авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 | 16 |   ...   | 23 |

«Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition ...»

-- [ Страница 14 ] --

Парентеральное введение эфиров тестостерона здоровым мужчинам практически не оказывает никакого влияния, наблюдается лишь подавление секреции гонадотропинов гипоталамо-гипофизарлой системой с последующим уменьшением продукции спермато зоидов. Противопоказаний к их введению мужчинам в необходимых случаях (например, при малом росте) н:т, но эффективность такого применения не доказана. В то же время побочные вирилизирующие эффекты обычных доз андрогенов у женщин требуют запре щения их использования в любых ситуациях, кроме жизненно необходимых. Даже при потенциально смертельных заболеваниях у женщин, таких как недостаточность костного мозга и рак молочной железы, применять андрогены нужно очень осторожно.

Гонадотропины Гонадотропины используют с лечебной целью для индукции или восстановления фер тильности у больных с гонадотропной недостаточностью любой этиологии. Имеются два гонадотропных препарата: менопаузный гонадотропин человека (МГЧ), выделяемый из мочи женщин в постклимактерическом периоде, и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), выделяемый из мочи беременных женщин. МГЧ содержит 75 ME ФСГ и 75 ME ЛГ во флаконе. ХГЧ обладает меньшей ФСГ-активностью и по своей способности стимулиро вать продукцию тестостерона клетками Лейдига аналогичен Л Г. Из-за высокой стоимос ти МГЧ лечение обычно начинают одним ХГЧ, а МГЧ добавляют позднее для стимуля ции ФСГ-зависимых стадий развития сперматид. Для того чтобы созревание яичек завер шилось, необходимо высокое отношение активностей Л Г/ФСГ и длительное лечение (3— мес). После того как под влиянием комбинированной терапии сперматогенез восстановил ся у гипофизэктомированных больных или начался у мужчин с гипогонадотропным гипо гонадизмом, лечение можно продолжать одним ХГЧ.

Мужчин с олигоспермией неизвестной этиологии также лечили гонадотропинами че ловека. Однако показатель фертилыюсти у них, по всей вероятности, не выше, чем в ана логичной группе нелеченых (контрольных) больных.

Дозы ХГЧ, необходимые для поддержания нормального уровня тестостерона, колеб лются от 1000 до 5000 ME в неделю. Для индукции сперматогенеза применяли различные терапевтические схемы. Большинство врачей начинают с 2000 ME ХГЧ 3 раза или более в неделю, пока основные клинические параметры, в том числе и уровень тестостерона в плаз ме, не придут в соответствие с нормой для взрослых мужчин. Затем присоединяют МГЧ (обычно одну ампулу) 3 раза в неделю для завершения развития сперматогенеза. Продол жительность лечения, требующегося для восстановления сперматогенеза после его регрес сии, различна и может достигать 12 мес.

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона В настоящее время ЛГРГ (гонадорелин) используют для проверки состояния эндок ринной системы. Некоторые врачи применяют ЛГРГ и для длительного лечения беспло дия при гипогонадотропном гипогонадизме. Вводить ЛГРГ необходимо часто (25— нг/кг массы тела каждые 2 ч), для чего требуются портативные инфузионные насосы или периодические носовые аппликации. Эффективность лечения ЛГРГ по сравнению с гона дотропной терапией пока не установлена.

Список литературы AimanJ., Griffin J. E. The frequency of androgen receptor deficiency in infertile men. — J. Clin.

Endocrinol. Metab., 1982, 54:725.

Baker H. W. G et al. Testicular control of follicle-stimulating hormone secretion. — In: Recent Progress in Hormone Research/Ed. R. O. Greep. New York, Academic, 1976, vol. 32, pp.

4429—4476.

Carr В. R., Griffin J. E. Fertility control and its complications. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp.

452—475.

Cutler G. B. et al. Therapeutic application of luteinizing-hormone-releasing hormone and its ana log. —Ann. Intern. Med., 1985, 102:643.

Davis J. E. Male sterilization. — Clin. Obstet. Gynaecol., 1979,6:97.

De Kretser D. M. The effects of systemic disease on the function of the testis.—Clin. Endocrinol.

Metabol., 1979,8:487.

Goldzieher J. W. et al. Improving the diagnostic reliability of rapidly fluctuating plasma hormo ne levels by optimized multiple-sampling techniques. —- J. Clin. Endocrinol. Me tab., 1976, 43:824.

Griffin J. E., Wilson J. D. Disorders of the tcstes and male reproductive tract. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./ Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saun ders, 1985, pp. 259—312.

Mac Donald P. C. et al. Origin of estrogen in normal men and in women with testicular feminiza tion. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1979,49:905.

Marshall W. A., Tanner J. M. Variation in the pattern ofpubertal changes in boys. — Arch. Dis.

Child., 1970,45:13.

Massey F. J. et al. Vasectomy and health: Results from a large cohort study. — J. A. M. A., 1984, 252:1023.

Rosenberg E. Gonadotropin therapy of male infertility. — In: Human Semen and Fertility Regu lation in Men/Ed. E. S. E. Hafez. St. Louis, Mosby, 1976, pp. 464—475.

Ryan A. J. Anabolic steroids are fool's gold. — Fed. Proc, 1981,40:2682.

Sherins R. H. et al. Male infertility. — In: Campbell's Urology, 5th ed./Eds. P. С Walsh et al, Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 640—699.

Snyder P. F.. Lawrence D. A. Treatment of male hypogonadism with testosterone enanhate. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1980,51:1335.

Spratl D. /., Crowley W. F. Hypogonadotropic hypogonadism: GnRH therapy. — In: Current Therapy in Endocrinology and Metabolism 1985—1986/Eds. D. T. Krieger, С W. Bardin.

Toronto, Decker, 1985, pp. 155—159.

Styne D. M., Grumbach M. M. Puberty in the male and female: Its physioligy and disorders. — In: Reproductive Endocrinology, Physiology, Pathophysiology and Clinical Manage — ment/ Eds.S. S. С Yen, R. B. Jaffe. Philadelphia, Saunders, 1978, pp. 189—240.

Wierman M. E. et al. Puberty without gonadotropins. A unique mechanism of sexual develop ment. — N. Engl. J. Med., 1985,312:65.

Wilson J. D., Griffin J. E. The use and misuse of androgen. — Metabolism, 1980, 29:1278.

Г Л А В А БОЛЕЗНИ ЯИЧНИКОВ И ДРУГИХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Брюс Р. Карр, Джин Д. Вилсон (Bruce R. Carr, Jean D. Wilson) Яичник — парная женская половая железа, место образования созревания яйцеклеток и выработки гормонов, регулирующих половую жизнь женщин. Анатомическая структу ра, реакции на гормональную стимуляцию и секреторная деятельность яичников в разные периоды жизни неодинаковы. В этой главе нормальная физиология яичников рассматри вается как основа для понимания патологии как самих яичников, так и других органов женской репродуктивной системы.

Развитие, структура и функция яичников Эмбриология В течение 3-й недели беременности из эндодермальной выстилки желточного мешка на каудальном конце эмбриона образуются примордиальные зародышевые клетки. На 5-й неделе беременности они мигрируют к половому гребешку, расположенному около мезо нефрической почки, и претерпевают митотическое деление. До 7-й недели внутриутробной жизни гонады находятся в недифференцированном состоянии, а несколько позже удается отличить примитивный яичник от яичка (см. гл. 333). Между 8-й и 10-й неделями беремен ности в яичнике начинают образовываться эстрогены, а на 10—11 -й неделе отдельные оого нии в развивающемся корковом слое яичника превращаются в первичные ооциты. В яич нике содержится конечное число зародышевых клеток;

максимум оогоний (около 7 млн) формируется к 5—6-му месяцу беременности. Затем число зародышевых клеток начинает уменьшаться в результате атрезии;

к моменту родов их остается только 1 млн, к менархе— 400 тыс., а после менопаузы—всего несколько штук. Для нормального созревания яични ков необходимы две X хромосомы;

у индивидуумов с кариотипом 45, X яичники, хотя и развиваются, но скорость атрезии возрастает настолько, что к моменту родов на их месте остаются лишь фиброзные тяжи (см. гл. 333).

По окончании пролиферации оогоний начинается мейоз, продолжающийся до завер шения стадии диплотены первого мейотического деления;

затем ситуация остается стабиль ной до начала овуляции в период полового созревания. В течение 5-го месяца внутриут робной жизни формируется примордиальный фолликул, содержащий первичный ооцит, остановившийся в мейозе, тонкий слой гранулезных клеток и базальную мембрану, кото рая отделяет фолликул от окружающих тканей стромы (интерстициальной ткани).

Созревание в пубертатном периоде Окончательно фолликулы яичников созревают в пубертатном периоде. Развитие фол ликула регулируют два основных гормона — гипофизарные гонадотропины фолликулос тимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (Л Г) (рис. 331 -1). В течение триместра внутриутробной жизни содержание гонадотропинов в плазме соответствует та ковому в менопаузе. Этот пик гонадотропинов может служить причиной одновременного пикя'репликации ооцитов. Гипоталамо-гипофизарная ось (так называемый гонадостат) созревает и после II триместра становится чувствительной к действию стероидных гормо Характер секреции ЛГ День Ночь :

'•-• ••"• ;

' "л.

Пубертатный Репродуктивный Менопауза Детство период период -ЛГ I II III 50 лет 6 мес 10-14 лет Триместры беременности Рождение Менопауза Детство Пубертатный Репродуктивный Внутриутроб- Младен период период ная жизнь чесгво Рис. 331 -1. Характер секреции гонадотропинов в разные периоды жизни женщины.

