинается примерно через 5—6 ч пос ле еды. В нормальных условиях единственный существенный период метаболизма — это ночное голодание, но иногда, в частности при тяжелых заболеваниях, этот период может длиться гораздо дольше. В период голодания/катаболизма происходит ряд обменных сдви гов, направленных на то, чтобы сохранить уровень глюкозы в плазме в границах, обеспе чивающих безопасность центральной нервной системы и в то же время сохранить энерге тическое снабжение других тканей организма. Такая перестройка осуществляется двумя механизмами. Во-первых, активируется образование глюкозы в печени, а во-вторых, боль шинство других тканей переключается на использование липидов. Вначале глюкоза, вы свобождающаяся из печени, почти целиком образуется из печеночного гликогена. Однако поскольку печень человека содержит в среднем лишь около 70 г доступного гликогена, гликогенолиз способен поддерживать нужный уровень глюкозы в плазме только короткое время (обычно не более 8— 10 ч). При физической нагрузке, стрессе или тяжелых заболева ниях этот период значительно сокращается. Чтобы компенсировать снижение уровня гли когена, быстро начинается глюконеогенез, при котором возникает поток субстратов от мышц и жировой ткани в дечень и далее к местам утилизации. Предшественниками в син тезе глюкозы служат лактат/пируват и аминокислоты (в основном аланин) из мышц и гли церин, высвобождаемый жировой тканью в результате липолиза.

Переключение на жировой тип обмена достигается путем активации гормончувстви тельной липазы в жировой ткани;

этот фермент гидролизует запасенные триглицериды с образованием длинноцепочечных жирных кислот и глицерина. Судьба первых двояка.

Большая их часть (в норме около 120 г в сутки) используется непосредственно, а остальная (примерно 40 г в сутки) окисляется в печени до ацетоуксусной и р-гидроксимасляной кис лот. Эти кетоновые тела могут эффективно использоваться в качестве источников энергии большинством тканей (причем самой печенью лишь в минимальной степени), но их основ ная роль, как уже отмечалось, — служить запасным субстратом для мозга. Переключение большинства тканей на питание липидами важно потому, что преимущественная утилиза ция свободных жирных кислот и кетоновых тел вместо глюкозы обеспечивает сохранение последней для использования центральной нервной системой.

Катаболическая стадия обмена веществ опосредуется снижением концентрации инсу лина в плазме наряду с усилением секреции четырех контррегуляторных гормонов: глюка гона, адреналина, кортизола и гормона роста. Кроме того, непосредственно в тканях из симпатических нейронов высвобождается норадреналин. Главное значение в поддержа нии уровня глюкозы придают глюкагону, тогда как адреналин играет дублирующую, или второстепенную, роль. Адреналин в качестве средства защиты от гипогликемии приобре тает основное значение при сахарном диабете, когда реакция глюкагона очень рано исче зает (см. гл. 328).

Анаболическая и катаболическая стадии обмена веществ отражены в табл. 329-1. На рушение любого из адаптивных механизмов может привести к гипогликемии.

Таблица 329-. Цикл еда—голодание Стадия Субстраты в плазме Направление потока Активируемый Основ субстратов процесс ной гормон Анаболическая1 Инсу- От органов брюш- Накопление гли Т Глюкоза ной полости к лин когена местам утилиза ции и накопления Синтез белка Т Триглицериды Образование три Т Аминокислоты с глицеридов разветвленной цепью 4- Свободные жир ные кислоты 4- Кетоновые тела Катаб одическая От мест накопления Гликогенолиз Глю- 4 Глюкоза в печень и места кагон утилизации Глюконеогенез •1 Триглицериды Протеолиз t Алании и глута мин Липолиз t Свободные жир ные кислоты Кегогенез t Кетоновые тела Ожидаемые сдвиги в течение первых часов после приема смешанной пищи из жиров, углеводов и белков.

Главная катаболическая стадия осуществляется во время ночного голодания, хотя частично катаболизм происходит и между приемами пищи.

Стрелками показано изменение концентрации в плазме, кроме аланина и глутамина. Хотя их концентрация в артериальной крови относительно стабильна, но поглощение печенью и кишечником в катаболическую стадию возрастает.

Симптомы гипогликемии. Симптомы гипогликемии подразделяют на две основные группы: обусловленные и з б ы т о ч н о й с е к р е ц и е й а д р е н а л и н а и обусловлен ные д и с ф у н к ц и е й ц е н т р а л ь н о й н е р в н о й с и с т е м ы. Быстрый выброс ад реналина вызывает потливость, тремор, тахикардию, ощущение тревоги и голода. Сим птомы со стороны центральной нервной системы включают головокружение, головную боль, затуманенное зрение, притупленность психического восприятия, спутанность созна ния, поведенческие сдвиги, судороги и полную потерю сознания. При постепенном разви тии гипогликемии преобладают симптомы со стороны центральной нервной системы, а адреналиновая фаза может пройти незамеченной. При более быстром снижении уровня глюкозы в плазме (как в случае реакции на инсулин) превалируют адренергические сим птомы. У больных диабетом адренергические симптомы могут и не проявляться, если име ется тяжелая невропатия.

Классификация. Гипогликемию традиционно делят на возникающую п о с л е е д ы (реактивную) и н а т о щ а к. В первом случае патологически низкая концентрация глю козы в плазме отмечается только в ответ на прием пищи, тогда как во втором для появле ния этого состояния требуется длительное (в течение многих часов) голодание. У больных с гипогликемией натощак (особенно у лиц, страдающих инсулиномой) может проявляться и реактивный компонент, но у больных с реактивной гипогликемией симптомы без при ема пищи не развиваются. При гипогликемии натощак патологические симптомы, как правило, связаны с падением уровня глюкозы в плазме, но часто те же симптомы возника ют и без видимой причины.

Причины гипогликемии. Г и п о г л и к е м и я п о с л е е д ы. Некоторые причины ги погликемии после еды приведены в табл. 329-2. Наиболее распространенной служит али ментарный гиперинсулинизм. Гипогликемия после еды у больных, перенесших гастрэкто мию, гастроеюностомию, пилоропластику или ваготомию, возникает, вероятно, из-за быс трого опустошения желудка с кратковременным всасыванием глюкозы и чрезмерной сек реции инсулина. В таких условиях концентрация глюкозы снижается быстрее, чем уровень инсулина, и возникающий дисбаланс между инсулином и глюкозой приводит к гипогли кемии. У детей с нарушенной толерантностью к фруктозе и галактоземией (см. гл. 314) гипогликемию вызывает соответственно прием фруктозы или галактозы. Иногда у вос приимчивых детей без инсулиномы это состояние может быть следствием приема лейцина.

К причинам реактивной гипогликемии обычно относят и сахарный диабет в его ранней фазе. По нашим же наблюдениям, симптомы гипогликемии до начала лечения по поводу диабета, если и встречаются, то крайне редко. У лиц с предиабетом, у которых толеран тность к глюкозе не нарушена, при проведении перорального теста толерантности к глю козе может отмечаться позднее снижение уровня глюкозы в плазме крови, но это не озна чает гипогликемии. Действительно, такой характер сахарной кривой сходен с часто на блюдающимся у здоровых лиц (см. ниже).

