авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 15 | 16 || 18 | 19 |   ...   | 23 |

«Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition ...»

-- [ Страница 17 ] --

3) наличием хорошо развитых яичек с нормальными придатками, семявыносящими протоками п семенными пузырьками, при чем эякуляторные пути открываются в слепо заканчивающиеся влагалище;

4) женским те лосложением больных, не сопровождающимся развитием молочных желез по женскому типу;

наличием нормального подмышечного и лобкового оволосения;

5) отсутствием жен ских внутренних половых органов;

6) наличием нормального для мужчин уровня тесто стерона в плазме и 7) разной степенью маскулинизации больных в период полового созре вания.

То обстоятельство, что нарушение вирилизации в процессе эмбриогенеза ограничива ется урогенитальным синусом и закладкой наружных половых органов, позволяет понять природу главного дефекта. Тестостерон, секретируемый яичками плода, служит внутри клеточным медиатором дифференцировки вольфова протока в придаток яичка, семявыно сящий проток и семенной пузырек, но вирилизация урогенитального синуса и наружных половых органов опосредуется дигидротестостероном. Следовательно, у эмбриона муж ского пола с нормальным синтезом тестостерона и нормальными рецепторами андрогенов формирование фенотипа, свойственного индивиду при данном нарушении (нормальные производные вольфовых протоков с недостаточной маскулинизацией структур, образую щихся из урогенитального синуса, полового бугорка и половых складок), следовало было бы ожидать при недостаточном образовании дигидротестостерона. Поскольку секреция Л Г регулируется самим тестостероном (см. гл. 330), содержание этого гормона в плазме у таких больных повышено лишь незначительно. Поэтому скорости продукции тестостеро на и эстрогенов остаются характерными для нормальных мужчин и гинекомастия не раз вивается.

Дефицит 5а-редуктазы при данном нарушении установлен с помощью непосредствен ного определения содержания этого фермента в биоптатах тканей и культурах фиброблас тов больных лиц. У большинства из них имеется либо резкий дефицит 5ос-редуктазы. либо выпадение его функции, а у других ферментный белок, хотя и синтезируется с нормальной скоростью, но структурно отличается от нормального фермента. Остается неясным, поче му вирилизация в пубертатном возрасте протекае i активнее, чем та вирилизация, которая имеет место в процессе половой дифференцировки.

П а т о л о г и я р е ц е п т о р о в. Патология рецепторов андрогенов может приводить к формированию нескольких разных фенотипов. Несмотря на различия в клинической кар тине и молекулярных основах, эти нарушения имеют сходные эндокринологические, гене тические и патофизиологические аспекты. Вначале будут рассмотрены главные клиничес кие проявления патологии, а затем уже сходные особенности эндокринной функции и па тогенеза.

К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я. Наиболее часто встречающейся формой псевдо гермафродитизма является п о л н а я т е с т и к у л я р н а я ф е м и н и з а ц и я (от 1:20 до 1:64 000 новорожденных мальчиков). Она занимаеттретье по частоте место среди при чшГпервичной аменореи у лиц с женским фенотипом после дисгснезии гонад и врожден ного отсутствия влагалища. Женщины обращаются к врачу либо по поводу паховой гры жи (в препубертатном возрасте), либо по поводу аменореи (после полового созревания).

Развитие молочных желез у больных, телосложение и распределение волос на теле и на волосистой части головы свойственны лицам женского пола, так что многие больные вы глядят как настоящие женщины. Подмышечное и лобковое оволосение отсутствует или выражено слабо, но обычно имеется легкое оволосение вульвы. На лице растительности нет. Наружные половые органы женские, клитор нормального или несколько уменьшен ного размера. Влагалище короткое и заканчивается слепо, но может вообще отсутствовать или находится в рудиментарном состоянии. Все внутренние половые органы отсутствуют.

У больных обнаруживают лишь неопущенные яички, содержащие нормальные клетки Лей дига, и семенные канальцы;

сперматогенеза нет.

Яички могут локализоваться в брюшной полости, по ходу пахового канала или в боль ших половых губах. Иногда в паратестикулярных фасциях или в фиброзных тяжах, иду щих от яичек, присутствуют остатки мюллеровых или вольфовых структур. Больные, как правило, высокого роста, костный возраст и психическое развитие в пределах нормы. Пси хосексуальная ориентация в отношении поведения, внешнего вида и материнских инстин ктов женская.

Основная опасность неопущення яичек, как и при других формах крипторхизма (см.

гл. 330), кроется в опухолевом их перерождении. Поскольку у больных наблюдают нор мальный пубертатный всплеск роста и в возрасте ожидаемого полового созревания проис ходит феминизация и поскольку опухоли яичек при локализации последних в брюшной полости редко развиваются до постпубертатного возраста, кастрацию обычно откладыва ют до тех пор, пока не завершится срок ожидаемого полового созревания. Хирургическое вмешательство в препубертатном возрасте показано, если яички располагаются в паховой области или больших половых губах и создают дискомфорт или приводя г к образованию грыжи. (При показаниях к грыжесечению в препубертатном возрасте большинство врачей предпочитают одновременно удалять яички, чтобы уменьшить число операций.) При уда лении яичек в преиубертатном возрасте необходимо своевременно начинать терапию эс трогенами, чтобы обеспечить нормальный рост и развитие молочных желез. Вели же кас трацию производят в постпубертатном возрасте, то заместительная эстрогашая терапия поможет предотвратить появление симптомов менопаузы и других осложнений отмены эстрогенов (см. гл. 331).

Н е п о л н а я т е с т и к у л я р н а я ф е м и н и з а ц и я встречается примерно в 10 раз реже, чем полная форма. В этих случаях незначительно выражена вирилизация наружных половых органов (частичное сращение лабиоскротальных складок и легкая клиторомега лия), нормальное оволосение лобка и некоторая вирилизация, равно как и феминизация во время ожидаемого полового созревания. Влагалище короткое и оканчивается слепо, но в отличие от полной формы патологии производные вольфовых протоков нередко быва ют частично развитыми. Семейный анамнез обычно неинформативен, но в некоторых слу чаях патологию обнаруживают у многих членов семьи, причем характер наследования указывает на сцепленность признака с Х-хромосомой. Лечение больных с полной и непол ной формами тестикулярной феминизации различно. Поскольку у больных с неполной формой в возрасте ожидаемого полового созревания происходит вирилизация, гонадэк томию при наличии клиторомегалии или заднего сращения половых губ следует произво дить в нрепубертатном возрасте.

С и н д р о м о м Р е й ф е н ш т е й н а называют различные формы неполного муж ского псевдогермафродитизма. Ранее эти формы считали отдельными нозологическими единицами и называли по-разному — синдром Рейфенштейна, синдром Жильбера — Дрей фуса, синдром Лабса. Однако в настоящее время известны семьи, у больных членов кото рых проявления патологии варьируют, охватывая весь спектр фенотипов, описываемых э i ими терминами, и сейчас принято считать, что перечисленные синдромы представляют собой разные проявления единой мутации. Чаще всего болезнь характеризуется наличием промежностно-мошоночпой гипоснадии и гинекомастии, но проявления нарушений ви рилизации в пораженных семьях различны — от фенотипических мужчин с азооспермией до фенотипических женщин с псевдовлагалищем. Подмышечное и лобковое оволосение соответствует полу, но оволосение груди и лица выражено в минимальной степени. Яички маленькие, часто наблюдаются крнпторхизм, азооспермия. У некоторых больных отмеча ют аномалии производных вольфовых протоков: например, у них отсутствуют или недо развиты семявыносящие протоки. Поскольку психосексуальная ориентация больных в боль шинстве случаев безусловно мужская, гипоспадию и крипторхизм следует корригировать хирургическим путем. Единственно успешный способ лечения при гинекомастии — хи рургическое удаление молочных желез.

С и н д р о м м у ж с к о г о б е с п л о д и я при патологии андрогенных рецепторов встречается чаще всего и в действительности не представляет собой какой-либо формы мужского псевдогермафродитизма. В некоторых случаях этот синдром является единствен ным проявлением семейного синдрома Рейфенштейна, а бесплодие у членов пораженной семьи обусловлено азооспермией вследствие рецеп горных нарушений. Чаще же больные с мужским бесплодием не имеют семейного анамнеза;

патология же рецепторов андрогенов может иметь место у 20% и более всех мужчин с идиопатической азооспермией. Эффектив ного лечения при любом из этих состояний нет.

П а т о ф и з и о л о г и я. Кариотипу больных46.XY, а мутантныйген сцеплен с Х-хромосомой. Семейный анамнез имеют примерно 60% больных с тестикулярной феми низацией и синдромом Рейфенштейна и отдельные больные с синдромом мужского бес плодия. Считают, что при отсутствии семейного анамнеза случаи заболевания обусловле ны новыми мутациями.

Динамика гормонов при всех синдромах нарушения рецепторов андрогенов сходна.

Содержание тестостерона в плазме и скорость его продукции яичками в пределах нормы или повышены. Повышение скорости продукции тестостерона обусловлено высокой сред ней концентрацией Л Г в плазме, что в свою очередь объясняется нарушением механизма обратной связи вследствие резистентное™ гипоталамо-гипофизарной системы к действию андрогенов. Повышение содержания Л Г определяет, вероятно, и увеличенную продукцию эстрогенов тестикулами (см. гл. 330). (У здоровых мужчин большая часть эстрогенов обра зуется путем периферического превращения андрогенов крови, но при повышении уровня Л Г в плазме значительное количество эстрогенов секретируется в кровь непосредственно яичками.) Таким образом, резистентность к регулирующему секрецию Л Г действию ан дрогенов по механизму обратной связи приводит к повышению уровня Л Г в плазме, а это в свою очередь обусловливает ускорение секреции как тестостерона, так и эстрадиола яич ками. При удалении яичек содержание гонадотропинов возрастает еще больше, указывая на то, что секреция этих гормонов находится под частичным регуляторным контролем.

