авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 14 | 15 || 17 | 18 |   ...   | 23 |

«Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition ...»

-- [ Страница 16 ] --

Механизм действия фармакологических средств различен. Некоторые либо непосред ственно действуют как эстрогены, либо повышают активность эстрогенов в плазме, как это происходит, например, у мужчин, получающих диэтилстильбэстрол по поводу рака предстательной железы, и у транссексуалов при подготовке к оперативному изменению пола. Особенно чувствительны к эстрогенам мальчики и молодого возраста мужчины, у которых гинекомастия может появиться после применения содержащих эстрогены мазей или потребления молока и мяса получавших эстрогены животных. Гинекомастия вследст вие приема препаратов наперстянки возникает обычно как результат эстрогеноподобного побочного действия этих препаратов, но, по мнению автора, в таких случаях увеличение молочных желез у мужчин связано, как правило, с нарушением печеночных функциональ ных проб. Иллюстрацией второго механизма действия лекарственных веществ, приводя щего к гинекомастии, служит эффект гонадотропинов (в частности, при опухолях, секрети рующих хорионический гонадотропин человека — ХГЧ), усиливающих секрецию эстро генов яичками. Некоторые средства вызывают гинекомастию, нарушая синтез (кетокона зол и алкилирующие агенты) и/или действие тестостерона, например, путем блокады свя зывания андрогенов с их цитозольными рецепторными белками в тканях-мишенях (спи ронолактон и циметидин). Наконец, к лекарственным средствам, вызывающим гинеко мастию не установленным еще образом, относятся бусульфан, этионамид, изониазид, ме тиддофа, трициклические анти депрессанты, пеницилламин, атакжедиазепам, марихуана и героин. В некоторых из этих случаев феминизация связана с влиянием фармакологичес ких средств на функцию печени.

Диагностическое обследование. Обследование больных с гинекомастией следует начать с тщательного опроса больного о применяемых им лекарственных средствах. Затем необ ходимо определить размер яичек и пальпировать их (если оба малы, нужно определить хромосомный кариотип;

если они асимметричны, следует выяснить наличие тестикуляр ной опухоли);

необходимо также исследование функции печени и провести эндокриноло гическое обследование, включая определение уровня андростендиона в сыворотке или 17 кетостероидов в суточной моче (обычно повышены при феминизации мадпочечникового генеза), эстрадиола в плазме (показатель информативен при повышении, но обычно оста ется нормальным), а также лютеинизирующего гормона (Л Г) и тестостерона в плазме. Если содержание Л Г повышено, а тестостерона понижено, диагностируют, как правило, тести кулярную недостаточность;

если понижено содержание и Л Г, и тестостерона, наиболее ве роятным диагнозом является первичное повышение продукции эстрогенов (например, ар ренобластома);

если же уровни обоих гормонов повышены, у больного имеется либо ре зистентность к андрогенам, либо гонадотропинсекретирующая опухоль.

С помощью этих разнообразных тестов надежный диагноз удается установить лишь у 50% (или меньше) больных, обращающихся по поводу гинекомастии. Это означает, что либо диагностические методы недостаточно тонки, чтобы позволить обнаружить легкие нарушения, либо многие причины могут носить транзиторный характер, либо, наконец, как считает N uttall, в некоторых случаях гинекомастия может быть нормальным, а не па тологическим явлением. Из-за трудности разграничения нормы и патологии гинекомас тия должна, вероятно, настораживать врача только в случае отсутствия в анамнезе приема лекарственных средств, болезненности молочных желез (указывающей на быстрый рост) или если размер желез превышает 4 см в диаметре. Во всех остальных случаях решение относительно необходимости эндокринологического обследования должно приниматься с учетом клинических проявлений. Например, обследованию подлежат все больные с гине комастией, сопровождающейся признаками недостаточной гидрогенизации.

Лечение. Если удается выявить и устранить первичную причину избыточной эстроге низации, размер молочных желез обычно быстро нормализуется. Однако если гинекомас тия существует длительное время (и вместо первоначальной гиперплазии протоков раз вился фиброз), после устранения основной причины клиническое состояние больного мо жет и не улучшиться. В таких случаях, а также если не удается ликвидировать первичную причину, рекомендуют хирургическое лечение. Хирургическое лечение показано лицам, испытывающим некоторые психологические и/или косметические трудности, при продол жающемся росте и подозрении на злокачественность процесса. Хотя относительный риск возникновения рака молочных желез у мужчин с гинекомастией и повышен, тем не менее он ворочается редко. Пожилым мужчинам, которым назначен диэтилстильбэстрол, можно рекомендовать профилактическое облучение молочных желез перед началом терапии, что надежно предотвращает гинекомастию и редко вызывает осложнения. В редких случаях, если гинекомастия сопровождается болевыми ощущениями и невозможно применить другие ме тоды лечения, может быть показана терапия антиэстрогенами, такими как тамоксифен.

Список литературы Галакторея Adler R. A. The evaluation of galactorrhea. — Am. J. Obstet. Gynecol., 1977, 127:569.

Chotiner H. C. et al. Lactose and casein content of nonpuerperal breast secretion. — J. Reprod.

Med., 1979,22:267.

Davcijan V. The significance of galactorrhea in patients with normal menses, oligomenorrhea, and secondary amenorrhea. — Am. J. Obstet. Gynecol., 1978,130:894.

Fronts A. G., IVilsonJ. D. Endocrine disorders of the breast. — In: Williams" Textbook of En docrinology, 7thedVEds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia,Saunders, 1985, pp. 402— 421.

Friedman S., Goldfein A. Breast secretion in normal women. — Am. J. Obstet. Gynecol., 1969, 104:846.

Gomel F. et al. Nonpuerperal galactorrhea and hyperprolactinemia. — Am. J. Med., 1977,62:648.

Kieinberg D. L. et al. Galactorrhea: A study of 235 cases, including 48 with pituitary tumors. — N. Engl. J. Med., 1977, 296:589.

KulskiJ. K. et al. Changes in the milk composition of nonpuerperal women. — Am. J. Obstet.

Gynecol., 1981,139:597.

Parkes D. Bromocriptine. — N. Engl. J. Med., 1979, 301:873.

Tolls G. Prolactin: Physiology and pathology. — Hosp. Prac. February 1980, p. 85.

Turksoy R. N. et al. Diagnostic and therapeutic modalities in women with galactorrhea. — Obs tet. Gynecol., 1980, 56:323.

Гинекомастия Anderson J. A., Groom J. B. Male breast at autopsy. — Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand., 1982,90:191.

N l-.nul. I. \ 1 e d. l l Sl'. 3ll.V7\-;

.

I'IIIIMHI II I:. ( j y n c i o i n a s l i a.

'iniiit\i d. 1. c t. i l. Р с г с Ш а п а н ь ;

_•!.• о ц е п i n d u c e d » \ n c c o m a -. u a Л c a s e i e j. o r l. Hi' J. P l a s l.

S i n s ;

.. I9N2. 3 5. 2 0 I'tint: I (/.. 'i\'i!\tni.1 /I. ! r.iluv riiu' ills.••.i«_T o t " t h e b r e a s t. In: W i l l i a m s " I e u b o o k o l T. n d o c r i i i i, l o. j y Vllu-J -l-iis J i). W I I M. I I. I ) W. I-'OMCI P h i l a d e l p h i a S a u i l d e r ^. I9K.\ p p. 4 0 4"! I (iiiifiH'ii I I ) i t ;

il P i r - e M m i ' d i b r e a s t i r r a d i a t i o n l o r p a t i e n t i w i t h c a r c i n o m a o f ' l h e p r o s t a t e.

.1. I.Vol.. ls71;

. i. n ! l ^ A rrilii.il revicu Hi1 VU:d. J A p r i l 1 4 7 9. p. 1119.

./.-//у с]л /Л Ii P a i n f u l : : y n e c o n i a M i a t r e a l c d w i t h t a n u i M l ' e i i.

Sicnoduwr (.' I'. Xitiuii /•'. 0. Cj\iii.'L0ina.-.tia in a h o s p i t a l i z e d m a l e p o p u l a t i o n. A m..1. M a !..

l % 4. 77 О.ЯЗ.