И диопатическую алиментарную гипогликемию подразделяют на две группы: и с т и н н а я г и п о г л и к е м и я и с и н д р о м н е г и п о г л и к е м и и. Первая представляет собой редко встречающееся состояние, при котором после еды регулярно появляются адре нергические симптомы, а концентрация глюкозы в плазме крови при этом низкая. Исчеза ют симптомы после приема углеводов. Механизм заболевания неизвестен, хотя можно предположить роль небольших (функциональных) нарушений в желудочно-кишечном трак те. У некоторых больных с истинной гипогликемией после еды диагностируют инсулино му (см. ниже). С и н д р о м н е г и п о г л и к е м и и встречается часто и характеризуется регулярным появлением через 2—5 ч после приема пищи адренергических симптомов, свой ственных гипогликемии;

уровень глюкозы в плазме крови при этом сохраняется в пре делах нормы. К сожалению, больные часто диагностируют у себя данное состояние на ос новании сведений, полученных из популярной литературы, описывающей гипогликемию в качестве распространенной причины плохого самочувствия. Кроме того, почти повсе местно есть врачи, так называемые специалисты по «гипогликемии», часто устанавливаю щие этот диагноз. Обычно такой диагноз они ставят на основании результатов 5-часового теста толерантности к глюкозе, если между 2-м и 5-м часами после приема глюкозы ее уро вень в плазме крови оказывается ниже «нормы».

По поводу негипогликемии следует задать два вопроса. Во-первых, что обусловлива ет появление соответствующих симптомов (которые могут инвалидизировать больного)?

И во-вторых, можно ли диагностировать гипогликемию с помощью теста толерантности к глюкозе? Жалобы на нервозность, слабость, тремор, сердцебиение, головокружение и пот ливость, предъявляемые такими больными, связаны, вероятно, с выбросом адреналина.

Многие во всем остальном здоровые люди иногда испытывают аналогичные ощущения и даже могут получать облегчение после еды. С другой стороны, у лиц с синдромом негипо гликемии эти симптомы возникают регулярно. В одном из исследований были суммирова Т а б л и ц а 329-2. Причины гипогликемии после еды (реактивной) Алиментарный гиперинсулинизм Наследственное нарушение толерантности к фруктозе Галактоземия Чувствительность к лейцину Идиопатическая 23S ны результаты 5-часового теста толерантности к глюкозе, проведенного у 80 больных с соответствующими симптомами, регулярно повторяющимися после еды. Наличие гипо гликемии признавали в том случае, если: 1) уровень глюкозы в плазме крови на протяже нии теста падал ниже 60 мг% (600 мг/л);

2) появлялись симптомы или признаки гипоглике мии;

3) с 39-й по 90-ю минуту после снижения уровня глюкозы в плазме до минимума со держание кортизола в плазме возрастало не менее чем в 2 раза (что указывало на гипогли кемию, достаточную для активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси). Лишь из 80 (23%) обследованных, у которых анамнез позволял предполагать гипогликемию пос ле еды, удовлетворяли этим критериям. Из лиц сопоставимой контрольной группы, не предъ являющих жалоб, 25% удовлетворяли всем трем критериям. При приеме больными и кон трольными лицами смешанной пищи ни в одном случае не отмечалось падения уровня глюкозы в плазме ниже 60 мг% (600 мгл), но у 14 из 18 больных (78%) появились симпто мы, неотличимые от спонтанных и от возникавших после приема глюкозы. Отсутствие гипогликемии после приема смешанной пищи, несмотря на появление типичных симпто мов, было подтверждено и другими исследованиями. Таким образом, синдром, называе мый н е г и п о г л и к е м и е й, оправдывает свое название, так как жалобы появляются в отсутствие реальной гипогликемии после приема смешанной пищи. У большинства подо бных пациентов выброс адреналина, несомненно, обусловлен стрессом и/или чувством страха.

Однако не исключено, что у некоторых больных в основе синдрома лежит патологический выброс адреналина в ответ именно на поглощенную пищу. Переедание сахарозы или глюкозы может стимулировать симпатическую нервную систему, но у здоровых лиц при этом секрети руется преимущественно норадреналин, а не адреналин. Не исключено, что такие больные об ладают повышенной чувствительностью к нормальной секреции адреналина после еды. Что бы избежать путаницы с истинными гипогликемическими состояниями, вместо терминов « и д и о п а т и ч е с к а я г и п о г л и к е м и я п о с л е еды» и «негипогликемия»пред ложено название « и д и о п а т и ч е с к и й п о с т п р а н д и а л ь н ы й с и н д р о м ».

Гипогликемия натощак. В основе гипогликемии натощак лежат множество причин, но во всех случаях существует дисбаланс между печеночной продукцией глюкозы и ее ути лизацией периферическими тканями. Иногда гипогликемия обусловливается в основном нарушением продукции глюкозы;

у других больных это состояние является следствием чрезмерной ее утилизации.

Эти две формы можно различить по количеству глюкозы, тре бующемуся для предотвращения гипогликемии в течение 24 ч. Если оно превышает 200 г, можно полагать, что имеет место чрезмерная утилизация. Такое предположение основано на следующем расчете. У человека выход глюкозы из печени после ночного голодания в норме составляет примерно 2 мг/кг в 1 мин, или 196 г за 24 ч при массе тела 70 кг1. Посколь ку этого достаточно, чтобы предотвратить гипогликемию, низкий уровень глюкозы в плаз ме после приема 200 г глюкозы служит веским доказательством повышенной утилизации глюкозы. Болезни, которые могут сопровождаться ускоренной утилизацией глюкозы, обыч но характеризуются и недостаточной продукцией ее (относительной или абсолютной), и в некоторых случаях последняя имеет преимущественное значение. Нарушение реакции пе чени на увеличение потребностей организма в глюкозе в условиях чрезмерной ее утилиза ции может обусловливаться несколькими механизмами, но ключевую роль играет, по всей вероятности, сохранение секреции инсулина на таком уровне, который способен ограни чить действие на печень глюкагона. Также имеет значение и недостаточное высвобожде ние аминокислот из мышц (что необходимо для глюконеогенеза) и/или нарушение достав ки в печень или окисления жирных кислот (что необходимо для обеспечения максималь ной скорости глюконеогенеза).

Короче говоря, если потребность в глюкозе превышает 200 г в сутки, повышено погло щение ее периферическими тканями. Если же для профилактики гипогликемии нужно ме нее 200 г глюкозы, установить причину первой невозможно, так как состояние, способное обусловить чрезмерную утилизацию, в данном случае могло бы вызывать в основном на рушение продукции глюкозы. Классификация гипогликемии натощак, основанная на раз граничении недостаточной продукции и чрезмерной утилизации глюкозы, приведена в табл. 329-3. При других состояниях также встречаются отдельные формы гипогликемии.

' Здоровые люди могут усвоить гораздо больше, чем 200 г глюкозы, без возникнове ния гипергликемии. Поэтому данное правило справедливо только в том случае, если для профилактики гипогликемии требуется ббльшие количества глюкозы, т. е. если содержа ние глюкозы в плазме падает ниже ее уровня натощак и остается низким, несмотря на ин фузию 200 г глюкозы в сутки.

Т а б л и ц а 329-3. Основные причины гипогликемии натощак I. Состояния, приводящие в основном к недостаточной продукции глюкозы 1. Гормональная недостаточность (гипопитуитаризм;

недостаточность надпочечни ков;

недостаток катехоламинов;

недостаток глюкагона) 2. Ферментативные нарушения (глюкозо-б-фосфатаза;

печеночная фосфорилаза;

пируваткарбоксилаза;

фосфоенолпируваткарбоксикиназа;

фруктозо-1,6 дифосфатаза;

гликогенсинтетаза) 3. Недостаточность субстрата (кетозная гипогликемия у детей;

тяжелое голодание, истощение мышечной ткани;

поздние сроки беременности) 4. Приобретенные болезни печени [застой в печени;

тяжелый гепатит;

цирроз;

уремия (вероятно, множество механизмов)] 5. Фармакологические средства (алкоголь;

пропранолол;

салицилаты) П. Состояния, приводящие в основном к чрезмерной утилизации глюкозы 1. Гнперннсулинизм (инсулинома;

экзогенный инсулин;

препараты сульфоиилмо чевнны;

иммунные заболевания с образованием антител к инсулину;

хинин при трехдневной молниеносной малярии;

эндотоксический шок) 2. Адекватный уровень инсулина (внепанкреатические опухоли;

системная недоста точность карнитина;

недостаточность ферментов окисления жира;