ФСГ—фолликулостимулирующий гормон, Л Г—лютеинизирующий гормон. Характер секреции Л Г в часы бодрствования (светлая зона) и ночью (пунктирная зона) в разные периоды показан на верхней части рисунка. (По С. Faiman et al.) нов крови, особенно плацентарным эстрогенам и прогестерону, по механизму отрицатель ной обратной связи. Поэтому содержание гонадотропинов в крови снижается и к моменту рождения становится практически неопределимым. В результате отделения плода от пла центы у новорожденных происходят снижение уровня эстрогенов и прогестерона и однов ременное ответное повышение секреции гонадотропинов, сохраняющееся в течение пер вых месяцев жизни. Гипоталамо-гипофизарная система продолжает созревать, и гонадос тат становится чувствительным к регуляции по механизму отрицательной обратной связи со стороны низкого уровня стероидных гормонов в крови. В результате содержание гона дотропинов в плазме вновь падает.

С приближением пубертатного возраста чувствительность гонадостата снижается, а секреция ФСГ и Л Г увеличивается, возможно, в результате повышения продукции гипота ламусом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (Л ГРГ) (см. гл. 321). Затем секре ция Л Г во сне приобретает пульсирующий характер — первый этап формирования им пульсного характера секреции гонадотропинов (см. рис. 331-1). Последующее повышение секреции эстрогенов уже по механизму положительной обратной связи усиливает импуль сную секрецию Л Г и приводит в конце концов к овуляции л менархе, затем средняя кон центрация гонадотропинов в плазме достигает уровня, характерного для взрослых. Со держание их в дневные и ночные часы выравнивается. После наступления менопаузы уро вень гонадотропинов в плазме возрастает, через 5— 10 лет достигает плато и остается дово льно постоянным до 80—90-летнего возраста, а затем уменьшается. Хотя функция яични ков регулируется в основном Л Г и ФСГ, эти железы содержат и рецепторы пролактина и Л ГРГ. В яичниках человека in vitro оба эти гормона ингибируют стероидогенез, что поз воляет предполагать их роль в патофизиологии этих желез.

В период полового созревания чувствительность гипоталамо-гипофизарных центров к стероидным гормонам крови снижается, возрастает секреция Л ГРГ гипоталамусом, го надотропинов гипофизом, эстрогенов яичниками и появляются анатомические изменения, свойственные этому периоду. Первые вторичные половые признаки у девочек становятся заметными в 10—11 лет. Начинают увеличиваться грудные железы (телархе), появляются волосы на лобке (пубархе), а затем в подмышечных впадинах (адренархе). Считают, что рост волос на лобке и под мышками обусловлен повышением секреции надпочечниковых андрогенов, начинающимся в 6—8-летнем возрасте. Происходит бурное ускорение роста;

максимум его скорости приходится в среднем на 12-летний возраст.

О половом созревании свидетельствует начало регулярных циклических менструаций.

От начала развития грудных желез до наступления менструаций (менархе) проходит в сред нем 2 года. Возраст, когда у девочек наступает первая менструация, варьирует и отчасти определяется не только генетическими факторами и общим состоянием здоровья, но и со циально-экономическими условиями. Полагают, что в США за последние 100 лет средний возраст менархе снижался со скоростью 3—4 мес за 10 лет и в настоящее время он составля ет примерно 13 лет. Такое снижение объясняют улучшением питания населения. Причем масса тела в этот срок должна быть около 48 кг или имелось нужное соотношение массы, содержания воды и жира в организме. У тучных девочек с массой тела на 20—30% выше идеальной менархе наступает раньше, чем у девочек с нормальной массой тела. И наобо рот, занятия некоторыми видами спорта или балетом, недоедание и хронические изнуряю щие болезни обусловливают обычно задержку менархе.

Зрелый яичник Морфология. Анатомическое строение и функция яичника у взрослых женщин схема тически показаны на рис. 331 -2. Под влиянием гонадотропинов активируется группа пер вичных фолликулом, и на 6—8-й день менструального цикла один из них становится зре лым, или «доминантным», т. е. в нем ускоряется рост клеток гранулезы и увеличивается заполненная жидкостью полость. Остальные активированные фолликулы начинают деге нерировать, что напоминает процесс атрезии, которому подвергаются другие фолликулы во время эмбриогенеза. Непосредственно перед овуляцией в яйцеклетке доминантного фолликула возобновляется мейоз, и первое мейотическое деление завершается формирова нием первого полярного тела. В результате накопления жидкости в фолликуле его полость быстро увеличивается и достигает размера 10— 15 мм, поверхность становится тоньше, и образуется коническое выпячивание. Примерно через 16—23 ч после того, как уровень Л Г Развивающийся Зрелый фолликул фолликул Фолликулярная фаза Белое тело Желтое Внутренняя оболочка' Овуляция Наружная оболочка полость (фибрин и сгустки) Лптеиноаые клетки теки Клетки гранулезолютеиновые Рис..331-2. Изменения в зрелом яичнике в течение полного 28-дневного цикла.

достигает максимума, или через 24—36 ч после начала выброса Л Г происходит овуляция из доминантного фолликула. Его стенка в области выпячивания разрывается, и яйцеклет ка вместе с окружающими клетками гранулезы, называемыми клетками кумулюса, вытал кивается. Разрыв объясняют действием гидролизующих ферментов на поверхность фолли кула, возможно, с участием простагландинов. После оплодотворения яйцеклетки сперма тозоидом начинается второе меиотическое деление, а затем образуется второе полярное тело. В проовулировавшем фолликуле начинает формироваться желтое тело;

сохранивши еся клетки гранулезы и теки увеличиваются в размерах и накапливают липиды и желтый пигмент лютеин, становясь тем самым «лютеинизированными». Базальная мембрана, от деляющая клетки гранулезы от стромы и кровеносных сосудов, распадается, и капилля ры, фибробласты и лимфатические протоки из теки внедряются в слой клеток гранулезы и достигают центральной полости, заполняя ее кровью. Через 14±2 дня (активная жизнь желтого тела) начинаются регрессия сосудов и атрофия желтого тела, завершающаяся его замещением фиброзным рубцом, т. е. образованием белого тела. Факторы, определяющие время существования желтого тела, неизвестны. Однако, если возникает беременность, желтое тело сохраняется под влиянием плацентарных или хориогонических гонадотропи нов и вырабатывает прогестерон, который поддерживает беременность на ранних ее ста диях.

Образование гормонов. С т е р о и д н ы е г о р м о н ы. Как и другие стероидные гор моны, стероиды яичников образуются из холестерина (рис. 331 -3). В яичниках холестерин может синтезироваться и de novo из двууглеродных предшественников;

другим его источ ником служат липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) крови. В обоих случаях он слу жит субстратом образования стероидных гормонов (рис. 331 -4). Считается, что практичес ки все клетки яичника обладают полным набором ферментов, необходимых для превра щения холестерина в эстрадиол (см. рис. 331-3). Однако в яичнике клетки разных типов содержат неодинаковое количество этих ферментов, и поэтому в отдельных участках орга на преимущественно вырабатываются те или иные стероиды. Например, желтое тело в ос новном вырабатывает прогестерон и 17-гидроксипрогестерон, а клетки теки и стромы пре Основной набор ферментов Синтез эстрогенов в разных частях яичника 1-е Холестерин отщепление боковой цепи ^^ Окисление rH^Y—' кольца Желтое тело •Тека Клетки гранулезы Эстрон Эстрадиол Рис. 331-3. Основной путь биосинтеза стероидных гормонов в яичниках.

Хотя любая клетка яичника содержит, вероятно, полный набор ферментов, требующихся для образо вания эстрадиола из холестерина, количество отдельных ферментов и соответственно главные синте зируемые гормоны в клетках разного типа оказываются неодинаковыми. Основные наборы фермен тов в клетках желтого тела, стромы и гранулезы ограничены скобками. В результате эти клетки выра батывают преимущественно прогестерон и 17-ОН-прогестерон, андрогены и эстрогены соответствен но. Важнейшие точки влияния Л Г и ФСГ на процессы биосинтеза показаны горизонтальными стрелка вращают холестерин в андрогены — андростендион и тестостерон. Клетки гранулезы осо бенно активны в превращении андрогенов в эстрогены, и в качестве субстратов этого про цесса используют андрогены, синтезируемые не только в них самих, но и в соседних клет ках теки.

На рис. 331 -3 и 331 -4 показаны и основные точки действия ЛГи ФСГ. Например, Л Г регулирует главным образом первый этап биосинтеза стероидных гормонов, а именно превращение холестерина в прегненолон, а также участвует в индукции ферментов, ката лизирующих последующие стадии этого процесса. ФСГ же регулирует конечный этап, т. е.

ароматизацию андрогенов в эстрогены. Таким образом, ЛГ и без ФСГ способен усили вать поток субстратов и образование андрогенов и/или прогестерона, а ФСГ без Л Г неэф фективен, так как снижается количество субстратов для ароматизации.

Э с т р о г е н ы. Природные эстрогены — это 18-углеродные стероиды, характеризу ющиеся ароматическим кольцом А, фенольной гидроксилыюй группой в положении С-3 и либо гидроксильной (эстрадиол), либо кетоновой (эстрон) группой в положении С-17 (см.

рис. 331 -3). (Нумерацию атомов в кольцах стероидов см. на рис. 330-1.) Основным эстроге Фолликулярная фаза Тепа Клетки гранулем Холестерин ЛПНП Холестерин ЛПНП Рис 331 -4. Клеточные взаимодействия в яичнике в течение фолликулярной (вверху) и люте иновой (внизу) фазы.

О б о з н а ч е н и я : ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ЛГ—лютеинизирующий гормон. (По В. R. Сагг, и др., 1982.) ном, секретируемым яичниками и наиболее активным из природных эстрогенов, является эстрадиол. Яичники секретируют и эстрон, но в основном он образуется вне железы в про цессе превращения андростендиона в периферических тканях. В моче из эстрогенов в на ибольшем количестве присутствует эстриол (16-гидроксиэстрадиол). Он образуется путем 16- гидроксилирования эстрона и эстрадиола. Гидроксилирование эстрогенов в положе нии С-2 или С-4 приводит к образованию катехол-эстрогенов, которые могут действовать как внутриклеточные медиаторы определенных эффектов эстрогенов. Эстрогены способ ствуют формированию вторичных половых признаков у женщин и вызывают рост матки, утолщение слизистой оболочки влагалища, разжижение слизи шейки матки и развитие протоков в молочных железах. Механизм действия эстрогенов в тканях-мишенях сходен с таковыми других стероидных гормонов и предполагает связывание со специфическим рс цепторным белком цитозоля, последующее изменение конформации рецептора в трансло кацию гормонрецсп юрного комплекса в ядро, где он присоединяется к ДНК и запускает транскрипцию информационных РНК. Последние в свою очередь обусловливают увели чение синтеза белка в цитоплазме клеток (см. гл. 320).