Sit:nil /•'. О ON nccMnia.slia as a p h y s i c a l f i i u l i n a in n o r m a l m e n..1 C l i n. I - j i d o c r i n o l. M e t a b..

1979.48:33».

/'oil A. ctal. Kctocona-olc blocks tcstoslcmntf synthesis. Arch. Intern. MeJ., 1982. 142:2137.

S'jiUmi B. ct al. Cancer of the male breast. A iliiru -year experience Am. Surg.. 1978. 44:86.

1 МЛВЛЗЗЗ НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Джип Д. BIUCOH, Джеймс Е. Гриффин III (Jean D. Wilson, James E. Griffin III) Половая дпффереинпронка iioc.ie.ioiiaiejibiibiii и упорядоченный процесс. X р о м о с о м н ы й и о л, формирующийся в момент оплодотворения, определяет г о на д н ы й п о л. а г о н а д и ы й и о л в спою очередь обусловливает раинп не ф е и о т и и и ч е с к о г о п о л а, предполагающего образование мужского пли женского мочеполового ап парата (1абл. 333-1). Изменения па любом л а п е этого процесса во время эмбриогенеза приводят к нарушениям половой дпфференпнроики. К известным причинам нарушения полового разит ия ОТНОСЯТСЯ изменения окружающей среды, например, при приеме вири личирующпх средств во время беременности, несемейные аберрации половых хромосом, например 45. Х-дисгенопя гопал, врожденные пороки развшия мпогофакторного генеза.

например болышшечво случае» гипоспадии. а также наследственные дефекты, обуслов ленные м\ та пням п одиночных i снов, например синдром i ее шкулярной феминизации.

Ограниченность знаний нозволяе! дан. лишь эмпирическую оценку характеру фнзио ло1 пческих нарушений при некоторых дефектах. Тем не менее с помощью комбинации методов генетического, фенотнпнческого и хромосомного анализа обычно удается уста новим» конкретный диагноз, определить пол п в нужных случаях произвести изменения фепопша.

Нормальная половая дифференцировка На нервом этапе половой дпфферешшровкп устанавливается хромосомный иол: пол гегерогамсты (XY) мужской, а гомогамсгы (XX) - женский. Затем примерно до 40-го дня беременности эмбрионы обоего пола развиваются одинаково. Вторая стадия половой дифференцнровки заключается в превращении недифференцированных гопал в яички или яичники. Днффсрепццровка гонад » яички опосредуется генами Y-хромосомы, один из к о т р ы х либо пденшчеп гену, кодирующему HY-аптигсн. либо тесно сцеплен с ним. За вершающий процесс фанс.тяция гонадного пола в фенотипический пол -зависит от 1 in ia образовавшихся гонад плода и их эндокринной секрец ш. Развпгпефеиотиппчсского пола приводи г к формированию мужского и женского мочеполового аппарата.

Внутренние половые органы обра (уюк.я из вольфовых и мюллеровых протоков, ко юрыена ранних ста днях эмбрионально! о развития обоих и лов расположены рядом (рис.

333-1. а). V зародышей мужско! о пола вольфовы проюкн лаки начало нрн.'ипкам яичка, семяиыиосяшпм протокам и семенным ну шрька.ч. а мюллеровы проюкн исчезают. У эм брионов женскою по la in \:юл.тероны\ протоков ра питаю[ся маючные 1р)'бы. матка п верхняя часп. влагалища, а нольфовь;

проюкн pei ресспрукч'. Наружные гешиалпи и \ реiра \' п.мдов ооое: о in', la р;

;

звпплюи'Я in oomcii закладки • poi спиia.ii.noro синуса и Г,1 6 111 ]i.i 333-1. K'.inrr 1|фик':Ц|| нарушений iio.iouaro punniiinii у че.кшека Нарушения хромосомного пола Синдром Клайнфелтера Мужчины с карнопшом XX Дисгенечня гонад Смешанная дисгене:шя гонад Истинный 1 ермафроднтизм Нарушения гонадного пола Чистая лпегенезня гонад Синдром отсутствия тестикул Нарушения фенотиппческого пола Женский псевдогермафродитичм Врожденная гиперплазия надпочечников Женский нсевдогермафродитизм вненадпочечникового генеза Нарушения развития мюллеровых протоков Мужской пеевдогермнфроднтнзм Нарушения синтеза андрогенов Нарушения действия андрогсиов Синдром персистенцни мюллеровых протоков Нарушение развития мужских, гениталий полового бугорка, складок и вздутий (рис. 333-1, б). Урогспитальпый синус у плода муж ского пола дает начало предстательной железе и простатической части уретры, а у плода женского пола — уретре и части влагалища. Из полового бугорка образуется головка по лового члена у плодов мужского пола и клитор у плодов женского нола. Урогенитальные вздутия превращаются в мошонку или большие половые губы, а половые складки — в малые подовые губы или сливаются, образуя мужскую уретру и ствол полового члена.

Если яички отсутствуют, как, например, у нормальных эмбрионов женского пола или у мужских зародышей, кастрированных до начала фенотипической дифференцировкн, развитие фенотипического пола происходит но женскому направлению. Таким образом, маскулинизация плода — это положительный результат действия гормонов эмбриональ ных половых желез, тогда как развитие по женскому типу не требует присутствия гонад.

Половой фенотип в норме соответствует хромосомному полу. Иными словами, хромосом ный пол определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь контролирует феноти ппческийпол.

Формирование мужского фенотипа обусловливается действием трех гормонов. Два из них — вещество, ингибируюшее мюллеровы протоки, и тестостерон — это секреторные продукты эмбриональных яичек. Вещество, ингибируюшее мю;

|леровы протоки, представ ляет' собой белковый гормон, который вызывает обратное развитие мюллеровых протоков и, следовательно, предотвращает формирование матки и маточных труб у эмбрионов муж ского пола. Тестостерон непосредственно стимулирует дифференцировку производных вольфовых протоков и служит предшественником третьего эмбрионального гормона — днгидротес i остерона (см. гл. 330). Дигидротсстостерон, который образуется из присутству ющего в крови тестостерона, индуцирует формирование мужской уретры, предстательной железы, полового члена и мошонки. Таким образом, во время внутриутробной жизни тсс тос герои и ;

шгидротестостерон вызывают образование акцессорных органов мужской рсп родук 1 ивный системы, действуя через тот же внутриклеточный механизм, который опос редует их эффекты в дифференцированных тканях (см. гл. 330).

Гонада Придаток яичка Яичко •Семявыносящий проток пузырек Предстательная железа Женщина Мужчина бугорок вздутие Уретральная складка и борозда Головка полового члена Ствол полового-члена Мошонка Пеноскротальный шов Женщина Мужчина Рис. 333-1. Нормальная половая дифференцировка.

а — внутренние половые органы;

б — наружные половые органы.

Секреция тестостерона эмбриональными тестикулами достигает максимума к 8— 10-й неделе беременности, а формирование полового фенотипа завершается в основном к кон цу I триместра. На поздних стадиях беременности у плодов женского пола происходят раз витие фолликулов в яичниках и созревание влагалища, а у плодов мужского пола — опу щение яичек и рост наружных гениталий.

Т а б л и ц а 333-2. Клинические проявления нарушений хромосомного пола Хромосомные Наружные гени- Внутренние генита- Примечания Развитие гонад Нарушение Развитие молочных желез лии талии аберрации муж- Нормальные муж- инекомастия Нормальные Синдром 47,ХХУили Замое частое нарушение иалинизирован Клайнфелтера ские 46, XY/ ские поповой дифференци ные яички 47.XXY ровки, высокий рост Рост ниже нормы для То же Тоже То же Тоже Мужчина с ка- 46, XX мужчин;

повышенная риотипом XX частота гипоспадии, сход ство с синдромом Клайнфелтера. Может быть семейным Гонадальные тяжи Незрелые женские Гипоплазирован- Незрелые Низкорослость и мно Дисгенезия го- 45, X или ные женские жественные соматические над (синдром 46, XX/ аномалии. Может быть 45,X Тернера) 46,XX со структурными нарушениями Х-хромо сомы мужскому Вторая по распростра Яички и гона- Варьируют, но Матка, влагалище Обычно по 46, XY/ Смешанная ненности причина сомни почти всегда сом- и одна маточная типу дальные тяжи 45, X или дисгеиезия тельных гениталий у ново нительны;

60% вое- труб;

а 46, XY гонад рожденных;

часты опу питываются как холи девочки Может быть семейным Яички и яичники Варьируют, но Обычно матка и Гинекомастия в 75% Истинный гер- 46, XX или или овотестис сомни- урогенитальный случаев обычно мафродитизм 46,XYHJTH тельны;

60% вос- синус;

протоки мозаицизм как соответствуют питываются гонадам мальчики Нарушения хромосомного пола Нарушения хромосомного пола (табл. 333-2) возникают при изменении числа или стро ения Х- или Y-хромосом (см. гл. 60).