кахексия с исто щением жировой ткани) Н е д о с т а т о ч н а я п р о д у к ц и я г л ю к о з ы. При образовании глюкозы в пече ни вначале происходит распад запасенного гликогена, а затем начинается глюконеоге нез — синтез глюкозы из предшественников, поступающих в печень из периферических тканей. Причины недостаточной продукции глюкозы при голодании можно сгруппиро вать в пять общих категорий: 1) гормональная недостаточность;

2) нарушения отдельных ферментов гликогенолиза или глюконеогенеза;

3) недостаточное поступление субстратов;

4) приобретенные болезни печени;

5) фармакологические вещества. Чаще всего к гипогли кемии приводят гипопитуитаризм и недостаточность надпочечников. Нарушения секре ции катехоламинов или глюкагона встречаются редко. Ферментативные дефекты, веду щие к гипогликемии, наблюдаются, как правило, у детей. Классическим примером нару шения распада гликогена служит недостаточность глкжозо-6-фосфатазы, но гипоглике мия может возникать у детей младшего возраста при недостаточности печеночной глико генфосфорилазы, при других формах гликогенозов (см. гл. 313), а также при невозможнос ти образовывать гликоген вследствие недостаточности гликогенсин гетазы. Кроме глюко зо-6-фосфатазы, для глюконеогенеза необходимы еще три фермента: пируваткарбоксила за, фосфоенолпируваткарбоксикитаза и фруктозе-1,6-дифосфатаза (рис. 329-1). Если ак тивность любого из этих ферментов снижается, развивается гипогликемия, часто в сочета нии с лактат-ацидозом. Недостаточность субстратов — один из вероятных механизмов развития кетозной гипогликемии у детей, поскольку у таких больных замедлен кругообо рот аланина. Недостаточное поступление субстратов может также играть роль в генезе ги погликемии при голодании, состояниях, характеризующихся истощением мышечной тка ни, хронической почечной недостаточности и на поздних стадиях беременности. Тяжелую гипогликемию могут вызывать приобретенные болезни печени. Особенно глубокую ги погликемию вызывает застой крови в печени, связанный с правосторонней сердечной не достаточностью, но симптомы гипогликемии могут возникать и при тяжелом вирусном гепатите, циррозе. Гипогликемию при почечной недостаточности обусловливает подавле ние компенсирующей функции печени уремией, но и другие механизмы могут играть оп ределенную роль.

Гипогликемию вызывает ряд фармакологических средств — инсулин, препараты суль фонилмочевины, алкоголь. Алкоголь вызывает гипогликемию только на фоне длительно го голодания, которое истощает запасы гликогена в печени. В этих условиях печеночная продукция глюкозы зависит от глюконеогенеза. Окисление этанола в печени сопровожда ется образованием больших количеств НАД*Н, восстановленной формы никотинамида денин-динуклеотида (НАД), в цитозоле клетки. Повышенное отношение НАДН/НАД направляет оксалоацетат в сторону образования малата, снижая его доступность для фос фоенолпируваткарбоксикиназы, т. е. для глюконеогенеза (см. рис. 329-1). Поэтому нор мальная последовательность глюконеогенеза из пирувата блокируется, что приводит к уменьшению выхода глюкозы из печени и к гипогликемии. Причем симптомы могут воз никать даже при концентрации алкоголя в плазме не выше 25 м г % (250 мг/л). Вызываемая этанолом гипогликемия встречается обычно у взрослых больных, но может наблюдаться и у детей, по ошибке выпивших алкогольный напиток. Следующей по частоте причиной гипогликемии среди лекарственных средств являются салицилаты (у детей) и пропранолол (анаприлин). Пропранолол, по-видимому, вызывает гипогликемию в состоянии голода или у получающих инсулин больных диабетом в результате нарушения гликогенолитичес кой реакции. При диабете это вещество может также снимать ощущение надвигающейся гипогликемии, блокируя следствия выброса адреналина. Иногда гипогликемия возникает под влиянием и других лекарственных средств, но их причинная роль часто остается недо казанной.

Ч р е з м е р н а я у т и л и з а ц и я г л ю к о з ы. Различают два механизма чрезмерной утилизации глюкозы. В одном случае имеется гиперинсулинизм, а во втором концентра ция инсулина в плазме низка. Существуют четыре основные причины гиперинсулинеми ческой гипогликемии: инсулинома, экзогенное введение инсулина, прием препаратов суль фонилмочевины и особая форма аутоиммунитета к инсулину. В районах, эндемичных по малярии, у некоторых больных развивается гиперинсулинемическая гипогликемия при при еме хинина. Гипогликемия у больных диабетом, получающих инсулин или пероральные средства, не представляет диагностических трудностей. Затруднения возникают в тех слу чаях, когда лица, не страдающие диабетом, из-за психических нарушений намеренно и тайно вызывают у себя гипогликемию с целью навести на мысль о наличии инсулинпроду цирующей опухоли. Дифференциальная диагностика между инсулиномой и искусствен ной гипогликемией обсуждается ниже. Иногда гипогликемия с гиперинсулинизмом встре чается при аутоиммунной патологии с образованием антител к эндогенному инсулину.

, Гликоген \® УДФ-глюкоэа- -Глкжоэо-1-РО, Глкжоэо-6-РО 4 — 2 | *-Глюкоза фрукгозо-6-Р фруктоэо-1,6-диР Фосфоенолпируват Лактат ГЫрумт Алании ( Т ) Пируваткарбоксилаэа ( 5 ) ФЕП-карбоксикинаэа ( З ) Фруктоэо-1,6-дифосфатаза 0 Глюкоэо-6-фосфатаэа © Малатдегидрогеназа © Гликогвнфосфорилаэа © Глигогвнсинтетаза, Рис. 329-1. Схема углеводного обмена в печени.

Показаны лишь последовательности глюконеогенеза, синтеза гликогена и гликогенолиза.

Механизмы развития такой гипогликемии изучены недостаточно, хотя может играть роль несвоевременное высвобождение свободного инсулина из комплексов гормон—антитело.

Связывая инсулин, антитела могут также вызывать избыточную секрецию гормона под желудочной железой.

Гипогликемия, обусловленная чрезмерной утилизацией глюкозы и возникающая на фоне низкой концентрации инсулина в плазме, встречается в двух ситуациях. Во-первых, это присутствие солидных внепанкреатических опухолей, обычно большого размера. Чаще всего это опухоли мезотелиального происхождения (в том числе разнообразные фибромы и саркомы), гепатомы, рак желудочно-кишечного тракта и надпочечников. Механизм раз вития гипогликемии в этих случаях неясен, хотя иногда может играть роль высокий уро вень инсулиноподобных факторов роста («неподавляемая инсулиноподобная активность»).

Во-вторых, симптомы гипогликемии вследствие чрезмерной утилизации глюкозы мо гут появляться в случаях, когда свободные жирные кислоты не поступают в окислитель ный обмен мышечной и других тканей. Тяжелая гипогликемия может возникнуть у боль ных с с и с т е м н о й к а р н и т и н о в о й н е д о с т а т о ч н о с т ь ю. При этом состоя нии в плазме, мышцах, печени и других тканях снижено содержание карнитина, необходи мого для транспорта жирных кислот в митохондрии, где происходит их окисление. В ре зультате периферические ткани лишаются способности утилизировать жирные кислоты дня образования энергии, а печень не может производить альтернативный субстрат — кетоно вые тела. Все это приводит к тому, что все ткани становятся зависимыми от глюкозы, и печень оказывается не в состоянии удовлетворить их потребности. Системная карнитино вая недостаточность проявляется тошнотой, рвотой, гипераммониемией и печеночной эн цефалопатией. Таким образом, эта патология является одной из форм синдрома Рейе.