П р о г е с т е р о н. Прогестерон — 21-углеродный стероид (см. рис. 331-3) —основ ной гормон, секретируемый желтым телом;

способствует сохранению беременности. Он индуцирует секреторную активность эндометрия подготовленной эстрогенами матки, обес печивая тем самым возможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогесте рон вызывает в эндометрии и децидуальную реакцию. Кроме того, он вызывает сокраще ние матки, увеличение вязкости слизи шейки матки, развитие железистой ткани молочных желез и повышение базальной температуры тела (термогенный эффект).

А н д р о г е н ы. В яичниках, главным образом в клетках стромы и теки, синтезиру ются различные 19-углеродные стероиды, включая дегидроэпиандростерон, андростенди он, тестостерон и дигидротестостерон. Основным 19-углеродным стероидом является ан дростендион (см. рис. 330-3). Некоторое количество его секретируется в плазму, а осталь ное превращается в эстрогены в клетках гранулезы или в тестостерон в интерстициальной ткани. Превращение андростендиона в тестостерон и эстрогены может происходить и на периферии. Истинными андрогенами, способными взаимодействовать с соответствующи ми рецепторами и обусловливать тем самым признаки вирилизации у женщин, являются только тестостерон и дигидротестостерон (см. гл. 46 и 330).

Д р у г и е г о р м о н ы. Роль других гормонов, синтезируемых яичниками, в физио логии человека остается неясной.

Р е л а к с и н — полипептидный гормон, вырабатываемый у человека желтым телом и отпадающей оболочкой матки, вызывает у животных размягчение шейки матки и разрых ление лонного сочленения, подготавливая организм к родам. Ф о л л и к у л я р н ы й и и г и б и н, или ф о л л и к у л о с т а т и н (эквивалент тестикулярного ингибина), секрети руется фолликулами и, по-видимому, регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизар ным комплексом. Р е г у л я т о р н ы й б е л о к ф о л л и к у л о в (РБФ) и з фолликуляр ной жидкости человека тормозит секрецию и рост клеток гранулезы. Г о н а д о к р и н и н ы — пептиды, выделенные из фолликулярной жидкости крысы, стимулируют секрецию гипофизом ФСГ и ЛГ как in vitro, так и in vivo. Кроме того, в гонадах представителей обоих полов присутствует в е щ е с т в о, и д у ц и р у ю щ е е м е й о з (ВИМ), которое за пускает начальные стадии мейоза, что в яичниках происходит раньше, чем в яичках. В отличие от этого яички плода мужского пола секретируют преимущественно в е щ е с т во, п р е д о т в р а щ а ю щ е е м е й о з (ВПМ), которое препятствует инициации мейоза до начала полового созревания, когда преобладает образование ВИМ.

Нормальный менструальный цикл. Менструальный цикл включает фолликулярную или пролиферативную, и лютеиновую, или секреторную, фазы (рис. 331-5). Секреция ФСГ и ЛГ контролируется но механизму отрицательной обратной связи стероидами яичников (особенно эстрадиолом) и, вероятно, ингибином, но реакция гонадотропинов на различ ное содержание стероидов непостоянна. По мере увеличения уровня эстрогенов секреция ФСГ прогрессивно снижается — типичная отрицательная обратная связь. В отличие от этого секреция ЛГ максимально ингибируется малыми количествами эстрогенов, а при повышении их уровня и хронически повышенной концентрации эстрадиола — возраста ет. Это так называемая регуляция по механизму положительной обратной связи. Действие эстрогенов по механиму отрицательной обратной связи замыкается как в гипоталамусе, так и в гипофизе, а по механизму положительной обратной связи — главным образом па уровне гипофиза.

Продолжительность нормального менструального цикла определяют как время от начала одного менструального кровотечения до начала следующего. У женщин детород ного возраста менструальный цикл длится в среднем 28±3 дня, а средняя продолжитель ность менструации 4±2 дня. В период менархе и перед менопаузой менструальные циклы более продолжительны. В конце каждого менструального цикла и при ослаблении функ ции желтого тела содержание эстрогенов и прогестерона в плазме снижается, а уровень ФСГ в крови повышается. Под влиянием возрастающих количеств ФСГ начинается моби лизация фолликулов, что приводит к формированию доминантного в следующем цикле фолликула.

После начала менструации фолликулы продолждают созревать, но уровень ФСГ сни жается. Примерно за 8— 10 дней до выброса Л Г в середине цикла содержание эстрадиола в плазме начинает повышаться. Это происходит из-за его секреции клетками гранулезы рас Лютеиномя фаза Фолликулярная фаза Эндокринный цикл ФСГ Гистология Мобилизация фолликулов Доминантный фолликул Гистология •идометрия Температур* •» теле ГС) iiiiiitiii 2 4 в в 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Дни Рис. 331.5. Изменения гормональной среды, ткани яичников и эндометрия, атакжебазаль ной температуры тела и взаимосвязь этих изменений в ходе нормального менструального цикла.

ту щего доминантного фолликула. Содержание Л Г также начинает увеличиваться (поло жительная обратная связь). Перед овуляцией секреция эстрадиола достигает максимума, а затем снижается. Дальнейший подъем уровня Л Г в плазме обусловливает созревание фол ликула, вслед за чем происходят его разрыв и овуляция (через 16—-23 ч после пика Л Г).

Одновременно с повышением уровня Л Г незначительно увеличивается содержание ФСГ в плазме, физиологическое значение этого явления остается неясным. Приблизительно в се редине цикла начинает возрастать концентрация прогестерона в плазме, что облегчает действие эстрадиола на секрецию Л Г по механизму положительной обратной связи.

В начале лютеиновои фазы содержание гонадотропинов в плазме снижается, а уро вень прогестерона увеличивается. Вторичное повышение секреции эстрогенов способству ет дальнейшему угнетению секреции гонадотропинов. К концу лютеиновои фазы уровень прогестерона и эстрогенов уменьшается, а содержание ФСГ возрастает, инициируя разви тие следующего фолликула (обычно в другом яичнике) и следующий менструальный цикл.

В ответ на меняющийся уровень гормонов яичников в плазме возникают выраженные изменения эндометриальной выстилки полости матки (см. рис. 331-5). Одновременно со снижением содержания эстрогенов и прогестерона в плазме и ослаблением функции жел того тела на поздних этапах лютеиновои фазы спиральные артсриолы, снабжающие кровью эндометрий, резко сужаются, что приводит к ишемическому нейрозу, эсквамации эндо метрия и кровотечению. Этот спазм сосудов обусловлен местно синтезирующимися про стагландинами. Начало кровотечения — это первый день менструального цикла. До 4—5 го дня цикла эндометрий остается тонким. В пролиферативную фазу эстрогены вызывают рост желез эндометрия. Повышающееся после овуляции содержание прогестерона способ ствует дальнейшему утолщению эндометрия, но замедляет его быстрый рост. Затем эндо метрий вступает в секреторную фазу, которая характеризуется извитостью желез, скручен ными спиральными артериолами и секрецией. При ослаблении функции желтого тела (если не произошло зачатия) происходят изменения, приводящие к следующей менструации.

Для овуляторного цикла характерны двухфазные изменения базальной температуры тела, обусловленные меняющимся содержанием прогестерона (см. рис. 331-5). Банальная температура тела после овуляции повышается на 0,3—0,5°С и сохраняется на этом уровне в течение всей лютеиновой фазы, а к началу следующей менструации восстанавливается исходная температура (36,2—36,4ОС) (см. гл. 9).

Клеточные взаимодействия в яичнике в ходе нормального цикла. Лютеинизирующий гормон стимулирует окружающие фолликул клетки теки к выработке андрогенов, и ан дростендион диффундирует через базальную мембрану фолликула в клетки гранулезы, где он ароматизируется в эстроген (см. рис. 331-3 и 331 -4).

Повышение уровня ФСГ в конце предыдущего менструального цикла стимулирует рост и мобилизацию первичных фолликулов, усиливая пролиферацию клеток гранулезы, что приводит к формированию доминантного фолликула. ФСГ повышает также актив ность и количество ферментов ароматизации в клетках 1"ранулезы, превышающих андрос тендион в эстроген. Повышенная секреция эстрадиола вызывает увеличение числа эстра диоловых рецепторов и дальнейшую пролиферацию клеток гранулезы. На поздних стади ях фолликулярной фазы ФСГ совместно с эстрадиолом индуцирует рецепторы Л Г на клет ках гранулезы. Действуя через эти рецепторы, Л Г способствует увеличению секреции про гестерона в середине цикла. Считается, что количество продуцируемого фолликулом про гестерона лимитируется доступностью холестерина Л ПНП, служащего субстратом стеро идогенеза, а также тем, что большая часть образуемого прогестерона подвергается в клет ках теки дальнейшему метаболизму в андростендион. До овуляции клетки гранулезы фол ликула погружены в фолликулярную жидкость, но плохо снабжаются циркулирующей кровью и, следовательно, Л ПНП плазмы. После овуляции клетки гранулезы васкуляризи руются и приобретают способность использовать в качестве главного субстрата для синте за прогестерона желтым телом холестерин Л ПНП плазмы (см. рис. 331 -4). Таким образом, повышенный синтез же,ггым телом прогестерона обусловливается повышением доступности субстрата. Максимальная секреция прогестерона желтым телом происходит на 8-й день после овуляции, т. е. во время максимальной васкуляризации клеток гранулезы.

Менопауза Менопауза — это фаза климактерического периода, наступающая после окончания последнего менструального кровотечения у женщин. В это время постепенно, но прогрес сирующе снижается функция яичников и развиваются разнообразные эндокринные, сома тические и психические изменения.