Синдром Клайнфелтера Клинические проявления. Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным гипо гонадизмом (маленькие твердые яички), азооспермией, гинекомастией и повышенным уров нем гонадотропинов в плазме мужчин с двумя или более Х-хромосомами. Кариотип — чаще 47, XX Y (классическая форма) или мозаицизм 46, XY/47, XXY. Этот синдром пред ставляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встреча ется с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин.

В препубертатном возрасте у больных отмечают маленькие тестикулы, но в остальном они выглядят нормально. После полового созревания болезнь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда недостаточной гидрогенизацией (табл. 333-3). Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспер мия. Яички небольшие, плотные, длиной менее 2 см (всегда меньше 3,5 см), что соответ ствует объему 2 мл (12 мл). Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней части туловища. Гинекомастия появляется обычно в отрочестве и, как правило, с обеих сторон;

молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру (см. гл. 332). От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расшире нием вен. Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адап тации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких.

Риск возникновения рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин). Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин.

По результатам исследования хромосомного кариотипа в лейкоцитах периферичес кой крови установлено, что мозаичным вариантом синдрома страдают около 10% боль ных. Частота этого варианта, по-видимому, занижена, так как хромосомный мозаицизм может иметь место только в тестикулах, а кариотип периферических лейкоцитов — оста ваться нормальным. Мозаичная форма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY, и яички могут сохранять нормальные размеры (см. табл. 333-3). Эндокринные Т а б л и ц а 333-3. Характеристика больных с классическим и мозаичным вариантом син дрома Клайнфелтера' Признак 46, XY/47.XXY.% Изменение гистологии яичек 73* Уменьшение длины яичек 50 Азооспермия Сниженный уровень тестостерона Уменьшение роста волос на лице ЗЗ Повышенный уровень гонадотропинов Сниженная половая функция 33* Гинекомастия Уменьшение роста волос под мышками Уменьшенная длина полового члена Таблица основана на результатах обследования 519 больных с кариотипом XX и кариотипом X Y/XX Y — больного.

Вероятность различий р0,05 или еще выше.

Из Gordon et al.

Нерасхождение Нерасхождение в мейозе у отца Норма в митозе Первичный сперматоцит Нерасхождение О to Вторичный -А--Л епврматочит Эмбрион 46, XX 46, XV 47, XXV 45, X 46, XW47, XXV нормальная нормальный классический синдром мозаичная форма женщина мужчина синдром Тернера синдрома Клайнфелтера Клайнфелтвра Рис. 333-2. Схема нормального сперматогенеза и оплодотворения.

Показаны эффекты нерасхождения в мейозе и митозе, что приводит к формированию классического синдрома Клайнфелтера. синдрома Тернера и мозаичной формы синдрома Клайнфелтера. Схема не изменится, если нарушения будут происходить в процессе оогенеза.

нарушения также выражены слабее, а гинекомастия и азооспермия встречаются реже. Боль ше того, больные с мозаицизмом иногда могут сохранять фертилыюсть. У некоторых из них,уз-за незначительности физических отклонений от нормы можно и не заподозрить правильного диагноза.

Описано еще около 30 вариантов кариотипа при синдроме Клайнфелтера, как без мо заицизма (XXY Y, XXX Y и ХХХХ Y), так и с мозаицизмом с сопутствующими структурны ми нарушениями Х-хромосомы или без них. Как правило, чем больше степень хромосом ных нарушений (а при мозаичной форме — чем больше патологических клеточных ли ний), тем более тяжелы клинические проявления.

Патофизиология. Классическая форма обусловливается перасхождеиием хромосом в мейозе в процессе гематогенеза (рис. 333-2). Примерно в 40% случаев нерасхождение в мей озе происходит при сперматогенезе, а в 60% — при оогенезе. С увеличением возраста мате ри вероятность нерасхождения увеличивается. Мозаичную форму относят за счет нерас хождения хромосом в митозе после оплодотворения яйцеклетки;

это нерасхождение может иметь место как в 46, XY-зиготе, так и в 47, XXY-зиготе. Двойной дефект (нерасхождение 11 в мейозе и в митозе) чаще всего служит причиной синдрома и объясняет тем самым, поче му его мозаичная форма диагностируется реже, чем классическая.

Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютейнизирующего гормона (ЛГ) в плазме обычно повышено;

из-за постоянного дефекта семенных канальцев уровень ФСГ меньше перекрывается нормальными показателями и имеет большее диагностическое зна чение. Уровень тестостерона в плазме в среднем составляет половину нормального, но его колебания перекрываются нормальными. Среднее содержание эстрадиола в плазме по не совсем ясным причинам повышено. На ранних этапах заболевания яички могли бы секре тировать большие количества эстрадиола вследствие повышенного уровня ЛГ в плазме, но в конце концов тестикулярная секреция эстрадиола (и тестостерона) снижается. Повы шение содержания эстрадиола на поздних стадиях заболевания можно объяснить, вероят но, сочетанием уменьшения скорости его метаболического клиренса с ускорением конвер сии тестостерона в эстрадиол вне железы. В результате как на ранних, так и на поздних стадиях проявляется та или иная степень недостаточной андрогенизации и избыточной феминизации. Феминизация, включая гинекомастию, зависит от относительного или аб солютного преобладания эстрогенов над андрогенами в крови, и у лиц с меньшим содер жанием тестостерона и большим содержанием эстрадиола возрастает вероятность разви тия гинекомастии (см. гл. 332). Повышение содержания гонадотропинов в плазме после введения рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (Л ГРГ) в постпубертатном воз расте более значительное, а нормальное ингибирующее действие тестостерона на гипофи зарную секрецию Л Г (отрицательная обратная связь) ослаблено. У больных с нелеченым синдромом Клайнфелтера может иметь место «реактивная патология гипофиза» в виде увеличения или деформации турецкого седла. Это объясняется, по-видимому, хроничес ким выпадением влияния гонад по механизму отрицательной обратной связи и гипертро фией гонадотрофов вследствие их стимуляции Л ГРГ. Возникает ли в таких случаях насто ящая аденома, неизвестно.

Лечение. Восстановить фертилыюсть при синдроме Клайнфелтера невозможно, а един ственным эффективным способом коррекции гинекомастии является хирургическое удале ние ткани молочных желез. Некоторым больным с недостаточной андрогенизцией помо гает терапия андрог«нами, но иногда она приводит к парадоксальному усилению гинеко мастии, вероятно, за счет того, что увеличивает доступность субстратов для образования эстрогенов в периферических тканях. Андрогены следует применять в форме тестостерона ципионата или тестостерона энантата. При введении тестостерона уровень Л Г в плазме, если и нормализуется, то лишь через несколько месяцев.

Синдром ХХ-мужчины Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20 000 — 1:24 000. У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в пси хосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого син дрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2 см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов до стигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдро мом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии.

Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом: 1) транслокацией части Y-хромосомы на Х-хромосому;

2) мозаицизмом по Y-хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y-хромосомы;

З) мутацией аутосомного гена и 4) делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регулятор ный эффект на развитие яичек. Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяс нить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу син дрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.

Цисгенезия гонад (синдром Тернера) Клинические проявления. Дисгенезия гонад характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом, низкорослостью, множественными врожденными аномалиями и наличием гонадальных тяжей с обеих сторон у фенотипических женщин с каким-либо дефектом Х-хромосомы. Это состояние следует отличать: I) от смешанной дисгенезии го над, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой — гонадальный тяж;

2) от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY, нормальным ростом и первичной аме нореей;

3) синдрома Нунан — аутосомно-доминантного нарушения у мужчин и женщин, характеризующегося складчатой кожей на шее, низкорослостью, врожденными пороками сердца, вальгусной деформацией предплечий и другими врожденными дефектами, несмотря на нормальные кариотип и гонады.