(При м и о п а т и ч е с к о й к а р н и т и н о в о й н е д о с т а т о ч н о с т и страдают только мышцы и возникает подобный полимиозиту синдром без гипогликемии). Реже гипогли кемия встречается при недостаточности к а р н и т и н п а л ь м и т о и л т р а н с ф е р а з ы— фермента, переносящего жирные кислоты с жирного ацил-КоА на карнитин для окисле ния, У большинства больных имеет место, по-видимому, частичный дефект, так что окис ление жирных кислот в какой-то мере сохраняется, и тенденция к гипогликемии сводится к минимуму. Клинически это проявляется миопатией при физической нагрузке с миоглоби нурией. Некетозная (или гипокетозная) гипогликемия может встречаться также при сни жении активности других ферментов окисления жирных кислот, например, при недоста точности дегидрогеназы средне- или длинноцепочечного ацил КоА. Интересно, что эти ферментные дефекты вызывают, по-видимому, вторичное снижение уровня карнитина в тканях и крови. Гипогликемию выявляют и у больных с кахексией, обусловленной запу щенным раком. При аутопсии в таких случаях в жировой ткани не удается обнаружить запасов триглицеридов, что указывает на дефицит жирных кислот в качестве главной при чины гипогликемии.

Диагностика. Г и п о г л и к е м и я н а т о щ а к. При появлении у больных, не стра дающих диабетом, симптомов, характерных для гипогликемии (обморок, потеря созна ния, судороги), прежде всего необходимо помнить, что до внутривенного введения глюко зы следует взять пробу крови для одновременного определения содержания глюкозы и инсулина в плазме. Это позволит решить принципиальный диагностический вопрос: име ется ли гиперинсулинизм или нет. Одновременно нужно определить уровень кортизола в плазме, поскольку его повышение доказывает интактность функции гипофиза и надпочеч ников. Кроме того, плазму нужно отделить и заморозить, чтобы использовать впоследст вии эти пробы для проверки присутствия в крови ряда фармакологических средств и опре деления содержания инсулина, С-пептида, проинсулина, контррегуляторных гормонов и субстратов (например, свободных жирных кислот, лактата, карнитина, аминокислот). Не обходимость в этом возникает, если диагноз не будет определен после начальных исследо ваний. Л а б о р а т о р н ы е д а н н ы е, н е о б х о д и м ы е д л я п о с т а н о в к и д и а гноз а, лучше всего п о л у ч а т ь при п е р в о м о б р а щ е н и и б о л ь н о г о к в р а ч у. Как только больной придет в сознание (если он поступил с измененным психи ческим статусом), важно собрать подробный анамнез и провести физикальное обследова ние. Особое внимание нужно обращать на потребление пищи и прием лекарств в предшес твующие сутки. У больного следует исключить сердечную недостаточность и застой в пе чени и отметить наличие и толщину массы жировой ткани. Пигментация кожи может ука зывать на аддисонову болезнь. Целесообразно провести печеночные пробы и компьютер но-томографическое (КТ) сканирование или ультразвуковое исследование области живо та (для обнаружения солидных опухолей в ретроперитонеальном пространстве или брюш ной полости). Больных с ферментными нарушениями и редкими гормональными дефици Т а б л и ц а 329-4. Уровни глюкозы и инсулина в плазме крови при голодании Пол Определяемое вещество Часы голодания 0' 24 36 48 Глюкоза, мг% Мужчины 85±1,5 83±3,6 78+3,4 71 ±2, 78±3, Женщины 83±1,3 63±1,6 50±1,7 46+1,7 48±1, Инсулин, Мужчины 9±0,8 8±1, 14±0,9 8±0,9 6±0, Женщины 6±0,4 4+0, мкЕД/мл 3+0,4 4±0, 12±0, Нулевые цифры получены после ночного голодания. Результаты представлены в виде средних ± стандартная ошибка для 20 здоровых мужчин и 60 здоровых женщин.

тами (адреналин, глюкагон) необходимо обследовать в специализированном центре. Чрез вычайно важно количественно оценить потребность в глюкозе для профилактики рециди ва гипогликемии на этапах неотложной терапии.

Если анамнез больного позволяет предполагать гипогликемию, но в момент обследо вания симптомов нет, больного необходимо госпитализировать и провести пробы с голо данием. Если симптомы не появятся, голодание нужно продолжать не менее 72 ч, каждые 6 ч определяя уровни глюкозы, инсулина и кортизола в плазме крови. Желательно узнать кон центрацию свободных жирных кислот, глюкагона и кетоновых тел. (Для определения со держания глюкагона в пробу нужно добавлять ингибитор протеазы, такой как апроти нин.) Необходимо ответить на два вопроса. Во-первых, имеется ли у больного гипоглике мия натощак? И во-вторых, связана ли гипогликемия с гиперинсулинизмом? Ответить на эти вопросы непросто. Не существует определенного нижнего предела содержания глюко зы в плазме, при котором можно было бы с уверенностью говорить о гипогликемии.

В табл. 329-4 представлен средний минимальный уровень глюкозы при 72-часовом голо дании. У женщин он ниже, чем у мужчин. По другим данным, минимальный уровень при 72-часовом голодании составлял в среднем 62 мг% (620 мг/л) у мужчин и 52 мг% (520 мг/л) у женщин. Однако у здоровых женщин регистрировали и столь низкие показатели, как 22 мг% (220 мг/л), и при этом у них не отмечали никаких симптомов. В целом о гипоглике мии можно говорить, когда уровень глюкозы в плазме крови в любой срок голодания па дает ниже 50 мг% (500 мг/л) у мужчин и 45 мг% (450 мг/л) у женщин, и лишь в том случае, если проявляются типичные симптомы. Диагноз гипогликемии подтверждается, если сим птомы быстро исчезают после введения углеводов. Если симптомов нет, диагноз гипогли кемии нужно ставить с осторожностью.

При интерпретации уровней инсулина в плазме абсолютные цифры не очень показа тельны. У здоровых людей при повышении концентрации глюкозы в плазме уровень инсу лина также повышается, а при снижении концентрации глюкозы секреция инсулина тор мозится. Это означает, что содержание инсулина в плазме нужно оценивать с учетом од новременно определяемого уровня глюкозы. Действительно, «нормальный» абсолютный уровень инсулина может быть патологическим на фоне гипогликемии, а высокий абсо лютный уровень — адекватным при повышенной концентрации глюкозы. Оценить взаи мосвязь этих двух параметров можно по отношению инсулин/глюкоза:

Уровень инсулина в плазме (мкЕД/мл) Уровень глюкозы в плазме (мг%) У здоровых лиц это отношение всегда ниже 0,4, тогда как у большинства (но не у всех) больных с инсулиномой оно превышает 0,4, доходя иногда до I. У больных с инсулиномой инсулин секретируется эпизодически;

поэтому отношение может быть в одном случае нор мальным, а в другом — измененным. Необходимы многократные определения. Во время голодания у здоровых лиц отношение инсулин/глюкоза имеет тенденцию к снижению, а у больных с инсулиномой возрастает.

Секреция инсулина поджелудочной железой прекращается, когда концентрация глю козы падает ниже 90 мг% (900 мг/л). Когда уровень глюкозы в плазме падает ниже 80 мг% (800 мг/л), содержание инсулина в плазме обычно достигает нижнего предела чувствитель ности метода определения. По-видимому, любую поддающуюся определению концентра цию инсулина (более 5—6 мкЕД/мл) нужно считать подозрительной, если уровень глюко зы в плазме у мужчин оказывается ниже 50 мг% (500 мг/л), а у женщин — ниже 45 мг% (450 мг/л) независимо от величины отношения инсулин/глюкоза, хотя в некоторых иссле дованиях регистрировали и меньшее критическое содержание инсулина. Если у больного не выявлен гиперинсулинизм, следует искать другие причины гипогликемии натощак.