У женщины менструальные кровотечения чаще прекращаются в 50—51 год. Посколь ку ожидаемая продолжительность жизни женщин в настоящее время приближается к годам, примерно треть жизни приходится на годы прекращения репродуктивной функ ции. Перед менопаузой характер менструальных циклов нарушается, интервалы между менструациями становятся короче из-за сокращения продолжительности фолликулярной фазы цикла. Кроме того, несмотря на сохранение овуляторных циклов, содержаниеФСГ и Л Г в плазме увеличивается. Таким образом, перед менопаузой яичники, по-видимому, ста новятся менее чувствительными к гонадотропинам.

Менопауза свидетельствует об истощении фолликулов яичников. Уменьшение числа яйцеклеток начинается еще во внутриутробном периоде, а ко времени наступления мено паузы остается лишь несколько яйцеклеток, которые, очевидно, лишены функции. В реп родуктивном возрасте вследствие овуляции теряется лишь небольшое число яйцеклеток;

большинство фолликулов и содержащихся в них яйцеклеток перестают функционировать в результате атрезии. Прекращение развития фолликулов приводит к снижению продук ции эстрадиола и других гормонов, что в свою очередь обусловливает выпадение тормоз ных влияний на гипоталамо-гипофизарные центры по механизму отрицательной обрат ной связи. Вследствие этого возрастает содержание гонадотропинов в плазме, причем ко личество ФСГ увеличивается раньше и в большей степени, чем Л Г (см. рис. 331 -1;

рис. 331 -6).

Повышение уровня ФСГ по сравнению с уровнем Л Г у женщин в постклимактерическом периоде может произойти в результате снижения секреции ингибина яичниками, менее быстрого клиренса ФСГ, чем ЛГ, из плазмы из-за большего содержания в нем сиаловых кислот, а также утра ты механизма положительной обратной связи, предполагающего вли /Породный •оэрмтг мвнопвузв -500 !

во 40 - ФСГ ЛГ Д 4 -А Рис. 331-6. Различия в концентрации гормонов у женщин в репродуктивном возрасте и в период менопаузы.

О б о з н а ч е н и я : ФСГ—фолликулостимулирующийгормон,ЛГ—лютеинизирующийгормон,Е, — эстрадиол-17р, Е —эстрон, л'-А — андростендион, Т — тестостерон. (По S, S. С. Yen a. R. В. Ja'fte, 1986, D. R. Misheli Jr. a. V. Davajan.) яние эстрадиола на продукцию Л Г. Внутривенное введение ЛГРГ женщинам в посткли маедерическом периоде способствует усилению секреции как ФСГ. так и Л Г, что характер но для повышенной секреторной активности гипоталамо-гипофизарной системы и при других формах первичной недостаточности яичников.

В постклимактерический период яичники у женщин уменьшены в размерах, а сохра нившиеся в них клетки имеют преимущественно стромальное происхождение. Содержание эстрогенов и андрогенов в плазме понижено, но они все же присутствуют в крови. До мено паузы андростендион плазмы почти в равных долях продуцируют надпочечники и яични ки;

после менопаузы яичники уже не вырабатывают андростендион, вследствие чего содер жание его снижается на 50% (см. рис. 331 -6). Однако в менопаузе яичники продолжают сек ретировать тестостерон;

по всей вероятности, эту функцию взяли на себя клетки стромы.

Эстрогены крови у овулирующих женщин имеют два источника. В среднем 60% про дукции эстрогенов во время менструального цикла приходится на эстрадиол. образуемый главным образом яичниками, а остальная часть — на эстрон, продуцируемый в основном внежелезистыми тканями из андростендиона. После менопаузы внежелезистое образова ние эстрогенов становится главным источником их синтеза. Яичники в менопаузе проду цируют лишь минимальное количество эстрогенов, и оофорэктомия в этом периоде не со провождается в дальнейшем сколько-нибудь заметным снижением их уровня. Содержа ние в плазме эстрадиола, главного эстрогена, секретируемого фолликулами, у женщин в постклимактерическом периоде ниже, чем содержание эстрона. Скорость периферическо го образования эстрона в период менопаузы у женщин несколько возрастает, так что про дукция эстрона оказывается лишь ненамного меньшей, чем до менопаузы, несмотря на понижение уровня андростендиона в плазме. Поскольку основным местом внежелезисто го образования эстрогенов служит жировая ткань, у тучных женщин в постклимактери ческо м периоде периферическое содержание эстрогенов может даже увеличиваться, так что общая скорость продукции этих соединений будет такой же или даже большей, чем у жен щин в предклимактерическом периоде. Однако преимущшественно будет образовываться эстрон, а не эстрадиол.

К наиболее частым симптомам менопаузы относятся вазомоторная неустойчивость (горячие приливы), атрофии эпителия мочеполовых путей и кожи, уменьшение размеров грудных желез и остеопороз. Примерно у 40% женщин в постклимактерическом периоде симптомы настолько выражены, что заставляют прибегать к помощи врача.

Патогенез горячих приливов неясен. Существует тесная связь во времени между нача лом приливов и секреторными импульсами Л Г. Определенную роль в возникновении это го феномена могут играть также изменения метаболизма катехоламииов, простагланди нов, эндорфинов или нейротензинов наряду с низкой продукцией эстрогенов.

Горячие приливы часто сопровождаются нервозностью, чувством тревоги, раздражитель ностью и депрессией;

их связь с дефицитом эстрогенов не доказана.

Уменьшение размеров органов женских половых путей и грудных желез во время ме нопаузы — это следствие недостатка эстрогенов. Эндометрий становится тонким и атро фичным (хотя у 20% женщин в постклимактерическом периоде регистрируют кистозную гиперплазию);

аналогичным изменениям подвергается слизистая оболочка влагалища и мочеиспускательного канала.

Существует тесная взаимосвязь между снижением уровня эстрогенов и развитием ос теопороза. Остеопороз — это страшное бедствие, сопровождающее старение. Примерно у 20% женщин и 10% мужчин в возрасте между 60 и 90 годами возникают переломы позвон ка или бедренных костей, причем наиболее часто их наблюдают у пожилых женщин белой расы. Такие переломы служат основной причиной смертности и инвалидности, и связан ная с переломами смертность колеблется от менее 10% в возрастной группе 60—64 года до 30% и более среди лиц старше 80 лет. На развитие остеопороза влияет множество факто ров, включая диету, физическую активность, курение и общее состояние здоровья, но осо бую роль в этом играет отсутствие эстрогенов. Женщины белой расы в постклимактери ческом периоде более предрасположены к остеопорозу и его последствиям, поскольку у них и до менопаузы меньше плотность кости, а дальнейшее уменьшение этой плотности чревато для данной группы более тяжелыми последствиями;

Еще одним доказательством того, что остеопороз—это болезнь отсутствия эстрогенов, служит более раннее его разви тие у женщин с преждевременной менопаузой, обусловленной либо естественными причи нами, либо хирургической кастрацией.

Лабораторная и клиническая оценка гормонального статуса Оценить гормональный статус женщины можно по данным анамнеза и врачебного осмотра. Как правило, наличие вторичных половых признаков, таких как нормальное развитие грудных желез, указывает на достаточную секрецию эстрогенов в прошлом, а регулярные, циклические менструации свидетельствуют о сохранении овуляции и адекват ной продукции гонздотропинов, эстрогенов, прогестерона и андрогенов, а также об ин тактности половых путей. Эти анамнестические данные могут иметь большое значение для оценки состояния эндокринной функции яичников, чем лабораторные анализы. Однако последние дают дополнительную информацию, необходимую для лечения женщин с эн докринной дисфункцией или бесплодием.

Гонадотропины гипофиза Содержание гонадотропинов в плазме определяютрадиоиммунологически. Посколь ку как ФСГ, так и ЛГ секретируются импульсно, результаты, полученные при однократ ном анализе сыворотки, бывает трудно интерпретировать. Поэтому для получения усред ненных данных можно объединить пробы, отбираемые с 20-минутными интервалами в течение 2 ч. Определение уровня гонадотропинов в сыворотке имеет наибольшее значение при обследовании женщин с подозрением на недостаточность или поликистоз яичников и гипогонадотропный гипогонадизм. Границы нормальных колебаний содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке для овулирующих женщин составляют 5—25 мМЕ/мл и 5—30 мМЕ/мл соответственно. Постоянно повышенный уровень ФСГ (более 40 мМЕ/мл) указывает на недостаточность яичников, а содержание ЛГ ниже 5 мМЕ/мл свидетельствует о гипофи зарном гипогонадизме. На практике, однако, эти показатели не всегда имеют четкое диаг ностическое значение, и их следует интерпретировать с учетом других клинических дан ных.

Гормоны яичников Содержание в плазме, скорость продуции и метаболического клиренса стероидных гормонов яичников приведены в табл. 331 -1. Скорость метаболического клиренса гормо на определяется тем количеством плазмы, которое очищается от гормона за единицу вре мени. Этот показатель обратно пропорционален степени связывания гормона с белками плазмы. Тестостерон, который образует прочный комплекс с тестостеронсвязывающим Т а б л и ц а 331-1. Концентрация, скорость метаболического клиренса и скорость продук ции основных стероидных гормонов яичника в крови женщины с ов литерными циклами СМК, Скорость Стероид Концентра Связывающие белки Фаза л/сут менструального ции в продукции, цикла плазме, мг/сут нг/мл Эстрадиол ТеСГ и альбумин Фолликулярная 0,06—0,7 0,08— * 0, Лютеиновая 0, 0,05—0,3 Эстрон Альбумин Фолликулярная 0,1—0, Лютеиновая 0,1 0, 1 Прогестерон КСГ и альбумин Фолликулярная 3—25 Лютеиновая — 1,6 2000 Андростендион Альбумин 0,4 — Тестостерон ТеСГ и альбумин 0, Обозначения:ТеСГ—тестостеронсвязывающийглобулин;

КСГ—кортизолсвязыва ющий глобулин;

СМК — скорость метаболического клиренса.