Частота дисгенезии гонад — 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад—самая распространенная причина первичной аменореи (около 30%). Больные не достигают по лового созревания, наружные гениталии женского типа, но недоразвитые, так же как и молочные железы (в том случае, если больная не лечилась эстрогенами). Внутренние гени талии представлены инфантильными маточными трубами и маткой;

в широких связках с обеих сторон присутствуют гонадальные тяжи. В процессе эмбриогенеза транзиторио по являются примордиальные зародышевые клетки, но они исчезают в результате ускорен ной атрезии (см. гл. 331). К возрасту ожидаемого полового созревания эти тяжи уже не содержат различимых фолликулов и яйцеклеток;

в них присутствует фиброзная ткань, не отличимая от нормальной стромы яичников.

Сопутствующие соматические аномалии затрагивают в основном скелет и соедини тельную ткань. В младенческом возрасте болезнь диагностируют по наличию лимфатичес кого отека кистей и стоп, складчатости шеи, низкой линии оволосения, избыточных кож ных складок на затылке, щитообразной грудной клетке с широко расставленными соска ми и малой массе тела при рождении. Кроме того, у больных характерное лицо с малень кой челюстью, эпикантус, низко расположенные или деформированные уши, рыбий рот и птоз. В 50% случаев отмечают укорочение IV пястных костей, а в 10—20%— коарктацию аорты. Рост у взрослых больных редко превышает 150 см. Сопутствующие нарушения вклю чают пороки развития почек, пигментированные родимые пятна, гипоплазию когтей, склонность к кетозу, потерю слуха, необъяснимую гипертензию и аутоиммунные наруше ния. Около 20% больных страдают гипотиреозом.

Патофизиология. Примерно у 50% больных обнаруживают карпотип 45, X, у 25% — мозаицизм без структурных нарушений (46, ХХ/45, X), а у остальных — структурные на рушения Х-хромосомы с мозаицизмом или без него (см. гл. 60). Вариант 45, X обусловлен потерей хромосомы в процессе гаметогенеза у любого из родителей или с ошибкой митоза при одном из ранних делений оплодотворенной зиготы (см. рис. 332-2). Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаициз мом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тя жести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45,Х, и нормой. У некоторых больных с гипертрофией клитора, помимо Х-хромосомы, присут ствует фрагмент еще какой-то хромосомы, предположительно — аномальной Y-хромосо мы. В редких случаях сбалансированная Х-аутосомная транслокация может обусловить семейную передачу дисгенезии гонад (см. гл. 60).

Раньше для выявления нарушений Х-хромосом исследовали половой хроматин. По ловой хроматин (тельца Барра) у здоровых женщин — продукт инактивации одной из двух Х-хромосом;

женщин с хромосомным набором, 45,Х, подобно нормальным мужчинам, от носили к группехроматинотрицательных. Однако хроматинотрнцательными являются лишь около 50% больных с дисгенезией гонад (больные с кариотнпом 45,Х и с наиболее выражен ным мозаицизмом и структурными нарушениями). Поэтому для установления диагноза и идентификации больных с элементами Y-хромосомы и высоким риском возникновения зло качественных опухолей в гоиадальных тяжах необходим анализ кариотипа В период ожидаемого полового созревания оволосение подмышек и лобка скудное, молочные железы неразвиты, менструаций нет. Содержание ФСГ в сыворотке, повышен ное в младенчестве, в детстве снижается до нормы, а в возрасте 9—10 лет возрастает до уровня, характерного для кастратов. В это время содержание Л Г в сыворотке также повы шено, а уровень эстрадиола в плазме снижен (менее 10 пг/мл). Примерно у 2% больных с вариантом 45,X и у 12% больных с мозаицизмом в яичниках сохраняется достаточное чис ло фолликулов, чтобы иногда возникали менструации. Больше того, у лице минимальны ми повреждениями иногда возможна беременность. Однако продолжительность детород ного периода у таких больных невелика.

Лечение. В ожидаемое время полового созревания следует начать заместительную те рапию эстрогенами, чтобы индуцировать развитие молочных желез, половых губ, влага лища, матки и маточных труб (см. гл. 331). В первый год лечения эстрадиолом скорость роста тела в длину и созревания костей примерно удваивается, но окончательный рост боль ных редко достигает ожидаемого (см. гл. 331). Лечение гормоном росшие приносит успеха.

У больных с вариантом 45. X опухоли гонад встречаются редко, но у некоторых лиц с мозаицизмом по Y-хромосоме они возникают. Поэтому гонадальные тяжи следует уда лять в любом случае при наличии признаков вирилизации или при обнаружении линии клеток, содержащих Y-хромосому.

Смешанная дисгенезия гонад Клинические проявления. Смешанная дисгенезия гонад - - это состояние, при котором у фенотииических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой — гона дальныи тяж. У большинства больных обнаруживается мозшщизм 45, Х/46, XY, но клини 11—1340 ческие проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, но данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальное™ гениталий у ново рожденных.

Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчи ков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амби сексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально;

лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба.

До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертат ном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдпга, но семенные канальцы ли шены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертоли. Гонадальный тяж — тон кое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на та зовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секре тирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.

Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии го над — низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множествен ные пигментированные родимые пятна, вальгусную деформацию предплечий, складча тость шеи и низкорослость (рост менее 150 см).

Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы боль ных у 60% был обнаружен кариотип 45, X/46.XY, у остальных — кариотип 46, XY, но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линия ми клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46, X Y лучше всего объясняет утрата Y-хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY-зиготы, подобная постулируемой потере X-хромосомы при мозаицнзмс 46, XY/47, XXY, показанной на рис! 333-2.

Патофизиология. Предполагают, что 46, XY-клеточная линия стимулирует дифферен цировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатералыюго гона дального тяжа, но реальное сопоставление кариотипических и фенотипических проявле ний не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между про центом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, X или 46, XY, и степенью развития гонад или соматическими аномалиями.

Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков in utero осуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недо статочная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормально му функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезиро вать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и апдрогенов.

Лечение. Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли.

Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гона добластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще под вержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х дисгенезни гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальныетяжи.

Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплора тивную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли го над могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андроге ны и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать фемини зацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.

Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем дет ском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них так же повышен риск появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений со хранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошо ночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках;

опухоли, появля ющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ипсилатерального мюлле рова протока;

опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралате ральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальиые яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структу рами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных опера ций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.

Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выби рают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка в детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.

Истинный гермафродитизм Клинические проявления. Истинный гермафродитизм — это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гисто логическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить толь ко строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвест на, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:

1) у 20% с обеих сторон присутствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);

2) у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой — либо яичник, либо яичко;

3) у остальных на одной стороне присутствует яичко, а на другой — яичник.

Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных;

у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50% — неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит прида ток„семявыносящ1ш проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% — маточная груба. Матка обычно гипо гшазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положе ние, но яички пни овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% — в паховом канале, у остальных — в полости живота.

Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени;

у 75% больных появляется гинекомастия и примерно у 50% — менструации.

У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии.

Овуляция происходит примерно у 25% больных — чаще, чем сперматогенез. У лиц с муж ским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные ин дивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.

Патофизиология. Примерно у 60% больных кариотин 46, XX, у 10% — 46, XY, а у остальных — хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточая линия с Y хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае при сутствует достаточное количество генетического материала Y-хромосомы (вследствие тран слокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной тка ни. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX, что обусловлено, вероятно, присутствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.

Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система.

Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобла дает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.

Лечение. Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фе нотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY-клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них ^пухоли.

И* Нарушения гонадного пола О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному и фенотипическому полу.

Чистая дисгенезия гонад Клинические проявления. Чистая дисгенезия гонад — это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентич ны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточныетрубы и половой инфантилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY), при этом у них практически отсутствуют врожденные ано малии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генети ческой точ ки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонаде минимальными соматическими аномалиями но клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170 см). Де фицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дис генезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано.

Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь произ водными мюллеровых протоков.

В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гона добластомы (при кариотине 46, XY). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.