Вероятно, в стабильных условиях и в отсутствие эффекта андрогенов секрецию Л Г регули руют только эстрогены, что вызывает повышение концентрации эстрогенов в плазме кро ви у мужчин. Гормональные сдвиги при синдроме мужского бесплодия сходны с таковы ми при других аномалиях рецепторов, но менее выражены. У некоторых больных с этим синдромом содержание Л Г или тестостерона в плазме не повышается.

Феминизацию при описываемых нарушениях обусловливают два взаимосвязанных обстоятельства. Во-первых, андрогены и эстрогены на периферическом уровне обладают противоположными эффектами, и у здоровых мужчин вирилизация происходит при отно шении андрогенов к эстрогенам 100:1 или выше;

в отсутствие эффекта андрогенов дейст вие эстрогенов на клетки не встречает сопротивления. Во-вторых, продукция эстрадиола превышает таковую у здоровых мужчин (хотя она и меньше, чем у здоровых женщин).

Различная степень резистентности к андрогенам вместе с различной степенью повышения продукции эстрадиола и объясняет отличие признаков нарушения вирилизации и усиле ния феминизации при четырех клинических синдромах.

Любой из этих четырех синдромов связан с патологией рецепторов андрогенов. Вна чале было показано, что в культурах фибробластов кожи некоторых больных с полной тестикулярной феминизацией почти совершенно отсутствует высокоаффинное связывание дигидротестостсрона. Затем удалось установить, что у других больных с полной тестику лярной феминизацией, равно как у лиц с неполной тестикулярной феминизацией, синдро мом Рейфенштейна и синдромом мужского бесплодия, имеют место либо снижение коли чества внешне нормальных рецепторов, либо качественные изменения рецепторов андро генов.

Р е з и с т е н т н о с т ь п р и н а л и ч и и р е ц е п т о р о в. Разновидность резистен тности к андрогенам, которая, по-видимому, не связана ни с дефицитом 5 а -редуктазы, ни с нарушением рецепторов андрогенов, впервые была обнаружена в семье с синдромом тес тикулярной феминизации. Затем были описаны больные с различными фенотипами — от неполной тестикулярной феминизации до синдрома Рейфенштейна. Гормональные сдви ги в этих случаях сходны с таковыми при патологии рецепторов. Природа молекулярного нарушения у таких больных остается неясной. Синдром мог бы быть связан с настолько тонкими аномалиями рецепторов андрогенов, что их не удается обнаружить обычными методами. Если же дефект действительно локализуется дистальнее рецептора, то он мог бы заключаться в неспособности клеток генерировать специфические информационные РНК или*Ъ нарушении процессинга РНК. На самом деле это заболевание может представить собой гетерогенную группу молекулярных нарушений. Лечение больных зависит от их фенотипа.

С и н д р о м п е р с и с т е н ц и и м ю л л е р о в ы х п р о т о к о в. Пораженные муж чины имеют нормальный половой член, но, кроме того, маточные трубы с обеих сторон, матку, верхнюю часть влагалища и по-разному развитые семявыносящие протоки. Боль ные часто обращаются к врачу по поводу паховой грыжи, в которой находится матка;

нередко обнаруживается и крипторхизм. Семейный анамнез в большинстве случаев неин формативен, но описано несколько пар сиблингов, у которых данный синдром должен был бы наследоваться либо как аутосомно-рецессивная, либо как сцепленная с Х-хромосомой рецессивная мутация. Поскольку наружные половые органы хорошо развиты и в пубер татном возрасте происходит нормальная маскулинизация больных, полагают, что на кри тической стадии половой дифференцировки яички вырабатывают нужное количество ан дрогенов. Однако регрессии мюллеровых протоков не происходит, что можно объяснить неспособностью яичек плода продуцировать вещество, ингибирующее мюллеровы прото ки, несвоевременной продукцией этого вещества или неспособностью тканей реагировать на этот гормон. Чтобы свести к минимуму опасность возникновения опухоли и сохранить вирилизацию, следует производить одномоментную или поэтапную орхиопексию. Злока чественные новообразования матки или влагалища не описаны, и, поскольку семявынося щие протоки тесно ассоциированы с широкими связками, матку и влагалище во время операции трогать не нужно, чтобы избежать травмы семявыносящих протоков и тем са мым сохранить возможную фертильность.

Дефекты развития мужских половых органов. Гипоспадия.

Гипоспадия — это врожденная аномалия, при которой уретра открываегся по средней ли нии вентральной поверхности полового члена между нормальным расположением отверс тия уретры и промежностью. Данный норок развития часто сопровождается той или иной степенью вентрального подтягивания и изгиба полового члена (патологическая эрекция);

в США встречается у 0,5—0,8% новорожденных мальчиков.

Гипоспадию обычно подразделяют в зависимости от места расположения отверстия уретры — на головке полового члена, его теле или в промежностно-мошоночной области.

Поскольку развитие полового члена опосредуется андрогенами, предполагают, что гипо спадия связана с каким-то ранним нарушением образования или действия андрогенов в процессе эмбриогенеза. Действительно, гипоспадия встречается при большинстве наруше ний мужской половой дифференцировки. Иногда этот порок развития вызван приемом матерью на ранних стадиях беременности прогестнновых препаратов. В настоящее время известны причины (дефекты одиночного гена, хромосомные аномалии и прием матерью фармакологических средств) примерно 25% случаев гипоспадии, а причины большинства из них остаются неизвестными. Лечение хирургическое.

К р и п т о р х и з м. Нормальный процесс опущения яичек — это, вероятно, хуже все го изученный аспект мужской половой дифференцировки как в отношении природы сил, вызывающих перемещение яичек, так и гормональных факторов, регулирующих этот про цесс. С анатомических позиций опущение яичек можно разделить на три стадии: 1) тран сабдоминальное их перемещение от места образования над почками к паховому кольцу;

2) формирование отверстия в паховом канале (вагинальный отросток), через которое яич ки покидают брюшную полость;

3) прохождение яичек через паховый канал в мошонку.

Весь этот процесс занимает более 6—7 мес беременности, начинаясь примерно на 6-й неде ле и не заканчиваясь полностью у некоторых здоровых мальчиков даже к моменту рожде ния. Если андрогены и принимают участие в этом процессе, они, по-видимому, не являют ся единственными гормонами, обусловливающими нормальное опущение яичек. Если ка кой-либо из перечисленных выше процессов не произойдет, это может привести к неопу щению одного или обоих яичек (что встречается у 3% доношенных новорожденных маль чиков и у 30% недоношенных плодов мужского пола). Крипторхизм делится на интрааб доминальный, ретрактильный (периодическое втягивание яичек в паховый канал), обструк тивный (постоянное расположение яичек в паху) и высокий мошоночный. У большинства больных отмечают ретрактильный крипторхизм, при котором в первые 6 нед— 3 мес жиз ни происходит постепенное опущение яичек, так что в позднем подростковом возрасте па тология сохраняется лишь у 0,6—0,7% больных, которым и требуется искусственное низве дение тестикул.

После полового созревания и со пущенное яичко функционирует плохо, но неизвестно, до какой степени неопущение является результатом, а до какой — причиной нарушения тестикулярной функции. Предложены две основные теории возникновения крипторхиз ма — недостаточное интраабдоминальное давление и недостаточная эндокринная функ ция яичек в плане либо синтеза тестостерона, либо образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки. Действительно, врожденные пороки, приводящие к недостаточности интраабдоминального давления или развития самих яичек, могут сопровождаться крип торхизмом. Как и в случае гипоспадии, однако, известные причины крипторхизма лежат в основе лишь небольшой части случаев, а причины большинства остальных еще предстоит выяснить. Имеют значение два осложнения крипторхизма;

при температуре брюшной по лости сперматогенез не происходит, и поэтому, чтобы обеспечить возможную фертильность, коррекцию процесса необходимо осуществлять по возможности рано. Однако то обстоя тельство, что мужчины, леченные по поводу как одностороннего, так и двустороннего крип торхизма, часто бесплодны, свидетельствует о том, что неопущение яичек обычно является следствием, а не причиной нарушения их функции. Отмечается также высокая частота зло качественного перерождения неопущенных яичек, и поэтому во всех этих случаях следова ло бы прибегать к хирургическому вмешательству (см. гл. 297).

Список литературы De La Chapelk A. The etiology of maleness in XX men. — Hum. Genet., 1981, 58:105.

Donahue P. K. et al. Mixed gonadal dysgenesis, pathogenesis and management. — J. Pcdiatr. \ Surg., 1979, 14:287, j Edrnan С D. et al. Embryonic testicular regression: A clinical spectrum of XY agonadal indivi- | duals. — Obstet. Gynecol., 1977,49:208. George F. W., Wilson J. D. Sexual differentiation. — In: Campbell's Textbook of Urology. 5th •!

" ' ed./Eds. P. С Walsh etal. Philadelphia, Saunders. 1986, pp. 1804—1818. • Gordon D. L. et al. Pathologic testicular findings in Klincfelter's syndrome. 47.XXY vs 46.X/ ^ 47.XX. — Arch. Intern. Med., 1972, 130:726. j Griffin J. E. et al. Congenital absence of the vagina. The Mayer—Rokitansky—Kuster—Hauser « syndrome. — Ann. Intern. Med., 1976,85:724. •') Griffin J.., Wilson J. D. Disorder of sexual differentiation. — In: Campbell's Textbook of Uro- i ' logy, 5th ed./Eds. P. С Walsh Philadelphia, Saunders, 1986, pp. 1819— 1855. \ Grumbach M. M., Omte F. A. Disorders of sexual differentiation. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp.

312—401.

Leonard J. M. et al. The classification of Klinefelter's syndrome. — In: Genetic Mechanism of Sexual Development/Eds. H. L. Vallet, I. H. Porter. New York, Academic, 1979.

McDonough P. G. et al. Phenotypic and cytogenetic findings in eighty-two patients with ovarian failure-changing thrends. — Fertil. Steril., 1977, 28:638.

