авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 11 | 12 || 14 | 15 |   ...   | 23 |

«Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition ...»

-- [ Страница 13 ] --

Секреция и транспорт тестостерона. В норме в семенниках содержится лишь около 0,02 мг тестостерона. Поэтому, чтобы обеспечить суточную секрецию в плазму в среднем 5—6 мг гормона (что характерно для здорового молодого мужчины), это количество до лжно полностью обновляться примерно 200 раз в сутки (рис. 330-2). Тестостерон в плазме транспортируют связывающие белки, главным образом альбумин и специфический тран спортный белок—тестостеронсвязывающий глобулин (ТеСГ)- Связанная и несвязанная фракции гормона в плазме находятся в динамическом равновесии, причем на долю сво бодной фракции приходится примерно 1—3% общего количества гормона. Та доля при сутствующего в крови тестостерона, которая может поступать в ткани, приблизительно у Холестерин 120,22-Десмолаза Прегненолон Надпочечники 1з-ОН-Стероиддегидрогеназа и яички Прогестерон |17-Гидроксилаэа 17-ОН-Прогестерон 117,20-Десмолаэа Андростендион М7-ОН-Стероид Тдегидрогенаэа ОН Яички Тестостерон / \ 5-Редуктаза Ароматаза ' ОН Периферичес кие ткани Дигидротестостерон Эстрадиол Рис. 330-1. Пути образования андрогенов в яичках и превращения андрогенов в другие активные гормоны в периферических тканях.

равна сумме свободной и связанной с альбумином фракций, т. е. у здорового человека — около 40—45% общего содержания тестостерона в плазме.

Периферический метаболизм аидрогенов. Тестостерон — это циркулирующий в крови предшественник (или прогормон), служащий для образования двух других активных ме таболитов, которые опосредуют многие физиологические процессы, лежащие в основе эф фекта андрогенов (см. рис. 330-1). С одной стороны, тестостерон может восстанавливаться в 5а-положении с образованием дигидротестостерона, который и обусловливает многие дифференцировочные, ростовые и функциональные сдвиги, характерные для развития осо бей по мужскому типу и для вирилизации. У особей обоего пола присутствующие в крови андрогены могут также превращаться в периферических тканях в эстрогены. Таким обра зом, физиологические эффекты тестостерона отражают сочетанное влияние самого тестос терона и активных андрогенных и эстрогенных его метаболитов. Кроме того, у здоровых мужчин небольшие количества эстрадиола и дигидротестостерона секретируются семен никами, а также образуются из слабого надпочечникового андрогена—андростендиона.

Количественные соотношения между циркулирующими в крови андрогенами и обра зующимися эстрогенами у здорового молодого мужчины показаны схематически на рис.

330-2. Скорость продукции тестостерона и андростендиона в среднем составляет соответ ственно 6 и 3 мг/сут. Всю продукцию эстрона (в среднем 66 мкг/сут) можно отнести за счет ^Т«сгостврон% Андросгандион й 6000 мкг/tyrg 3000 мкг/сут '////////////////у.

Периферические тони Периферические тони ФСГ Ь.в% 0,31% Обреэоееиие не периферии. Семенит, 0 - Семемиси, в Эсгредиол (мкг/суг) Эстрон (wr/byf) Рис. 330-2. Продукция андрогенов и эстрогенов у здорового молодого мужчины.

В верхних квадратах указана средняя продукция андростендиона и тестостерона, а в нижних — сред няя суточная продукция эстрона и эстрадиола. Эстрогены образуются путем ароматизации (квадрат ные скобки) вне железы или непосредственно секретируются яичками. Вертикальные стрелки отража ют скорости ароматизации андрогенов вне железы, а горизонтальные — взаимопревращение андроге нов и эстрогенов под действием 17р-гидроксистероиддегидрогеназы. Таким образом, эстрадиол обра зуется из тестостерона плазмы, из эстрона и в результате прямой секреции яичками. (Из Р. С. MacDo nald et al.) Рис. 330-3. Регуляция образования тестостерона и сперматозоидов лютеинизирующим (Л Г) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ).

О б о з н а ч е н и я : X — холестерин,Т—тестостерон.

его образования из циркулирующих в крови предшественников. Средняя скорость про дукции эстрадиола—примерно 45 мкг/сут;

около 35% этого количества образуется из тес тостерона крови, 50% — из слабого эстрогена эстрона и 15% непосредственно секретирует ся в кровь семенниками. При повышении уровня гонадотропинов количество эстрадиола, секретируемого семенниками, увеличивается.

Восстановленные в 5а-положении и эстрогенные метаболиты могут оказывать мест ное (паракринное) действие в тех тканях, где они образуются, или попадать в кровь и дей ствовать как гормоны на другие ткани. Дигидротестостерон крови образуется главным образом в тканях-мишенях для андрогенов, тогда как эстрогены образуются во многих тканях, особенно в жировой. Общая скорость образования эстрогенов вне эндокринных желез возрастает с увеличением массы жировой ткани и с возрастом.

Содержащиеся в плазме тестостерон и его активные метаболиты инактивируются в печени и выводятся из организма преимущественно с мочой;

примерно половина их коли чества, обновляющегося в течение суток, экскретируется в составе 17-кетостероидов мочи (в основном в виде андростерона и этиохоланолона), а остальная часть выводится в виде полярных соединений (диолы, триолы и конъюгаты).

Гонадотропная регуляция и секреция тестостерона. Секреция тестостерона регулирует ся гипофизарным ЛГ (рис. 330-3). (Подробности функции гипофиза см. в гл. 321.) Секре цию тестостерона может повышать также фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). сти мулируя, вероятно, созревание клеток Л ейдига. В свою очередь тестостерон регулирует чув ствительность гипофиза к гипоталамическому либерину—рилизинг-гормону лютеинизи рующего гормона (Л ГРГ). Хотя в гипофизе тестостерон может превращаться в дигидро тестостерон и эстрогены, но главным регулятором секреции гонадотропинов служит все же сам тестостерон. Он влияет также на центральную нервную систему, замедляя образо вание или секрецию Л ГРГ и уменьшая частоту импульсов его секреции. В обычных уело 08" 1 2 " 16 20" 24" Время суток Рис. 330-4. Суточный профиль концентрации Л Г и тестостерона в плазме крови здорового мужчины (отбор проб каждые 20 мин). (Из Griffin a. Wilson, 1980.) ЛГ Регуляция гонадотропиноа /" N/ Половая дифференцирома Стимуляция вольфовых протоков Наружная вирилизация Половое созревание в пубертатном созреете Клетки-мишени Рис. 330-5. Современные представления о действии андрогенов.

О б о з н а ч е н и я : Т — тестостерон,Д — дигидротестостерон, Е — эстрадиол,Р — рецепторныйбе лок, Р- — трансформированный рецепторный белок, ЛГ — лютеинизирующий гормон, 5а-Ред — 5а редуктаза.

виях процесс секреции Л Г очень чувствителен к влиянию тестостерона по механизму об ратной связи: полное подавление секреции Л Г происходит при введении уже таких коли честв экзогенного андрогена, которые примерно равны его суточной продукции (около мг). Однако при длительном повышении уровня ЛГ в плазме (как это наблюдается при тестикулярной недостаточности) понижается чувствительность гипофиза к регулирующе му действию экзогенного андрогена по мезанизму отрицательной обратной связи.

Ни концентрация тестостерона, ни уровень ЛГ в плазме не остаются постоянными;

для них характерны импульсные колебания, что отражает изменения скорости секреции этих гормонов (рис. 330-4). Резкие выбросы Л Г и тестостерона во сне свидетельствуют о начале полового созревания у мальчиков. У пожилых мужчин суточные колебания ампли туды секреторных импульсов Л Г и тестостерона сглаживаются;

максимальная концентра ция этих гормонов по утрам лишь на 10—15% превышает их уровень в остальное время суток.

Действие андрогенов. Основные функции андрогенов заключаются в регуляции секре ции гонадотропинов, формировании мужского фенотипа в процессе половой дифферен Цировки и индукции полового созревания с последующим поддержанием деятельности половых органов. Клеточные механизмы, посредством которых осуществляются эти фун кции андрогенов, схематически представлены на рис. 330-5. Тестостерон (Т) проникает в клетку путем пассивной диффузии. Внутри клетки он может превращаться в дигидротес тостерон (Д) под действием фермента 5а-редуктазы. Затем Т или Д связываются с цито зольным белком—рецептором андрогенов (Р). Гормонрецепторный комплекс (ТР или ДР) трансформируется таким образом, что приобретает способность связываться с ДНК (ТР или ДР') и транспонируется в ядро, где и прикрепляется к специфическим участкам хромо сом. В результате образуется новая информационная РНК и в цитоплазме клетки появля ется новый белок.

Хотя тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с одними и теми же рецепто рами, физиологическая роль их неодинакова. Комплекс тестостерон—рецептор регулиру ет секрецию гонадотропинов, а также обусловливает фазу стимуляции вольфовых прото ков в процессе половой дифференцировки (см. гл. 333). Комплекс же дигидротестостерон— рецептор определяет внешнюю вирилизацию во время эмбриогенеза и основную часть андрогенного действия при половом созревании и половой жизни взрослого мужчины, включая инициацию и поддержание сперматогенеза. Механизм разграничения этих фун кций тестостерона и дигидротестостерона неизвестен. Неизвестны также механизмы, пос редством которых эстрогены усиливают или блокируют влияния андрогенов. Предпола гают, что действие эстрадиола опосредуется механизмом, аналогичным таковому для ан дрогенов, но с привлечением своего собственного рецепторного белка (см. гл. 331).