Из М. В. Lipsett, in Reproductive Endocrinology, S.S.C. Yen, R. B. Jaffe (eds.). Philadelphia, Saunders, 1986.

глобулином (ТеСГ), называемым также секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), обладает низкой скоростью метаболического клиренса. Такие стероиды, как андростенди он, связь которых с белками-носителями непрочна, обладают более высокими скоростями метаболического клиренса. Скорость продукции гормона представляет собой сумму его количества, которое секретирует эндокринная железа и которое образуется из прогормона вне железы. Этот показатель можно определить, умножив концентрацию гормона в плаз ме на скорость его метаболического клиренса.

Эстрогены. Нормальные вторичные половые признаки свидетельствуют, что в про шлом продукция эстрогенов была достаточной. Эстрогенный статус в настоящее время можно оценить при обследовании тазовых органов. На достаточную продукцию эстроге нов указывают влажность и складчатость слизистой оболочки влагалища и наличие обиль ной, прозрачной и жидкой шеечной слизи, которая, будучи растянута на стекле, приоб ретает вид дерева или папоротника. Присутствие зрелых клеток влагалищного эпителия и обилие спущенных эпителиальных клеток с пикнотическими ядрами подтверждают адек ватность уровня эстрогенов.

Функциональную оценку эстрогенного статуса позволяет получить проба с отменой прогестерона. Если менструация начинается не позднее чем через 7— 10 дней после окон чания курса приема медроксипрогестерона ацетата (10 мг внутрь 1 или 2 раза в день в течение 5 дней) или после одноразовой внутримышечной инъекции прогестерона (100 мг), это означает, что предшествующее воздействие эстрогенов было достаточным, чтобы обес печить кровотечение после отмены прогестинов.

Непостоянство уровня эстрогенов в плазме в период нормального цикла и трудность определения начала цикла у женщин с нарушенными циклами снижают значение радио иммунологического определения содержания эстрогенов в плазме или моче в качестве ру тинного способа оценки эстрогенного статуса. Концентрацию эстрадиола в плазме опре деляют при попытках индуцировать овуляцию менопаузными гонадотропинами челове ка, чтобы предотвратить возникновение синдрома гиперстимуляции яичников, и эти оп ределения наряду с ультразвуковым исследованием используют для наблюдения за ростом фолликулов у женщин, которые подвергаются оплодотворению in vitro.

Прогестерон. Циклические менструации означают также, что во время лютеиновой фазы менструального цикла секретируется достаточное количество прогестерона. Показа нием для определения прогестерона служит необходимость документировать овуляцию или оценить адекватность лютеиновой фазы при обследовании бесплодных женщин, а также для дифференциальной диагностики агенезии мюллеровых протоков от синдрома тести кулярной феминизации. Можно использовать несколько косвенных (функциональных) показателей секреции прогестерона. Наименее дорогостоящим и наиболее информатив ным является ежедневное измерение базальной температуры тела в течение всего цикла.

Поскольку прогестерон обладает термогенными свойствами, двухфазная температурная кривая в течение месяца с подъемом приблизительно через 2 нед после овуляции указывает на секрецию прогестерона во время лютеиновой фазы (см. рис. 331 -5). Наличие вязкой ше ечной слизи, которая не растягивается и не образует на стекле папоротникообразной струк туры, а также преобладание промежуточных клеток в мазке из влагалищной слизи или присутствие секреторного эпителия в биоптате эндо.метрия во время лютеиновой фазы на 20—22-й день цикла служат дополнительными признаками секреции прогестерона. Кроме того, для оценки секреции прогестерона желтым телом можно провести радиоиммуноло гическое определение уровня этого гормона в сыворотке.

Андрогены. В нормальных условиях яичники секретируют андростсндион, тестосте рон и дегидроэпиандростерон. При избытке андрогенов, как правило, наблюдают гирсу тизм и/или вирилизацию. Лабораторную оценку избытка андрогенов рассматривали в гл. 46.

Диагностика беременности Как правило, беременность предполагают и диагностируют па основании данных анамнеза и врачебного осмотра, а именно, когда у женщины с ранее циклическими мен струациями появляется аменорея, сопровождающаяся повышением чувствительности груд ных желез, недомоганием, утомляемостью и тошнотой, а при обследовании находят раз мягчение и увеличение матки.

Диагностировать беременность помогает лабораторное определение секретируемых с мочой продуктов плаценты. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) секретируют клетки трофобласта плаценты в плазму матери. Из организма он выводится с мочой. Оп ределение ХГЧ в моче позволяет обнаружить наличие функционирующего трофобласта раньше, чем это можно сделать на основании клинических признаков. В наборах для опре деления содержания ХГЧ в сыворотке или моче используют либо антитела к ХГЧ, либо его рецепторы. С помощью некоторых радиоиммунологических наборов беременность удается установить уже через 8—10 дней после зачатия, т. е. еще до первого выпадения менструаций. Радиоиммунологическое определение р-субъединицы ХГЧ в сыворотке или моче дает возможность разграничить избыток Л Г и ХГЧ, что особенно важно при обсле довании женщин с патологией трофобласта, такой как пузырный занос или хориокарци нома.

Нарушения функции яичников Препубертатный возраст Половое созревание называют преждевременным, если грудные железы у девочек начи нают развиваться в возрасте моложе 8 лет или если менархе наступает раньше, чем в 9-летнем возрасте. Те нарушения, при которых рано развивающиеся половые признаки соответствуют генетическому и гонадному полу, т. е. феминизацию у девочек или вирили зацию у мальчиков, называют и з о с с к с у а л ь н ы м п р е ж д е в р е м е н н ы м п о л о в ы м с о з р е в а н и е м, а те, при которых половые признаки не соответствуют генетичес кому полу, а именно вирилизацию у девочек или феминизацию у мальчиков, — г е т е р о с е к с у а л ь н ы м п р е ж д е в р е м е н н ы м п о л о в ы м с о з р е в а н и е м. Нарушения полового созревания у мальчиков описаны в гл. 330.

Изосексуальное преждевременное половое созревание. Изосексуальное преждевремен ное половое созревание у девочек можно разделить на три большие группы (табл. 331 -2).

И с т и н н о е п р е ж д е в р е м е н н о е п о л о в о е с о з р е в а н и е. Истинное прежде временное половое созревание характеризуется ранним половым развитием, но протекаю щим в нормальной последовательности, включая повышение секреции гонадотропинов и появление овуляторных менструальных циклов. В 90% случаев речь идет о конституцио нальном, или идиопатическом, преждевременном пубертате. У таких пациентов не удает ся обнаружить причину преждевременного созревания центральной нервной системы — Т а б л и ц а 331-2. Дифференциальная диагностика преждевременного полового созревания I. Изосексуальное преждевременное половое созревание A. Истинное преждевременное половое созревание 1. Конституциональное 2. Органическое поражение головного мозга 3. Врожденная гиперплазия надпочечников Б. Преждевременный псевдопубертат 1. Опухоли яичников 2. Опухоли надпочечников 3. Синдром Олбрайта—Мак-Кьюна 4. Гипотиреоз 5. Синдром Сильвера 6. Эстрогенсодержащие медикаментозные средства B. Неполное преждевременное половое созревание 1. Преждевременное телархе "** 2. Преждевременное адренархе 3. Преждевременное пубархе II. Гетеросексуальное преждевременное половое созревание A. Опухоли яичников Б. Опухоли надпочечников B. Врожденная гиперплазия надпочечников гипоталамо-гипофизарной оси, и диагноз приходится устанавливать методом исключе ния. Почти у 50% соответствующих больных обнаруживают изменения электроэнцефа лограммы. Преждевременное появление вторичных половых признаков и овуляторных циклов с сопутствующим риском беременности может обусловливать значительные эмо циональные нарушения. Поэтому необходимо быстро начать лечение, которое предусмат ривает внутримышечное введение каждые 2—4 нед медроксипрогестерона ацетата в дозах 100—200 мг, чтобы подавить секрецию гонадотропинов. Такое лечение, как правило, уг нетает синтез эстрогенов и процесс овуляции, но иногда ведет к нарушению регуляции роста и преждевременному закрытию эпифизарных щелей и вследствие этого — к низко рослости. Для угнетения синтеза эстрогенов и подавления тем самым преждевременного полового созревания применяли аналоги Л ГРГ, причем первые результаты свидетельству ют, что они предупреждают также преждевременное заращение эпифизарных щелей.

В 10% случаев к преждевременному половому созреванию приводят органические за болевания головного мозга, включая опухоли (гипоталамические глиомы, астроцитомы, эпендимомы, герминомы и гамартомы), энцефалит, менингит, гидроцефалию, травмы го ловы, склероз серого бугра и нейрофиброматоз. Больных с такими нарушениями важно отличать от лиц с идиопатическим преждевременным половым созреванием, причем у боль ных, считавшихся «идиоматическими», иногда находят перечисленные опухоли. Правда, у большинства больных с достаточно тяжелыми органическими повреждениями, чтобы вызвать преждевременное половое созревание, имеются явные неврологические симпто мы. Поэтому в обследование всех больных с преждевременным пубертатом необходимо включать рентгенографию черепа и компьютерную томографию мозга. Успех лечения за висит от характера процесса, но хирургическая операция и облучение иногда помогают даже при опухолях, если их удается своевременно и правильно локализовать.

Редко причиной изосексуального преждевременного полового развития является ви рилизирующая врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидро ксилазы у девочек, лечить которых начали позже 4—8-летнего возраста. После начала за местительной терапии глюкокортикоидами у таких больных может проявляться истинное изосексуальное преждевременное половое созревание (см. гл. 325).