Nen- M. et al. Congenital adrenal hyperplasia and related conditions. — In: Metabolic Basis of Inherited Disease, 5thed./Eds. J. B. Stanbury. New York, McGraw-Hill, 1976, p. 466.

Simpson J. L. Gonadal dysgenesis and sex chromosome abnormalities: Phenotypic-karyotypic correlation. — In: Genetic Mechanisms of Sexual Development/Eds. H. L. Vallet, I. H. Por ter. New York, Academic, 1979.

Simpson J. L. ct al. XY gonadal dysgenesis: Genetic heterogeneity based upon clinical observati ons, H-Y antigen status and segregation analysis. — Hum. Genet., 1981, 58:91.

Van Niekerk W. A. Truehcrmaphroditism. — Pediatr. Adolesc. Endocrinol., 1981. Ь.80.

Wilson J. D. et al. The androgen resistance syndromes: 5a-Reductase deficiency, tcslicular femi nization and related disorders. — In: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed./Eds.

J. B. Stanbury etal. New York, McGraw-Hill, 1983, pp. 1001—1026.

Zan W. et al. Mixed gonadal dysgenesis. A case report and review of the world literature. — Acta Endocrinol. Suppl., 1975, 197:3.

ГЛАВА МНОЖЕСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ Р. Нэйл Шимке (R. Neil Schimke) • * • Множественная гипер- или гипофункция эндокринных желез может быть обусловле на не только первичной патологией гипоталамо-гипофизарной оси, но и другими причи нами. Некоторые, пусть и редкие виды патологии, поражающие одновременно многие эндокринные железы, наследуются, и поэтому их значение выходит за рамки, определяе мые только распространенностью.

Синдромы с мультисистемной гиперфункцией Множественная эндокринная неоплазия I типа (МЭН I) Эта патология, называемая также с и н д р о м о м В е р м е р а, проявляется опухо лями или гиперплазией околощитовидных желез, островковых клеток поджелудочной же лезы, гипофиза, коры надпочечников и щитовидной железы. Клинические синдромы варь ируют в зависимости от того, функция какой из потенциально поражаемых желез оказы вается повышенной в момент установления диагноза. Примерно у 60% больных выявляют аденомы двух или более эндокринных желез н у 20% — опухоли трех или более желез.

У большинства больных отмечают пептическую язву и ее осложнения, гипогликемию, гиперкальциемию и/или нефрокальциноз, дисфункции гипофиза (головные боли, дефекты полей зрения и вторичная аменорея) и множественные липомы кожи. Около 10% больных обращаются к врачу но поводу акромегалии, синдрома Кушиига, нефункционирующих аденом щитовидной железы, гипертиреоза, гепатомегалии (вследствие поражения печени метастазами) или горячих приливов (связанных с карциноидным синдромом).

Поражение околощитовидных желез при МЭН 1 долгое время может протекать бес симптомно, хотя у большинства больных в конце концов появляются определенные при знаки гиперпаратиреоза. Опухоли из островковых клеток могут вырабатывать избыточ ные количества инсулина или гастрина. Инсулиномы вызывают гипогликемию (см. гл.

329), тогда как избыточная секреция гастрина приводит к появлению синдрома Золлинге ра —Эллисона с мультифокальнымн или атипично расположенными язвами и повышен ной секрецией же;

гудочной кислоты. Иногда симптомы не отличаются от таковых при обычной иептической язве, но этот синдром чаше вызывает осложнения, включая перфо рацию, кровотечение и обструкцию. Нередко возникает диарея, обычно со стеатореей. При рентгенологическом наследовании обнаруживают гигантские складки слизистой оболоч ки желудка, узловатость двенадцатиперстной кишки, эктопические язвы в пищеводе, ниж ней части двенадцатиперстной кишки и тощей кишке, а также усиленную перистальтику кишечника. Более чем у 25% больных с синдромом Золлингсра — Эллисона и у 50% бли жайших родственников таких больных имеются сопутствующие эндокринные сдвиги, ха рактерные для синдрома МЭН. МЭН I следует подозревать у больного с синдромом Зол лингера—Эллисона даже в том случае, если нет очевидных проявлений других эндокрин ных сдвигов.

Островково-клеточные опухоли могут продуцировать также глюкагон, вазоактивный интестинальный иолипептид (ВИП), простагландины, адренокортикотроиный гормон (АКТГ), паратиреоидный гормон, антидиуретический гормон (АДГ), серотонин, сомато статин, кальцитонин и панкреатический полинептид(см. гл. 329). Глюкагономы вызыва ют гипергликемию, снижение массы тела, стоматит и особую кожную сыпь, называемую н е к р о т и з и р у ю щ е й м и г р и р у ю щ е й э р и т е м о й. ВИП и простагландины обус ловливают развитие синдрома водной диареи (панкреатическая холера), иногда наблюда ющегося при МЭН I. Синдром Кушинга может быть следствием аденомы надпочечников или эктопической продукции АКТГ островково-клеточной опухолью или карциноидом тимуса. Некоторые аденомы надпочечников вырабатывают альдостерон или андрогены.

Щитовидная железа редко вовлекается в процесс при МЭН I, но все же возможно появле ние зоба, простой аденомы и тиреоидита. К другим проявлениям МЭН I относят карцино идные опухоли тонкого кишечника н бронхов, шванномы, тимомы, множественные липо мы с кистами и кожные лейомиомы.

У больных с МЭН I симптомы возникают в любом возрасте, но в детском и старческом возрасте эта патология проявляется реже. У больных либо одновременно присутствуют признаки поражения многих эндокринных желез, либо между обнаружением одной аде номы и появлением следующей проходят месяцы и годы. После установления диагноза больных необходимо периодически обследовать, чтобы своевременно обнаружить новые проявления синдрома. По той же причине нужно обследовать всех ближайших родствен ников больного. При скрининге родственников больных, составляющих группу высокого риска, следует: 1) выяснить наличие в анамнезе симптомов язвенной болезни, гипоглике мии, почечнокаменной болезни, липоматоза или гнпопитуитаризма;

2) проверить на личие множественных липом;

3) определить содержание в сыворотке кальция, фосфо ра, пролактина и гастрина. Рентгенография верхних отделов желудочно-кишечного тракта и турецкого седла неинформативны в качестве скрининг-теста. Если ccib воз можность, целесообразно определить содержание в сыворотке панкреатического полн пептида.

Что лежит в основе МЭН I, неизвестно. Некоторые авторы полагают, что основная причина кроется в способности островковых клеток синтезировать множество гормонов, а изменения в других железах вторичны по отношению к гиперсекреции эгих гормонов и их эффектам. Другие рассматривают МЭН I как нейрокрестопатию, что означает нарушение дифференцировки или регуляции эмбрионального нервного гребешка, который представ ляет собой закладку по крайней мере части эндокринной системы. Эндокринные компо ненты нервного гребешка подразделяются на подсистемы ЛПУД-клеток. называемых так по их способности поглощать н декарбоксилировать предшественники аминов (amine pre cursor uptake and decarboxylation). Доказательства происхождения всех АПУД-клеток из нервного гребешка малоубедительны: действительно, сходными свойствами обладают, вероятно, клетки разного происхождения;

иными словами, происходит структурно-фун кциональная конвергенция разных клеток.

Опухоли гипофиза и околощитовидных желез при МЭН I, как правило, доброкачес твенные, но опухоли поджелудочной железы нередко злокачественные. Лечение чаще все го заключается в хирургическом удалении пораженной железы, хотя при опухолях гипо физа применяют обычную лучевую терапию, а при пролактиномах — производные эрго криптина. Гиперпаратиреоз иногда обусловлен одиночной аденомой, но чаще встречает ся диффузная гиперплазия нескольких околощитовндных желез. В некоторых клиниках для разграничения этих вариантов применяют селективную катетеризацию вен с опреде лением содержания паратиреоидного гормона. Поскольку после удаления аденомы в ос тавшихся нормальных железах могут развиваться новые опухоли (а повторные операции затруднены из-за формирования рубцов), некоторые специалисты рекомендуют удалить сразу все околощитовидные железы и подсадить фрагменты удаленной ткани на бедро или предплечье, откуда в случае рецидива гиперпаратиреоза их легко удалить. Успешная тран сплантация позволяет обойтись без хронического лечения по поводу гипопаратпреоза. При гипергастринемии вследствие поражения островковых клеток целесообразно производить тотальную гастрэктомию, чтобы предотвратить рецидивы панических язв;

после такой операции отдаленные метастазы опухоли иногда регрессируют. Для коррекции повышен ной кислотности и диареи, наблюдаемых при гипергастринемии, с успехом используют антагонисты гистаминовых-2-рецепторов.

Множественная эндокринная неонпазия П типа (МЭН 11 или НА) МЭН 11, известная также как с и н д р о м S i p p l c, проявляется феохромоцитомой (часто двусторонней и иногда вненадпочечниковой), медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) и примерно в 50% случаев — гиперплазией околощитовидных желез.

МЭН 11 может быть связана с аномальным развитием нервного гребешка теснее, чем МЭН I, так как и клетки мозгового слоя надпочечников, и парафолликулярные тироциты, и;

ш К клетки, щитовидной железы происходят из этого образования. Однако нет доказательств, что и клетки паренхимы околощитовидных желез имеют то же происхождение. Парафол ликулярные тироциты вырабатывают кальцитонин — основной маркер медуллярного рака щитовидной железы. МРЩЖ встречается относительно редко, составляя менее 10% всех злокачественных опухолей щитовидной железы. Не менее чем в 10% случаев МРЩЖ • - • семейная болезнь и представляет собой компонент МЭН II или МЭН III (см. ниже). Медул лярные раки могут иметь место и в семьях, где нет других проявлений эндокринной дис функции;

эта форма также передастся как аутосомно-доминантный признак. М РЩЖ со провождается увеличением щитовидной железы или протекает клинически бессимптомно и не обнаруживается при пальпации или сканировании с радиоактивным йодом. Диагнос тика основана на радиоиммунологическом определении кальцнтонина в сыворотке кро ви, если, конечно, удается исключить эктопическую продукцию этого гормона (например, опухолями молочной железы, легких и островковых клеток поджелудочной железы). Иногда у лице высоким риском заболевания базальный уровень кальцнтонина в сыворотке гра ничит с нормой, и с диагностической целью можно определить его содержание в плазме после инфузни кальция или пентагастрина. В некоторых случаях МРЩЖ секретнрует и другие вещества, в том числеАКТГ, пролактип, серотонин, ВИП, гнетамин и различные нростагландины, что определяет бесконечный спектр симптомов.