Семенные канальцы и сперматогенез Нормальная функция семенных канальцев зависит как от влияния гипофиза, так и от активности прилежащих клеток Лейдига;

для запуска и поддержания нормального спер матогенеза необходимы и ФСГ, и андрогены (см. рис. 330-3). ФСГ действует в основном на клетки Сертоли в семенных канальцах. Последние содержат также специфические ре цепторы андрогенов. Андрогены, по-видимому, требуются для начальной стадии сперма тогенеза, тогда как ФСГ — для конечных стадий развития сперматид. У здорового взрос лого мужчины этот механизм обеспечивает образование более 200 млн сперматозоидов в сутки.

Клетка Сертоли не способна синтезировать стероидные гормоны de novo, и ее актив ность определяется тестостероном, диффундирующим в нее из соседних клеток Лейдига.

В сертолиевых клетках, однако, тестостерон превращается в эстрадиол и дигидротестосте рон. Семенные канальцы вырабатывают также пептидный гормон ингибин, который ре гулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизарной системой (см. рис. 330-3). Неясно, яв ляется ли ингибин главным физиологическим регулятором ФСГ;

тестостерон и эстрадиол также могут ингибировать секрецию ФСГ, а изменив частоту импульсов ЛГРГ, можно избирательно повысить секрецию ФСГ.

Сложная система, в которой функцию семенников регулируют два гормона гипофиза, создает очень точный механизм двойного контроля, где уровень тестостерона в плазме и образование сперматозоидов оказывают обратное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему, регулируя скорости собственной продукции (см. рис. 330-3).

Оценка тестикулярной функции Функция клеток Лейдига Данные анамнеза и обследования. Для того чтобы оценить функции клеток Лейдига и андрогенный статус, необходимо выяснить, нет ли у новорожденного пороков развития мочеполовых путей, определить степень полового созревания в пубертатном возрасте, ско рость роста бороды и интенсивность либидо в момент обследования, силу и энергию поло вой функции. Недостаточность функции клеток Лейдига или действия андрогенов в пери од эмбриогенеза может проявляться наличием гипоспадии, крипторхизма или микрофал лоса. Если недостаточность клеток Лейдига наблюдается до пубертатного возраста, пол ового созревания не происходит и у человека появляются признаки, объединяемые терми ном «евнухоидизм» (отсутствие волос на теле, плохое развитие скелетной мускулатуры, а также незаращение эпифизарных щелей), в результате чего размах рук более чем на 2 см превышает рост, а длина нижней части тела (от пяток до лобка) более чем на 2 см превыша ет длину верхней части (от лобка до макушки). Если недостаточность функции клеток Лей дига возникла после: полового созревания, то необходимо провести соответствующие ла бораторные исследования. Довольно часто снижение половой функции наблюдается у взрослых мужчин и может быть обусловлено неэндокринными факторами. Вторая причи на — это то, что одни функции, которые формируются при обязательном участии андроге нов, в дальнейшем не изменяются даже при недостаточности клеток Лейдига. а другие, которые в таких условиях в конце концов затухают, могут регрессировать очень медленно.

Например, ослабление роста бороды происходит так медленно, что человек в течение мно гих месяцев и даже лет продолжает бриться так же часто.

Содержание тестостерона и дигидротестостерона в плазме крови. Содержание тестос терона в плазме определяют с помощью специфического радиоиммунологического мето да. Тестостерон выбрасывается в плазму импульсами каждые 60—90 мин (см. рис. 330-4).

Поэтому результат разового определения отклоняется от истинного среднего уровня на ±20% только в течение 2/3 сут. Для получения более точного представления о средней кон центрации гормона надо взять три пробы с интервалами в 15—20 мин. Пробы необяза тельно анализировать отдельно;

можно провести одно определение в аликвоте из трех объ единенных проб. Содержание тестостерона в плазме крови здоровых взрослых мужчин колеблется от 300 до 1000 нг% (3000—10 000 нг/л). Оно несколько изменяется в течение суток и в разное время года, но эти колебания не столь велики, как содержание кортизола в плазме, и не имеют значения для обычного клинического исследования. Содержание тес тостерона в плазме, как правило, коррелирует со скоростью его секреции, определяемой путем инфузии меченого гормона. Иногда для правильной интерпретации результатов определения общего уровня тестостерона в плазме нужно знать концентрацию ТеСГ. Ее определяют либо по связыванию радиоактивного андрогена, либо с помощью специфи ческого радиоиммунологического метода.

В препубертатном возрасте содержание тестостерона в плазме крови мальчиков ста тистически выше, чем у девочек, но в обоих случаях оно колеблется в пределах 5—20 нг% (50^*200 нг/л). С началом пубертата вследствие ночных выбросов гонадотроиинов содер жание тестостерона в плазме повышается, так что на ранних стадиях пубертата концен трации тестостерона и ЛГ ночью выше, чем днем. По мере прогрессирования пубертата содержание тестостерона в плазме повышается и днем;

«взрослый» уровень устанавлива ется примерно к 17 годам.

Дигидротестостерон также определяют радиоиммунологически. У здоровых молодых мужчин его содержание в плазме составляет около 7 |0 содержания тестостерона и в среднем примерно равно 50 нг% (500 нг/л). У пожилых мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы содержание дигидротестостерона в плазме повышается, достигая в среднем 90 нг% (900 нг/л).

17-Кетостероиды мочи. Оценить функцию семенников по содержанию в моче 17-ке тостероидов нельзя. Эти соединения включают главным образом слабые андрогены над почечникового происхождения или их метаболиты, а на долю тестостерона у мужчин при ходится лишь около 40% суточной продукции 17-кетостероидов.

Уровень Л Г в плазме. Содержание Л Г в плазме определяют с помощью специфическо го радиоиммунологического метода. Секреция ЛГ также осуществляется импульсами, и перепады его концентрации в плазме превышают таковые для тестостерона. Поэтому ре зультаты отдельных случайных определений уровня ЛГ в плазме у взрослого мужчины только в течение V, сут отражают его среднюю истинную концентрацию с точностью ±20%.

И здесь анализ объединенной плазмы из трех равных проб, взятых с интервалами б— мин (как описано выше), ближе соответствует истинной средней концентрации Л Г. На ран них стадиях пубертата секреция Л Г возрастает только во время сна, но у взрослых ампли туды секреторных импульсов Л Г в периоды сна и бодрствования одинаковы. Обычно ко лебания концентрации Л Г у взрослых мужчин равны 2б± 18 нг/мл (18 — стандартное от клонение, а не ошибка средней) или в пределах 5—20 мЕД/мл. В некоторых лабораториях для определения содержания биологически активного Л Г используют интерстициальные клетки крысы. Иногда такое определение дает положительные результаты при отсутствии иммунореактивного Л Г. Низкую концентрацию тестостерона в плазме можно точно ин терпретировать только при одновременном определении уровня Л Г в плазме, и наоборот, «адекватность» данного уровня Л Г в плазме поддается оценке только при сопоставлении с содержанием тестостерона в плазме. Например, низкое содержание тестостерона на фоне низкого содержания Л Г указывает на поражение гипоталамуса и гипофиза, тогда как ни зкая концентрация тестостерона в плазме при высоком уровне Л Г свидетельствует о пер вичной тестикулярной недостаточности (см. гл. 320).

Реакция на гонадотропную стимуляцию. До пубертата, когда содержание Л Г и тестос терона низкое, трудно оценить функцию клеток Лейдига. В таких условиях показателем состояния этих клеток служит обычно реакция тестостерона плазмы на гонадотропную стимуляцию. У здоровых мальчиков в препубертатном возрасте после 3—5-дневного вве дения 1000—2000 мЕД хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) повышается уро вень тестостерона в плазме примерно до 200 нг% (2000 нг/л). После начала пубертата эта реакция усиливается на ранних стадиях полового созревания и достигает максимума.

Реакция на рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона. Для оценки функциональ ной целостности гипофизарно-тестикулярной системы в некоторых клиниках используют реакцию уровня Л Г (и/или ФСГ) в плазме на введение рилизинг-гормона лютеинизирую щего гормона (ЛГРГ). Чувствительность гипофиза к Л ГРГ в пубертатном возрасте меня ется. До пубертата содержание Л Г и ФСГ одинаково. С началом полового созревания пос ле введения Л ГРГ концентрация ЛГ возрастает, а ФСГ остается на том же уровне. Коли чество Л Г, секретируемое после острого введения Л ГРГ, отражает, по-видимому, количес тво запасенного в гипофизе гормона. При подкожном или внутривенном введении здоро вому мужчине 100 мкг ЛГРГ содержание ЛГ возрастает в среднем в 4—5 раз с максимумом на 30-й минуте. Однако в зависимости от индивидуальных особенностей у некоторых здо ровых мужчин уровень Л Г повышается менее чем в 2 раза. Как правило, пиковый уровень Л Г после однократной инъекции Л ГРГ коррелирует с базальной концентрацией гонадот ропина. У больных с первичной тестикулярной недостаточностью обычно хватает опреде ления базалыюго уровня Л Г, и реакция на ЛГРГ мало способствует диагностике. У муж чин с поражением гипофиза или гипоталамуса реакция Л Г на однократное введение ЛГРГ может быть как нормальной, так и нарушенной. Поэтому нормальная реакция не имеет дагностического значения ни в плане выявления таких нарушений, ни в плане разграниче ния патологии гипоталамуса и гипофиза. Субнормальная реакция указывает на имеющи еся нарушения, хотя и ничего не говорит о их локализации. При обследовании мужчин с вторичным гипогонадизмом и пониженной реакцией Л Г на однократное введение рили зинг-гормона наиболее информативной оказывается проба с Л ГРГ. Если суточные инфу зии ЛГРГ в течение недели приводят к восстановлению нормальной реакции Л Г на разо вую дозу рилизинг-гормона, можно предполагать гипоталамическую причину болезни.

Функция семенных канальцев Осмотр яичек. Осмотр яичек — обязательная процедура при обследовании больного.