Если у больного нет гипогликемии при голодании, диагноз инсулиномы или других вызывающих гипогликемию органических заболеваний можно отвергнуть, хотя инсули номы изредка проявляются только гипогликемией после еды без снижения уровня глюко зы в плазме даже при длительном голодании. Предположительный диагноз в таких случа ях основан на выявлении неадекватного уровня инсулина во время развивающихся после еды приступов. Некоторые авторы при подозрении на островково-клеточную опухоль ре комендуют проводить провокационные пробы с бутамидом, глкжагоном или лейцином, но результаты таких проб у здоровых лиц и больных с инсулиномой частично совпадают, что в каждом конкретном случае значение пробы сомнительно.

У большинства больных, попадающих в палату неотложной помощи с истинной ги погликемией натощак, возникновение симптомов объясняется без труда. В одном из про спективных исследований в течение 12 мес наблюдали 125 больных с несомненной гипо гликемией;

у 108 гипогликемия была обусловлена диабетом, приемом алкоголя или соче танием того и другого. Эти результаты согласуются с точкой зрения, согласно которой инсулинома и другие причины гипогликемии встречаются достаточно редко, и лишь у не большого числа больных с гипогликемией диагностика вызывает затруднения.

Г и п о г л и к е м и я п о с л е е д ы.


При обследовании лиц, предположительно стра дающих гипогликемией после еды, чаще всего применяется 5-часовой тест толерантности к глюкозе. Однако поскольку в ходе этого теста у здоровых лиц может развиваться хими ческая бессимптомная гипогликемия, а у больных с идиопатическим постпрандиальным синдромом симптомы появляются в отсутствие гипогликемии после приема пищи, 5-часо вой тест толерантности к глюкозе не имеет диагностического значения. Единственным на дежным доказательством наличия истинной идиопатической постпрандиальной гипогли кемии является низкая концентрация глюкозы в плазме [менее 50 мг% (500 мг/л)] в период спонтанно развивающихся симптомов. У больных с идиопатическим постпрандиальным синдромом (тревога) концентрация глюкозы во время спонтанных приступов обычно по вышена вследствие гипергликемического эффекта адреналина, стрессорного гормона, ко торый индуцирует появление симптомов.

И н с у л и н о м а и л и и с к у с с т в е н н а я г и п о г л и к е м и я ? Самовоспроизве дение гипогликемии путем инъекций инсулина или приема препаратов сульфонилмочеви ны распространено настолько, что не уступает частоте инсулиномы или даже превышает ее. Поэтому обнаружение гиперинсулинизма во время гипогликемии не может служить окончательным доказательством наличия островково-клеточной опухоли. Искусственно вызываемое заболевание следует подозревать всякий раз, когда симптомы гипогликемии появляются у медицинских работников или у родственников больного диабетом. При ус тановлении гиперинсулинизма помочь разграничению инсулиномы и искусственного за болевания могут несколько тестов. У больных с инсулиномой в плазме обычно повышена концентрация проинсулина (более 20% от общего инсулина). При введении же коммерчес ких препаратов инсулина или сульфонилмочевины уровень проинсулина в плазме не воз растает. Определение соединительного пептида инсулина (С-пептида) способствует реше нию вопроса об эндогенном или экзогенном происхождении инсулина, содержащегося в крови. При отщеплении инсулина от молекулы своего предшественника — проинсулина С-пептид секретируется в воротную вену в соотношении с инсулином 1:1. Поэтому у боль ных с инсулиномой концентрация С-пептида должна возрастать параллельно уровню ин сулина в плазме. Характерная же особенность искусственной гипогликемии вследствие инъекций инсулина — это высокий уровень инсулина в крови с относительно низким со держанием С-пептида, поскольку экзогенный инсулин у здоровых людей подавляет эндо генную секрецию инсулина как непосредственно, так и опосредованно через гипоглике мию. При инсулиноме такого подавления обычно не происходит. Поэтому некоторые ав торы предлагают в сомнительных случаях проводить супрессивный тест на С-пептид. При этом внутривенно в течение 60 мин больному вводят инсулин в дозе 0,1 ЕД/кг массы тела.

К концу теста, если уровень глюкозы в плазме опускается до 40 мг% (400 мг/л) или ниже, Т а б л и ц а 329-5. Дифференциальная диагностика инсулиномы и искусственного гиперин сулинизма Показатель Препараты Инсулинома Экзогенный инсулин сульфонилмочевины Очень высокий 1 Высокий Уровень инсулина в плазме Высокий Очень высокое Высокое Отношение инсулин/ Высокое глюкоза Нормальный Повышенный Нормальный или Уровень проинсулина пониженный Повышенный Повышенный Уровень С-пептида Нормален или снижен ± Присутствуют3 Отсутствуют Антитела к инсулину Отсутствуют Присутствуют Препараты сульфонилмоче- Отсутствуют Отсутствуют вины в плазме или моче Общий уровень инсулина в плазме крови больных с инсулиномой редко превышает 200 мкЕД/мл в базальном состоянии, а часто гораздо ниже. Значения, превышающие 100 мк ЕД/мл, указывают на экзогенную инъекцию инсулина.

Уровень С-пептида в абсолютных цифрах может быть нормальным, но сниженным но отношению к повышенному уровню инсулина. Описание супрессивного теста на С-пеп тид см. в тексте.

Антитела к инсулину могут и отсутствовать, если сделано всего несколько инъекций, осо бенно при использовании очищенных инсулинов.

концентрация С-пептида в плазме должна быть меньше 1,2 нг/мл. Следует также опреде лять реакцию контррегуляторных гормонов через 30 мин после достижения минимально го уровня глюкозы в плазме. Инсулины животных и человека можно различить с помощью некоторых радиоиммунологических методов, а также с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Присутствие инсулина животных служит веским доказатель ством искусственно вызванного заболевания. Полезно также определять антитела к инсу лину, так как их наличие указывает обычно на хронические инъекции инсулина. К сожале нию, препараты сульфонилмочевины повышают содержание в плазме не только инсули на, но и С-пептида. Поэтому диагностировать искусственную гипогликемию, вызывае мую пероральными препаратами, можно лишь при очень сильном подозрении вкупе с оп ределением этих соединений в плазме или моче. Отличительные особенности инсулиномы и двух видов искусственной гипогликемии перечислены в табл. 329-5.

Лечение. Начинать лечение больного с тяжелой гипогликемией (сопровождающейся потерей сознания или комой) следует с внутривенного одномоментного введения 25 или 50 г глюкозы в виде 50% раствора с последующей постоянной ее инфузией, пока больной не сможет принимать пищу. Прием пищи необходим, поскольку при внутривенном введе нии малых количеств глюкозы запасы печеночного гликогена не восстанавливаются. Боль ным с чрезмерной утилизацией глюкозы для сохранения сознания нужно внутривенно вво дить большие количества глюкозы. Для защиты больного от гипогликемии недостаточно вводить ему 5% раствор декстрозы со скоростью 1—2 мл/мин (иногда требуется приме нить 20—30% растворы декстрозы). Адекватность скорости инфузии глюкозы оценивают, регулярно определяя ее концентрацию в капиллярной крови с помощью полосок, пропи танных чувствительными к глюкозе реагентами. Внутривенное введение глюкозы прекра щают, когда больной сможет принимать пищу. Если нет симптомов со стороны централь ной нервной системы, адренергические реакции снимают пероральным приемом углево дов, парентеральной терапии не требуется.

Гипогликемия вследствие приема препаратов сульфонилмочевины (особенно хлорпро памида) может продолжаться довольно долго (около суток) (рис. 329-2). При слишком быстром прекращении инфузий глюкозы такие больные часто впадают в повторную кому.

Не всегда ясно, что определяет длительность гипогликемии, но в некоторых случаях могут играть роль лекарственное взаимодействие, поражение печени и почечная недостаточность.