Феохромоцитома при МЭН II может сопровождаться классическими признаками из бытка катехоламинов, описанными в гл. 326, или протекать бессимптомно. Примерно у 7% больных с феохромоцитомой диагностируют также МРЩЖ. Симптомы гиперпарати реоза редко служат поводом первичного обращения больных с МЭН II к врачу.

Изучение клеток МРЩЖ и феохромоцитомы при МЭН II с помощью маркеров генов, сцепленных с Х-хромосомой, позволило прийти к заключению, что наследственный де фект обусловливает образование множества клонов аномальных клеток;

затем после вто рой мутации аномального клона развиваются опухоли, что и определяет разнообразие клинических проявлений синдрома. К другим опухолям при МЭН II относятся глиомы, глиобластомы и менингиомы, которые также могут происходить из клеток нервного гре бешка.

Возраст больных различен —- от 2 до 67 лет. Гиперплазия К-клеток щитовидной желе зы иногда на много лет опережает появление злокачественной опухоли, что делает обяза тельным определение содержания кальцитонина у всех членов семьи из группы риска. Един ственная эффективная форма лечения МРЩЖ — хирургическое удаление всей щитовид ной железы, так как опухоль, вероятно, всегда имеет многоочаговый характер. Многим больным показано ограниченное иссечение лимфатических узлов, поскольку рак, несмот ря на свою морфологию, иногда прогрессирует медленно. Даже при наличии метастазов больные выживают достаточно долго. Для оценки полноты удаления опухоли определяют содержание кальцнтонина в сыворотке крови. Последнее вместе с селективной катетериза цией вен позволяет также выяснять локализацию отделенных метастазов, доступных для хирургического удаления. При диессминпрованном медуллярном раке щитовидной желе зы стандартная радиойодтерапия н наружное облучение неэффективны, химиотерапия имеет лишь ограниченное значение (см. гл. 324). Феохромоцитомы обычно доброкачес твенны и также подлежат хирургическому удалению. В случае неоперабельных злокачес твенных фсохромоцитом необходима хроническая блокада симпатических влияний. Оп ределенные надежды как в диагностическом, так и в терапевтическом плане возлагаются па новое радиофармакологическое средство — лк-тоа-йодбензилгуанндин (mefa-iodobenzyl guanidine).

Множественная эндокринная неоплазия III типа (МЭН III или НБ) МЭН III также включает медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитому, но у больных обнаруживают также невромы на конъюнктиве, слизистой оболочке губ и внутренней поверхности ротовой полости, на языке, в гортани и желудочно-кишечном тракте. Поэтому данное заболевание называют с и н д р о м о м н е й р о м а т о з а с л и з и с т ы х о б о л о ч е к. К другим его проявлениям относятся гипертрофия нервных окон чаний в роговице, бугристость мягких тканей, диффузная пигментация кожи (пятна цвета кофе с молоком или подобие веснушек), кожные невромы и нейрофибромы. Характерно телосложение больных, напоминающее таковое при синдроме Марфана, с гипотонией, уве личением подвижности суставов, Х-образной постановкой ног и полой стопой. Иногда наблюдается мегаколон.

МЭН Ш и МЭН II, по-видимому, представляют собой разные заболевания. Напри мер, при МЭН III редко встречается гиперплазия околощитовидных желез или продукция МРЩЖ каких-либо других гормонов, кроме кальцитонина. Больные с МЭН III живут в среднем около 30 лет, тогда как при МЭН 11 — около 60, что указывает на более злокачес твенное течение МЭН III, хотя гистологически опухоли щитовидной железы при обоих синдромах неотличимы. Как и при МЭН II, медуллярный рак удаляют хирургическим путем. Своеобразный вид больных с МЭН III должен сразу же навести на мысль о возмож ности злокачественной опухоли щитовидной железы. М РЩЖ обнаруживают у детей с МЭН III, даже если нет специфических жалоб, а гиперплазию К-клеток выявляли при операции у детей уже в 15-месячном возрасте. Сопутствующие феохромощпомы имеют обычное клиническое течение (см. гл. 326).

Синдром Олбрайта — Мак Кьюна Заболевание характеризуется полиостозной фиброзной дисплазией, появлением блед но-коричневых пятен на коже и изосексуальным преждевременным половым созреванием (преимущественно у девочек). Изосексуалыюе преждевременное половое созревание мо жет быть обусловлено нарушениями гипоталамического происхождения, но в некоторых случаях отмечалось и независимое от гонадотропинов функционирование яичников (см.

гл. 331). У больных иногда диагностируют синдром Кушинга, гигантизм или акромега лию и гиперпролактинемию. Синдром Кушинга может быть следствием нарушения про дукции АКТГ или аденом надпочечников. Наблюдались также узловой токсический зоб и феохромоцитома. Костная патология напоминает таковую при гиперпаратиреозс, а при гистологическом исследовании обнаруживали гиперплазию околощитовидных желез, кли нически протекающую бессимптомно. Синдром обычно встречайся спорадически, но за регистрированы и семейные случаи, позволяющие предполагать аутосомно-доминан i мое наследование. Причина синдрома остается неизвестной (см. гл. 339).

Синдромы с мультисистемной гипофункцией Синдром полигландулярной недостаточности (синдром Шмидта) (см. гл. 324 и 325) Прототипом состояния полигландулярной недостаточности является синдром Шмид та, первоначально характеризовавшийся сочетанием у одного и того же больного аддисо новой болезни и лимфоцитарного тиреоидита. В настоящее время этот синдром включает недостаточность надпочечников, лимфоцитарный тиреоидит, гшюпаратиреоз и недоста точность половых желез в любом сочетании этих проявлений друг с другом;

возможен так же сахарный диабет. Клинические признаки могугбыть настолько разнообразны, что ими тируют пангипопитуитаризм;

истинная гипофизарная недостаточность встречается ред ко. Первые признаки эндокринопатии появляются, как правило, в зрелом возрасте. Из лабораторных данных, помимо низкого уровня гормонов в крови, наиболее существен ным считают наличие антител к одной или нескольким эндокринным железам. Антитела могут присутствовать и в том случае, если деятельность желез не нарушена, но со временем обычно развивается их гипофункция. Дополнительными доказательствами иммунного па тогенеза заболевания служит повышенная частота выявления антител к париетальным клеткам желудка, что может сопровождаться или не сопровождаться ахлоргидрией и пер нициозной анемией, а также наличие сопутствующих заболеваний, имеющих, по-видимо му, аутоиммунную природу, таких как спру, витилиго, злокачественная миастения, чистая аплазия эритроцитов и антителоопосредованная недостаточность иммуноглобулина А.

Клиническую картину может осложнять гипертиреоз.

Болеют чаще женщины, а большинство случаев заболевания — спорадические, хотя есть сообщения о поражении многих членов одной семьи, что указывает на генетическую природу патологии. У членов таких семей, не имеющих признаков эндокринопатий, часто обнаруживают серологические нарушения, свидетельствующие о расстройстве функции иммунной системы. Многие эндокринные нарушения при этом синдроме связаны с нали чием определенных антигенов HLA, особенно HLA-B8 и -Dw3 (среди представителей ев ропеоидной расы). В других расовых группах имеются иные ассоциации, например, ги пертиреоза с Н LA-Bw35 в японской популяции. Это дало основание заключить, что основ ное нарушение заключается в мутации наследуемых иммунологических особенностей.

Например, избирательное иммунодефицитное состояние может определять повышенную индивидуальную восприимчивость к некоторым факторам окружающей среды (в частнос ти, вирусам), которые преимущественно поражают эндокринную систему. Лизис или пов реждение клеток могли бы приводить к высвобождению внутриклеточного содержимого и обусловливать появление аутоантител. Эти аутоантнтела необязательно играют патогене тическую роль;

их появление может быть и вторичным феноменом и служить маркером потенциального заболевания. Альтернативное объяснение могло бы заключаться в том, что основное нарушение — это генетически обусловленный дефект супрессорных Т-кле ток, что приводит к недостаточности супрессии с и т еза антител. Синдром, по всей вероят ности, этиологически гетерогенен и имеет разные патогенетические механизмы. Лечение в настоящее время ограничивается заместительной гормональной терапией.

Синдром кандидоза — эндокринопатий Предполагают, что в основе патогенеза синдрома капдидоза — эндокрмиопатин ле жит аутоиммунный механизм. В отличие от синдрома Шмидта названный синдром про является в детском !зозрасте и характеризуется монилпазом слизистых оболочек и кожи, диабетом (редко), гипопаратиреозом и остро протекающей недостаточностью надпочеч ников. Иногда появляются органоспецифические антитела к различным эндокринным железам, развиваются пернициозная анемия, спру, хронический активный гепатит и мем бранозно-пролиферативный гломерулонефрит. Клеточная иммунная реакция на Candida albicans нарушена;

у некоторых больных отмечают более генерализованную анергию.

Причинно-следственные взаимоотношения между монилиазной инфекцией и эндокрино патией не установлены. Синдром встречается у сиблингов, иногда в случае браков между близкими родственниками, и может наследоваться как аутосомно-рецессивный признак.

Ассоциации с системой HLA не обнаружены, но у больных может наблюдаться недоста точность иммуноглобулина А и гипергаммаглобулинемия. Функция супрессорных Т-кле ток может быть нарушена, но иммунологический профиль варьирует даже у сибсов. Гриб ковая инфекция обычно резистентна к обычным химиотерапевтическим средствам, хотя при сочетании кетоконазола с фактором переноса отмечалась частичная ремиссия. Смяг чение проявлений кандидоза не влияет на течение эндокринопатий, коррекцию которой осуществляют при помощи обычной заместительной терапии.