Семенные канальцы занимают около 95% объема яичек. До пубертатного возраста длина яичек примерно равна 2 см, а объем 2 мл. В период полового созревания яички увеличива ются и к 16-летнему возрасту достигают размеров как у взрослого мужчины. При повреж дении семенных канальцев в препубертатном возрасте яички остаются небольшими и плот ными, но если такие повреждения возникают после пубертата, они становятся маленьки ми, но мягкими (ранее увеличившаяся капсула не сокращается до прежних размеров).

У взрослых мужчин длина яичка в среднем равна 4,6 см (колебания от 3,5 до 5,5 см), а объем 12—25 мл. Возраст не влияет на размер яичек, так что после пубертата малые их размеры имеют одно и то же клиническое значение в любом возрасте. Поскольку у бес плодных мужчин часто обнаруживают варикоцеле, а эта патология может быть причиной бесплодия, диагностируют варикозное расширение вен семенного канатика путем пальпа ции, когда больной находится в положении стоя.

Анализ семенной жидкости. Семенную жидкость для анализа берут через 24—36 ч поло вого воздержания. Пробы получают путем мастурбации, собирают в стеклянный сосуд и хранят не более 1 ч. В норме объем эякулята равен 2—6 мл. Сразу же после эякуляции семенная жидкость коагулирует, а через 15—30 мин разжижается. Подвижность спермато зоидов следует оценивать в неразведенной семенной жидкости;

более 60% их должны быть подвижными и иметь нормальную морфологию. Считают, что в норме в I мл эякулята должно содержаться более 20 млн сперматозоидов, а их общее число в эякуляте превышать 60 млн, но главное затруднение в интерпретации результатов анализов семенной жидкос ти связано с установлением минимально достаточного количества эякулята. Некоторые мужчины с малым числом сперматозоидов оказываются тем не менее фертильными. Такая неопределенность в отношении нижней границы нормального количества сперматозои дов, процента подвижных клеток и процента нормальных форм в способной к оплодотво рению семенной жидкости имеет двоякую причину. Во-первых, преходящее изменение числа сперматозоидов вызывают многие факторы и у мужчины со спермой сомнительного ка 2S чества необходимо провести анализ трех Или больше эякулятов, чтобы выяснить, постоян ны или временны обнаруженные отклонения от нормы. Во-вторых, рутинный анализ се менной жидкости не дает представления о функциональном состоянии сперматозоидов.

Хотя разработаны методы оценки проникновения сперматозоидов через слизь шейки мат ки коровы и в лишенную блестящей оболочки яйцеклетку хомяка, они еще недостаточно стандартизованы, чтобы применяться в широкой практике.

Содержание ФСГ в плазме. Содержание ФСГ в плазме, опеределяемое специфическим радиоиммунологическим методом, обнаруживает обратную корреляцию со сперматоге незом. У здоровых взрослых мужчин содержание ФСГ в плазме в среднем составляет 102+ нг/мл (55—стандартное отклонение), т. е. колеблется в пределах 5—20 мМЕ/мл. У мужчин с интактной гипоталамо-гипофизарной системой при тяжелом повреждении зародышево го эпителия уровень ФСГ возрастает.

Биопсия яичек. В отдельных случаях олигоспермии и азооспермии биопсия яичек поз воляет уточнить диагноз и оценить возможность терапии, например, отсутствие патоло гии в биоптате и нормальное содержание ФСГ у мужчин с азооспермией указывает на закупорку семявыносящего протока, которую можно попытаться устранить хирургичес ким путем. Культивирование биопсийного материала с последующим анализом кариоти па необходимо для идентификации тех случаев синдрома Клайнфелтера, обусловленного хромосомным мозаицизмом, при которых нарушение локализуется в яичках. После биоп сии яичек часто наблюдается временное уменьшение числа сперматозоидов, но длитель ных отрицательных последствий эта процедура не имеет.

Эстрогенная функция Осмотр молочных желез. Увеличение молочных желез (гинекомастия)—наиболее ха рактерный признак феминизации у мужчин (см. гл. 322). Увеличение молочных желез у мужчин обусловливается пролиферацией железистой ткани. Для выявления гинекомастии больного нужно обследовать в положении сидя, сжимая железистую ткань пальцами. По пытки нащупать эту ткань ладонью, когда больной находится в положении лежа, могут не дать результата на ранних стадиях или при незначительном увеличении молочных желез.

У тучных мужчин нужно стараться определить края железистой ткани, отграничивающие се от жировой ткани грудной стенки.

Содержание эстрогенов в плазме. У здоровых мужчин большая часть эстрадиола и весь эстрон образуются в результате ароматизации андрогенов плазмы вне яичек. В норме со держание эстрадиола в плазме обычно не достигает 50 пг/мл;

эстрона несколько больше, но, как правило, не превышает 80 пг/мл. Повышенное образование эстрогенов и увеличе ние их содержания в плазме может быть следствием повышения концентрации предшес твенников (при заболеваниях печени или надпочечников), усиления периферической аро матизации (при ожирении) или увеличения их продукции тестикулами (опухоли яичек или резистентность к андрогенам).

Стадии нормального функционирования яичек Половую жизнь мужчины можно разделить на стадии в соответствии с уровнем тес тостерона в плазме (рис. 330-6). У зародыша мужского пола образование тестостерона на чинается примерно на 7-й неделе беременности. Вскоре содержание тестостерона в плазме достигает высокого уровня, который на поздних сроках беременности снижается, и к мо менту рождения плода концентрация тестостерона в плазме у мальчиков лишь незначи тельно выше, чем у девочек. После рождения содержание тестостерона у мальчиков начи нает быстро повышаться, остается на этом уровне примерно в течение 3 мес и понижается к годовалому возрасту. Затем до наступления пубертата концентрация гормона удержи вается на низком уровне (у мальчиков несколько выше, чем у девочек), а потом у мальчи ков начинает возрастать, достигая нормы взрослого мужчины примерно к 17 годам.

У взрослых лиц средний уровень тестостерона в плазме остается более или менее постоян ным до 60 лет, в последующем постепенно снижаясь. Число сперматозоидов, достаточное для размножения, достигается только на третьей, или «зрелой», стадии половой жизни муж чины. Физиологическое значение функции тестикул, равно как и патологические послед ствия ее нарушения, неодинаковы в зависимости от возраста. Половая дифференцировка по мужскому типу в процессе эмбриогенеза рассматривается в гл. 333. Роль неонатального 2SS Триместры ГОДЫ беременности РОДЫ Рис. 330-6. Стадии половой жизни мужчины. (Из Griffin and Wilson, 1980.) всплеска образования тестостерона в течение первого года жизни остается неясной. Основ ное внимание в этой главе уделяется патофизиологии яичек в пубертатном возрасте, зре лости и старости.

Нарушения функции яичек Половое созревание Факторы, определяющие наступление полового созревания, изучены недостаточно и могут быть связаны с активностью гипоталамо-гипофизарной системы, яичек или надпо чечников. В препубертатном возрасте гипофиз секретирует малое количество гонадотро пинов, причем эта секреция контролируется, по-видимому, яичками, так как кастрация в этом возрасте приводит к повышению содержания гонадотропинов в плазме. Это свиде тельствует о чрезвычайно высокой чувствительности механизма отрицательной обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов к небольшому количеству тестостерона в кро ви в препубертатном возрасте. Начало полового созревания проявляется связанными всплесками секреции гонадотропинов во сне. На более поздних стадиях этого периода уси ленные выбросы Л Г и ФСГ наблюдаются в любое время суток. Таким образом, при поло вом созревании гипоталамо-гипофизарная система становится менее чувствительной к регуляции по механизму обратной связи, что обусловливает повышение среднего уровня тестостерона в плазме, созревание яичек и начало сперматогенеза. Считают, что повыше ние секреции гонадотропинов происходит как в результате усиления выброса Л ГРГ, так и увеличения чувствительности гипофиза к Л ГРГ. Содержание в плазме биологически ак тивного Л Г возрастает даже больше, чем уровень иммунореактивного гормона. Осталь ные анатомические и функциональные изменения в пубертатном возрасте обусловлены повышением содержания тестостерона в плазме. Созревание акцессорных органов мужс кой системы размножения (половой член, предстательная железа, семенные пузырьки и придатки яичек) примерно на 25% определяется задержкой азота в организме под дей ствием андрогенов в период полового созревания. Характерный рост волос включает по явление усов, бороды, волос на туловище, конечностях и вокруг анального отверстия, а также лобковое оволосение вверх в виде ромба. Подмышечное и лобковое оволосение на чинается под влиянием надпочечниковых андрогенов, но усиливается андрогенами яичек.

Гортань увеличивается, а голосовые связки утолщаются, что приводит к снижению тембра голоса. Ускоряется рост тела в длину в сочетании с увеличением массы мышц и соедини тельной ткани;

на это расходуется основная часть задерживаемого в период полового со зревания азота. Чувствительные к андрогенам мышцы расположены главным образом на груди и плечах. Кроме того, увеличивается гематокритное число. Эти разнообразные опос редуемые андрогенами процессы роста и развития имеют определенный предел, так что после завершения полового созревания введение даже фармакологических доз андрогенов не вызывает дальнейших изменений. Весь процесс начинается с увеличения размеров яичек в II—12-летнем возрасте и длится, как правило, около 5 лет, хотя некоторые приз наки вирилизации, такие как рост волос на груди, могут нарастать еще в течение 10 лет и более.

Процессы мужского полового созревания варьируют по срокам начала, длительности и последовательности. Основная проблема в патологии пубертатного возраста — это раз граничение случаев истинного отсутствия или преждевременного полового созревания от крайних вариантов нормы. Такому разграничению способствуют критерии корреляции анатомических и других признаков полового созревания с хронологическим возрастом (см. Marshall a. Tanner).

Преждевременное половое созревание. Те нарушения, при которых рано развивающи еся половые признаки соответствуют фенотипу, т. е. вирилизация у мальчиков, называют с я и з о с е к с у а л ь н ы м п р е ж д е в р е м е н н ы м п о л о в ы м с о з р е в а н и е м. Под гетеросексуальным преждевременным половым созреванием понимают феминизирующие синдромы, встречающиеся у мальчиков на ранних стадиях полового развития.