Диаэомсид Диазоксид 150 мг 200 мг \ (770) • Гликагон С - судороги 20 ч 12ч Т2ч 4ч 8ч 24 ч 16 ч 20 ч 4ч Тч 21/11-74 22/11-74 23/11- Рис. 329-2. Длительная и рефрактерная искусственная гипогликемия, развившаяся у боль ного алкоголизмом после приема хлорпропамида. Обращает на себя внимание сохране ние гипогликемии, несмотря на введение глюкозы со скоростью 50 г/ч. (С разрешения из R. M. Jordan et al. Arch. Intern. Med., 137:390, 1977, Copyright, 1977, American Medical As sociation.) -При лечении больных с инсулиномой предпочтение следует отдать хирургической опе рации. До вскрытия брюшной полости необходимо попытаться локализовать опухоль с помощью КТ-сканирования или ультразвукового исследования. Артериография (под вздошная или верхняя брыжеечная артерии) менее эффективна. В некоторых лечебных цен трах до или во время операции проводят селективную катетеризацию панкреатической вены и определение содержания инсулина в пробах крови, но этот метод обладает, по видимому, минимальным преимуществом, даже если существует возможность быстро оп ределить уровень инсулина. Если в момент операции опухоль не удается пропальпировать в поджелудочной железе или локализовать где-то вне ее, то производят поэтапную панкре атэктомию (от хвоста к головке) с приготовлением замороженных срезов каждого после довательно удаляемого участка. Необходимо часто определять концентрацию глюкозы в капиллярной крови (на каждой стадии резекции, если опухоль не обнаружена). Повыше ние уровня глюкозы в плазме крови может указывать на то, что удалена маленькая не пальпируемая опухоль. Если удалено 85% поджелудочной железы, резекцию, как прави ло, прекращают, даже если опухоль и не удалось найти, чтобы исключить нарушения вса сывания в послеоперационном периоде. При анализе 1012 случаев инсулиномы, описан ных в литературе, были выявлены следующие результаты: операционная смертность — 11%, выздоровление — 63%, послеоперационный диабет— 10% и сохранение гипоглике мии — 16%. Послеоперационые осложнения включают острый панкреатит, перитонит, фистулы и образование псевдокист.

Консервативное лечение при инсулиноме показано лишь в период предоперационной подготовки или после безуспешной операции (когда опухоль не удалось обнаружить).

Средством выбора является диазоксид (Diazoxide), который можно вводить внутривенно или перорально в дозах 300— 1200 мг/сут. Поскольку это вещество способно задерживать в организме соль, параллельно назначают диуретики. Лечение при метастазирующих ин сулинпродуцирующих раках неудовлетворительное. Применение стрептозоцина (Strepto zocin), пликамицина (Plicamycin) и доксорубицина не было эффективным. Несколько луч шие результаты были получены при сочетании стрептозоцина и фторурацила. Несмотря на общий неблагоприятный прогноз, больные с инсулинпродуцирующими раками из ос тровковых клеток иногда живут довольно долго.

Лечение при других формах рецидивирующей гипогликемии, если не считать замести тельной гормональной терапии при недостаточности гипофиза или надпочечников, сво дится к диетическим мероприятиям. Все, что требуется в большинстве случаев, — это избе гать голодания. Больным с идиопатическим постпрандиальным синдромом часто реко мендуют диету с высоким содержанием белка и низким содержанием углеводов, что неред ко приводит к исчезновению симптомов. При истинной алиментарной гипогликемии боль ному следует принимать пищу маленькими порциями. Вряд ли целесообразно назначать больным с идиопатическим постпрандиальным синдромом массивные дозы витамина Е, грубый экстракт коры надпочечников и микроэлементы.


Другие гормонсекретирующие опухоли поджелудочной железы. Помимо инсулина, опухоли поджелудочной железы могут синтезировать и другие гормоны. Считается, что почти все доброкачественные опухоли гормонально-активны, но более 20% островково клеточных раков, если и секретируют какой-либо продукт, то клинически это не проявля ется. Гистологически опухоли могут состоять из клеток одного типа или иметь смешанное происхождение. Несмотря на способность смешанных опухолей вырабатывать ряд гормо нов, преобладает обычно один, что и определяет клинические проявления болезни. Назва ние опухоли зависит от основного секретируемого ею гормона. Если же вырабатывается много гормонов и в клинической картине не преобладают эффекты ни одного из них, опу холь называют просто «продуцирующей множество гормонов». Опухоли поджелудочной железы могут быть частью синдрома множественной эндокринной неоплазии (см. гл. 334).

Чаще всего это наблюдается в случае ульцерогенной островково-клеточной опухоли, ко торую в настоящее время рассматривают как типичное проявление синдрома множествен ной эндокринной неоплазии I типа (МЭН 1). Помимо инсулина, островково-клеточные опухоли могут вырабатывать гастрин, секретин, вазоактивный интестинальный полипеп тид, панкреатический полипептид человека, желудочный ингибиторный полипептид, глю кагон, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, серотонин, нейротензин, энкефалин и кальцитонин. В плазме могут быть повышены также уровни хорионического гонадотро пина и его р-субъединицы. Перечень основных опухолей приведен в табл. 329-6.

Т а б л и ц а 329-6. Опухоли поджелудочной железы, продуцирующие не инсулин, а другие гормоны Опухоль Клинический синдром Тяжелая язвенная болезнь, секреторная диарея, Гастринома стеаторея, гиперсекреция соляной кислоты, сопутст вующие эндокринные нарушения (МЭН I) Секреторная диарея, гипокалиемия, снижение или Випома отсутствие секреции соляной кислоты, метаболичес кий ацидоз, гиперкальциемия, гипергликемия, дила тация желчного пузыря, приливы Глюкагонома Мигрирующая кожная сыпь (некролитическая мигрирующая эритема), изъязвление языка, трещи ны губ, снижение массы тела, анемия, легкая гипер гликемия, снижение уровня аминокислот в плазме крови Соматостатинома Диспепсия, диарея, гипергликемия, анемия, гипер хлоргидрия, камни в желчном пузыре, стеаторея Кортикотропинома Синдром Кушинга Диарея, приливы, тахикардия, астма отсутствует Карциноидная опухоль Кальцитонином а Диарея (?) Паратирннома Гиперкальциемия Пищеводный рефлюкс (?) Нейротензином а ПП-ома (панкреатический поли- Симптомы отсутствуют пептид) У л ь ц е р о г е н н а я о с т р о в к о в о-к л е т о ч н а я о п у х о л ь ( с и н д р о м З о л л и п г е р а—Э л л и с о н а, г а с т р и н о м а ). Это, по-видимому, наиболее распространен ная опухоль, секретирующая не инсулин, а другие гормоны. Клиническая картина харак теризуется стойкими симптомами язвенной болезни, гиперсекрецией соляной кислоты и диарей (водная или следствие стеатореи). Часто возникают осложнения в виде перфора ции язвы и кровотечения. При рентгеноскопии видны заполнение желудка жидкостью и грубые складки слизистой оболочки. Язва может занимать атипичное положение, распо лагаясь во второй или третьей трети двенадцатиперстной кишки. У одного больного од новременно может быть несколько язв. Возникновение язвенной болезни у лиц очень мо лодого или преклонного возраста всегда должно наводить на мысль о синдроме Золлинге ра—Эллисона. Сопутствующие эндокринные нарушения, свойственные синдрому МЭН I, имеются у половины больных и в высоком проценте случаев у ближайших родственников.

Чаше всего синдром сопровождается гиперкальциемией, обусловленной аденомой около щитовидных желез. Необходимо тщательно изучить семейный анамнез с целью выявления случаев гипогликемии, почечнокаменной болезни и аденом гипофиза. Все ближайшие родственники больного с гастриномой должны быть обследованы. Указанием на наличие множественной эндокринной неоплазии могут быть множественные липомы. Обследова ние должно включать КТ-сканирование гипофиза и определение стимулированного уров ня гастрина, а также кортизола, пролактина, кальция и фосфора в сыворотке крови. Если выявлена гиперкальциемия, следует завершить обследование больного на гиперпаратире оз. Если симптомов, указывающих на гипогликемию, нет, инсулиному искать не надо.