Патофизиология. Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описа ния случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY. (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии го над или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого раз граничения служи г тот факт: что как XX-, так и XY-варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких сибсов;

это часто наблюдалось при браках между кровными род ственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY;

иногда мутация передается, по-видимому, как сцеп ленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространен ность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, про являющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек;

механизм этого неясен. Если гона ды не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нсфункционирую щими гонадами, секреция гонадо гропинов повышена, а эстрогенов снижена.

Лечение. Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгене зии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости (см. гл. 331). Больным с кариотипом 46, X Y после установения диагноза следует провести эксплоративную опера цию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации.

Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но про гноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.

Синдром отсутствия теепшкул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм) Клинические проявления. И ндивиды с кариотипом 46, X Y, у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появ ляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фено тип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгене зии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в иро цессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному — полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различ ной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анор хии.

Самая чистая форма патологии — это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, X Y.

У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюл леровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY-формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тесто стерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирова ния клеток Лейдига.

У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут воз никать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюл леровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестосте рона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но мо гут одновременно присутствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки.

Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых про токов и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса оз начает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возни кает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирова ния мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других — пет.

^Патофизиология. Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадиз ма в.одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других —двусторонним.

Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсут ствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад;

скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тес тостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторон ней апорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их пери ферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у ко торых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов;

вероятно, гормон продуцировался ос татками яичек.

Лечение. Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. с. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и апорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить разви тие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилиза цией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивиду альный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гор монального лечения в срок ожидаемого полового созревания.

Нарушения фенотипического пола Женский псевдогермафродитизм Врожденная гиперплазия надпочечников. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я. Пути образования глкжокортикоидов в надпочечниках и андрогенов в яичках и надпочечни ках показаны на рис. 333-3. Три фермента принимают участие в синтезе как глюкокорти Холестерин АКТГ »| 20,22-Деемолаза Врожденная Прегненолон гиперплазия I Зв-Гидроксистероид надпочечников Г дегидрогеиаэа и мужской ДОК Прогестерон— псевдогерма Кортикостерон фродитизм |17-Гидроксилаза 17-Гцдроксипрогестврон Врожденная /21-Гидроксилаэа \17,20-Десмолаза гиперплазия Только мужской надпочечников 11-Деэоксикортизол Андростендион псевдогерма и женский 11-Гидроксилаза 17р-Гидроксистероид- фродитизм псевдогерма дегидрогенаэа фродитизм (тестикулы) Гидрокортизон Тестостерон (Глюкокортикоидный (Андрогенный путь) путь) Рис. 333-3. Пути синтеза глюкокортикоидов и андрогенов.

коидов, так и андрогенов(20,22-десмолаза, Зр-гидроксистероид-дегидрогеназаи 17а-гид роксилаза);

недостаточность любого из них препятствует образованию глюкокортикои дов и андрогенов и, следовательно, приводит как к врожденной гиперплазии надпочечни ков (из-за повышения уровня АКТГ), так и к недостаточной вирилизации эмбриона муж ского пола (мужской псевдогермафродитизм). В синтезе андрогенов участвуют два фер мента— 17,20-десмолаза и 17р-гидроксистероид-дегидрогеназа;


недостаток какого-либо и:) них приводит к чистому мужскому гермафродитизму при нормальном синтезе глюко кортикоидов. Дефицит любого из двух последних ферментов синтеза глюкокортикоидов (21-гидроксилаза и 1 lp-гидроксилаза) нарушает образование гидрокортизона;

компенса торно возрастающая секреция АКТГ вызывает гиперплазию надпочечников и вторичное усиление выработки андрогенов, что приводит к вирилизации у женщин и преждевремен ной маскулинизации у мужчин.

Н е д о с т а т о ч н о с т ь н а д п о ч е ч н и к о в при m i s нарушениях обусловливает тяжелую и угрожающую жизни патологию у лиц обоего пола. Подробно это рассматрива ется в гл. 325. Основные особенности разных форм врожденной гиперплазии надпочечни ков перечислены в табл. 333-4. Рассматривая нарушения полового развития, целесообраз но проанализировать ферментные нарушения в стсроидогенезс, приводящие либо к жен скому, либо к мужскому псевдогермафродитизму. (Одно из таких нарушений — недоста точность Зр-гидроксистероид-дегидрогеначы — обусловливает как мужской, так и женс кий гермафродитизм, но, поскольку более распространенным пороком развития половых органов является неполная вирилизация у мужчин, эта ферментная патология рассматри вается здесь как нарушение дифференцировки мужского фенотипа.) Чаще всего причиной амбисексуалыюсти половых органов у новорожденных служит врожденная гиперплазия надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы (в Европе она встречается с частотой 1:5000, а в США — 1:15 000). Вирилизация у девочек проявляется обычно уже при рождении, а у мальчиков — в первые 2—3 года жизни. Для девочек характерны гипертрофия клитора в сочетании с его вентральным подтягиванием (патологическая эрекция), частичное сращение лабиоскотальных складок и вирилизация уретры различной степени. Внутренние женские половые органы и яичники остаются ин тактными, а вольфовы протоки регрессируют нормально, вероятно, потому, что надпо чечники начинают функционировать на относительно поздних этапах эмбриогенеза. На ружные половые органы у девочек сходны с таковыми у мальчиков с двусторонним крип торхизмом и гипоспадией. Лабиоскротальиые складки увеличены и морщинисты и напо минают мошонку. В редких случаях пирилизация достигает такой степени, что у девочки полностью развивается мужская уретра, половой член, а также предстательная железа, что приводит к ошибке при определении пола новорожденных. При рентгенографии после вве дения контрастного вещества в наружное половое отверстие обнаруживают влагалище, матку и иногда даже маточные трубы. В немногих случаях вирилизация девочек при ро ждении выражена незначительно или вообще отсутствует и проявляется лишь позднее — в Таблица 333-4. Формы врожденной гиперплазии надпочечников Дефект Корти- Альдо- Степень Степень Преимущест- Примечания зол стерон вирили- недоста- венно зации у точной секретируемый женщин вирили- стером зации у мужчин t ++++ Частичная не- Норма 0 17-Гидрокси- Самая распрост достаточность прогестерон раненная форма 21 -гидроксила- (примерно 95% зы (простая ви- всех случаев);

у '/з—2/з больных рилизнрующая или компенси- отмечается поте рования форма) ря соли 1 1 ++++ Тяжелая недос- 0 17-Гидрокси таточность 21- прогестерон гндроксилазы (сопровождается потерей соли) 1 1 ++++ Гипертензия 0 11-Дезокси Недостаточ кортизоли 11 ность 11 р-гид роксилазы (ги- дезоксикорти пертоническая костерон форма) По-видимому, + ++++ 0 Недостаточ- Д5-ЗР-ОН-сое вторая по частоте динения (це ность Зр-гид роксистероид- гидроэпианд- встречаемости;

дегидрогеназы ростерон) обычно протекает с потерей соли 4, 1 Отсутствие ++++ Кортикосте Недостаточ рон и 11-де- феминизации у ность 17а-гид зоксикорти- женщин, гипер рокснлазы костерон тензия Холестерин (?) Редко встреча ++++ 0 Недостаточ ющаяся форма;

ность 20, 22 обычно протекает десмолазы (ли попдпаягипер- с потерей соли плазия надпо чечников) детстве, отрочестве или зрелости. По-видимому, это связано с аллельной вариацией му таитных генов (так называемая поздно проявляющаяся, или взрослая, форма нарушения).

Без лечения больные девочки в течение первого года жизни быстро растути вирилизация у них прогрессирует. В период ожидаемого пубертата нормального полового созревания по женскому типу не происходит и менструации не появляются. Быстрое соматическое созре вание у лиц обоего пола приводит к преждевременному заращению эпифизарных щелей и низкорослости в зрелые годы.

Так как дифференцировка мужского фенотипа остается нормальной, заболевание у мальчиков при рождении обычно не распознается, если только нет явной недостаточности надпочечников. Однако уже в первые годы жизни у больных наблюдают интенсивный рост и созревание наружных половых органов, частые эрекции и чрезмерное развитие мышц. Вирилизация у мальчиков может проявляться двояко. Избыточная секреция ан дрогенов надпочечниками ингибирует продукцию гонадотропинов, так что яички оста ются незрелыми, несмотря на ускорение маскулинизации. В зрелые годы такие больные, если их не лечить, способны к эрекции и эякуляции, но сперматогенез у них отсутствует.