Изосексуальное преждевременное половое созревание. Половое созревание у мальчиков до 9 лет считают патологией. И с т и н н о е п р е ж д е в р е м е н ное п о л о в о е созревание, или п о л н о е и з о с е к с у а л ь н о е преждев р е м е н н о е п о л о в о е с о з р е в а н и е, имеет место тогда, когда наблюдаются и пре ждевременная вирилизация, и преждевременный сперматогенез.

В тех же случаях, когда преждевременная вирилизация не сопровождается сперматогенезом, говорят о п р е ж д е в р е м е н н о м п с е в д о п у б е р т а т е, или н е п о л н о м и з о с е к с у а л ь н о м п р е ж д е в р е м е н н о м п о л о в о м с о з р е в а н и и. Последнее указывает на то, что обра зование андрогенов обусловлено не преждевременной активацией гипоталамо-гипофизар ной системы, а другими причинами. На практике эти различия стираются, так как при чистых вирилизирующих синдромах может вторично активироваться секреция гонадот ропинов, что приведет к началу сперматогенеза. Более того, продукция андрогенов в яич ках, например при опухолях из клеток Л ейдига, обусловливает появление локальных учас тков сперматогенеза вокруг опухоли и, таким образом, вызывает образование некоторого количества сперматозоидов. Поэтому мы предпочитаем делить патологию пубертатного возраста на два состояния: вирилизирующие синдромы (при которых активность гипота ламо-гипофизарной системы соответствует возрасту) и преждевременная активация гипо таламо-гипофизарной системы.

В и р и л и з и р у ю щ и е с и н д р о м ы могут обусловливаться опухолями из клеток Лейдига, опухолями, секретирующими хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), опу холями надпочечников, врожденной гиперплазией надпочечников (чаще всего при недо статочности 21 -гидроксилазы), введением андрогенов извне или гиперплазией клеток Лей дига. Во всех этих ситуациях уровень тестостерона в плазме оказывается чрезмерно высо ким для данного возраста. Опухоли из клеток Лейдига у детей встречаются редко, но их всегда следует подозревать при обнаружении разницы в размерах яичек (см. гл. 297). Ви рилизирующие опухоли надпочечников сопровождаются обычно продукцией больших ко личеств надпочечниковых андрогенов (в основном андростендиона и дегидроэпиандрос терона, часть которых превращается в тестостерон) и, следовательно, повышением экскре ции 17-кетостероидов. Введение глюкокортикоидов не снижает экскреции 17-кетостерои дов до нормы ни при тестикулярных, ни при надпочечниковых опухолях. В отличие от этого при врожденной гиперплазии надпочечников такое лечение быстро снижает экскре цию 17-кетостероидов. Врожденная гиперплазия надпочечников приводит к повышению уровня 17-гидроксипрогестерона и в результате — к повышению уровней андрогенов (см.

гл. 325 и 333). При этом заболевании может вторично усиливаться секреция гонадотропи иов, что вызовет истинное преждевременное половое развитие.

Независимое от гонадотропинов преждевременное половое созревание у мальчиков может быть результатом автономной гиперплазии клеток Лейдига даже без формирова ния опухоли. Эта патология наследуется сыном как мужской аутосомный признак либо от отца, либо от матери, которая является бессимптомным носителем. Вирилизация начина ется обычно в возрасте 2 лет. Содержание тестостерона повышено и часто достигает гра ниц нормы взрослых мужчин. Однако содержание иммунореактивного и биологически активного ЛГ, равно как и реакция на Л ГРГ, остается на препубертатном уровне. Раньше 9—1340 многих таких детей ошибочно относили к больным с истинным преждевременным поло- ' вым развитием, так как у них наблюдали и сперматогенез.

Поскольку преждевременное половое развитие определяют как состояние, при кото ром любой признак полового созревания появляется в возрасте, на два стандартных от клонения меньшем, чем средний (в Северной Америке — 9 лет), постольку у некоторых здоровых детей активация гипоталамо-г ипофизарной системы, по определению, должна наблюдаться ранее этого возраста. П р е ж д е в р е м е н н а я а к т и в а ц и я ги н о т а л а м о-г и п о ф и з а р н о й с и с т е м ы может быть как идиопатической, так и обуслов ленной опухолями центральной нервной системы, инфекциями или травмами. Для типич ных случаев такой ранней активации гипоталамо-гипофизарной системы характерны при знаки нормального полового созревания, т. е. связанная со сном секреция гонадотропи нов, повышение уровня биологически активного ЛГ в плазме и усиление реакции гона дотропинов на Л ГРГ. Поскольку диагноз идиопатического истинного преждевременного полового созревания устанавливают методом исключения, позднее оказывается, что неко торые больные были ошибочно отнесены в эту группу, т. е. у них удается выявить наруше ния в центральной нервной системе. С появлением таких методов диагностики, как КТ-' сканирование, частота ошибочных диагнозов должна, по всей вероятности, уменьшиться.

Лечение при преждевременном половом созревании, обусловленном опухолями, про дуцирующими стероиды или гонадотропины, врожденной гиперплазией надпочечников или установленными нарушениями ЦНС, направлено на основное заболевание. У маль чиков с гиперплазией клеток Лейдига предпринимались попытки снизить содержание тес тостерона в плазме с помощью медроксипрогестерона ацетата или кетоконазола, но дол говременные эффекты и безвредность этих соединений до сих пор не выяснены. Лиц с иди опатическим истинным преждевременным половым созреванием и истинным преждевре менным половым созреванием, связанным с неоперабельными процессами в ЦНС, лечат аналогами ЛГРГ, что приводит к регрессу признаков полового развития, включая и за медление скорости формирования скелета.

Г е т е р о с е к с у а л ь н о е п р е ж д е в р е м е н н о е п о л о в о е с о з р е в а н и е. Фе минизация у мальчиков препубертатного возраста может быть следствием абсолютного или относительного увеличения эстрогенов, обусловленного различными причинами (см.

гл. 332).

Задержка полового созревания или неполное половое созревание. Разграничение слу чаев отсутствия пубертата от вариантов нормы представляет собой одну из наиболее слож ных проблем эндокринологии. У некоторых мальчиков в обычный срок несколько задер живаются рост и половое развитие, но в конце концов половое созревание все же наступа ет, отодвигаясь к 16 годам и дальше. Затем подростки либо быстро созревают, либо мед ленно развиваются и растут до 20— 22-летнего возраста. Многие юноши с задержкой поло вого созревания достигают роста здоровых взрослых лиц. Иногда из анамнеза удается выяснить, что аналогичное Позднее созревание наблюдалось у родителей или сиблингов больного. Отличить лиц с задержкой полового развития от больных с органическими рас стройствами, приводящими к отсутствию полового созревания, довольно трудно. Причи нами отсутствия полового созревания у мужчин могут быть пангипопитуитаризм и гипо тиреоз (см. гл. 321 и 324). Половое созревание может не наступать и вследствие первичного поражения яичек, в том числе нарушений их развития. Такой диагноз следует предпола-i гать в случае низкого уровня тестостерона и повышенного содержания ФСГ и Л Г в плаз ме. Врожденная резистентность к андрогенам (при которой повышены концентрации в плазме и тестостерона, и ЛГ) обусловливает обычно передающийся по наследству мужс кой псевдогермафродитизм, но в более мягком варианте может проявляться отсутствием полового созревания (см. гл. 333).

Наиболее постоянным признаком у мальчиков с отсутствием полового созревания слу жит низкое содержание тестостерона и гонадотропинов в плазме. Среди таких больных необходимо отличать тех, у кого этот процесс задерживается, от тех, у кого имеется г и п о г о н а д о т р о п н ы й г и п о г о н а д и з м ( с и н д р о м К а л л м а н а ). Проявления гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков варьируют от евнухоидных черт и разт меров яичек, свойственных препубертатному возрасту, до частичных симптомов недоста точности Л Г и ФСГ. Нередко наблюдаются аносмия или гипосмия и крипторхизм. При гистологическом исследовании яичек обнаруживают недифференцированные клетки Лей-;

дига и незрелый зародышевый эпителий, подобно тому, что имеет место в нормальных яичках у мальчиков препубертатного возраста. Это заболевание наследуется как сцеплен?

ный с Х-хромосомой рецессивный или аутосомный доминантный признак с вариабельной экспрессивностью. Содержание ФСГ и Л Г в сыворотке, как правило, ниже нормы для муж»

чин, а уровень тестостерона в плазме не достигает возрастной нормы. Секреция других гипофизарных гормонов обычно не нарушается. Дефект затрагивает, по всей вероятности, синтез или секрецию Л ГРГ, и введение синтетического Л ГРГ в течение достаточного срока приводит к ликвидации эндокринных нарушений и началу сперматогенеза. Если лечения не проводят, половое созревание у таких больных не наступает неопределенно долго.

В препубертатном возрасте это заболевание проявляется микрофаллосом, т. е. размер поло вого члена ниже пятой перцентили для данного возраста. Действительно, у 25% или более лиц препубертатного возраста, единственным нарушением у которых является микрофал лос, причиной его оказывается гипогонадотропный гипогонадизм. Отличать это состоя ние от задержки полового созревания особенно трудно у больных, возраст которых соот ветствует началу или середине этого периода. Диагноз можно установить по наличию мик рофаллоса, аносмии или семейного анамнеза гипогонадотропного гипогонадизма. Если этих признаков нет, поставить точный диагноз можно лишь через несколько лет наблюде ния за больным. В некоторых случаях близость наступления полового созревания помога ет установить реакция Л Г плазмы на стимуляцию ЛГРГ.