Диагностика синдрома Золлингера—Эллисона и лечение больных подробнее обсуждают ся в гл. 235. Чаще всего предпринимают тотальную гастрэктомию с последующим лечени ем блокаторами гистамииовых Н-2 рецепторов (циметидин или ранитидин). Некоторые специалисты считают, что гастрэктомия не показана и столь же хорошие результаты мож но получить с помощью ваготомии в сочетании с блокаторами Н-2 рецепторов.

Ос тровково-клеточная опухоль, сопровождающаяся диареей (в 1Ы1 о м а). Синдром, обусловленный этими опухолями, называют панкреатической холе рой, синдромом водной диареи и синдромом ВД ГА (водная диарея, гипокалиемия и ахлор гидрия — основные клинические проявления). Секреция желудочной кислоты в базальном состоянии может быть сниженной, а не полностью отсутствовать и сохранять способность к повышению при стимуляции гистамином. Примерно у 2/3 больных выявляют гиперкальцие мию и у половины — гипергликемию. Желчный пузырь расширен. Секреторная диарея неред ко бывает профузной и может вызывать шок и анурию. Понос часто возникает по ночам и coxpai шется в период воздержания от пищи. Гипокалиемия достигает угрожающей жизни сте пени. Характерен метаболический ацидоз, связанный, вероятно, с потерей бикарбоната, но, возможно, и с уменьшением объема жидкости. Примерно у 20% больных отмечаются приливы.

Вопрос о гормональной причине синдрома вызывает много разногласий. Вначале глав ным виновником считали секретин, но затем появились сообщения о связи островково клеточных опухолей, вызывающих диарею, с вазоактивным интестинальным полипепти дом (ВИП), панкреатическим полипептидом человека, желудочным ингибиторным поли пептидом и простагландинами. В настоящее время считается, что в большинстве случаев основным патогенетическим фактором служит ВИП. Обоснованность этой точки зрения возрастает в свете доказанной способности ВИП вызывать не только секреторную диарею, по и гипергликемию и гиперкальциемию. Таким образом, весь синдром может обусловли ваться эффектами одного гормона. После удаления опухоли поджелудочной железы ги перкальциемия обычно исчезает, и в большинстве случаев она не связана с сопутствую щим гиперпаратиреозом.

Чтобы установить диагноз, необходимо убедиться в наличии секреторной диареи, опухоли поджелудочной железы и повышении уровня ВИП в плазме крови при повтор ных определениях. Секреторную диарею можно, как правило, исключить, если объем сту ла не достигает 750 мл в сутки. Эти опухоли обычно бывают больших размеров, чем дру гие островково-клеточные аденомы, и поэтому их легче обнаружить с помощью КТ-ска нирования или ультразвукового исследования.

Лечение заключается в хирургическом удалении опухоли после восстановления во дного и электролитного баланса. Иногда стул несколько нормализуется под влиянием сте роидов, но их следует применять только при опасности для жизни больного, несмотря на консервативные мероприятия предоперационной подготовки. При полном удалении опу холи понос прекращается, а секреция желудочной кислоты и концентрация калия норма лизуются. При неоперабельной опухоли могут помочь аналоги соматостатина.

Г л ю к а г о и о м а. Глюкагономы, среди которых большинство злокачественных и метастазирующих, вызывают отчетливые повреждения кожи (некролитическая мигриру ющая эритема) лица, нижней части живота, промежности, ягодиц или дистальных отделов конечностей. Характерны множественные струпья, чешуйчатые пятна и папулы, иногда пустулы, вялые пузыри и распространенная эритема. Часто отмечают глоссит, стоматит и афты в углах рта. Болезнь протекает со спонтанными обострениями и ремиссиями, причем после заживления поражений остается гиперпигментация кожи. Больные худеют. У мно гих регистрируют нормохромную нормоцитарную анемию, повышенную концентрацию глюкозы в крови натощак или нарушение теста толерантности к глюкозе. Уровень амино кислот в плазме снижен, и иногда появляется гипохолестеринемия. Несмотря на нормаль ное содержание в плазме свободных жирных кислот, уровень кетоновых тел может быть повышенным. Повышается уровень глюкагона в плазме (в 5—10 раз выше нормы), нару шаются его реакции на некоторые провокационные тесты. Интересно, что у четырех бли жайших родственников больного с доказанной глюкагономой, у которых не было ника ких клинических симптомов, отмечали постоянно повышенную концентрацию глюкагона и нарушение его реакции на подавление глюкозой и стимуляцию аргинином. Синдром наследовался, очевидно, поаутосомно-доминантномутипу. Имелись ли у этих родствен ных мелкие (невыявляемые) аденомы или дефект а-клеток был лишь функциональным без неопластического перерождения, неизвестно. Сообщалось также об обнаружении глюка гоном в семье с множественной эндокринной неоплазией I типа.

Лечение при глюкагономе состоит в хирургическом удалении опухоли. Химиотера пия метастазирующей опухоли не дает удовлетворительных результатов. В эксперименте пытались применять длительно действующий аналог соматостатина, который может ока заться полезным и в клинической практике.

С о м а т о с т а т и н о м а. Секреция соматостатина островково-клеточными опухолями вызывает синдром, включающий диспепсию, понос, снижение массы тела, холелитиаз с растяжением желчного пузыря, легкую гипергликемию, анемию и гипохлоргидрию. Мо гут наблюдаться стеаторея и боли в животе. Ко времени постановки диагноза обычно име ются не только опухоли в поджелудочной железе, но и метастазы в печени. Поскольку со матостатиномы часто продуцируют и другие гормоны, у некоторых больных могут отме чаться гипогликемия, приливы или синдром Кушинга. Диагностика основана на обнару жении высокого уровня соматостатина в плазме при наличии опухоли в поджелудочной железе. Кишечные соматостатиномы, которые гистологически представляют собой ксам моматозиые опухоли, не выделяют соматостатин в плазму. Лечение заключается в хирур гическом удалении опухоли. Если ее невозможно полностью резецировать, проводят опе рацию для уменьшения массы опухоли.

Синдром Кушинга.Продукцияадренокортикотропногогормона(АКТГ)осгров ково-клеп очными опухолями поджелудочной железы сопровождается менее тяжелыми кли ническими проявлениями, чем это характерно для других форм эктопического синдрома Кушинга (см. гл. 325). На эктопическую продуцию АКТГ указывает пигментация. Иногда опухоль вырабатывает не АКТГ, а кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ)- Такие опухо ли часто продуцируют одновременно несколько гормонов (инсулин, гастрин, серотонин).

Дифференциальная диагностика между одной островково-клеточной опухолью, продуци рующей множество гормонов, и синдромом множественной эндокринной неогшазии, при котором имеются две и более аденомы, каждая из которых секретирует по одному гормо ну, представляет значительные трудности.

К а р ц и н о и д н ы й с и н д р о м. Секреция островково-клеточной опухолью серото нина сопровождается поносом, приливами и тахикардией, но не астмой. У некоторых боль ных симптомы опухоли, вызывающей диарею, могут быть обусловлены в основном секре цией вазоактивного интестинального полипептида, а серотонин просто является вторым гормоном, синтезируемым смешанной аденомой (см. гл. 299).

О б щ и е п р и н ц и п ы лечения. Целесообразно сделать краткие замечания по поводу лечения больных. Не всегда ясно, какой вид лечения будет лучшим, особенно при наличии метастазов в печени. Разумный подход к больным со всеми типами опухолей, кроме гастриномы (этим пациентам, как отмечалось выше, требуются гастрэктомия или ваготомия), заключается в следующем: I) резекция всех первичных опухолей;

2) резекция всех первичных опухолей с последующей частичной гепатэктомией, если в печени найде ны метастазы;

3) использование в неоперабельных случаях или в предоперационной под готовке, если необходимо улучшить состояние больного, антисекреторных средств. К ним относятся антагонисты Н-2 рецепторов при гастриноме и аналоги соматостатина при ви поме и глюкагономе (соматостатин, вероятно, следует пытаться применять при всех фор мах, сопровождающихся поносом);

4) химиотерапию применять лишь в крайнем случае.