П р е ж д е в р е м е н н ы й п с е в д о п у б е р т а т. Преждевременным псевдопуберта том называют состояние, при котором у девочек вследствие повышенного образования эстрогенов происходит феминизация, но овуляции и циклических менструаций не возни кает. Наиболее часто причиной преждевременного псевдопубертата служат кисты или опу холи яичников, секретирующие эстрогены (гранулезотекаклеточные опухоли). Гранулезо текаклеточные опухоли в сочетании с полипозом кишечника и пигментацией слизистых оболочек встречаются при синдроме Пейтца—Егерса. К другим опухолям яичников, кото рые секретируют эстрогены (или андрогены, превращающи гея в эстрогены вне яичников), относятся дисгерминомы, тератомы, цистаденомы и карциномы (см. также гл. 296). Опу холи яичников можно обнаружить при ректоабдоминальном исследовании. Эффективны также ультразвуковое исследование, компьютерная томография и/или лапароскопия. Те ратомы и хориокарциномы яичников, а также другие карциномы, секретирующие ХГЧ, не вызывают преждевременного полового созревания у девочек, если только опухоль не секретирует одновременно эстрогены (ХГЧ или Л Г в отсутствие ФСГ не стимулируют про дукцию эстрогенов яичниками). Редко причиной изосексуального преждевременного по лового созревания бывают также феминизирующие опухоли надпочечников, которые либо непосредственно вырабатывают эстрогены, либо секретируют слабые андрогены, высту пающие в роли предшественников эстрогенов во внежелезистых тканях.


Кроме того, причинами преждевременного псевдопубертата могут быть следующие:

1) синдром Олбрайта—Мак-Кьюна (множественная фиброзная остеодисплазия), характе ризующийся гипергшгментацией кожных покровов (пятна цвета кофе с молоком), кистоз но-фиброзной дисплазией костей и преждевременным половым развитием. У некоторых из этих больных секреция гонадотропинов повышена, но у большинства отмечают низкие уровни этих гормонов и независимое от них преждевременное половое развитие. Иногда при этом синдроме наблюдается истинное преждевременное половое созревание (см. гл.

334);

2) первичный гипотиреоз, при котором возрастает секреция не только тиреотропин рилизинг-гормона (ТРГ), н° и других гипоталамических гормонов, что ведет к повыше нию уровня ФСГ и секреции эстрогенов яичников, часто на фоне галактореи;

3) синдром Сильвера, или врожденная асимметрия, сопровождающаяся низкорослостью и прежде временной феминизацией;

4) лечение средствами, содержащими эстрогены, включая при менение эстрогенсодержащих кремов по поводу сыпи или прием каких-либо эстрогенов внутрь.

Неполное изосексуальное преждевременное иоловоссозрева ние. Это такое состояние, когда преждевременно появляется какой-либо один признак полового созревания, причем эти признаки могут быть разными. Увеличение грудных желез у девочек, не достигших возраста 4 лет (преждевременное телархе), без других проявлений секреции эстрогенов и без преждевременного созревания скелета относят за счет временно го повышения чувствительности к тем небольшим количествам эстрогенов, которые при сутствуют в крови до полового созревания. Это состояние обычно не прогрессирует и исче зает спонтанно. Иногда раньше обычного начинается рост волос в подмышечных впади нах и/или на лобке (так называемые п р е ж д е в р е м е н н ы е а д р е н а р х е и п у б а р х е) без появления других вторичных половых признаков. Это обусловлено секрецией ан дрогенов надпочечниками и представляет собой вариант нормального полового созрева ния. От синдромов вирилизации он отличается отсутствием клиторомегалии. В таких слу чаях лечения не требуется и половое созревание укладывается в средние сроки.

Гетеросексуальное преждревременнос половое созревание. Вирилизация у девочек пре пубертатного возраста обусловливается обычно врожденной гиперплазией надпочечни ков или секрецией андрогенов опухолями яичников или надпочечников. Проявления ви рилизации описаны в гл. 46. У девочек с врожденной гиперплазией надпочечников вири лизация служит обычно главной причиной сомнений в половой принадлежности (см. гл. 333).

Обследование больных с преждевременным половым созреванием. Обследование по поводу преждевременного полового развития включает тщательный сбор анамнеза и ме дицинское освидетельствование с применением ректоабдоминального исследования, уль тразвукового исследования области живота, оценки костного возраста и определения уров ня гонадотроиинов (а также андрогенов или эстрогенов но показаниям). При подозрении на неврологические нарушения, если нет признаков опухоли яичников или надпочечни ков, показаны рентгенография черепа и дальнейшие диагностические исследования.

Репродуктивный возраст Нарушения менструального цикла. П а т о л о г и ч е с к и е м а т о ч н ы е кровоте ч е н и я. В период между менархе и менопаузой почти у каждой женщины происходит одно или несколько патологических маточных кровотечений. Это любые кровотечения, различающиеся по периодичности, длительности или объему от таковых при нормальном менструальном цикле. Для описания характера таких нарушений использовали различ ные термины — «м е н о р р а г и я» (гиперменорея), « м е т р о р р а г и я » и « м е н о м е т р о р р а г и я»). Логичнее, однако, разделять патологические маточные кровотечения па связанные с овуляторными или ановуляторными циклами.

О в у л я т о р н ы е ц и к л ы. В норме менструальные кровотечения при овуляторных циклах спонтанны, регулярны, цикличны, предвидимы и зачастую сопровождаются ощу щением дискомфорта (дисменорея). Отклонения от этого при сохранении регулярности и предсказуемости циклов чаще всего обусловливаются органическими заболеваниями пу тей оттока. Например, регулярные, но удлиненные и обильные кровотечения в отсутствие общих заболеваний (гиперменорея) могут быть следствием патологии матки, в частности подслизистых лейкомиом, аденомиоза или полипоза эндометрия. Регулярные, цикличес кие, предвидимые менструации, характеризующиеся мажущимися или прозрачными вы делениями, называются г и п о м е н о р е е й. Они обусловлены обструкцией путей отто ка, как это наблюдается при внутриматочных спайках или рубцевании шейки матки. Кро вотечения, наблюдающиеся между регулярными овуляторными менструациями, нередко также обусловлены повреждениями шейки матки и эндометрия. Исключением из патоло гических маточных кровотечений, зависящих от органических заболеваний матки, явля ются случаи регулярных кровотечений с частотой, превышающей один раз через каждый 21 день (полименорея). Такие циклы могут представлять собой вариант нормы.

А н о в у л я т о р н ы е ц и к л ы. Маточные кровотечения, непредсказуемые по объ ему, срокам начала и продолжительности, обычно безболезненные, называют д и с ф у н к ц и о н а л ь н ы м и м а т о ч н ы м и к р о в о т е ч е н и я м и. Это нарушение связано н е с патологией матки, а с хронической ановуляцией и возникает при прерывании нормаль ной прогрессирующей последовательности фолликулярной и лютеиновой фаз, определяе мой доминантным фолликулом и образующимся из него желтым телом. Как отмечалось выше, нормальное маточное кровотечение при овуляторных циклах обусловливается пре кращением влияния прогестерона;

для его начала требуется предварительная подготовка эндометрия эстрогенами (при проведении пробы с отменой прогестерона у кастрирован ных женщин или женщин в постклимактерическом периоде кровотечения, как правило, не возникает).

Дисфункциональные маточные кровотечения наблюдаются у женщин, у которых на рушена синхронность активности отдельных звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичнико вой системы, необходимой для регулярных овуляторных циклов. Это чаще всего бывает в начале и конце репродуктивного периода, но иногда и как следствие временных стрессов, вызванных интеркуррентными заболеваниями.

С другой стороны, в основе первичных д и с ф у н к ц и о н а л ь н ы х м а т о ч н ы х к р о в о т е ч е н и й могут лежать по крайней мере три патофизиологических механизма.

I. К р о в о т е ч е н и е, с в я з а н н о е с о т м е и н о й э с т р о г е н о в, возникает при отмене ранее назначенных эстрогенов кастрированным женщинам или женщинам в пост климактерическом периоде. Как и при других дисфункциональных маточных кровотече ниях, это менструальное кровотечение обычно безболезненно.

2. К р о в о т е ч е н и е п р о р ы в а, в ы з в а н н о е э с т р о г е н а м и, возникает при длительной постоянной стимуляции эндометрия эстрогенами, которая не прерывается цик лами повышения и угасания секреции прогестерона. Это наиболее часто встречающееся дисфункциональное маточное кровотечение, оно обусловлено ановуляцией, сопровожда ющейся хронической ациклической продукцией эстрогенов, как это наблюдается у жен щин с болезнью поликистозных яичников. В анамнезе у таких женщин можно найти упо минание о нерегулярных, непредсказуемых менструациях, олигоменорее или аменорее (см.

ниже). Кроме того, хровотечение эстрогенного прорыва может возникать у женщин с ги погонадизмом, хронически (без перерыва) получающих эстрогены, или у женщин с эстро генсекретирующими опухолями яичника. Кровотечение эстрогенного прорыва может быть очень сильным и непредсказуемым по продолжительности, объему и времени возникнове ния. Характерно истончение эндометрия, поскольку в интервале между кровотечениями он не успевает восстановиться полностью.

3. К р о в о т е ч е н и е п р о р ы в а, в ы з в а н н о е п р о г е с т е р о н о м, возникает при чрезмерно высоком отношении уровней прогестерона и эстрогенов, например, у жен щин, длительно пользующихся низкодозовыми пероральными контрацептивами.