Менее тяжелой формой гипогонадотропного гипогонадизма является так называемый с и н д р о м ф е р т и л ь н о г о е в н у х а при котором, несмотря на недостаточность вы работки андрогенов, сперматогенез сохраняется. Содержание ФСГ в плазме находится в пределах нормальных колебаний для взрослых мужчин, но содержание тестостерона и Л Г в плазме понижено. Однако введение таким больным Л ГРГ вызывает подъем в плазме не только уровня ФСГ, но и Л Г. Это означает, что нарушение при этом синдроме, как и при синдроме Каллмана, затрагивает секрецию Л Г. Редкой патологией является и з о л и р о в а н н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь ФСГ, при которой степень вирилизации и содержание тестостерона и Л Г в плазме нормальны, а концентрация ФСГ постоянно понижена. При биопсии яичка у одного больного обнаружено, что созревание остановилось на стадии сперматид. В некоторых случаях уровень ФСГ возрастает при введении ЛГРГ.

Нарушения тестикулярной функции у взрослых К завершению полового созревания уровень тестостерона в плазме достигает нормы для взрослых мужчин, составляя 300—1000 нг%(3000—10 000 нг/л) в течение суток;

содер жание гонадотропинов в плазме (как Л Г, так и ФСГ) колеблется в пределах 5—20 мМЕ/ мл, а продукция сперматозоидов достаточна, чтобы обеспечить размножение. У здоровых мужчин зрелая структура сложной регуляторной системы (см. рис. 330-3) сохраняется в течение более 40 лет. Однако эта система как на уровне яичек, так и на уровне гипоталамо гипофизарного звена подвержена разнообразным влияниям. Сперматогенез исключительно чувствителен к изменениям температуры, и кратковременное повышение общей или ло кальной температуры (например, в горячей ванне) может привести к временному сниже нию образования сперматозоидов. На систему влияют также диета, фармакологические препараты, алкоголь, факторы окружающей среды и психологический стресс. Все это мо жет транзиторно снижать число сперматозоидов.

Постоянные нарушения тестикулярной функции по завершении периода полового со зревания могут быть следствием патологии гипоталамо-гипофизарной системы (см. гл. 321), самих яичек или системы транспорта сперматозоидов. Некоторые из этих состояний изби рательно сказываются либо на функции клеток Л ейдига, либо на сперматогенезе, но боль шинство влияет на оба аспекта функции яичек и обусловливает как ослабление андрогени зации, так и бесплодие (табл. 330-1). Нарушение функции клеток Лейдига и бесплодие, наблюдаемые одновременно, объясняют зависимостью сперматогенеза от продукции ан Дрогенов. Даже незначительное снижение синтеза тестостерона может вызывать беспло дие. Некоторые состояния и воздействия (гиперпролактинемия, облучение, лечение цикло фосфамидом, аутоиммунные заболевания, параплегия, резистентность к андрогенам) мо гут сопровождаться у разных больных либо изолированным бесплодием, либо сочетан ным нарушением тестикулярной функции.

Гипоталамо-гипофизарные нарушения. Поражения гипоталамуса и гипофиза могут приводить к нарушению секреции гонадотропинов (и вызывать вследствие этого сниже ние продукции андрогенов и нарушение сперматогенеза), проявляющемуся в виде изоли рованной патологии (гипогонадотропный гипогонадизм) или как часть более сложных эндокринных и системных синдромов (см. гл. 321). С другой стороны, секрецию гонадот ропинов могут нарушать и другие факторы, не связанные с патологией гипоталамо-ги чофизарной системы. Например, повышение уровня кортизола при с и н д р о м е К у ш и н 9* Т а б л и ц а 330-1. Классификация нарушений функции яичек у взрослых лиц Локализация дефекта Проявления бесплодие с недостаточной бесплодие с нормальной гидрогенизацией вирилизацией Гипоталамо-гипо- Пангипопитуитаризм физарная система Гипогонадотропный гипогона- Изолированная недостаточ дизм ность ФСГ Врожденная гиперплазия над Синдром Кушинга почечников Гиперпролактинемия Гиперпролактинемия Гемохроматоз Тестикулы Пороки развития и структурные дефекты: синдром Клайнфел тера'. Аплазия зародышевых клеток Мужчины XX Крипторхизм Варикоцеле Синдром неподвижных ресни чек Другие нарушения строения Приобретенные нарушения: сперматозоидов вирусный орхит травма Микоплазмоз оолучение Облучение фармакологические средства (спиронолактон, алкоголь, Фармакологические средства кетоконазол, циклофосфан) аутоиммунность (полиглан дулярная эндокринная Аутоиммунность недостаточность) гранулем атозные процессы Сопутствующие системные болезни:

Лихорадка болезни печени почечная недостаточность Кишечный инфантилизм серповидно-клеточная анемия неврологические болезни Неврологические болезни (миотоническая дистрофия и (параплегия) параплегия) Резистентность к андрогенам Закупорка придатка яичка или Система транспорта сперматозоидов семявыносящего протока (кистозный фиброз, действие диэтилстильбэстрола, врож денное отсутствие) Распространенные тестикулярные причины недостаточной гидрогенизации и бесплодия у взрослых — синдром Клайнфелтера и вирусный орхит — обусловлены малым разме ром яичек.

г а может ингибировать секрецию ЛГ независимо от какого-либо обменного процесса в гипофизе. У одних больных с врожденной гиперплазией надпочечников отмечают ран нюю активацию секреции гонадотропинов и истинное преждевременное половое разви тие, тогда как у других наблюдают подавление секреции гонадотропинов и последующее бесплодие. Г и п е р п р о л а к т и н е м и я (обусловленная либо аденомами гипофиза, либо такими фармакологическими средствами, как фенотиазины) сопровождается сочетанной дисфункцией клеток Лейдига и семенных канальцев, предположительно вследствие инги бирования пролактином секреции Л Г и ФСГ. Иногда нарушение фертильности при гипер пролактинемии регистрируют на фоне нормального содержания гонадо гропинов и андро генов, и обусловлено это, по-видимому, непосредственным угнетением сперматогенеза пролактином. Г е м о х р о м а т о з чаще всего нарушает тестикулярную функцию, так как влияет на гипофиз и реже — из-за непосредственного действия на яички (см. гл. 310).

Нарушение тестикулярной функции. Все виды нарушений функции яичек у взрослых можно разделить на пороки развития и структурные дефекты, приобретенную патологию яичек и нарушения, вторичные по отношению к системным и/или неврологическим болез ням.

П о р о к и р а з в и т и я. С и н д р о м К л а й н ф е л т е р а (как классическая, так и мозаичная формы) и с и н д р о м XX с м у ж с к и м ф е н о т и п о м, как правило, не диагностируются ранее предполагаемого срока полового созревания (см. гл. 333). Некото рые пороки развития сопровождаются бесплодием при нормальной продукции андроге нов. К ним относятся варикоцеле, аплазия зародышевых клеток и крипторхизм. В а р и к о ц е л е—это, вероятно, наиболее частая (около 30%) причина мужского бесплодия. Такие больные поддаются лечению. Варикоцеле возникает в результате ретроградного тока кро ви по внутренней семенной вене, что приводит к прогрессирующему, нередко пальпируе мому расширению перитестикулярного венозного сплетения семенного канатика. Варико целе встречается примерно у 10— 15% мужчин и у 20—40% бесплодных мужчин. Это забо левание считают следствием недостаточности клапана, расположенного между внутрен ней семенной и почечной венами. Чаще (85% случаев) варикоцеле возникает слева. Из-за многочисленных анастомозов в венозной системе тестикул варикоцеле с одной стороны приводит к усилению кровотока и повышению температуры в обоих яичках. Результаты исследования семени обычно неспецифичны, причем все показатели несколько отклонены от нормы. Причиной ухудшения качества семени и бесплодия считают повышение темпе ратхры в мошонке (и яичках). В таких случаях температура яичек оказывается обычно ниже температуры брюшной полости не на 2"С, а меньше. По некоторым данным, фер тильность может улучшить хирургическая резекция, причем лучшие результаты (в 70% случаев обеспечивается беременность жен) получены у тех мужчин, у которых до операции число сперматозоидов превышало 10 млн в 1 мл.

У некоторых больных с а п л а з и е й з а р о д ы ш е в ы х к л е т о к (синдром пора жения только клеток Серголи) аналогичные случаи можно обнаружить в семейном анам незе. Такие больные могут составить специфическую группу с отсутствием зародышевого эпителия, обусловливающим азооспермию;

уровни тестостерона и Л Г в плазме остаются нормальными, а содержание ФСГ в плазме повышено. У других больных с такими же гис тологическими и клиническими данными отмечали резистентность к андрогенам или ви русный орхит или крипторхизм в анамнезе. Следовательно, одно название объединяет различные состояния. Этот синдром обусловливает менее 10% всех случаев азооспермии.

Односторонний к р и п т о р х и з м, даже если его корригируют до наступления поло вого созревания, у многих лиц сопровождается изменениями спермограммы. Это указы вает на двустороннюю патологию яичек даже при одностороннем кринторхизме.

С и н д р о м н е п о д в и ж н ы х р е с н и ч е к — этоаутосомно-рецессивноезаболе вание, характеризующееся неподвижностью или слабой подвижностью ресничек дыхатель н ы х путей и жгутиков сперматозоидов. Разновидностью синдрома неподвижных ресни чек является синдром Картагенера, при котором имеет место situs viscerum inversus. Непод вижность ресничек в дыхательных путях приводит к хроническому синуситу и образова нию бронхоэктазов, а неподвижность сперматозоидов — к бесплодию. Структурные на рушения, лежащие в основе неподвижности ресничек, можно увидеть при электронной мик роскопии. Специфические нарушения, способные вызывать этот синдром, включают де фекты данеиновых ручек, появление перекладин или удвоение микротрубочек. У одного и того же больного реснички эпителия и хвосты сперматозоидов имеют одни и те же наруше ния, но легочные проявления могут быть минимальными. Возможны и д р у г и е с т р у к т у р н ы е д е ф е к т ы с п е р м а т о з о и д о в, которые недостаточно изучены, но мо гут, по всей вероятности, обусловливать неподвижность этих клеток и без нарушений под вижности ресничек в легких.

