авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 16 | 17 || 19 | 20 |   ...   | 23 |

«Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition ...»

-- [ Страница 18 ] --

Витамин D Витамин D на самом деле гормон, а не витамин. При достаточном солнечном освеще нии не требуется никаких добавок к диете. Активное начало витамина D синтезируется под метаболическим контролем путем последовательных гидроксилирований в печени и почках и переносится кровью к своим тканям-мишеням (тонкий кишечник и кость), где оно поддерживает гомеостаз кальция. В регуляции метаболизма витамина D в почках ос новую роль (прямо или косвенно) играют ионы кальция и фосфата, паратиреоидный гор мон и, возможно, другие пептидные и стероидные гормоны. Анализ врожденных и приоб ретенных дефектов этих метаболических процессов позволил лучше понять патофизиоло гию некоторых нарушений обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани и обус ловил прогресс в нескольких областях, включая химический синтез активных метаболитов и аналогов витамина D. клиническое применение 1а,25-дигидрокси-витамина D.

[1,25(OH),DJ при многих резистентных к витамину D состояниях, разработку и внедрение методов определения метаболитов витамина D в крови для подтверждения подозревае мых нарушений его метаболизма, а также создание более активных аналогов витамина D, пригодных для клинического применения.

Фотобиогенез витамина D Витамин D3 — это производное 7-дегидрохолестсрина (провитамин D,), ближайшего предшественника холестерина. При экспозиции кожи к солнечному свету или некоторым искусственным источникам света ультрафиолетовые лучи проникают в эпидермис и вызы вают разнообразные фотобиохимические сдвиги, в том числе и превращение 7-дегидрохо лестерина в витамин D 3. Волны длиной 290—315 им поглощаются конъюгированными двойными связями С5 и С, 7-дегидрохолестерина, что приводит к фрагментации кольца В между С, и С | о с образованием 9,10-секостерола {секо означает «расщепление») провита мина D3 (рис. 335-4). Провитамин D3 биологически инертен, но термолабилен и спонтанно подвергается зависимой от температуры молекулярной перестройке на участке своей конъ югированной триеновой системы (три двойные связи) с образованием термостабильного 9,10-секостерола, витамина D3 (см. рис. 335-4). При температуре тела полное превращение провитамина D 3 в витамин D 3 происходит примерно за 3 дня. Резкие изменения темпера туры поверхности кожи не влияют на скорость этого превращения, так как оно происхо дит в активно растущих слоях эпидермиса, где температура относительно постоянна;

из менения температуры внутренних структур организма также слабо влияют на эту реак цию. После синтеза витамин D3 из эпидермиса переносится в циркулирующую кровь вита мин D-связывающим белком. Таким образом, витамин D3 образуется в коже из провита мина D в течение нескольких дней после однократного воздействия солнечных лучей (см.

рис. 335-4). Хотя меланин конкурирует с 7-дегидрохолестсрином в коже за фотоны ультра фиолета и тем самым может ограничивать синтез провитамина D 3, более важным для пред отвращения избыточного образования провитамина D3 при длительном воздействии сол нечного света является, по-видимому, фотохимическая изомеризация провитамина D3 в два биологически неактивных продукта (люмистерол 3 и тахистерол } ).

С возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается;

после 70 лет эта способность снижается более чем вдвое. Защита отдельных участков тела от солнца снижа ет кожную продукцию витамина D ;

. На синтез витамина Ь, в коже влияет также высота местности над уровнем моря, ее географическое положение, время дня и площадь воздей ствия света. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызываю щей легкую эритему, содержание витамина D3 в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 ME витамина D3 (I ME содержит 0,025 мкг химически чистого вита мина D). Необходимость в добавках к диете для профилактики нарушений минерализа ции скелета возникает только тогда, когда облучение кожи недостаточно, чтобы вызвать образование нужных количеств витамина D r В начале нашего века для лечения рахита широко применяли жир из печени рыб — природный источник витамина D. В настоящее время к молоку и крупам добавляют кристаллические витамины D, (см. рис. 335-4) или витамина D v Эти добавки предотвращают рахит и остеомаляцию. Национальный Совет США по Научным исследованиям рекомендует потреблять вдень 400 ME витамина D.