Обследование больных с дисфункциональными маточными кровотечениями в репро дуктивном периоде начинают с тщательного опроса о характере предшествующих мен струаций и возможной гормональной терапии в прошлом. Причем необходимо исклю чить кровотечения из прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища или шейки матки. В случае маточного кровотечения следует исключить также возможность нарушений, свя занных с беременностью, такие как аборт или эктопическую беременность. Если дисфун кциональное маточное кровотечение установлено, рациональный подход к лечению за ключается в следующем. При первом появлении дисфункционального кровотечения, если оно не слишком обильно и не сопровождается дискразией, больную можно оставить под наблюдением: Умеренно тяжелое кровотечение можно купировать относительно высоки ми дозами эстрогенных пероральных контрацептивов, назначаемых в течение 3 нед. Эф фективен также прием 3—4 пилюль ниэкодозовых пероральных контрацептивов в день в течение 1 нед с последующим уменьшением количества пилюль до обычной дозы на про тяжении 3 нед. При более тяжелом маточном кровотечении необходимы госпитализация, постельный режим и внутримышечные инъекции эстрадиола валерата (10 мг) и 17а-гид роксипрогестерона капроата (500 мг), а также внутривенные или внутримышечные введе ния конъюгированных эстрогенов (25 мг). После первых неотложных мер следует назна чить препараты железа, а рецидив кровотечения предотвратить приемом пероральных кон трацептивов в течение 2—3 мес (или более, если нежелательна беременность). В других случаях каждые 2—-3 мес можно индуцировать менструации пероральным приемом 10 мг медроксипрогестерона ацетата 1 или 2 раза в день в течение 5 дней. Если гормональная терапия не купирует маточное кровотечение, необходимо провести биопсию эндометрия или расширение шейки с выскабливанием. Вообще у женщин с риском рака эндометрия (т. е. приближающихся к возрасту менопаузы или с массивным ожирением) показано взя тие проб маточной ткани еще до назначения гормональной терапии. У овулирующих жен щин репродуктивного возраста рак эндометрия возникает редко.


Аменорея. Аменореия—это отсутствие менархе у девочек, достигших 16-летнего возраста, независимо от выраженности вторичных половых признаков, или отсутствие менструаций на протяжении 6 мес у женщин с ранее периодическими менструациями. Од нако необходимо обследовать и женщин, не удовлетворяющих этим критериям, если: 1) больная и/или члены ее семьи обеспокоены таким состоянием;

2) у 14-летней девочки не развиты грудные железы или 3) отмечается неопределенность половой принадлежности или вирилизация (см. гл. 333). Различают аменорею первичную (у женщин, никогда не менструировавших) и вторичную (у женщин, у которых какое-то время менструации были, а затем прекратились). Как первичную, так и вторичную аменорею могут вызвать некото рые заболевания. Например, у большинства женщин с дисгенезией гонад диагностируют первичную аменорею, но иногда у них сохраняется несколько фолликулов и какое-то вре мя происходит овуляция, так что иногда возможна беременность. Для больных с хрони ческой ановуляцией (болезнь поликистозных яичников) чаще характерна вторичная аме норея, но иногда наблюдается и первичная. Поэтому деление аменореи на первичную и вторичную помогает дифференциальной диагностике меньше, чем классификация, осно ванная на исходных физиологических причинах: 1) анатомических дефектах;

2) недоста точности яичников и 3) хронической ановуляции с наличием или отсутствием эстрогенов.

А н а т о м и ч е с к и е д е ф е к т ы. Препятствовать менструальным кровотечениям могут различные анатомические или структурные дефекты женских половых путей. Эти дефекты могут заключаться в слипании или сращении половых губ, что часто связано с нарушениями полового развития, в частности с женским псевдогермафродитизмом (врож денная гиперплазия надпочечников или действие материнских андрогенов in utero) (см.

гл. 333). Причиной аменореи могут быть также врожденные дефекты влагалища, неперфо рированная девственная плева и поперечные влагалищные перегородки. У таких женщин менструальная кровь скапливается за барьером и могут возникать циклические боли в жи воте.

Наблюдают также агенезию мюллеровых структур (синдром Майера—Рокитанско го—Кюстера—Хау:ера) (см. гл. 333), уступающую по частоте в качестве причины первич ной аменореи только дисгенезии гонад. Женщины с этим синдромом обладают кариоти пом 46, XX, у них хорошо развиты вторичные половые признаки и нормально функцио нируют яичники, но влагалища у них нет либо оно резко гипоплазировано. Матка пред ставлена лишь рудиментарными тяжами рогов с обеих сторон, но если в них есть эндомет рий, то, как и при других формах обструкции путей оттока, могут возникать циклические боли в животе и скопление крови. У 30% больных имеются анатомические нарушения мо чеполовых путей и у 10% аномалии скелета, главным образом позвоночника. При поста новке диагноза важно отличить больных с агенезией мюллеровых структур от таковых с полной тестикулярной феминизацией, при которой генетические мужчины (46,Х Y) с тести ' кулами дифференцируются у лиц с женским фенотипом, имеющих слепо заканчивающееся влагалище и не имеющих матки. У лиц с тестикулярной феминизацией грудные железы развиты по женскому типу, но плохо растут волосы под мышками и на лобке. Это заболе вание обусловлено дефектом внутриклеточного цитоплазматического белка-рецептора андрогенов, что приводит к выраженной резистентности к действию тестостерона (см. гл.

333). Тестикулярную феминизацию можно диагностировать., если в сыворотке будет обна ружен уровень тестостерона, характерный для мужчин, или кариотип 46.XY, тогда как диагноз агенезии мюллеровых структур ставят по кариотипу 46.XX, двухфазной базаль ной температуре тела, характерной для овулирующих женщин, и повышенному уровню прогестерона во время лютеиновой фазы.

Редко причиной отсутствия матки у фенотипических женщин с кариотипом 46.XY и отсутствием полового созревания служит так называемый синдром тестикулярной регрес сии или тестикулярной агенезии (см. гл. 333).

К другим видам патологии матки, которые вызывают аменорею, относится обструк ция шейки матки вследствие рубцевания или стеноза, часто возникающая в результате хи рургической операции, электрокоагуляции или криотерапии. После выскабливания (обыч но цр поводу послеродового кровотечения или с целью терапевтического аборта), ослож ненного инфекцией, может возникнуть деструкция эндометрия (синдром Ашермана). Этот диагноз подтверждают гистеросальпингографией или обнаружением при гистероскопии рубцевания или спаек эндометрия.

При нарушении путей оттока показано хирургическое вмешательство. Восстанови тельная операция при агенезии влагалища приводит к появлению нормальных менструа ций и возможности забеременеть только при наличии интактной матки.

Н е д о с т а т о ч н о с т ь я и ч н и к о в. Первичная недостаточность яичников сопро вождается повышением содержания гонадотропинов в плазме и может быть вызвана ря дом причин. Наиболее частая причина — д и с г е н е з и я г о н а д, при которой отсут ствуют зародышевые клетки и яичники замещены фиброзными тяжами (см. также гл. 60 и 333). Женщин с дисгинезией гонад можно разделить на две группы по кариотипу. Чаще данная патология обусловлена делецией генетического материала в Х-хромосомах (при мерно 60% случаев дисгенезии гонад). Кариотип 45,Х находят почти у 50% больных, при чем у большинства из них имеются соматические дефекты, включая низкорослость, шей ные складки, куриную грудь и сердечно-сосудистые нарушения, в совокупности называе мые фенотипом Тернера. У остальных больных с измененными Х-хромосомами находят хромосомный мозаицизм со структурными нарушениями X-хромосомы или без таковых.

Наиболее частая форма мозаицизма — это 45,Х/46,ХХ. У больных с кариотипом 45,Х опу холи половых желез возникают редко, но у жещин с хромосомным мозаицизмом с участи ем Y-хромосомы встречаются злокачественные опухоли гонад. Поэтому во всех случаях аменореи, обусловленной недостаточностью яичников, следует проводить хромосомный анализ и при наличии Y-хромосомы гонадные тяжи необходимо удалять. Примерно у 90% лиц с дисгенезией гонад вследствие делеции генетического материала в Х-хромосоме ни когда не бывает менструальных кровотечений, а у остальных 10% сохраняется достаточ ное число фолликулов, чтобы возникали менструации, а в редких случаях — и беремен ность. Продолжительность менструального и репродуктивного периода у таких женщин всегда укорочена.

Около 10% женщин с двусторонними тяжами вместо гонад имеют нормальный карио тип 46,XX или 46.XY;

в таких случаях говорят о ч и с т о й д и с г е н е з и и г о н а д. Из за дефицита эстрогенов преждевременного заращения эпифизарных щелей у таких боль ных не происходит, и при наличии нормального хромосомного набора рост их либо нор мален, либо выше среднего. Чистая дисгенезия гонад не является фенотипически или хро мосомно гомогенным состоянием. Ряд случаев обусловлен сцепленными с Х-хромосомой или аутосомными генетическими дефектами. Другие возможные причины включат хро мосомный мозаицизм, ограниченный тканью половых желез, и деструкцию зародышевой ткани in utero под действием инфекций и других факторов внешней среды. Примерно у 10% таких лиц с кариотипом 46.XY развиваются признаки вирилизации, включая клито ромегалию;

частота появления опухолей в гонадных тяжах у них повышена. Поэтому при наличии Y-хромосомы, как отмечалось выше, гонадные тяжи следует профилактически удалять. Примерно у 60% женщин с кариотипом 46.ХХ менструаций не бывает, а у осталь ных они появляются один или несколько раз, и иногда эти женщины могут забеременеть.

К другим причинам недостаточности яичников и аменореи относят дефицит 17ос-гид роксилазы или 17,20-десмолазы, преждевременную яичниковую недостаточность, синд ром резистентное™ яичников, химиотерапию или лучевое лечение по поводу злокачествен ных новообразований. Д е ф и ц и т 17 а-г и д р о к с и л а з ы характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом и гипертензией, которая связана с повышенной про дукцией дезоксикортикостсрона (ДОК), тогда как у женщин с дефицитом 17,20-десмолазы первичная аменорея и половой инфантилизм наблюдаются на фоне нормального артери ального давления (см. гл. 325и333). П р е ж д е в р е м е н н у ю я и ч н и к о в у ю н е д о с т а т о ч н о с т ь, или п р е ж д е в р е м е н н у ю м е н о п а у з у, диагностируют у тех женщин, у которых менструации прекратились в возрасте до 40 лет. В этом случае яичники напоминают таковые у женщин в постклимактерический период, а именно содержат очень мало или вообще не содержат фолликулов вследствие ускоренной их атрезии. Преждевре. менная недостаточность яичников, обусловленная антителами к овариалыюй ткани, мо жет быть одним из компонентов полигландулярной недостаточности, включающей еще и недостаточность надпочечников, гипотиреоз и другие аутоиммунные нарушения (см. гл.