Липодистрофические синдромы Липодистрофические синдромы описаны в гл. 318. Они часто сопровождаются инсу линорезистентным диабетом, повышением содержания гормона роста и нередко поликис тозной болезнью яичников, акромегалией и болезнью Кушинга.

Сахарный диабет, несахарный диабет и атрофия зрительных нервов Этот синдром обнаруживается у сибсов и представляет собой редко встречающийся аутосомно-рецессивный дефект. Иногда у больных появляется также нервная глухота. Са харный диабет юношеского инсулинзависимого типа. Несахарный диабет обычно прояв ляется у лиц в возрасте до 20 лет. Разнообразные симптомы трудно систематизировать, а лечение заключается в заместительном введении недостающих гормонов.

Таблица 334-1. Состояния, сопровождающиеся полигландулярными проявлениями Клиническая Эндокринопатия Состояние Наследование картина гипоталамус— щитовидная околощитовид- поджелудочная надпочечники гонады гипофиз железа ные железы железа (?) По-разно Ранняя атак- Сахарный Гипоплазия Дисгенезия Атаксия- Аутосомно телеангиэкта- сия;

телеанги- му выражен- диабет коркового яичников, рецессивное зия эктазия глаз и ное снижение слоя позднее гона кожи;

иммун- гипофизарно- добластомы ная недоста- го резерва точность По-разлому Гипо- или ги- Повышение Тоже Псевдогипо- Низкорос- Недостаточ- Вероятно, паратиреоз лость, укоро- выраженный пертиреоз уровня пара- ность яични- сцепленное с ков чение костей дефицит всех тиреоидного Х-хромосомоГ пястья и плю- гормонов ги- гормона с доминантное;

сны;

округлое пофиза, вклю- нормо- или гетерогенное лицо;

чая пролак- гипокальцие эктопическая тин мией кальцификд ция »

Гипотиреоз Нарушения Тоже Миотоничес- Мышечная Первичная Аутосомно кая дистрофия дистрофия;

секреции го- недостаточ- доминантное преждевре- надотропинов ность менное облы- и гормона сение;

психи- роста, обус ческая отста- ловленные де лость фектом цент ральных ин тегрирующих механизмов Синдром Низкорос- Гонадотроп- Тиреоидит То же То же Нунан лость;

птоз;

ная недоста морщинистая точность шея;

стеноз легочной артерии Синдром Низкорос- Пангипопиту- Атрофия над- Атрофия гонад Аутосомно Фанкони лость;

гипо- итаризм почечников рецессивное плазия кост ного мозга;

нарушение пигментации кожи;

патоло гия лучевой кости Синдром Преждевре- Папиллярный Тоже То же Вернера менное старе- рак ние всех орга нов и систем;

атрофия ко жи;

катаракта;

ранний остео пороч Синдромы ожирения — гипогонадизма Несколько, по-видимому, разных синдромом объединяет наличие ожирения, сопро вождающегося, как правило, явным сахарным диабетом и гипогонадизмом, первичным или вторичным. Наряду с ожирением, гипогонадотропным гипогонадизмом и (у некото рых больных) сахарным диабетом с и н д р о м Б и д л я — Б а р д е проявляется пигмент ным ретинитом, полидактилией, отставанием в психическом развитии и почечными ано малиями. Этот синдром имеет много общего с с и н д р о м о м А л ь с т р е м а (пигмент ный ретинит, нервная глухота, сахарный диабет и первичная недостаточность гонад), что часто порождает ошибки при диагностике. Оба эти состояния наследуются как аутосомно рецсссивные признаки. Однако при синдроме Альстрема у больных не обнаруживают по лидактилии и нарушений психического развития. Сходное состояние представляет собой с и н д р о м Б и м о н д а, характеризующийся ожирением, сахарным диабетом, вторич ным гипогонадизмом и постаксиальной полидактилией, но не пигментной ретинопатией (как в случае синдрома Бидля — Барде и Альстрема), а колобомой радужной оболочки глаза. У больных с с и н д р о м о м П р а д е р а — В и л л и (ожирение, гипогонадизм, гипотония, психическая отсталость) находят также сахарный диабет взрослого типа. Гене тическая основа синдромов Бимонда и Прадера— Вшит не выяснена. У некоторых боль ных с последним заболеванием обнаруживают небольшую дслецию 15-й хромосомы.

Хромосомные нарушения с эндокринной недостаточностью (см. гл. 60 и 333) У больных с с и н д р о м о м Т е р н е р а выявляют гипогонадизм, часто развивают ся сахарный диабет и тиреоидит, обусловленные, как полагают, аутоиммунными наруше ниями. При с и н д р о м е К л а й н ф е л т е р а наряду с недостаточностью гонад боль ные также часто страдают сахарным диабетом. При с и н д р о м е Д а у н а все мужчины страдают гипогонадизмом, а большинство женщин отличают нерегулярность менструа ций и ранняя менопауза. Кроме того, у таких больных чаще появляются лимфонитарной тиреоидит и сахарный диабет.

Другие состояние с мультисистемными проявлениями Существуют и другие редко встречающиеся состояния, для которых настолько харак терна патология нескольких эндокринных желез, что составляет существенный аспект син дрома. В некоторых случаях, например при нейрофиброматозе (болезнь Реклнпгхаузена) и бугорчатом склерозе, отмечают как гипо-, так и гиперфункцию эндокринных желез, пос кольку опухоли головного мозга, характерные для данных синдромов, изменяют централь ные регуляторные механизмы. По тем же причинам при нейрофиброматозе могут встре чаться феохромоцитомы, так как мозговой слой надпочечников имеет то же самое эмбри ональное происхождение.

В табл. 334-1 перечислены некоторые состояния, сопровождающиеся нарушением фун кции многих эндокринных систем. Следует подчеркнуть, что в рамках одного и того же синдрома существует как первичная, так и вторичная недостаточность желез внутренней секреции. Например, у больных с синдромом Нунан, а также среди «здоровых» членов тех же семей наблюдали и гонадотропную недостаточность, и первичную атрофию яичек. Вся кий раз когда одно и то же клиническое состояние, например сахарный диабет, встречает ся при столь различных патологиях, как миотоническая дистрофия и атаксия-телеангиэк тазия, молекулярные механизмы, лежащие в его основе, по всей вероятности, неодинако вы. Дальнейшая расшифровка генетических дефектов позволила бы лучше понять приро ду нарушения эндокринных функций.

Список литературы Farid N.. Bear J. С. The human major histocompatibility complex and endocrine disease. — En docr. Rev., 1981,2:50.

Neufeld M. et al. Two types of autoimmune Addison's disease associated with different polyglan dular autoimmune syndromes. — Medicine, 1981,60:355.

Rimoin D. L, Rotter J. I. Genetic syndromes associated with diabetes mellitus and glucose into lerance. — In: The Genetics of Diabetes Mellitus/Eds. J. Kobberling, R. Tattersall. New York, Academic, 1982, pp. 149—181.

Schimke R. N. Syndromes with multiple endocrine gland involvement. — Prog. Med. Genet., 1979, 3:143.

Schimke R. N. Genetic aspects of multiple endocrine neoplasia. — Ann. Rev. Med., 1984,35:25.

Yamaguchi K. et al. Multiple endocrine neoplasia type I. Clin. Endocrinol. Metab.. 1980,9:261.

ПАТОЛОГИЯ "-СОСТНОЙ ТКАНИ И НАРУШЕНИЯ Ml НЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА ГЛАВЛ335 ^ ОБМЕН КАЛЬЦИЯ, ФОСФО А И КОСТНОЙ ТКАНИ;

КАЛЫДИЙРЕГУЛИРУЮи ИЕ ГОРМОНЫ л Майки Ф. Холик, Стефен Мч Крейн, Джон Т. Поттс, младший (Michael F. Holick, Stephen Ny Krane, John T. Potts, Jr.) Структура и метаболизм кс тной ткани. (см. гл. 337) Кость — это динамическая ткань. пс1[)°оянно перестраивающаяся на протяжении жиз ни человека. Кости скелета хорошо васк;

) яризованы и получают примерно 10% минутно го объема крови. Строение плотной и гус атой костей создаст оптимальное для движений сочетание силы и прочности. Кроме тон жость обеспечивает организм кальцием, магни ем, фосфором, натрием и другими ионами, необходимыми для поддержания гомеостати ческих функций организма. з Свойства кости определяются ее вшеГ'лсточным веществом. Кость включает твердый минеральный компонент, тесно связанна й с органическим матриксом, который на 90— 95% состоит из коллагена I типа (см. пи 19). Неколлагеновая часть органического мат рикса представлена белками сывороточного происхождения (альбумин и a.-HS-глнко иротеиды), белком, содержащим a-карба/ксиглутаминовую кислоту (который называют к о с т и ы м ГЛ А - б е л к о м, или о с т &у к а л ь ц и н о м), гликопротеидом, называемым о с т е о н е к т и н о м. а также костнымэпротеигликаном и другими пшкоиротеидами, фосфоиротеидами и сиалопротеидами. д/нкция некоторых из этих белков может заклю чаться в инициации минерализации и сил ыванни минеральной фазы с матриксом. Мине ральная фаза костной ткани нредставлет кальцием и фосфатом [эмпирическая формула Са^РОД^ОН),]. Кроме того, в кости присутствуют и другие ионы, преимущественно в поверхностных слоях. Минеральная фаза есно контактируете коллагеновыми волокнами и локализуется главным образом в спешгчшческих участках внутри «ячеек», образуемых этими волокнами. Такая структурная ор книзацпя минеральной фазы и матрикса форми рует двухфазное вещество, точно соотвече твуюшее задаче противостояния механическим нагрузкам. Образование и локализация.нсорганической фазы, по-видимому, частично определяются органическим матриксом. rt Кость формируют клетки мезенхимкя.ыюго происхождения, которые синтезируют и секретируют органический матрикс. Мгоигрализация матрикса, особенно в о с т е о м а х (гаверсовы системы), начинается BCKopei зэсле его секреции клетками (первичная минера лизация), а заканчивается лишь через не«| олько недель (вторичная минерализация). Пос кольку подвергаемый минерализации мирике секретируется о с т е о б л а с т а м и, эти клетки окружаются им и превращаются: го с т е о ц и т ы, снабжаемые кровью через ряд канальцев. Резорбцию кости осуществлю гэт в основном о с т е о к л а с т ы. Это много ядерные клетки, образующиеся в резулы i e слияния клеток-предшественников, которые в свою очередь дифференцируются из гем юэтической стволовой клетки, дающей начало мононуклеарным фагоцитам.