Попав в кровь либо путем всасывания из продуктов питания, либо из кожи, витамин D переносится в печень в связанном со специфическим альфа,-глобулином (витамин D связывающий белок) виде.

Метаболизм витамина D В печени витамин D под действием мнтохондриального и/или микросомального фер мента (ферментов) превращается в 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] (см. рис. 335-4).

25(ОН)П— один из основных присутствующих в крови метаболитов витамина D;

его пе риод полужизни составляет примерно 21 сут. Концентрацию 25(OH)D и некоторых его метаболитов в сыворотке крови определяют методами конкурентного белкового связыва ния. Нормальная концентрация 25(OH)D, по данным разных лабораторий, варьирует от до 80 нг/мл. У людей, подвергающихся интенсивному солнечному облучению, концентра ция 25(OH)D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на об мен кальция. Те методы, в которых перед оценкой связывания проводят хроматографичес косразделенпе определяемых соединений, часто дают более низкие показатели «нормы».

Это, вероятно, объясняется тем, что белок связывает и другие метаболиты витамина D.

Нормальные показатели, явно не зависящие от метода определения, в Великобритании ниже, чем в США;

в Великобритании не принято обогащать пищевые продукты витами ном D, а солнечных дней там меньше, чем в большинстве районов США. Уровень 25(OH)D в сыворотке крови обычно отражает содержание и 25-гидроксивитамина D, [25(OH)DJ, и 25-гидроксивитамина D 3 [25(OH)DJ.

Соотношение между этими двумя 25-гидроксилированпыми производными зависит от относительных количеств витаминов D, и D3 в пище и количества провитамина D 3, об разующегося под действием солнечного света.

25-Гидроксилирование витамина D в печени регулируется механизмом обратной свя зи. Однако эта регуляция не слишком жесткая: при повышении приема с пищей или эндо генной продукции витамина D3 концентрация 25(OH)D в сыворотке возрастает. При при еме больших количеств витамина D концентрация 25(OH)D может превышать 500 нг/мл.

Содержание этого соединения в сыворотке снижается при тяжелых хронических пораже ниях паренхимы и желчных путей печени (табл. 335-1). 25(OH)D в физиологических кон центрациях биологически неактивен, но in vitro в высоких концентрациях активен. В нор ме после образования в печени 25(OH)D взаимодействуете обладающим высоким сродст вом витамин D-связывающим белком, который синтезируется в печени и переносится в почки, где происходит еще одно стереоспецифическое гидроксилирование либо при С,, либо при C,j (см. рис. 335-4). Почки играют важнейшую роль в превращении 25(OH)D в биоло гически активный метаболит. При гипокальцисмии активность почечной митохондриаль пой 25(OH)D-1 а-гидроксилазы повышается, и тем самым ускоряется превращение 25(OH)D в 1.25(OH),D. Однако гипокалышемия может влиять на это гидроксилированне не прямо.

Любое снижение концентрации ионов кальция в сыворотке крови ниже нормы — это сти мул к повышению секреции наратиреоидного гормона. Последний в физиологических ус ловиях выступает в роли тронного гормона для проксимальных извитых канальцев по чек, где возрастает синтез 1,25 (OH),D. Механизм, посредством которого паратиреоидный гормон оказывает свое действие на почечный метаболизм 25(OH)D, неизвестен. Однако продукция 1,25(OH),D почками коррелирует с влиянием паратиреоидного гормона на кон центрацию фосфата в крови (и, вероятно, в почечных клетках), которая в таких условиях снижается. Сам 1,25(OH),D также влияет на метаболизм 25(OH)D в почках, снижая актив ность 25(OH)D-I а-гидроксилазы и повышая метаболизм 24R, 25-дигидроксивитамина D [24,25(OH),D].