В других случаях секреция андрогенов надпочечниками можсг активировать преждевре менное созревание гипоталамо-гипофизариой оси и инициировать истинное преждевре менное половое созреаание, включая и сперматогенез (см. гл. 330). У нелеченых мужчин могут появляться АКТГ-зависимые «опухоли» яичек, состоящие из остатков клеток над почечников.

При недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливающей около 95% случаев врож денной гиперплазии надпочечников, продукция гидрокортизона уменьшается и, следова тельно, возрастает секреция АКТГ, усиливается рост надпочечных желез, и тем самым про исходит частичная или полная компенсация нарушения секреции гидрокортизона. При мерно у 50% больных отмечают частичную недостаточность фермента, и секреция кортн зола остается нормальной. Эта форма заболевания называется простой вирилизирующей, или компенсированной. У остальных имеет место более полный дефицит фермента;

даже увеличенные надпочечники не могут продуцировать адекватное количество кортизола и альдостерона, что приводит к выраженной потере соли с анорсксией. рвотой, уменьшени ем объема жидкости и коллапсу в первые недели жизни. Это так называемая форма недо статочности 21-гидроксилазы с потерей соли. У всех нелеченых больных отмечают избы точную продукцию предшественников кортизола, образующихся до стадии, катализируе мой 21 -гидроксилазой, в силу чего в плазме возрастает содержание прогестерона и 17-гид роксиирогестерона. Они действуют как слабые антагонисты альдостерона на рецептор ном уровне, что при компенсированной форме требует большей, чем в норме, продукции альдостерона, чтобы сохранить нормальный баланс натрия.

Женский псевдогермафродитизм может быть вызван и недостатком 11 р-гидроксила зы. В этом случае блокада гидроксилирования 11 -го углеродного атома приводит к накоп лению I I-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона (ДОК) — сильного сользадержива ющего гормона, что сопровождается не потерей соли, а гипертензией. Клинические прояв ления, обусловливаемые дефицитом глюкокортикоидов и избытком андрогенов, сходны с таковыми при недостаточности 21-гидроксилазы.

П а т о ф и з и о л о г и я. Оба нарушения — следствие аутосомно-рецесеивной мута ции. Частота недостаточности 21-гидроксилазы составляет примерно 1:50. Идентифици ровано не менее трех форм недостаточности этого фермента, и все они связаны с мутация ми генов, расположенных на 6-й хромосоме вблизи от локуса HLA-B: наиболее распрос траненный тип, проявляющийся как обычная аутосомно-рецессивная мутация с измене нием ферментной активности;

вариант, обусловленный криптпческим аллелем, который даже у гомозигот не имеет никаких клинических проявлений, но вызывает типичное забо левание, если сосуществует с распространенным вариантом, и поздно проявляющийся ва риант. Носители заболевания (равно как и гомозиготы) среди членов данной семьи могут быть идентифицированы по гаплотипу HLA. При недостаточности 11 р-гндроксилазы связь мутации с системой HLA остается неизвестной.

Эндокринная патология при этом состоянии рассматривается в гл. 325. Вкратце она сводится к повышению экскреции кстостероидов, как и основных метаболитов, накапли вающихся выше места фсрмеипюй блокады. У нелеченых больных повышено содержание АКТГ в плазме. При недостаточности 21-гидроксилазы в крови накапливается 17-гндрок сипрогестерон, выводимый с мочой преимущественно в виде нрегнантрнола. При недо статочности 1I-гидроксилазы в крови накапливается 11 -дезоксикортизол, который выво дится с мочой преимущественно в видететрагидрокортексолоиа.

Л е ч е н и е. Выбор пола должен определяться хромосомным и гонадным полом, и со ответствующую хирургическую коррекцию наружных половых органов следует произво дить как можно в более ранние сроки. Это весьма важно, так как при правильном лечении мужчины и женщины могут стать фертильпыми. Однако, если правильный диагноз уста навливается поздно (в возрасте старше 3 лет), выбор пола следует производить лишь после тщательного учета психосексуальной ориентации.

Консервативное лечение глюкокортикоидами предотвращает проявления недостаточ ности гидрокортизона, останавливает быструю вирилизацию и препятствует преждевре менному соматическому развитию и заращению эпифизов. При недостаточности 11 р-гид роксилазы подавление патологической секреции стероидов приводит к нормализации ар териального давления, а при обоих вариантах обеспечивает своевременное начало мен струальной функции и развитие женских вторичных половых признаков. У мужчин тера пия глюкокортикоидами подавляет секрецию андрогенов надпочечниками и приводит к нормализации секреции гонадотропннов, развитию яичек и сперматогенезу. Контролиру ют заместительную терапию, определяя содержание в плазме 17-гидропрогестерона, ан дростендиона, АКТГ и ренина. При тяж.елых формах 21 -гидроксилазной недостаточнос ти, сопровождающейся потерей соли или повышением активности ренина в плазме, пока зано и лечение минералокортикоидами. У таких больных об адекватности заместительной минералокортикоидной терапии судят по активности ренина в плазме.


Женский псевдогермафродитизм вненадпочечникового геиеза.

Женский псевдогермафродитизм редко имеет вненадпочечниковые причины. В про шлом введение беременным женщинам для профилактики аборта прогестинов, обладаю щих побочными андрогенными эффектами (таких как 17а-этинил-19-нортестостерон), при водило к маскулинизации плодов женского пола. Женский псевдогермафродитизм может встречаться также у детей, рожденных матерями с вирилизирующими опухолями (напри мер, арренобластомами или лютеома.ми беременных);

в редких случаях причину заболева ния установить не удается.

Врожденные дефекты мюллеровых протоков (врожденное отсутствие влагалища, аге незия мюллеровых структур). К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я. Врожденная гипопла зия, или отсутствие влагалища, в сочетании с аномалией или отсутствием матки (синдром Майера — Рокитанского — Кюстера — Хаузера) в качестве причины первичной аменореи уступает только дисгенезии гонад. У большинства больных нарушение диагностируют в возрасте ожидаемою полового созревания в связи с отсутствием менструаций. Рост и пси хическое развитие у них нормальны, а молочные железы, подмышечное и лобковое оволо сение, а также телосложение соответствуют женскому типу. Матка может быть почти нор мальной, лишенной только наружного входного канала, но чаще представлена рудимен тарными двурогими тяжами с просветом или без него. У некоторых больных в области живота периодически появляются боли, что указывает на наличие достаточно функцио нального эндометрия, чтобы вызвать ретроградную менструацию и/или гематометру.

Примерно у 30% больных выявляют аномалии почек, чаше всего агенезию или экто пию. Встречается тг.кже сращение почек в виде подковы и солитарные эктопические поч ки^ расположенные в тазовой полости. У 10% больных имеются нарушения скелета, при чем у 60% из них в процесс вовлекается позвоночник, а у остальных — конечности и ребра.

Специфические костные изменения характеризуются заклиниванием позвонков, их слия нием, рудиментарностью или асимметричностью тел позвонков и наличием дополнитель ных позвонков. Часто при этом наблюдают синдром Клиппеля — Фейля (врожденное сра щение шейных позвонков, короткая шея, низкая задняя линия оволосения, а также болез ненность и ограниченность движений шейного отдела позвоночника).

П а т о ф и з и о л о г и я. Все больные имеют кариотип 46, XX. Чаше всего болезнь воз никает спорадически, хотя наблюдали и несколько семейных случаев. Характер наследо вания в большинстве семейных случаев соответствует ограниченной полом аутосомно-до минантной мутации. Неясно, представляют ли собой спорадические случаи новые мута ции того же типа, который определяет семейное нарушение, или они имеют многофактор ную причину. Для семейных случаев характерна непостоянная экспрессируемость;

у неко торых пораженных членов семьи имеются лишь скелетные или почечные аномалии, тогда как у других наблюдаются иные нарушения в производных мюллеровых протоков, на пример удвоение матки.

У мертворожденных плодов отсутствие матки и влагалища часто сочетается с двусто ронней аплазией почек. Поэтому во всех случаях следует интересоваться наличием в се мейном анамнезе изолированных нарушений скелета или почек, а также мертворождений, которые могли бы быть связаны с врожденным отсутствием у плода обеих почек.