Резорбция мсти происходит в фестончатых пространствах (лакуны Хауинша), где остеокласты приыепляются к костному матриксу через кольцо со кратительных белков (прозрачная зона) |Гобразуют своеобразную гофрированную каем ку. Там, где каемка формирует складки и контактирует с костью, последняя теряет как ми неральный компонент, так п матрикс. Вшембране гофрированной каемки присутствует -в 348 ч АТФаза нротонового насоса, создающая особую кислую среду в ограниченном внекле точном пространстве, что приводит к солюбилизации минеральной фазы. Остеобласты участвуют в синтезе и секреции основной массы органического матрикса и регулируют его минерализацию. Щелочная фосфатаза кости локализуется в остеобластах. Активное со единение, которое в конце концов обеспечивает формирование кости, называется к о с т н ы м м о р ф о г е н е т и ч е с к и м б е л к о м. Рост и/или синтез матрикса остеобластами стимулируется дополнительными факторами (ряд ростовых факторов костного происхож дения, соматомедины, трансформирующий фактор роста — бета).

У эмбриона и растущего ребенка кости формируются либо путем реконструкции и за мещения ранее кальцифицированного хряща (эндохондральнос формирование кости), либо без хрящевого матрикса (внутримембранное формирование кости). В новой кости, будь то у эмбриона или ребенка, или в случае заживления переломов у взрослых отношение клеток к матриксу довольно велико. Костная ткань характеризуется присутствием переплетаю щихся и редко расположенных грубых пучков коллагеновых волокон (гладкая кость).

У взрослых образуется более зрелая кость, в которой пучки волокон расположены упоря доченно параллельными линиями или концентрическими кругами (пластинчатая кость).

В длинных костях пластинки уложены концентрически вокруг кровеносных сосудов и об разуют гаверсовы системы. В длину кость растет в результате пролиферации хрящевых клеток и эндохондральной последовательности в ростовой пластинке. Рост в ширину и утолщение осуществляются вследствие формирования кости на периосталыюй поверхнос ти и резорбции поверхности эндоста, причем скорость формирования должна превышать скорость резорбции. У взрослых после закрытия эпифизов рост кости в длину и эндохон дральное ее формирование прекращаются, если не считать некоторой активности хряще вых клеток суставных поверхностей. Однако даже у взрослых лиц реконструкция кости (как гаверсовых систем, так и трабекулярной кости) происходит в течение всей жизни, в чем можно убедиться, регистрируя включение радиоизотопов или флюоресценциютетра циклннов, фиксирующихся в участках свежей минерализации кости. С помощью количес твенных гистоморфометрических методов показано, что новообразуемыс поверхности глад кие, характеризуются способностью поглощать тетрациклин и относительно низкой плот ностыо минерального компонента. Формирующиеся поверхности покрыты активными ос теобластами. Толщина слоя, образующегося из-за относительного отставания минерали зации нового органического матрикса, в норме не превышает примерно 12 ыкм. О скорос ти формирования кости можно судить по результатам исследования недеминерализован иых срезов костных бноптатов от лиц, получавших тетрациклин с некоторым интервалом.

На срезах расстояние между флюоресцирующими слоями соответствует новообразован ной кости. Участки резорбции неровной конфгурации и содержат остеокласты (рис. 335-1).

Резорбция предшествует образованию и протекает более интенсивно, но короче по време ни, чем образование кости. У взрослых лиц в процесс активной резорбции вовлекается примерно 4% поверхности трабекулярной кости (такой как гребень подвздошной кости), а остсоил покрывает 10—15% поверхности этой кости. Кинетические исследования с по мощью радиоактивного кальция ( 47 Са) показали, что в скелете ежегодно обменивается до 18% общего содержания кальция. Таким образом, кость — это ткань с активным метабо лизмом, и целостность ее клеток зависит от интактности кровоснабжения. Реконструкция кости каким-то образом связана с постоянными механическими нагрузками на нее. Кость служит также резервуаром минеральных ионов, особенно кальция, необходимых для раз личных физиологических процессов.

Реакция кости на переломы, инфекции, прекращение кровоснабжения, а также на дру гие патологические процессы сравнительно ограничена. Мертвая кость резорбирустся, а новая формируется, что сопровождается врастанием новых кровеносных сосудов в пора женную область. При повреждениях, нарушающих целостность ткани, например при пе реломах с расхождением и смещением концов, остеопрогениторные клетки стромы диффе ренцируются в клетки с иными функциональными свойствами, чем у остеобластов, и за живление сопровождается образованием фиброзной ткани и хряща. При правильной фик сации отломков и малой подвижности в месте перелома заживление происходит преиму щественно путем формирования новой кости без образования рубцовой ткани. Реконструк ция этой кости совершается вдоль силовых линий, определяемых механическими нагруз ками, которые каким-то образом транслируются в биологическую реакцию.

При прогрессирующих процессах, например при опухолях, на поверхности кости, кон тактирующей с опухолью, возникает резорбция. Изгиб усиливает новообразование кости на вогнутой поверхности с резорбцией на выпуклой, что, очевидно, направлено на форми рование наиболее прочной механической структуры. Даже при столь разрушительных про Минерализованная кость Поверхность неактивного образования!

Поверхность неактивной резорбции Активно резорбирующаяся поверхность Рис. 335-1. Схематическое изображение реконструирующихся поверхностей трабекуляр ной кости.

Большая часть костной поверхности у взрослых не подвергается ни новообразованию, ни резорбции.

Такие участки обычно гладкие, лишены остеоидного слоя и покрыты либо невидимыми, либо упло щенными клетками. Поверхности активного новообразования — гладкие и покрыты остеобластами, формирующими остеоидный слой (прозрачный) толщиной не более 12 мкм. Фронт кальцификации про ходит по местам контакта остеоидного слоя и минерализованной кости (затемнена). Поверхносги не активного костеобразования не покрыты остеобластами и на них присутствует лишь немного упло щенных клеток. Поверхности активной резорбции — неровные или бахромчатые и покрыты многоя дерными остеокластами. На поверхностях с неактивной резорбцией последние не видны.

цессах, как болезнь Педжета, реконструкция кости определяется механическими силами.

Таким образом, пластичность кости обусловливается реакцией клеток, взаимодействую щих друг с другом и с окружающей средой.

Механизмы формирования и резорбции кости. Образование кости — это упорядочен ный процесс, при котором неорганические вещества откладываются в органический мат рикс. Минеральная фаза состоит из кальция и фосфора, и на скорость ее образования влия ют концентрации этих ионов в плазме и внеклеточной жидкости. Если концентрация каль ция и фосфора сходна с таковой в ультрафильтрате плазмы, минерализация и рост крис таллов гидроксиапатита могут происходить in vitro. Однако концентрация этих ионов в участках минерализации неизвестна, и локальную концентрацию кальция, фосфора и дру гих ионов каким-то образом регулируют клетки (остеобласты, остеоциты). Коллагены из разных источников катализируют формирование очагов выпадения кальция и фосфора из растворов этих ионов, и вначале минеральная фаза откладывается в специфических учас тках ячеек, образованных особо упакованными молекулами коллагена. Организация кол лагена, вероятно, влияет на количество и характер минеральной фазы кости. Существует но одному гену для каждой из двух а,-цепей и одной а,-цеии, из которых построен колла ген I типа. Первичная структура коллагена I типа в коже и костной ткани сходна. Однако имеются различия в посттрансляционных модификациях коллагена I типа, таких как гид роксилирование, гликозилирование, а также в характере, числе и распределении межмоле кулярных поперечных связей. Кроме того, нормально минерализованный коллаген кости и дентина обладает более крупными ячейками, чем неминерализованные коллагены, на пример, в сухожилиях. Неколлагеновые органические компоненты, такие как костной ГЛ А белок или остеонектин, также могут принимать участие в формировании минеральной фазы кости. Щелочная фосфатаза—это маркер остеобластов, и ее уровень в клетках коррелиру ет с их потенциалом минерализации. Хотя у лиц со сниженным уровнем щелочной фосфа тазы (гипофосфатазия) отмечаются нарушения минерализации, функция этого фермента в процессе минерализации остается не совсем понятной. Для объяснения спосооности колла гена неминерализованных тканей катализировать образование очагов неорганической фазы из растворов, сходных по составу с нормальной внеклеточной жидкостью, привлека ют предположение о регуляции минерализации ингибиторами этого процесса. Неоргани ческий пирофосфат в концентрациях, ниже необходимых для связывания ионов кальция, оказывается мощным ингибитором минерализации. Поскольку щелочная фосфатаза, при сутствующая в остеобластах и других клетках, при нейтральном рН способна катализиро вать гидролиз неорганического пирофосфата, этот фермент могбы регулировать минера лизацию, меняя концентрации пирофосфата. Кроме того, на скорость и степень минерали зации могут влиять и макромолекулярные ингибиторы, такие как агрегаты протеоглика нов. В подвергающемся кальцификации хряще вне клеток присутствуют связанные с мем браной пузырьки, содержащие минеральные вещества, и предполагается, что это и есть начальная минеральная фаза.