Ацетат i • Витамин D, Рис. 335-4. Фотобиогенез и метаболические пути образования и обмена витамина D.

О б о з н а ч е н и H : ( Y ) — 7-Дгидрохолесгсринредуктаза, ( 2 5 ) -- витамин D-25-i идроксилаза. 1а — 25(ОН)О-1а-гидроксшша, (24R) —25(OH)D -24К-гидроксилаза. ( 2 ? ) —25(01!)0-26-гидрокснлаза.

Отдельно (в квадрате) показаны основные л"-диеновые стероидные структуры предшественников ви тамина D, (эргостерол) и витамина D5(7-дегидрохолестерин), а также9.10-секостсроидныеструктуры витамина D, (эргокальщ|ферол) и витамина D, (холекальциферол).

Цифровые индексы витамина D связаны с порядком, в котором были выделены и охарактеризо ваны эти соединения. То, что вначале получило название витамин D,. представляет собой смесь соеди нений, и в настоящее время это обозначение не применяется. Следующие два вещества группы витами на D — витамин D, и витамин Ds - были выделены соответственно из продуктов облучения эргосте ! !

рола (л '-диеновыи стероид первоначально был обнаружен в растениях) и 7-дегидрохолестерина (д •' диеновый стероидный предшественник холестерина присутствует в тканях животных, включая челове ка). Витамины D, и D 3 различаются своими боковыми цепями. Боковые цепи витамина D, содержат л" и С,,-метильную группу.

Хотя витамин Dj — единственная форма витамина D в коже, оба витамина - - D, и Dj — метабо лизируются одинаково и обладают равной биологической активностью у большинства млекопитаю щих. Если у витамина D не стоит цифрового индекса, это обозначение может относиться к любому из двух соединений.

Т а б л и ц а 335-1. Концентрации 25(OH)D в сыворотке крови при нарушениях обмена каль ция и фосфора и метаболизма костной ткани Патологическое состояние Уровень 25 (ОН) D в сыворотке Недостаточность витамина D Снижен »

Синдромы нарушения всасывания в кише чнике »

Поражения печени (хронические и тяже лые) »

Нефротический синдром Остсопения у пожилых лиц В норме или снижен Повышен Интоксикация витамином D 24,25(OH)jD представляет собой циркулирующий метаболит 25(OH)D, содержание которого в сыворотке в норме колеблется от 0,5 до 5 нг/мл. Он также служит субстратом почечной 25(ОН)0-1а-гидроксилазы и под ее влиянием превращается в 1а,24Я,25-тригид роксивитамин D [1,24,25(OH)3D]. Этот трижда гидроксилированный метаболит стимули рует транспорт ионов кальция в кишечнике слабее, чем 1,25(OH),D. Играет ли он физиоло гическую роль в поддержании кальциевого гомеостаза, неясно. К клеткам, которые обла дают способностью превращать 25(OH)D в 24,25(OH),D, относятся также культивируе мыедондроциты, фибробласты кожи, клетки кишечника и гипофиза. 24,25(OH),D мог бы иметь значение для экспрессии эффектов витамина D, особенно в костях скелета. Однако но вопросу о биологической значимости самого 24,25(OH),D вне эффектов, связанных с его превращением в 1,24,25(OH)5D, существуют разногласия.

Почки метаболизнруют 25(OH)D и в 255,26-дигидрокснвитамин D [25.26(OH),D]. Это соединение, подобно 24,25(OH),D, превращается в почках в 1а,255,26-тригидроксивита мин D [1,25,26(OH)3D], который в отношении индукции транспорта ионов кальция в ки шечнике менее активен, чем 1,25(OH),D, и физиологическая функция которого остается неизвестной.

1,25(OH),D служит субстратом 25(ОН)О-24К-гидроксилазы и превращается в 1,25,25(OH)jD, но это превращение не имеет решающего значения для проявления биоло гической активности 1,25(OH),D. Идентифицировано более 20 метаболитов витамина D.