Список литературы Гипогликемии и инсулинома Avram M. M. et al. Uremic hypoglycemia. A preventable life threatening complication. — N.Y.

State J.Med., 1984,84:593.

Bauman W. A., Yellow R. S. Hyperinsulinemic hypoglycemia. Differential diagnosis by determi nation of the species of circulating insulin. — J.A.M.A., 1984,252:2730.

Bolli G. et al. Role of hepatic autoregulation in defense against hypoglycemia in humans. — J.

Clin. Invest., 1985,75:1623.

Charles M. A. et al. Comparison of oral glucose tolerance tests and meals in patients with appa rent idiopathic postabsorptive hypoglycemia. Absence of hypoglycemia after meals. — Dia betes, 1981, 30:465.

Cryer P. E. Glucose counterregulation in man.—Diabetes, 1981,30:261.

Cryer P. E. Glucose homeostasis and hypoglycemia. — In: Williams' Textbook of Endocrinolo gy, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 989—1017.

Goldman J. et al. Characterization of circulating insulin and pro-insulin-binding antibodies in autoimmune hypoglycemia. — J. Clin. Invest., 1979,63:1050.

Gorden P. et al. Hypoglycemia associated with non-islet-cell tumor and insulin-like growth fac tors. A study of the tumor types. — N. Engl. J. Med., 1981, 305:1452.

Hale D. E. et al. Long-chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency: An inherited cause of nonketotic hypoglycemia. — Pediatr. Res., 1985,19:666.

Hansen 1. L. et al. Differential diagnosis of hypoglycemia in children by responses to fasting and 2-deoxyglucose. — Metabolism, 1983,32:960.

Hoelzer D. R. et al. Glucoregulation during exercise: Hypoglycemia is prevented by redundant glucoregulatory systems, sympathochromaffin activation, and changes in islet hormone sec retion. — J. Clin. Invest., 1986, 77:212.

Hogan M. J. et al. Oral glucose tolerance test compared with a mixed meal in the diagnosis of reactive hypoglycemia. A caveat on stimulation. — Mayo Clin. Proc, 1983,58:491.

Jordan R. M. et al. Sulfony lurea-induced factitious hypoglycemia. A growing problem. — Arch.

Intern. Med., 1977, 137:390.

Klein R. F. et al. High performance liquid chromatography used to distinguish the autoimmune hy poglycemia syndrome from factitious hypoglycemia. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985,61:571.

Lev-Ran A., Anderson R. W. The diagnosis of postprandial hypoglycemia. — Diabetes, 1981, 30:996.

MaloufR., В rust J. С. М. Hypoglycemia: Causes, neurological manifestations, and outcome. — Ann.Neurol., 1985, 17:421.

McGarry J. D., Foster D. W. Systemic carnitine deficiency. — N. Engl. J. Med., 1980,303:1413.

Merimee T. J,, Tyson J. E. Hypoglycemia in man. Pathologic and physiologic variants. — Dia betes, 1977, 26:161.

Moertel C. G. et al. Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treat ment of advanced islet-cell carcinoma. — N. Engl. J. Med., 1980, 303:1189.

NaylorJ. M., Kronfeld D. S, In vivo studies of hypoglycemia and lactic acidosis in endotoxic shock. — A m. J. Physiol., 1985. 248:E309.

Rizza R. A. et al. Pathogenesis of hypoglycemia in insulinoma patients. Suppression of hepatic glucose production by insulin. — Diabetes, 1981,30:377.

Scarlett J. A. et al. Factitious hypoglycemia. Diagnosis by measurement of serum C-peptide im munoreactivity and insulin-binding antibodies. — N. Engl. J. Med., 1977, 297:1029.

Service F. J. et al. Insulinoma. Clinical and diagnostic features of 60 consecutive cases. — Mayo Clin. Proc, 1976,51:417.

Service F. J. Hypoglycemia Disorders. Boston, G. K. Hall, 1983.

Stefanini P. Beta-islet cell tumors of the pancreas. Results of a study on 1067 cases. — Surgery, 1974,75:597.

Другие гормонпроду цирующие островково-клеточные опухоли CreutzfeUlt. W. Endocrine tumors of the pancreas. Clinical chemical and morphological findings. — In: The Pancreas/Eds. P. J. Fitzgerald, A. B. Morrison. Baltimore, Williams and Wilkins, 1980, pp. 185—207.

Friesen S. R. Tumors of the endocrine pancreas. — N. Engl. J. Med., 1982,306:580.

Jaspan J. B. et al. Clinical features and diagnosis of islet cell tumors. — In: Turmors of the Pan creas/Ed. A. R. Moosa. Baltimore, Williams and Wilkins, 1980, pp. 4469—5044.

Krejs G. J. Non-insulin-secreting tumors of the pancreatic islets. — In: Williams's Textbook of Endocrinology, 7th ed. / Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp.

1301—1308.

Santangelo W. C. et at. Pancreatic cholera syndrome: Effects of a synthetic somatostatin analog on intestinal water and ion transport. — Ann. Intern. Med., 1985,103:363.

Stacpoole P. W. et al. A familial glucagonoma syndrome. Genetic, clinical and biochemical fea tures.—Am. J. Med., 1981,70:1017.

ГЛАВА БОЛЕЗНИ СЕМЕННИКОВ Джеймс Е. Гриффин III, Джин Д. Вилсон (James E. Griffin III, Jean D. WUson) В семенниках образуются сперматозоиды и стероидные гормоны, регулирующие поло вую жизнь особей мужского пола. Обе эти функции контролируются включающим меха низмом обратной связи со стороны гипоталамо-гипофизарной системы, так что биосинте тические процессы в яичках и их регуляция сходны с таковыми в яичниках и надпочечни ках. Под влиянием тестикулярных гормонов формируется мужской фенотип в процессе эмбриогенеза. Функция эмбриональных яичек и патология, обусловливаемая нарушени ем тестикулярной функции в процессе эмбриогенеза, обсуждаются в гл. 333.

Физиология и регуляция функции яичек Яички состоят из системы сперматогенных канальцев, где образуются и транспорти руются сперматозоиды, и скоплений интерстициальных клеток, или клеток Лейдига, кото рые вырабатывают андрогенные стероиды.

Клетки Лейдига Синтез тестостерона. Биохимические реакции превращения стерина, содержащего углеродных стероатомов, — холестерина — в андрогены и эстрогены показаны на рис.

330-1. Холестерин в клетке Лейдига может либо синтезироваться de novo, либо поступать в нее из липопротеидов плазмы. Холестерин превращается в тестостерон под воздействием пяти ферментов или ферментных комплексов. При этом боковая цепь холестерина отщеп ляется в два этапа, что приводит к уменьшению размера молекулы (с 27 углеродных ато мов до 19), а кольцо А стероида приобретает Д4-3-кето-конфигурацию. Упомянутыми пятью ферментами являются 20,22-десмолаза, комплекс Зр-гидроксистероиддегидрогеназа-д-'5 изомераза, 17х-гидроксилаза, 17,20-десмолазаи 17р-гидроксистероиддегидрогеназа. Пер вые четыре фермента содержатся и в надпочечниках.

Реакция, ограничивающая скорость синтеза тестостерона,—это превращение холес терина в прегненолон под действием 20,22-десмолазы. Лютеинизирующий гормон (Л Г) гипофиза регулирует активность этого фермента, а также других, участвующих в биосин тезе тестостерона. В клетке Лейдига синтезируются в небольших количествах и другие сте роиды, включая эстрадиол.



Pages:     | 1 |   ...   | 10 | 11 || 13 | 14 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.