В кости твердая фаза фосфата кальция в начале минерализации представлена СаН РО/2Н, 0. По мерс минерализации твердая фаза превращается в плохо кристаллизо ванный гидроксиапатит с относительно низким (около 1,2) молярным отношением каль ций/фосфор. С возрастом и созреванием степень кристаллизации и отношение кальций/ фосфор увеличиваются. Если в минеральную фазу включаются ионы фтора, то доля амор фного фосфата кальция снижается, а кристаллизация его увеличивается.


Существует предел концентрации ионов кальция и фосфора во внеклеточной жидкос ти, ниже которого минерализация не возникает. «Произведение растворимости» для мине рального вещества кости рассчитать трудно, так как состав минеральной фазы непостоя нен и природа присутствующих в растворе веществ, определяющих это произведение рас творимости, неизвестна. Тем не менее при чрезмерной концентрации кальция и фосфора во внеклеточной жидкости минеральная фаза может появиться и там, где в норме ее не бывает.

При резорбции кости ионы кальция и фосфора из твердой фазы переходят во внекле точцую жидкость, а потом уже рассасывается органический матрикс. Как протекают эти процессы, не совсем ясно. Выход минеральных веществ из кости можно было бы объяснить снижением рН, наличием хелирующего агента и функционированием механизма клеточ ного насоса, сдвигающего равновесие между твердой фазой и раствором. Тот факт, что резорбция кости происходит в участках прилегания к ее поверхности остеокластов, где рН внеклеточной жидкости имеет низкую величину, подтверждает предположение о том, что для солюбилизации минералов кости необходима кислая среда. Хотя остеокласты богаты резистентной к тартрату кислой фосфатазой, конкретная функция этого фермента неизвес тна. Если при увеличении числа или усилении функции остеобластов активность сыворо точной щелочной фосфатазы повышается, то для кислой фосфатазы подобные сдвиги от сутствуют. Матрикс резорбируется под действием протеиназ, высвобождаемых остеоклас тами. Однако пока не будет удалена минеральная фаза, белки костного матрикса не могут быть разрушены. На скорость резорбции кости влияют такие гормоны, как паратиреоид ный гормон и 1,25(ОН), — витамин D, а также местные факторы, например простагланди ны, гепарин из тучных клеток и различные цитокины, которые либо повышают актив ность уже имеющихся остеокластов, либо ускоряют их днфференцировку из гематопоэти ческих предшественников. Некоторые из этих факторов влияют непосредственно на остео класты, тогда как прочие действуют опосредованно через другие клетки, такие как остео бласты или фибробласты стромы. Например, рецепторы паратиреоидного гормона при сутствуют на остеобластах, но не на остеокластах;

следовательно, ускорение резорбции кости под действием паратиреоидного гормона опосредуется остеобластами.

Интерлейкин-I (монокии, повышающий резорбцию кости in vitro) активирует остеок ласты также опосредованно, действуя через остеоблпеты или фибробласты стромы. В- и Т-лимфоцнты могут продуцировать и другие аналогичные факторы. Ускоряющий резорб цию эффект таких лигандов, как трансформирующий фактор роста—альфа, в некоторых костях обусловливается стимуляцией синтеза и высвобождения иростагландинов. С дру гой стороны, главный ингибитор костной резорбции кальцитонин действует прямо на ре цепторы остеокластов. На какие клетки влияют другие ингибиторы резорбции кости, та кие как гамма-интерферон, пока неизвестно.

Метаболизм кальция В организме взрослого человека содержится в среднем около 1—2 кг кальция, из кото рых более 98% приходится на кости скелета. Кальций минеральной фазы на поверхности кристаллов находится в равновесии с ионами внеклеточной жидкости, но лишь небольшая часть общего кальция (примерно 0,5%) подвергается обмену. Кальций, находящийся во внеклеточной жидкости, необходим для многих функций организма, и его содержание здесь весьма стабильно. У здорового взрослого человека концентрация кальция в плазме колеб лется в пределах 88—104 мг/л (2,2—2,6 мМ). В плазме он присутствует в виде свободных ионов, в связанном с белками виде и — немного — в виде способных к диффузии комплек сов. Концентрация свободных ионов кальция влияет на нейромышечную возбудимость и другие функции клеток и находится под строгим гормональным контролем (главным об разом, как описано ниже, со стороны паратиреоидного гормона). Важным фактором, оп ределяющим концентрацию ионов кальция, является концентрация белков в сыворотке;

главный белок, связывающий кальций, — альбумин. Одна из формул, дающих приблизи тельное представление о количестве связанного с белками кальция, имеет следующий вид:

% белковосвязанного Са = 8«альбумин (г/л) + 2#глобулин (г/л) + 3. Другой способ расчета заключается в вычитании 10 мг/л из сывороточной концентрации кальция для каждых 0,5-1,5 г 0,35-1 г 0,15-0,3 г Рис. 335-2. Гомеостаз кальция.

Схематическое изображение содержания кальция во внеклеточной жидкости (ВКЖ), костях, а также пище и кале. Величины кальциевых потоков за сутки, рассчитанные различными методами, приведены рядом с путями транспорта в кишечнике, почках и скелете. Указаны приблизительные пределы колеба ний, иллюстрирующие некоторые положения текста. Эффективность всасывания в кишечнике нахо дится в обратной зависимости от содержания кальция в диете (хроническая адаптация). Это проявля ется характерными колебаниями всасывающихся и выводимых с калом количеств. Показано, что при приеме 0,5 г всасывание составляет 50% (0,25 г), но при приеме 1.5 г оно снижается до 30% (0,5 г).

Количество эндогенного кальция, секретируемого в просвет кишечника и поступающего в кал, посто янно и составляет 0,1 —0,2 г в сутки. Оно не зависит ни от приема, ни от всасывания кальция. Фильтру емые, неабсорбируемые и экскрегируемые почками количества кальция выбраны произвольно, чтобы подчеркнуть тот факт, что при низких скоростях фильтрации кальция (т. е. при низких скоростях клу бочковой фильтрации) большая его часть реабсорбируется (например, 5,85 из 6 г) и экскреция с мочой составляет 150 мг: при более высоких скоростях фильтрации (при высоком потреблении кальция с пи щей) реабсорбируется несколько меньшая ею часть (например. 9.7 из 10 г) и экскреция с мочой оказы вается более высокой — 300 мг. В любых условиях рсабсорбция кальция в почках превышает 95% фильтруемой нагрузки. Поэтому, несмотря на то что прирост потребления кальция составляет 1.0 г.

экскреция с мочой увеличивается только на 150 мг. В условиях кальциевого равновесия скорости вы свобождения кальция из костей и поглощения его костной тканью равны.

10 г/л сывороточного альбумина ниже 40 г/л. Таким образом, концентрация улырафильт руемого кальция составляет обычно около половины общей концентрации кальция. В боль шинстве лабораторий определяют только общий кальций, и для оценки концентрации ионов кальция важно знать концентрацию белков. Содержание свободных ионов можно опреде лить с помощью специфических для кальция электродов.

Концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости сохраняется постоянной в результате взаимодействия процессов непрерывного поступления и выхода кальция из нее.

Кальций поступает в плазму вследствие его всасывания в кишечнике и резорбции кости, а покидает внеклеточную жидкость с секретом желудочно-кишечного тракта, мочой, путем отложения в костной ткани и — в небольшом количестве — с потом. Процессы резорбции и формирования кости тесно связаны;

ежесуточно кости скелета поглощают и выделяют примерно 0,5 мг кальция (рис. 335-2).

В США средняя диета обеспечивает прием около 0,6-1 г кальция в сутки, главным образом с молочными продуктами. Однако у взрослого человека всасывается меньше по ловины поступающего с пищей кальция. У детей в периоды быстрого роста, у женщин при беременности и лактации всасывание кальция увеличивается, а с возрастом снижается. При достаточном поступлении в организм витамина D и нормальном его метаболизме из пищи всасывается большее количество кальция (адаптация). Основная часть кальция всасывает ся в проксимальных отделах тонкого кишечника, в более дистальных сегментах эффектив ность всасывания снижается. Всасывание обусловлено как процессом активного транспорта, так и процессом ограниченной диффузии;

первый из этих процессов имеет большее значе ние в верхних, а второй — в нижних отделах кишечника. На оба влияют метаболиты вита мина D. Не все содержащиеся в пище формы кальция всасываются одинаково: имеет зна чение даже состав соли, в которой присутствует кальций: в виде хлорида он всасывается, очевидно, более эффективно, чем в виде других солей.

Кальций также секретируется в просвет желудочно-кишечного тракта. При внутри венном введении радиоактивных изотопов кальция они появляются в кале, что позволяет рассчитать к о л и ч е с т в о э н д о г е н н о г о к а л ь ц и я к а л а (см. рис. 335-2). Дру гие методы дают завышенные цифры потерь кальция с содержимым кишечника. Секреция кальция в просвет кишечника постоянна и не зависит от его всасывания. При низком со держании кальция в пище (менее 500 мг в сутки) для поддержания положительного каль циевого баланса требуется всасывание более 30—40% его. Только в этом случае поглоще ние в кишечнике будет достаточным, чтобы компенсировать потери через секрецию желу дочно-кишечным трактом и экскрецию почками.

У взрослых здоровых людей экскреция кальция с мочой при среднем потреблении его колеблется в пределах 100—400 мг в сутки. Когда поступление кальция с пищей менее 200 мг в сутки, экскреция его с мочой, как правило, составляет менее 200 мг в сутки. Однако у большинства здоровых людей широкие колебания потребления кальция с пищей сравни тельно слабо влияют на его экскрецию с мочой. Это означает, что у лиц, получающих мало кальция с пищей, относительная неэффективность задержки его почками лолжна была бы обусловливать отрицательный кальциевый баланс, если бы всасывание кальция не дости гало максимальной эффективности (см. рис. 335-2).