О сохранности функции яичников свидетельствуют овуляторные пики уровня Л Г в плазме и двухфазные температурные кривые в течение цикла. У больных с нормальной маткой после хирургической пластики влагалища возможна беременность.

Л е ч е н и е. Больных с агенезией влагалища можно лечить хирургически и консерва тивно. Цель хирургического вмешательства — создать искусственное влагалище путем имплантации резинового канала, покрытого несколькими слоями кожи. Консервативное лечение заключается в повторном давлении простым расширителем на влагалищную ямку, чтобы обеспечить ее достаточную глубину. Поскольку общая частота осложнений при хи рургическом лечении составляет 5—10%, у большинства больных следует пытаться исполь зовать консервативный подход. Хирургическое же вмешательство можно рекомендовать женщинам с хорошо сформированной маткой, когда сохраняется возможность беремен ности. Чтобы сохранить новообразованное любым методом влагалище больной, целесо образно вести регулярную половую жизнь или проводить инструментальное расширение органа.

Мужской псевдогермафродитизм Нарушение вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм) может быть следствием нарушения синтеза андрогенов или их действия, аномалий регрес сии мюллеровых протоков и каких-то неясных причин. В 80% случаев мужского псевдо гермафродитизма синтез андрогенов у больных остается нормальным.

Нарушения синтеза андрогенов. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и и. Известны пять ферментных дефектов, приводящих к нарушению синтеза тестостерона (см. рис. 330-3) и вызывающих неполную вирилизацию плода мужского пола в процессе эмбриогенеза. Все эти ферменты катализируют превращение холестерина в тестостерон на определенных эта пах. Ферменты 20,22-десмолаза, Зр-гидроксистероид-дегидрогеназа и 17а-пщрокснлаза принимают участие и в синтезе других гормонов надпочечников;

поэтому их недостаток приводит не только к мужскому гермафродитизму, но и к врожденной гиперплазии надпо чечников (см. табл. 333-4). Ферменты 17,20-десмолаза и 17р-гидроксистероид-дегидроге наза участвуют только в синтезе андрогенов, и их недостаток прпводнттолько к мужскому псевдогермафродитизму. Поскольку андрогены служат облнгатнымн предшественника ми эстрогенов, правильно заключить, что при всех таких нарушениях (кроме последнего этапа, катализируемого 17р-гидроксистероид -дегидрогеназой) у больных обоего пола бу дет снижен также синтез эстрогенов).

Нарушения функции надпочечников при трех соответствующих дефектах описаны в гл. 325, и здесь рассматриваются лишь нарушения полового развития. Улиц с карнотипом 46,XY матка и маточные трубы отсутствуют, что указывает на нормальную продукцию яичками в эмбриогенезе фактора, ингибнрующего мюллеровы протоки. Маскулинизация вольфовых протоков, урогеннталыюго синуса и урогенитального бугорка различна: у од них больных эти образования развиты нормально, у других полностью отсутствуют, поэ тому клинические признаки соответствуют таковым у фенотнпическпх мужчин с легкой гипоснадией или фенотипнческих женщин, которые до полного созревання напоминают больных с полной тестикулярнон феминизацией. Эта крайняя вариабельность проявлений обусловлена разной степенью выраженности ферментных нарушений у разных больных и различным действием стероидов, накапливающихся проксимальнее мест метаболической блокады при разных нарушениях. У больных с частичными дефектами и у тех, у кого со держание тестостерона в плазме находится в пределах нормы, диагностировать заболева ние можно лишь путем определения стероидов, накапливающихся выше места метаболи ческой блокады.

Н е д о с т а т о ч н о с т ь 20,22-де см о л а з ы ( л и п о и д и а я г и п е р п л а з и я н а д п о ч е ч н и к о в ) — это форма врожденной гиперплазии надпочечников, при кото рой в моче практически не удается обнаружить стероидов (ни 17-кетостероидов, ни 17 гидрокепкортпкоидов). Нарушение затрагивает стадию, предшествующую образованию прегненолона, и, как предполагают, касается одного или нескольких ферментов 20,22-дес молазного комплекса, осуществляющего превращение холестерина в прегпенолон. Синд ром характеризуется потерей соли и выраженной недостаточностью надпочечников, боль шинство больных погибают в раннем детстве. При аутопсии находят увеличенные надпо чечники и яички, инфильтрированные липидами. У больных мальчиков отмечается не полная маскулинизация, тогда как половые органы девочек развиваются нормально.

Н е д о с т а т о ч н о с т ь З р - г и д р о к с и с т е р о и д - д е г и д р о г е н а з ы — вто рая по распространенности причина врожденной гиперплазии надпочечников. У мальчи ков она проявляется той или иной степенью гипоспадип или полным отсутствием маскули низации вплоть до наличия влагалища. У новорожденных девочек отмечают признаки умеренной вирилизации из-за слабой андрогенной активности дегидроэпнандростерона — основного сскретируемого стероида. Если фермент не вырабатывается ни в надпочечни ках, ни я яичках, ни один из стероидов мочи не имеет 84-3-кето-конфигурашш, но у боль ных с частичным дефектом или поражением только яичек в моче обнаруживают нормаль ное шш даже повышенное количество 84-3-кетостероидов. У большинства больных отме чают выраженную потерю соли и резкую недостаточность надпочечников. Больные с тя желой недостаточностью фермента погибают. У больных мальчиков половое созревание протекает нормально, возможна лишь резко выраженная гинекомастия. В таких случаях уровень тестостерона в крови находится на нижней границе нормы, но концентрация б5 предшеетвенников повышена. В разных тканях активность фермента регулируется по-раз ному, так как ферментная недостаточность в яичках может быть менее выраженной, чем в надпочечниках, а в печени фермент может полностью сохранить свою активность на фоне глубокой его недостаточности в надпочечниках и яичках. Отдифференцировать лиц с нор малыши активностью печеночных ферментов от больных с недостаточностью 21-гидрок силазы можно, лишь обнаружив, что содержание 5 -прегнентриола в моче выше уровня прегнантриола.

Недостаточность 17а - г и д р о к о и л а з ы характеризуется гипогонадизмом, отсут ствием вторичных половых признаков, гнпокалнемическим алкалозом, гипертензией и практически полным выпадением секреции гидрокортизона при женском фенотипе.

Сек реция кортикостерона и дезоксикортикостерона (ДОК) надпочечниками повышена, а со держание 17-кетостероидов в моче понижено. Секреция альдостерона мала, что объясня ется, по-видимому, высоким уровнем ДОК в плазме и снижением содержания ангиотензи на. Однако после введения супрессивных доз гидрокортизона она нормализуется. Улиц с кариотипом 46,XX часто встречаются аменорея, отсутствие полового оволосения и гипер тензия, но, поскольку для формирования женского фенотипа в эмбриогенезе половые сте роиды не требуются, такие больные сохраняют нормальный фенотип препубертатных де вочек. У мужчин, однако, недостаточность фермента приводит к нарушению вирилиза ции — от полного мужского псевдогермафродитизма до амбисексуальности наружных пол овых органов с уретрой, открывающейся в промежности или мошонке. У мальчиков с час тичной недостаточностью фермента в период полового созревания может развиться пато логическая гинекомастия. Улиц с этим нарушением недостаточности надпочечников нет, так как у них повышена секреция кортикостерона (слабый глюкокортикоид) и ДОК (мине ралокортикоид). Гипертензня н гипокалиемия, которые являются яркими проявле ниями этого нарушения (даже в неонатальном периоде), после подавления секреции ДОК соответствующими дозами глюкокортикоидов исчезают.

В некоторых семьях наблюдалась н е д о с т а т о ч н о с т ь 1 7, 2 0 - д е с м о л а з ы.

У больных мальчиков с набором хромосом 46,XY сохранялась нормальная функция коры надпочечников, но наблюдались те или иные признаки мужского псевдогермафродитиз ма. У большинства больных при рождении отмечали амбисексуальность наружных по лоцых органов, но в период ожидаемого полового созревания происходит некоторая ви рилизация. Однако у двух больных с карнотипом 46,XYнаблюдали женский фенотип, вири лизации в возрасте ожидаемого полового созревания не происходило. Это нарушение отме чено также у одной женщины с кариотипом 46,XX, страдающей половым инфантилизмом.