334). Редкой формой яичниковой недостаточности является с и н д р о м р е з и с т е н т но с т и я и ч н и к о в. В этом случае в яичниках содержится много фолликулов, но их развитие останавливается до антральной стадии, возможно, из-за резистентности первых к действию ФСГ. Чтобы отличить это состояние от 46,ХХ-варианта чистой дисгенезии гонад, при котором также не происходит полового созревания, необходимо проводить биопсию яичников. Однако с клинической точки зрения такая дифференциация бесполез на, поскольку в обоих еггучаях лечение по поводу бесплодия обычно неэффективно.

Х р о н и ч е с к а я а н о в у л я ц и я. Хроническая ановуляция служит причиной мно гих (80% или более) эндокринологических нарушений в гинекологии. У женщин с хрони ческой ановуляцией не происходит спонтанной овуляции, но при адекватном лечении ову ляция возможна. Яичники таких больных неспособны циклически секретировать эстроге ны. Нужно отличать женщин, у которых продукция эстрогенов достаточна, чтобы после тера пии прогестероном возникло кровотечение отмены, от больных, у которых не вырабатывается такое количество эстрогенов, чтобы появилось кровотечение, связанное с отменой прогестеро на, у которых часто наблюдается дисфункция гипотапамо-гипофизарной системы.

Х р о н и ч е с к а я а н о в у л я ц и я в п р и с у т с т в и и э с т р о г е н о в. О женщи нах с хронической ановуляцией, у которых после введения прогестерона возникает крово течение отмены, говорят, что они находятся в состоянии «эструса», обусловленного ацик лической продукцией эстрогенов (в основном эс фона) вследствие внежелезистой арома тизации присутствующего в крови андростендиона. Этот синдром называют б о л е з н ь ю п о л и к и с т о з н ы х я и ч н и к о в (БПКЯ). Он характеризуется бесплодием, гирсутиз мом, ожирением и аменореей или олигоменореей. Если у больных с БПКЯ и появляются спонтанные маточные кровотечения, нельзя предсказать их начало, продолжительность и объем. Иногда они могут быть тяжелыми. Дисфункциональные маточные кровотечения обусловливаются, как правило, эастрогеновым прорывом (см. выше).

Это заболевание, которое может передаваться по наследству как аутосомно-доминан тный или сцепленный с Х-хромосомой признак, впервые описано Стейном и Левеиталем как характеризующееся увеличенными поликистозными яичниками. Однако в настоящее время известно, что данный синдром и сопутствующие ему эндокринные нарушения обус ловлены разнообразными патологоанатомическими изменениями в яичниках, причем лишь некоторые из них приводят к увеличению этих желез и ни одно не является патогномонич ным. Чаще всего обнаруживают белые гладкие склеротические яичники с утолщенной кап сулой, множеством кист фолликулов, находящихся на разных стадиях атрезии, гиперпла зией теки и малым числом (или полным отсутствием) белых тел. В других случаях в яични ках находят гипертекоз, при котором строма гиперплазирована и может содержать пере груженные липидами лютеиновые клетки. Таким образом, БП КЯ — это клинический ди агноз, базирующийся на сочетании хронической ановуляции с различной выраженностью признаков избытка андрогенов.

Гипоталамус и гипофиз • Ациклическая продукция эстрогенов (эстрона) • Уровень ЛГ • плазме (Стимуляция Жировая клеток стромы Яичник ткань и теки «Циклическая секреция эстрогене! (эстрадиола) Ожирение ^Секреция андрогенов яичниками Избыток андрогенов t Андрогены надпочечник»

Рис. 331-7. Предполагаемый механизм инициации и поддержания хронической ановуля ции при болезни поликистозных яичников (БПКЯ).

Инициирующим моментом может служить избыток надпочечниковых андрогенов вне яичников. Лече ние больных с БПКЯ предполагает размыкание этого порочного круга в различных точках. (По S S С Yen a*R.BJaffe. 1986: U. Goebelsinan, in: D.R.Mishell Jr. a. V. Davajan.) У большинства женщин с БПКЯ первая менструация появляется в ожидаемое время, но предсказать начало маточных кровотечений, их продолжительность и объем невозмож но. Аменорея наступает через разное время, хотя у некоторых больных она бывает и пер вичной. Признаки избытка андрогенов (гирсутизм) появляются обычно ко времени ме нархе. Существует мнение, что это заболевание возникает как усиленное адренархе у дево чек с ожирением (рис. 331 -7). Сочетание повышенного уровня надпочечниковых андроге нов с ожирением должно было бы приводить к усиленному образованию эстрогенов вне яичников и создавать ациклическую цепь положительной обратной связи с секрецией Л Г и отрицательной обратной связи с секрецией ФСГ. В результате отношение Л Г/ФСГ в плаз ме должно было бы превышать 2, что характерно для данного состояния. Повышенный уровень ЛГ мог бы затем приводить к гиперплазии клеток стромы и теки в яичниках и увеличивать продукцию андрогенов, что в свою очередь обеспечивало бы приток субстра тов для периферической ароматизации и поддерживало хроническую ановуляцию. В дале ко зашедших случаях главным источником андрогенов служат яичники, но и надпочечни ки могли бы продолжать секретировать чрезмерные количества этих соединений. Чем боль ше выражено ожирение, тем сильнее должна была бы проявляться эта последовательность событий, поскольку клетки жировой ткани ароматизируют андрогены в эстрогены, кото рые в свою очередь усиливают неадекватную секрецию Л Г за счет механизма положитель ной обратной связи.

Следовательно, основное нарушение при БПКЯ — это неадекватность одного из сиг налов, поступающих с периферии в гипоталамо-гипофизарную систему. Действительно, последняя нормально реагирует на высокий уровень эстрогенов, а антиэстрогены, также как кломифенцитрат, могут индуцировать овуляцию. Нарушение сохраняется вследствие повышенного содержания эндорфинов и ингибина в плазме. Представление о том, что глав ный дефект заключается в неадекватности сигналов, подтверждается результатами иссле дования яичников. Яичниковые фолликулы у женщин с БПКЯ обладают низкой арома тазной активностью, но под влиянием ФСГ ароматазная активность в них может норма лизоваться. Таким образом, ановуляция обусловливается не патологией яичников, а недо статочностью ФСГ и избытком ЛГ. Между СПКЯ, или гипертекозом, папиллярно-пиг ментной дистрофией кожи и сахарным диабетом вследствие инсулинорезистентности су ществует связь. Однако механизмы этой связи остаются неясными.

10—1340 Лечение при БПКЯ направлено на разрыв самоподдерживающегося порочного круга и может осуществляться проведением некоторых мер, таких как снижение секреции андро генов яичниками (клиновидная резекция или прием пероральных контрацептивов), умень шение периферического образования эстрогенов (снижение массы тела), усиление секре ции ФСГ [введение кломифена, менонаузного гонадотропина человека (МГЧ) или Л ГРГ (гонадорелина) с помощью портативного инфузионпого насоса]. Выбор способа лечения зависит от клинических данных и желаний больной. При ожирении следует попытаться снизить массу тела. Если нет гирсутизма и женщина не хочет забеременеть, можно перио дически индуцировать менструации отмены, назначая каждые 2—3 мес медроксипрогес терона ацетат;

такое лечение предотвращает гиперплазию эндометрия. Если наблюдается гирсутизм, но у женщины нет желания забеременеть, продукцию андрогенов яичниками (и, возможно, надпочечниками) можно подавить комбинированными эстроген-прогесто геновыми пероральными контрацептивами. Комбинированные пероральные контрацеп тивы показаны также при длительном и массивном менструальном кровотечении. После ликвидации избытка андрогенов с гирсутизмом можно бороться с помощью бритья, депи ляторов или электролиза (см. гл. 46). Если женщина хочет забеременеть, необходима ин дукция овуляции. В этом случае показан кломифенцитрат, который вызывает овуляцию у 75% больных, а у остальных успеха можно достичь с помощью МГЧ, гонадорелина или клиновидной резекции.

Хроническая ановуляция в присутствии эстрогенов возможна при опухолях яични ков. Это гранулезотекаклеточные опухоли, опухоль Бреннера, кистозные тератомы, сли зистые цистаденомы и опухоли Крукенберга (см. гл. 296). Эти опухоли либо сами секрети руют избыточные количества эстрогенов, либо продуцируют андрогены, ароматизирую щиеся вне яичников. В результате возникают хроническая ановуляция и клиническая кар тина БПКЯ. Иногда при гистологическом исследовании участков яичника, не поражен ных опухолью, обнаруживают характерные для БПКЯ изменения. К другим причинам хронической ановуляции в присутствии эстрогенов относятся чрезмерная продукция ан дрогенов надпочечниками и различные нарушения функции щитовидной железы.

Х р о н и ч е с к а я а н о в у л я ц и я в о т с у т с т в и е э с т р о г е н о в. У женщин с хронической ановуляцией, у которых продукция эстрогенов понижена или отсутствует, а после введения прогестерона не появляется кровотечение отмены, обнаруживают гипого надотронный гипогонадизм, обусловленный либо патологией самого гипофиза, либо од ним из функциональных нарушений центральной нервной системы.

И з о л и р о в а н н ы й г и п о г о н а д о т р о п н ы й г и п о г о н а д и з м, сочетаю щийся с нарушением обоняния (патология обонятельных луковиц), известен как синдром Каллмена(см. гл. 321 и 330). У женщин с этим синдромом не происходит полового разви тия;

по внешнему виду они напоминают евнухов, и у них, по-видимому, нарушен синтез или секреция Л ГРГ. Нарушение секреции Л ГРГ и проявления гипогонадотроиного гипо гонадизма могут вызывать поражения гипоталамуса, включая краниофарингиому, гер миному (пинеалому), глиому, болезнь Хенда—Шюллера -Крисчена, тератомы, эндодер мальные опухоли синуса, туберкулез, саркоидоз и метастазы опухолей иной первичной локализации, сдавливающие или разрушающие гипоталамус. Гипоталамнческую амено рею и недостаточность секреции гормона роста, АКТГ и тиреоидных гормонов могут обус ловливать также травмы и облучение цен тральной нервной системы.



Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 | 16 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.