П р и о б р е т е н н ы е н а р у ш е н и я ф у н к ц и и я и ч е к. В большинстве случаев приобретенная тестикулярная недостаточность у взрослых обусловлена в и р у с н ы м о р х и т о м. Чаще всего этиологическим фактором служит вирус эпидемического паротита, но таким же образом могут действовать и другие вирусы, включая ЕСНО-вирус, вирус лимфоцитарного хориоменингита и арбовирусы группы В.


Орхит возникает в результате прямого инфицирования ткани вирусом, а не косвенными эффектами инфекции. Чаще все го он осложняет паротит у взрослых мужчин и возникает почти у 25% мужчин, перене сших это заболевание. Примерно в 60% случаев вирус поражает одно яичко, а в осталь ных — оба. Обычно он развивается через несколько дней после возникновения паротита, но может и предшествовать последнему. Яички либо восстанавливают нормальные разме ры и функцию, либо атрофируются. Атрофия вызвана как непосредственным воздействи ем вируса на семенные канальцы, так и ишемией, обусловленной давлением и отеком внут ри тугой белочной оболочки. Результаты анализа семени пг.«ходят в норму у 75% мужчин с односторонним поражением и лишь у 30% мужчин с двусторонним орхитом. Атрофия обычно становится заметной через I—6 мес после выздоровления больного, и ее степень необязательно пропорциональна тяжести острого орхита или формированию бесплодия.

Примерно в 30% случаев орхита, вызванного вирусом паротита, возникает односторон няя атрофия и в 10% — двусторонняя.

Второй по частоте причиной вторичной атрофии яичек является т р а в м а. Наруж ное расположение мошонки с яичками делает их восприимчивыми как к температурным, так и физическим воздействиям, особенно у лиц опасных профессий.

И семенные канальцы, и клетки Лейдига чувствительны к р а д и а ц и о н н ы м п о в р е ж д е н и я м ;

снижение секреции тестостерона определяется, по-видимому, уменьше нием тестикулярного кровотока. При дозах облучения, превышающих 200 мГр (20 рад), увеличивается содержание ФСГ и Л Г в плазме и возникает повреждение сперматогоний.

При дозах около 800 мГр (80 рад) развивается олигоспермия или азооспермия. Более высо кие дозы могут вызвать полную облитерацию зародышевого эпителия, за исключением одиночных стволовых клеток и клеток Сертоли. Еще большие дозы [6000 мГр (600 рад)] способны увеличивать число клеток Лейдига. Для полного восстановления исходной плот ности сперматозоидов после облучения потребуется иногда 5 лет. Те дозы облучения, ко торые применяют при злокачественной лимфоме, могут, очевидно, вызвать постоянное бесплодие, даже несмотря на экранирование яичек. Постоянная недостаточность андроге нов у взрослых мужчин редко формируется при терапевтических дозах облучения;

однако у большинства детей, у которых непосредственно облучали яички по поводу острой лим фобластической лейкемии, постоянно обнаруживают низкое содержание тестостерона в плазме.

Ф а р м а к о л о г и ч е с к и е в е щ е с т в а нарушают функцию яичек, ингибируя син тез тестостерона, блокируя периферическое действие аидрогенов, повышая уровень эстро генов или непосредственно тормозя сперматогенез. Некоторые вещества обладают мно жественным действием, а такие соединения, как гуанетидин, которые блокируют симпати ческую нервную систему, могут нарушать половую функцию у мужчин с нормальной ги пофизарно-тестикулярной системой.

Спиронолактон и кетоконазол блокируют синтез андрогенов, препятствуя осуществле нию последних реакций в этом процессе. Кроме того, спирс нолактон и циметидин конку рируют с андрогенами за цитоплазматический рецепторный белок и тем самым препят ствуют действию андрогенов в клетках-мишенях. У лиц, потребляющих большие дозы марихуаны, героина или метадона, по каким-то причинам может снижаться уровень тес тостерона и увеличиваться содержание эстрадиола. При длительном злоупотреблении ал коголем уровень тестостерона в плазме снижается независимо от поражения печени или недостаточности питания. Повышение содержания эстрадиола и снижение уровня тестос терона в плазме отмечали у мужчин, получающих препараты дигиталиса.

Антинеопластические и химиотерапевтические средства, особенно циклофосфан, час то нарушают сперматогенез. Данный препарат вызывает азооспермию или резкую оли госпермию уже через несколько недель после начала лечения. Примерно у 50% больных после отмены лекарственных средств сперматогенез восстанавливается в течение 3 лет.

Комбинированная химиотерапия по поводу острой лейкемии, болезни Ходжкина или дру гих злокачественных процессов может нарушать и функцию клеток Лейдига. У мальчиков в период полового созревания это проявляется снижением уровня тестостерона в сыворот ке и повышением содержания Л Г, тогда как у мужчин уровень тестостерона не снижается, и нарушение функции клеток Лейдига удается выявить лишь по усилению реакции Л Г на Л ГРГ. Токсическим влиянием на клетки Лейдига обладают, очевидно, алкилирующие сред ства, применяемые для химиотерапии.

Тестикулярная недостаточность может быть и частью генерализованных а у т о и м м у н н ы х н а р у ш е н и й, при которых наблюдается первичная недостаточность сразу не скольких эндокринных желез (синдром Шмидта) и которые характеризуются присутствием в крови антител к базальной мембране яичка (см. гл. 334). Редко причиной изолированного мужского бесплодия (менее 1% случаев) служат антитела к сперматозоидам. У некоторых больных такие антитела появляются вторично вследствие обструкции протоков или вазэк томии. Деструкцию яичек могут вызывать и г р а н у л е м а т о з н ы е з а б о л е в а н и я ;

наиболее частым является лепра. Атрофию яичек обнаруживают у 10—20% мужчин с лепро матозной проказой, что обусловлено прямой инвазией микобактерий в ткань. Вначале по ражаются канальцы, затем возникает эндартериит и разрушаются клетки Лейдига.

Тестикулярные нарушения, связанные с системными заболе в а н и я м и. К распространенным системным заболеваниям, сопровождающимся недо статочной андрогенизацией и бесплодием, относятся болезни печени и почечная недоста точность. При ц и р р о з е п е ч е н и сочетафюе поражение яичек и гипофиза приводит к снижению продукции тестостерона независимо от прямого токсического влияния этанола.

Хотя уровень Л Г в плазме повышен, он может быть ниже должного для данной степени дефицита андрогенов. По всей вероятности, это связано с ингибированием секреции ЛГ высокой концентрацией эстрогенов, которая обнаруживается у больных с хронической патологией печени. Повышение продукции эстрогенов определяется падением печеноч ной экстракции вырабатываемого в надпочечниках андростендиона с последующим ус коренным превращением его на периферии в эстрон и эстрадиол. Таким образом, происхо дит шунтирование предшественников эстрогенов к местам ароматизации в периферичес ких тканях. Почти у 50% больных с циррозом печени наблюдают атрофию тестикул и ги некомастию, и многие из них импотенты.

При хронической п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и на фоне повышенного уровня гонадотропииов в плазме отмечают снижение синтеза андрогенов и уменьшение продук ции сперматозоидов. Повышение уровня ЛГ обусловлено как увеличением его продук ции, так и замедлением клиренса, но в любом случае теряется способность поддерживать нормальное образование тестостерона. Кроме того, примерно у 50% мужчин с хроничес кой почечной недостаточностью диагностируют гиперпролактинемию. Наличие гинеко мастии почти у 50% мужчин, находящихся на хроническом гемодиализе, объясняется, ве роятно, низким уровнем тестостерона в сочетании с нормальным или повышенным содер жанием эстрогенов в плазме. Роль гиперпролактинемии в снижении продукции тестосте рона остается неясной. У этой же категории больных отмечают снижение либидо и импо тенцию. Причины развития тестикулярной патологии при почечной недостаточности во многом не изучены. Гемодиализ лишь в небольшой степени улучшает выработку тестос терона, но успешная трансплантация почки может восстановить функцию тестикул до нормы.

У мужчин с с е р п о в и д н о-к л е т о ч н о й а н е м и е й вторичные половые призна ки обычно не выражены, а у 30% из них атрофированы яички. Нарушения могут быть как на тестикулярном, так и на гипоталамо-гипофизарном уровне. При различных хроничес ких системных заболеваниях, таких как белково-калорическое г о л о д а н и е, поздние стадии б о л е з н и Х о д ж к и н а и р а к а (до начала химиотерапии), а также амилои доз, отмечают нарушения функции клеток Лейдига, часто сопровождающиеся уменьше нием плотности сперматозоидов. Большинство из этих заболеваний приводит к снижению уровня тестостерона в плазме на фоне нормального или несколько повышенного содержа ния Л Г, что указывает на сочетанное повреждение тестикул и гипоталамо-гипофизарной системы. В данном случае снижение уровня тестостерона в плазме нельзя объяснить появ лением ингибиторов связывания гормона с ТеСГ, т. е. оно не аналогично синдрому эути реоидной патологии. Сходные гормональные сдвиги встречаются после хирургических опе раций, при и н ф а р к т е м и о к а р д а, тяжелых о ж о г а х и могут отражать неспеци фическое влияние болезни как таковой.