Все они являются производными 25(OH)D или 1,25(OH),D, и большинство представляет собой продукты деградации витамина. Особое внимание привлекает метаболическая пос ледовательность, обеспечивающая инактивацию 1,25(OH),D путем окислительного отщеп ления боковой цени между С, 3 и С ч с образованием биологически инертного и водорас творимого соединения — 1 ос-гидроксивитамиы D-23-карбоновой кислоты.

В номенклатуре стероидов те заместители на кольцевом скелете, которые ориентированы в про странстве ниже плана молекулы (показано пунктирными линиями), называются а-заместителями, а те, которые расположены над планом молекулы (показано сплошными линиями). —• [i-заместителями. По скольку витамин D это структурное производное л"-диенового стероида, нумерацию атомов углеро да и стереохимические обозначения функциональных групп для удобства оставили теми же, что и в стероиде-предшественнике. В процессе превращения л"-диен - провитамин D - витамин D геомет рическое положение кольца А изменяется, что меняет и стереохимическую ориентацию его заместите лей;

тем не менее сохранены исходные обозначения гидроксильных функций кольца А (как в стероид ном предшественнике). Буквы R и S в обозначении вещества (например, 24R, 25-дш идроксивитамин I)j) указывают на пространственную конфигурацию заместителя по отношению к асимметрическому углеродному центру.

Физиологическая роль витамина D 1,25(OH),D, продуцируемый почками, а во время беременности и плацентой, — это единственный известный метаболит витамина D, играющий физиологически значимую роль. Возможное значение других метаболитов не установлено. 1,25(OH),D в комплексе с витамин D-связывающим белком переносится к кишечнику, клетки которого поглощают свободную форму и транслоцируют ее к специфическому рецепторному белку ядра. Взаи модействие 1,25(OH),D со своим специфическим ядерным рецептором приводит к фосфо лирированию рецепторного комплекса, а последующее взаимодействие с хроматином ак тивирует транскрипцию генов, продукты которых стимулируют транспорт ионов кальция и фосфата из просвета тонкого кишечника в кровь. Считают, что в физиологических усло виях действие 1,25(OH),D синергично действию паратгормона на резорбцию кости. Одна ко влияние физиологических концентраций 1,25(OH),D на кость в отсутствие паратирео идного гормона не установлено. Тем не менее 1,25(OH),D в сверхфизиологических кон центрациях способен и независимо от паратирсоидного гормона мобилизовать костные минералы, способствуя дифференцировке моноядерных клеток-предшественников в осте окласты. Обладает ли I.25(OH),D прямым эффектом на почечную динамику кальция и фосфора, также неизвестно.

Цитоплазматические рецепторы 1,25(OH),D3 присутствуют в кости, клетках почечных канальцев, а также в тех тканях и клетках, которые не принято относить к классическим органам-мишеням этого гормона, в том числе в коже, молочных железах, гипофизе, око лощитовидных железах, з-клетках островков поджелудочной железы, половых железах, головном мозге, скелетных мышцах, моноцитах крови и активированных В- и Т-лимфо цитах. Хотя физиологическая роль 1,25(OH),D в этих клетках остается неясной, in vitro он ингибирует пролиферацию фибробластов, стимулирует последний этап дифференцировки кератиноцитов человека;

индуцирует продукцию интерлейкина-1 моноцитами и их со зревание в макрофаги и остеокластоподобные клетки, угнетает продукцию интерлейки на-2 Т-лимфоцитами и стимулирует синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) клетками гипофиза. Кроме того, рецепторами 1,25(OH),D обладают клеточные линии разнообразных опухолей, включая рак молочной железы и мелаио.мы, а также промне лобласты.

В культуре клеточные линии опухолей, обладающие рецепторами к этому гормону, реагируют на него снижением скорости пролиферации и повышением степени дифферен цированное! и. Например, при добавлении l,25(OH),Dj к злокачественным обладающим рецепторами промиелоцнтам человека (HL-60) эти клетки уже через неделю созревают в функционирующие макрофаги. Хотя механизм индукции созревания под действием I,25(OH),D3 неизвестен, это вещество уменьшает экспрессию онкогена с-тус, что со гласуется с торможением репликации. Однако этот эффект непродолжителен. Если уда лить гормон из среды созревающих промиелоцитов HL-60, то клетки возвращаются к своему исходному злокачественному состоянию, а экспрессия онкогена с-тус растор маживается.