В моче появляется лишь малая часть того количества кальция, которое фильтруется в клубочках (около 6— 10 г в сутки), но не исключено, что какие-то не связанные с белками псионные формы кальция (например, цитрат кальция) выводятся значительно быстрее, чем другие. На экскрецию кальция с мочой влияет и экскреция других электролитов. Напри мер, содержание кальция в моче обычно пропорционально содержанию в ней натрия;

дру гие ионы, такие как сульфат, также увеличивают экскрецию кальция.

Поддержание положительного баланса кальция (см. рис. 335-2) зависит от интенсив ности его всасывания в кишечнике. Недостаточность иаратиреондного гормона или вита мина D, заболевания кишечника или резкий дефицит кальция в пище могуг предъявлять к кальциевому гомеостазу такие требования, которые не удастся компенсировать задерж кой кальция почками, что приведет к отрицательному кальциевому балансу. Предотвра тить снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости даже в условиях хроничес кого отрицательного кальциевого баланса способна усиленная резорбция костей, но толь ко ценой прогрессирующей остеопении.

Патофизиология. Снижение концентрации свободных ионов кальция приводит к по вышению иейромышечной возбудимости и появлению синдрома тетании. При полном проявлении этот синдром характеризуется периферическими и периоральными парестези ями, спазмом кистей и стоп, возбудимостью, судорогами, бронхоспазмом, ларингоспаз мом, симптомами Хвостека, Труссо и Эрба и удлинением интервала Q—Гна электрокар 12—1340 диограмме. У детей тетания может проявляться раздражительностью и сонливостью. Уро вень ионов кальция, определяющий возникновение отдельных признаков тетании, у раз ных людей неодинаков. На проявление тетании влияет и концентрация других компонен тов внеклеточной жидкости. Например, гипомагниемия и алкалоз снижают порог тета нии, тогда как гипокалиемия и ацидоз повышают его.

Увеличение уровня общего кальция в сыворотке крови сопровождается повышением и количества ионов кальция, что может проявляться анорексией, тошнотой, рвотой, запо рами, гипотонией, депрессией, а иногда сонливостью и комой. Длительная гиперкальцие мия, особенно при нормальном или повышенном уровне фосфата в сыворотке, может при водить к отложению твердой фазы кальция и фосфата в необычных для него местах, таких как стенки кровеносных сосудов, соединительная ткань вокруг суставов, слизистая обо лочка желудка, роговица глаз и паренхима почек. Гиперкальциемия и сама по себе, поми мо патологических кальций-фосфатных отложений в просвете почечных канальцев и ин терстициалыюй ткани, способна нарушать функцию почек.

Метаболизм фосфора Фосфор — не только важнейший компонент кости;

он принадлежит к числу тех эле ментов, которыми наиболее богаты вес ткани. В определенной форме он принимает учас тие почти во всех метаболических процессах. Общее содержание фосфора в организме здо рового взрослого человека — около I кг, из которого примерно 85% находится в скелете.

В плазме натощак основная часть фосфора присутствует в виде неорганического орто фосфата с концентрацией фосфора 28 —40 мг/л. Причем только 12% фосфора плазмы свя зано с белками. Примерно 75% общего фосфора плазмы в норме представлено свободны миНРО;

u N a H P Q и 10% — свободным H,PQ. Из-за разнообразия присутствующих в плазме соединений фосфора, что зависит от рЙ и других факторов, его концентрацию обыч но выражают в единицах массы или молярности элементарного фосфора. Общий уровень фосфора выше у детей и обнаруживает тенденцию к росту у женщин после менопаузы.

Суточные колебания концентрации фосфора наблюдаются даже при 24-часовом голода нии;

отчасти они опосредуются активностью коры надпочечников. Прием углеводов ост ро снижает содержание фосфора в сыворотке на 10—15 мг/л. По-видимому, это объясняет ся поглощением фосфора клетками и образованием фосфатных эфиров. Прием фосфора повышает его уровень в плазме. Поэтому для правильной оценки уровня фосфора в сыво ротке и экскреции его с мочой важно брать пробы натощак. Алкалоз также снижает содер жание фосфора в плазме.

Если из поступающего с пищей кальция в кишечнике всасывается лишь небольшая его доля, то фосфор всасывается гораздо эффективнее. При незначительном потреблении фос фора (менее 2 мг/кг массы тела в сутки) всасывается 80—90% поступившего его количест ва. Даже при более высоком потреблении фосфора (больше 10 мг/кг массы тела в сутки) с молочными продуктами, кашами, яйцами и мясом всасывается около 70% его. Поэтому гипофосфатсмии вследствие недостаточного всасывания фосфора в кишечнике почти не наблюдается, разве только при приеме больших количеств нсвсасывающихся антацидов;

эти соединения связывают фосфор и препятствуют его всасыванию.

Регуляция фосфорного гомеостаза осуществляется в основном почками. Фильтруемый в клубочках фосфор в значительной степени реабсорбируется в проксимальных канальцах (существует также важная для гомеостаза дис гальная рсабсорбция), так что в норме с мо чой выводится всего лишь 10—15% фильтруемой нагрузки. При уменьшении последней реабсорбция в проксимальных канальцах возрастает. И наоборот, при увеличении нагрузки фосфором канальцевая реабсорбция уменьшается и возрастает скорость его клиренса. Та ким образом, экскреция фосфора с мочой в норме отражает его потребление с пищей, а задержка или выведение избыточных количеств этого иона определяется состоянием по чечных механизмов (рис. 335-3). Убедительных доказательств канальцевой секреции фос фата в почках нет. Рсабсорбция фосфора в проксимальных канальцах зависит от одновре менной рсабсорбции натрия, но если натрий, нереабсорбированный в этих канальцах, может реабсорбироваться дисгальнсс, то для фосфора такой возможности не существует. Поэтому увеличение объема жидкости и снижение реабсорбции натрия сопровождаются увеличением клиренса фосфора: точно так же проксимально действующие диуретики, такие как ацетазол амид, оказывают фосфатурический эффект в той же степени, что и натрийурический.

Патофизиология. Не существует непосредственных симптомов гиперфосфатемии. Од нако когда содержание фосфора сохраняется на высоком уровне довольно долго, минера 0,2-0,6 г 0,5-1,4 г Рис. 335-3. Гомеостаз фосфата.

Схематическое изображение содержания неорганического фосфора (называемого здесь фосфатом) во внеклеточной жидкости (ВКЖ) и костях, а также пище и кале. Величины фосфорных потоков за сутки, рассчитанные различными методами, приведены рядом с путями транспорта в кишечнике, почках и скелете. Указанные пределы колебания величин иллюстрируют специфические аспекты метаболизма фосфора, обсуждаемые в тексте. Всасывание фосфора в кишечнике составляет 85% при низком его пот реблении (0,5 г при потреблении 0,6 г) и 70% при более высоком потреблении (1,4 г при потреблении 2 г). Количество эндогенного фосфата в кале установлено не столь точно, как для кальция. 11ри низком уровне потребления фосфора к невсосаншемуся его количеству добавляется не менее 0,15 г. что и обус ловливает общую экскрецию с калом 0.2 г. При высоком потреблении фосфора с пищей поправка на эндогенный фосфат в кале не рассчитана. При любых уровнях потребления с мочой выводятся боль шие количества фосфора, чем это характерно для кальция при соответствующем его потреблении: вы водимое количество тесно сопряжено с всосавшимся количеством, что и поддерживает фосфорный ба ланс (на этой схеме отсутствует поправка на эндогенный фосфат в кале). Следует обратить внимание па то. что в отличие от высокой и относительно постоянной рсабсорбции кальция в почках почечная реабсорбция фосфора колеблется от 75% фильтруемой нагрузки до более 85% ее. Пространство, обоз наченное КЖ, отражает уровень внутриклеточного органического и неорганического фосфора. Быст рое поступление фосфора в клетки (и соответственно выход его из клеток, который осуществляется, вероятно, медленнее) вносит свой вклад в изменение количества фосфора во ВКЖ. Эти перемещения фосфора между ВКЖ и КЖ. а также высвобождение и поглощение фосфора костной тканью в условиях фосфорного баланса равны.

лизания возрастает и фосфат кальция может откладываться не там, где нужно. Тяжело про текающая острая гипофосфатемия также не всегда сопровождается клиническими симпто мами, но если они появляются, то можно наблюдать анорексию, головокружение, боли в костях, слабость проксимальной мускулатуры и утиную походку. При тяжело протекаю щей гипофосфатемии повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови свидетельствует о возможности присоединения к миопатии рабдомиолиза. В аналогичной последовательности появляются патологические изменения у экспериментальных живот ных при лишении их фосфата. При хронической гипофосфатемии отмечается тяжелая за стойная кардиомиопатия. Восполнение дефицита фосфора приводило к быстрому исчез новению патологических сдвигов. Боли в костях и утиную походку объясняют остеомаля цией, которая развивается в результате снижения содержания фосфата. Мышечная сла бость — это следствие либо прямого влияния гинофосфатемии на нервы и мышцы, либо — в некоторых случаях — эффект гиперпаратиреоза (первичного или вторичного), который 12* может играть роль в этиологии гинофосфатемии. Иногда снижение уровня фосфата обус ловливает и нарушение роста у детей. Гипофосфатемия приводит к снижению уровней 2,3 дифосфоглицериновой кислоты и аденозинтрифосфата (АТФ) в эритроцитах, что в свою очередь ведет к нарушению диссоциации оксигемоглобина, обусловливая меньшую до ставку кислорода к тканям. В результате нарушения способности эритроцитов деформи роваться в мелких сосудах может развиваться и гемолитическая анемия.

Недостаточность всасывания фосфора в кишечнике редко приводит к отрицательно му фосфорному балансу (см. рис. 335-3), и поддержание нормального баланса фосфора зависит от эффективности экскреции или задержки его почками. При тяжелой почечной недостаточности из-за нарушения почечного клиренса фосфора развивается гиперфосфа тсмия. Врожденные или приобретенные дефекты почечных канальцев могут обусловли вать гипофосфатемию вследствие недостаточной задержки фосфора в организме.



Pages:     | 1 |   ...   | 15 | 16 || 18 | 19 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.