Н е д о с т а т о ч н о с т ь 17р - гн др о к с п с т е р о и д- д е г и д р о г е н аз ы сказы вается на последнем этапе биосинтеза андрогенов — восстановлении 17-кетогруппы ан дростендиона с образованием тестостерона. Это нарушение — наиболее частый дефект фер Полная Нормальный Недостаточность Синдром тастикулярная Нормальная Sa-редуктазы Рейфенштейна феминизация женщина мужчина Внутренние половые органы Наружные половые органы Молочные железы Рис. 333-4. Схематическое изображение внутренних и наружных половых органов, а так же молочных желез при различных синдромах резиетентностн к андрогенам.

Т а б л и ц а 333-5. Анатомические, генетические и эндокринные особенности наследствен ного мужского псевдогермафродитизма Нарушение Наследование Фенотип мюллсровы вольфовы сперматогенез протоки протоки Нарушения синтеза тестостерона Пять ферментных Аутосомное или Вариабельное Нормальный Отсутствуют дефектов сцепленное с X- развитие или снижен хромосомой ный рецессивное Нарушения действия андрогенов Аутосомно-рецес- »

Недостаточность Мужские Нормальный 5а-редуктазы сивное или снижен Патология рецеп- ный торов:

»

Полная тестику- Сцепленное с X- Отсутствуют Отсутствует лярная фемини- хромосомон ре зация цессивное » »

Сцепленное с X- Мужские Неполная тести кулярная феми- хромосомой ре минизацня цессивное » »

Сцепленное с X Синдром Рей- Вариабельное фенштейна хромосомой развитие »

Синдром мужско- Вероятно, Мужские Отсутствует го бесплодия сцепленное с X- илн снижен хромосомой ный рецессивное »

Резистептность Неизвестен Вариабельны Отсутствует при наличии илн снижен рецепторов ный Нарушения регрессии мюллеровых протоков Синдром перенс- Аутосомное или Мужские Нормальный Рудиментар тенцин мюллеро- сцепленное с X- ные мага а и вых протоков хромосомоп ре- маточные тру цессивное бы ментов синтеза тестостерона. Больные с мужским кариотипом 46.XY обычно имеют женс кий фенотип со слепо оканчивающимся влагалищем, производные мюллеровых протоков отсутствуют, но в паховой связке илн брюшной полости находатся яички н вирилизиро ванные структуры вольфовых протоков. Во время ожидаемого полового созревания про исходиткак вирилизация (с увеличением размеров полового члена и появлением волос на лице и туловище), так и выраженное в разной степени развитие молочных желез по жен скому типу. У некоторых больных, если их не лечить, в пубертатном возрасте половое по Эндокринная функция по отношению к здоровым мужчинам наружные урогенитальный синус молочные продукция уровень ЛГ продукция тестостерона половые железы эстрогенов органы Варьирует от муж- Как прави- Обычно От нормаль- Вариабель- Повышен ского до женского ло, женские мужские ной до на сниженной Женский Клнтороме- Мужские Нормальная Нормальная Нормален галия или повы шен Женский Женские Женские Повышена Повышена Повышен Женский Клитороме- Женские Повышена Повышена 1! опытен галия и зад нее сращение Варьирует от муж- Неполное Повышена Женские Повышена 1чиышен ского до женского развитие по мужскому типу Мужские Обычно Нормальная Нормальная 1 lopMa.'IL Мужской мужские или повыше- или повыше- i i i. i i i i i i n на на повышен Вариабельный От женских Вариабель- Нормальная Нормальная Нормаль до мужских ны пли повыше- или повыше- ный или по на на вышен Мужские Нормальная Нормальная Нормн.н. Мужской Мужские ный ведение меняется от женского к мужскому. Динамика андрогенов и эстрогенов в подроб ностях не изучена, но 17-кето-восстановление эстроиа в эстраднол в половых железах так же снижено. Фермент 17р-гидрокснстеронд-дегидрогеназа в норме присутствует во мно гих тканях, кроме половых желез. Для данного же нарушения характерна его недостаточ ность, по-видимому, только в гонадах. Содержание тестостерона в плазме может нахо диться на нижней границе нормы, п поэтому для установления диагноза важно докумен тировать повышение уровня андростендпона в плазме.

П а т о ф и з и о л о г и я. Дефекты 17а-гидроксилазы и Зр-гидроксистероид-дегидро геназы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Ограниченные данные о семейной распространенности дефицитов 17,20-десмолазы и 17р-гидроксистероид-дегидрогеназы указывают либо на аутосомно-рецессивную. либо на сцепленную с Х-хромосомой рецес сивную мутацию. Относительно же недостаточности 20,22-десмолазы имеющиеся данные не позволяют сделать определенного заключения о типе наследования.

Характер секреции и экскреции стероидов зависит от того, где локализуется та или иная метаболическая блокада (см. рис. 333-3). Как правило, секреция гонадотропинов по вышена, и вследствие этого у многих больных с неполной недостаточностью ферментов последняя оказывается компенсированной, так что постоянная концентрация конечных продуктов, таких как тестостерон, может быть нормальной или близкой к норме.

В некоторых случаях мужского псевдогермафродитизма тестостерон образуется в не достаточном количестве не из-за дефицита какого-либо одного фермента синтеза андроге нов. К таким случаям относятся нарушения, где главным дефектом считают агенезию кле ток Лейдига (возможно, вследствие отсутствия рецепторов Л Г), или секрецию биологичес ки неактивной молекулы Л Г. Кроме того, как отмечалось выше, имеется ряд нарушений развития яичек, включая семейную XY-дисгенезию гонад, спорадическую дисгенезию яичек и синдром отсутствия яичек, при которых недостаточность продукции тестостерона ока зывается вторичной по отношению к дефектам развития гонад.

Л е ч е н и е. При нарушениях, сопровождающихся гипоплазией надпочечников, по казана заместительная терапия глюкокортикоидами и в некоторых случаях •- минерало кортикоидами. Что касается аномалий половых органов, то решение об их коррекции сле дует принимать строго индивидуально. Больные с мужским гермафродитизмом бесплод ны, что нужно принимать во внимание при выборе пола. У лиц с женским генотипом вы бор пола не встречает трудностей (которые имеются при диагностике): больные воспиты ваются как женщины, в возрасте ожидаемого полового созревания им следует назначать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать нормальное развитие женс ких вторичных половых признаков. Если же амбисексуальные половые органы находят у новорожденного мальчика, то решение вопроса о том, воспитывать ли его как мужчину или как женщину, зависит от анатомического дефекта;

как правило, при более тяжелых нарушениях ребенка следует воспитывать как девочку и по иозможности раньше произво дить хирургическую пластику половых органов и удаление яичек. Лицам, воспитанным в женском поле, в соответствующем возрасте также показана эстрогенная терапия, чтобы обеспечить нормальное развитие женских вторичных половых признаков. У лиц, воспи танных в мужском поле, следует производить хирургическую коррекцию любой имеющейся гипоспадии, а во время ожидаемого полового созревания строго сцедить за уровнем ан дрогенов и экстрогенов в плазме, чтобы определить необходимость хронического допол нительного лечения тестостероном.

Нарушения действия апдрогенов. Нскот орыснарушения формирования мужского фе нотипа обусловлены дефицитом действия андрогенов. Различные встречающиеся при этом фенотипы показаны на рис. 333-4 и охарактеризованы в табл. 333-5. При данной патоло гии образование тестостерона и регрессия мюллсровы.х протоков протекают нормально, но вследствие резистентное™ клеток-мишеней к действию андрогенов развитие по муж скому типу в той или иной степени нарушается.

Н е д о с т а т о ч н о с т ь 5 а - р е д у к т а з ы. Эта аутосомно-рецессивная форма мужского псевдогермафродитизма характеризуется: I) наличием у больных тяжелой промежностно-мошоночной гипоспадии с кашошонообразной крайней плотью, вентраль ной уретральной бороздкой и отверстием уретры в основании полового члена;

2) наличи ем слепого влагалищного кармана разных размеров, открывающегося либо в урогениталь ный синус, либо на уретре кзади от ее отверстия;



Pages:     | 1 |   ...   | 14 | 15 || 17 | 18 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.