Временное уменьшение плотности сперматозоидов, отмечаемое при о с т р ы х л и х о р а д о ч н ы х з а б о л е в а н и я х, обычно протекает без изменения в продукции тес тостерона. У мужчин с к и ш е ч н ы м и н ф а н т и л и з м о м может наблюдаться беспло дие на фоне таких гормональных сдвигов, которые типичны для резистентности к андро генам: повышение среднего уровня тестостерона и Л Г. К основным н е в р о л о г и ч е с к и м з а б о л е в а н и я м, сопровождающимся нарушением функции тестикул, относятся миотоничсская дистрофия и параплегия. При миотонической дистрофии одновременно наблюдают уменьшение размеров яичек и нарушение как сперматогенеза, так и функции клеток Лейдига. Повреждения спинного мозга, приводящие к параплегии, характеризу ются временным снижением уровня тестостерона, который имеет тенденцию к нормализа ции, но постоянным нарушением сперматогенеза. У некоторых больных сохраняется спо собность к эрекции и эякуляции.


Р е з и с т е н т н о с т ь к а н д р о г е н а м. Патология рецепторов андрогенов обус ловливает резистентность организма к действию этих гормонов, что, как правило, сопро вождается нарушением формирования признаков мужского фенотипа, а также бесплоди ем и недостаточной андрогенезацией (см. гл. 333). Однако у некоторых мужчин с семей ным синдромом Рейфенштейна резистентность к андрогенам менее выражена и у них нет нарушений фенотипа, а наблюдается лишь азооспермия. В то же время в культурах эндок ринных и других тканей обнаруживают патологию андрогенных рецепторов. Еще менее тяжелая форма резистентное™ к андрогенам характеризуется бесплодием вследствие оли го- или азооспермии у мужчин с нормальным фенотипом. Эта форма резистентное™ к ан дрогенам может быть причиной бесплодия у значительной части мужчин, которых ранее относили в группу идиопатической азооспермии.

Нарушения транспорта сперматозоидов. Почти у 6% мужчин с нормальной вирилиза цией причиной бесплодия может быть нарушение транспорта сперматозоидов из-за об струкции путей транспорта этих клеток. Обструкция бывает одно- или двусторонней, врож денной или приобретенной. У мужчин с односторонней обструкцией бесплодие может обус ловливаться антителами к сперматозоидам. Обструктивная азооспермия на уровне при датка яичка может возникать и в сочетании с хроническими синопульмональными инфек циями. Редкими причинами приобретенной обструкции структур, развивающихся из во льфова протока, является туберкулез, лепра и гонорея. Иногда могут встречаться врож денные дефекты семявыносящего протока, наблюдающиеся одновременно с отсутствием семенных пузырьков (и, следовательно, отсутствием фруктозы в эякуляте) у мужчин с к и с т о з н ы м ф и б р о з о м или у мужчин, матери которых во время беременности получа ли д и э т и л с т и л ь б э с т р о л.

Примерно у 40% бесплодных мужчин причина этой патологии неизвестна. Несмотря на тщательные исследования, ни одно из приведенных состояний обнаружить не удается.

Лечение таких больных, как и других бесплодных мужчин (кроме тех, кто страдает вари коцеле или обструкцией семявыносящего протока и может быть излечен хирургическим путем, или имеет поддающиеся лечению эндокринопатии), неэффективно. По всей вероят ности, эмпирическое лечение андрогенами или гонадотропинами мало сказывается на фер тильности. Хотя такое лечение может улучшать качество семени, показатель беременнос ти, как правило, не превышает такового у бесплодных мужчин, не подвергавшихся лече нию (25% фертильность в течение года). Этот последний факт, а именно то, что у 25% боль ных с идиопатическим бесплодием без всякого лечения может спонтанно возникать ремис сия, необходимо иметь в виду. В какой мере сперматозоиды у мужчин с идиопатическим бесплодием можно использовать для последующего оплодотворения in vitro с переносом зародыша в матку, неясно (см. гл. 331).

Снижение фертильности у мужчин. Хотя к снижению фертилыюсти у мужчин испыты вались разнообразные подходы, но наиболее практичным средством остается перевязка семявыносящего протока. Эту процедуру с успехом проводили у большого числа мужчин, и ее можно осуществлять в амбулаторных условиях. Срок, за который поете операции раз вивается азооспермия, зависит от количества сперматозоидов в концевых протоках и эяку ляторных путях к моменту перевязки, но обычно это меньше 40 дней. Доказательство эф фективности операции требует обнаружения азооспермии в каждом случае. Никакого от рицательного влияния этой процедуры ни на продукцию тестостерона, ни на состояние гипоталамо-гипофизарной системы не установлено. Несмотря на имеющиеся сообщения об ускоренном возникновении атеросклероза на фоне появления иммунных комплексов у вазэктомированных обезьян, у человека, по-видимому, связи между вазэктомией и атерос клерозом не существует. Вазэктомию следует рекомендовать только тем мужчинам, кто согласен на постоянную стерилизацию. Восстановить проходимость протока, судя по по явлению сперматозоидов в эякуляте, удается примерно в 80—90% случаев, но фертиль ность восстанавливается лишь у 30—40% повторно оперированных лиц. Это расхождение в цифрах объясняется, по-видимому, появлением антител к сперматозоидам после вазэк Нарушение тестикулярной функции в пожилом возрасте У мужчин, начиная примерно с 70 лет, содержание тестостерона в плазме снижается.

Это происходит несмотря на повышение концентрации ТеСГ, и поэтому содержание сво бодного тестостерона падает в большей степени, чем уровень общего гормона. Хотя при сравнении средних величин снижение концентраций свободного и общего тестостерона статистически достоверно, но и та и другая концентрация обычно остаются в пределах нормы. При этом, однако, уровень ЛГ в плазме повышается и ускоряется превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях, в результате чего снижается эффектив ное отношение андрогены/эстрогены. У стареющих мужчин эти эндокринные сдвиги ве дут к гиперплазии предстательной железы и, вероятно, гинекомастии, характерной для пожилого возраста (см. гл. 332), но сколько-нибудь убедительных доказательств непосред ственного влияния таких сдвигов на половую функцию в старости нет.

Гиперплазия предстательной железы (см. гл. 298).

Рак предстательной железы (см. гл. 298).

Нарушения тестикулярной функции, характерные для лиц любого возраста Опухоли яичек (см. гл. 297). В яичках здоровых мужчин присутствует хорионический гонадотропин, и поэтому неудивительно, что при появлении в них опухоли содержание гонадотропинов в плазме оказывается повышенным. Действительно, повышение уровня р-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ-р) в плазме служит чув ствительным и специфическим маркером активности опухоли у некоторых мужчин с опу холями из зародышевых клеток. Уровень р-субъединицы в плазме повышен у всех боль ных с хориокарциномой, у 30% больных с эмбриональными раками и тератокарциномами и в отдельных случаях семином. Между эффективностью терапии и изменением уровня ХГЧ-р существует тесная связь.

Повышение продукции эстрадиола и тестостерона у больных с опухолями яичек мо жет обусловливаться по меньшей мере двумя механизмами. При опухолях трофобласта и опухолях из клеток Лейдига и Сертоли происходит автономная продукция обоих гормо нов самой опухолевой тканью;

в таких случаях содержание гонадотропинов в плазме и выработке гормонов интактными участками яичек снижаются и часто возникает азоос пермия. Однако, когда опухоль секретирует гонадотропины, они увеличивают продукцию эстрадиола и тестостерона неповрежденными участками яичек и азооспермия развивается редко. При образовании опухолью активных эстрогенов и андрогенов (прямом или кос венном) в зависимости от вида продуцируемых гормонов и возраста больного могут на блюдаться феминизация, вирилизация или ни то, ни другое. В отдельных случаях появля ются и другие клеточные маркеры активности тестикулярной опухоли, в том числе а-фе топротеин.

Гинекомастия (см. гл. 332).

Гормональная терапия Андрогены Фармакологические препараты. Андрогенная терапия не может быть эффективной без применения химически модифицированных аналогов тестостерона. При пероральном при еме тестостерона он всасывается в кровь воротной вены и быстро разрушается печенью, так что в системную циркуляцию поступают лишь незначительные его количества. При парентеральном введении тестостерон быстро всасывается из места инъекции и поддержи вать нужную его концентрацию в плазме на постоянном уровне очень трудно. Поэтому молекулу гормона необходимо модифицировать так, чтобы скорость ее всасывания и ме таболизма позволяла поддерживать эффективный уровень гормона в крови, или увели чить андрогенную активность каждой молекулы, чтобы полный андрогенный эффект до стигался бы при меньшем содержании вещества в крови. Широкое клиническое примене ние нашли модифицрованные молекулы трех типов (рис. 330-7), полученные вследствие эстерификации 17р-гидроксилъной группы, алкилирования в 17а-положении и изменения структуры колец, в частности замещений во 2-м, 9-м и 11-м положениях. Эстерификация уменьшает полярность молекулы, и поэтому стероид лучше растворяется в жировом на полнителе, применяемом для инъекций, и его поступление в кровь замедляется. Эфиры не льзя принимать через рот, поэтому их нужно вводить парентерально. Чем больше атомов углерода в присоединяемой кислоте, тем длительнее действует вещество. Имеющиеся в на стоящее время эфиры, такие как тестостерона ципионат и тестостерона энантат, можно вводить 1 разе I—Знед. Поскольку для проявления гормонального действия эфиры долж Эфиры тестостерона R=OCCH 2 CH 3 Пропионат й=ОССН г СН 2 -^]Ципионат R=OC (СН 2 ) 5 СН Э Энантат Метиптестостерон Г-СН.

Метандростенолон Фтороксиместерон Даназол --СЕЕСН Рис. 330-7. Некоторые андрогенные препараты, доступные для фармакологического при менения.

ны предварительно гидролизироваться, за эффективностью терапии можно следить, опре деляя содержание тестостерона в плазме в разные сроки после введения.

Эффективность 17а-алкилированных андрогенов (таких как метилтестостерон и ме тандростенолон) при приеме через рот обусловлена более медленным их катаболизмом в печени по сравнению с тестостероном. Поэтому алкилированные производные не подвер гаются деградации в печени и поступают в системный кровоток. Таким образом, замеще ние в 1 7а-положении на метиловую или этиловую группы является общим признаком боль шинства андрогенов, сохраняющих активность при пероральном приеме. К сожалению, все 17а-алкилированные стероиды могут нарушать функцию печени, и поэтому их приме нение в медицине ограничено.

Другие изменения кольцевой структуры молекулы андрогенов найдены эмпирически;

в одних случаях изменение замедляет инактивацию, в других увеличивает активность дан ной молекулы, а в-третьих влияет на превращение в другие активные метаболиты. Напри мер, активность фтороксиместерона (Fluoxymesterone) может быть обусловлена тем, что в отличие от большинства андрогенов он почти не превращается в эстрогены в перифери ческих тканях.

Побочные эффекты андрогенов. У женщин применение любых андрогенов сопряжено с риском вирилизации. К ранним ее проявлениям относятся угри, огрубление голоса и гир сутизм. Часто возникают нарушения менструального цикла. Отмена лечения при появле нии этих признаков может способствовать их постепенному исчезновению. При длитель ном лечении происходит облысение по мужскому типу, возрастает степень гирсутизма и изменений голоса, гипертрофируется клитор, причем эти сдвиги во многом необратимы.

Частота и выраженность этих признаков существенно варьируют. По всей вероятности, различия в реакции можно объяснить многими факторами, включая индивидуальную чув ствительность, вариабельность постоянного уровня вещества в крови у разных лиц и про должительность терапии. Чем моложе больная, тем более отчетливы признаки вирилиза ции. Однако явную вирилизацию можно наблюдать и у взрослых женщин.

Неизбежным следствием андрогенной терапии является задержка некоторого количес тва натрия в организме, и при наличии сердечных заболеваний или почечной недостаточ ности, а также при введении очень больших доз андрогенов (как в случае рака молочной железы) задержка натрия может достигать степени, достаточной для появления отеков. Хотя андрогепы не вызывают злокачественного перерождения тканей, но они могут способство вать появлению рака предстательной железы и усиливать боли в случае этой опухоли или рака грудных желез у мужчин.

Феминизирующие побочные эффекты андрогенной терапии у мужчин изучены недо статочно. Сам тестостерон в периферических тканях может превращаться (ароматизиро ваться) в эстрадиол. Самым частым проявлением феминизации является гинекомастия.

Увеличение грудных желез наблюдают у детей, получающих андрогены. Оно коррелирует с повышением эстрогенов в моче, что связано, по-видимому, с большей способностью дет ского организма превращать андрогены в эстрогены. Введение мужчинам эфиров тестос терона приводит к повышению уровня эстрогенов в плазме. У мужчин с нормальной фун кцией печени гинекомастия возникает обычно лишь при введении высоких доз андроге нов. ' Все 17а-алкилированные андрогены вызывают задержку сульфобромфталеина натрия и часто приводят к повышению уровня щелочной фосфатазы и конъюгированного били рубина в плазме. Частота клинически явных поражений печени зависит, вероятно, от ис ходного состояния этого органа, но даже в отсутствие предсуществующих заболеваний печени может появляться желтуха. Под воздействием 17а-алкилированных средств повы шается содержание в плазме различных белков, синтезируемых в печени. Наиболее серьез ным осложнением пероралыюй андрогенной терапии является развитие печеночного пе лиоза (заполненные кровью кисты в печени) и гепатомы. Эти формы патологии вначале были описаны у больных с апластической анемией, у многих из которых диагностировали анемию Фанкони, являющуюся фактором, предрасполагающим к злокачественным забо леваниям. Однако и пелиоз, и гепатому наблюдали у больных, получающих перорально андрогены по поводу других состояний, включая даже использование таких препаратов спортсменами. Аналогичное увеличение частоты гепатоклеточных новообразований воз можно и у женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Хотя у одних лиц после отмены препаратов эти опухоли регрессируют и приобретают доброкачественное течение, у других они быстро приводят к смерти.

Показанием к применению 17а-алкилированных андрогенов является наследственный ангионевротический отек. При этомчаболевании желательный терапевтический эффект (повышение уровня ингибитора первого компонента системы комплемента) на самом деле может отражать побочное действие самого 17а-алкилированного стероида, а не влияние исходного андрогена. Поэтому в данном случае и эффективны такие слабые андрогены, как даназол (см. рис. 330-7). Другим показанием к применению даназола является эндо метриоз (см. гл. 43).

Заместительная терапия. Цель андрогенного лечения у больных с гипогонадизмом за ключается в полном или хотя бы частичном восстановлении вторичных мужских половых признаков (бороды, оволосения тела, наружных гениталий) и свойственного мужчинам полового поведения, а также воспроизведении гормональных эффектов на соматическое развитие (гемоглобин, мышечная масса, баланс азота и закрытие эпифизарных щелей).

Поскольку терапию можно корригировать с учетом результатов определений содержания тестостерона в плазме, лечение андрогенной недостаточности почти всегда успешное. Па рентеральное введение длительно действующих эфиров тестостерона, например 100— мг тестостерона энантата с интервалом в 1—3 нед, обеспечивает стабильное повышение уровня тестостерона в плазме до нормы. Эффект такого лечения зфирами обусловлен вы свобождением в кровь тестостерона. При первичном и длительно существующем гипого надизме (как при синдроме Клайнфелтера) адекватная заместительная терапия обычно восстанавливает нормальную половую активность. При гипогонадалъных состояниях ан дрогены не восстанавливают сперматогенез, но объем эякулята (образуемого в основном предстательной железой и семенными пузырьками) и вторичные мужские половые при знаки достигают нормы. Воспроизводится также влияние эндогенных андрогенов на ге моглобин, задержку азота и развитие скелета.

У больных любого возраста, у которых гипогонадизм развился до ожидаемого срока полового созревания (как, например, при гипогонадотропном гипогонадизме), содержа ние тестостерона в плазме целесообразно медленно повышать до «взрослого» уровня. Если лечение таких больных начинают в сроки ожидаемого пубертата, то нормальные процес сы мужского полового созревания протекают как обычно. Если же лечение начинают спустя долгое время после пубертатного возраста, то степень восстановления нормальной вири лизации варьирует, но у многих больных происходит относительно полное анатомическое и функциональное созревание. Мальчикам в препубертатном возрасте с гипогонадизмом и микрофаллосом для достижения наружными гениталиями нормального состояния пока заны андрогены в небольших дозах с интервалами. Кратковременное лечение андрогена ми (при условии тщательного наблюдения за больным) обычно не оказывает отрицатель ного влияния на соматический рост.

У мальчиков пубертатного возраста с изолированным гипогонадотропным гипого надизмом или первичной тестикулярной недостаточностью андрогенную терапию начи нают, как правило, между 12 и 14 годами. При небольших начальных дозах эфиров тестос терона с последующим увеличением их до 100— 150 мг/м2 площади поверхности тела каж дые 1—3 нед можно рассчитывать на увеличение роста в соответствии со сроком полового созревания. Время от начала лечения до появления вторичных половых признаков раз лично у разных больных. Увеличение размеров полового члена, снижение тембра голоса и появление других в^ оричиых половых признаков отмечают обычно в течение первого года лечения. У здоровых мальчиков половое созревание продолжается в течение нескольких лет, и ускорение этого процесса с помощью какого-либо вмешательства нецелесообразно.

Тестостерон полностью проявляет свое действие лишь в сбалансированной гормональ ной среде и, в частности, в присутствии достаточного количества гормона роста. Поэтому больные препубертатного возраста с сопутствующим дефицитом гормона роста слабее ре агируют на андрогены ускорением роста и появлением вторичных половых признаков, если одновременно не вводить адекватные дозы гормона роста.

Фармакологическое применение андрогенов. В расчете на то, что потенциальное поло жительное невирилизирующее влияние андрогенов (например, повышение задержки азо та и массы мышц, увеличение уровня гемоглобина и т. д.) может перевесить любое отрица тельное их действие, эти соединения применяли при различных состояниях и помимо ги погонадизма. Чаще андрогены пытались использовать для улучшения азотистого баланса при катаболических состояниях, для увеличения массы мышц и/или выносливости спорт сменов, для улучшения эритропоэза при рефрактерных анемиях, включая анемию при по чечной недостаточности, в качестве дополнительного средства при лечении рака молоч ной железы, в терапии наследственных ангионевротических отеков и эндометриоза и для лечения больных с задержкой роста различной этиологии. Большинство надежд на поло жительное действие андрогенов в перечисленных ситуациях оказалось иллюзорным по двум причинам. Во-первых, в фармакологических дозах андрогены у мужчин мало что добав ляют к действию нормальных количеств тестикулярного гормона, а у женщин побочные вирилизирующие эффекты любых препаратов оказываются поистине страшными. Во-вто рых, нет ни одного андрогенного препарата, который был бы полностью лишен вирилизи рующей гормональной активности. Это и неудивительно, если учесть, что все известные эффекты андрогенов опосредуются одним и тем же высокоаффинным рецепторным бел ком цитоплазмы (см. рис. 330-5). Чаще всего чрезмерную нагрузку андрогенами наблюда ют у мужчин-спортсменов, которые надеются таким образом увеличить мышечную массу и улучшить спортивные результаты. Однако на самом деле большинство исследований по казывает, что эти средства не повышают работоспособности, а в тех редких случаях, когда это происходит, такое повышение можно отнести за счет задержки натрия и увеличения объема крови, а не за счет влияния на массу или силу мышц. Иллюзорные положительные эффекты пероралыюго приема андрогенов ни при каких обстоятельствах не оправдывают риска их применения, и никакие запреты на эту практику нельзя считать слишком строги ми. Единственными установленными показаниями для андрогенной терапии в настоя щее время, кроме мужского гипогонадизма, служат отдельные случаи анемии на почве костномозговой недостаточности, наследственные ангионевротические отеки и эндомет риоз.



Pages:     | 1 |   ...   | 11 | 12 || 14 | 15 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.