Значение 1,25(OH),D в регуляции дифференцировки и процессов иммунного контро ля неизвестно. У больных с витамин D-зависимым рахитом II тина, которые неспособны реагировать на физиологические концентрации 1,25(OH),D3 (из-за дефицита или патоло гии рецепторов этого гормона), явных нарушений клеточного иммунного ответа in vivo не обнаруживается;

1,25(OH),D, мог бы индуцировать дифференцировку стволовых клеток костного мозга в остеокласты.

В большинстве случаев концентрацию 1,25(OH),D в крови при различных физиоло гических и патологических состояниях у человека опрс. (еляют с помощью рецепторного метода конкурентного связывания (табл. 335-2). Содержание витамина D и 25(OH)D в сыворотке крови меняется в зависимости от сезона года и от потребления витамина D.

Однако концентрация 1,25(OH),D в сыворотке, по-видимому, не зависит ни от сезона, ни от повышения приема витамина D с пищей, ни от воздействия солнечного света;

пока поступление витамина D и концентрация 25(OH)D в крови достаточны, метаболические влияния, осуществляющиеся на уровне почечной 25(OH)D-1 а-гидроксилазы, обеспечи вают строгую регуляцию уровня 1,25(OH),D в крови. Содержание 1,25(OH),D в сыво ротке крови колеблется от 25 до 75 пг/м л, а период его полужизни в сыворотке — от 3 до 6 ч.

При падении уровня кальция в сыворотке ниже нормы возрастает секреция парати реоидного гормона, что приводит к усилению продукцию I,25(OH),D. Основной меха низм физиологической регуляции продукции I,25(OH),D включает, по-видимому, изме Т а б л и ц а 335-2. Концентрации 1,25 ( O H ) 2 D, B сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани Патологическое состояние Уровень 1,25(ОН)г D в сыворотке Дефицит витамина D Понижен' Почечная недостаточность:

СКФ выше 30 мл/мин на 1,7 м2 Понижен или в пределах нормы СКФ ниже 30 мл/мин на 1,7 м Гипопаратиреоз То же » »

Псевдогипопаратиреоз Витамин D-зависимый рахит:

» »

I тип II тип Повышен или в пределах нормы Сцепленный с Х-хромосомой рахит, резистентный Понижен или в пределах нормы к витамину D Опухолевая остеомаляция Понижен »

Онкогенная гнперкальциемии Некоторые лимфомы Повышен »

Гиперпаратиреоз »

Саркоидоз, туберкулез, силикоз Идиопатнчсская гиперкальциурия Повышен или в пределах нормы Синдром Унльямса Повышен Интоксикация витамином D Понижен или в пределах нормы У отдельных больных с доказанной при биопсии остеомаляцией и неопределяемым или низким уровнем 25(OH)D в крови концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке в пределах нор мы или повышена. У таких больных имеется также вторичный гинерпаратиреоз, и они могут находиться в частично компенсированном состоянии;

даже при поступлении с ни щей или образовании в коже небольших количеств витамина D он эффективно превра щается в 1,25(OH)2D. В результате на фоне низких или не поддающихся определению кон центраций 25(OH)D в крови будут иметь место нормальные или повышенные концентра ции 1,25(OH)2D. Однако при крайнем дефиците витамина D концентрация 1,25(OH)D2 в крови низка или не поддается определению. I СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

нения уровня кальция в сыворотке, приводящие к реципрокным изменениям секреции па ратиреоидного гормона, который, действуя, возможно, на концентрацию фосфора в сыво ротке или тканях, контролирует скорость продукции 1,25(OH),D. К другим факторам, по вышающим продукцию 1,25(OH),D у животных, относятся эстрогены, пролактин и гор мон роста. У человека повышенная потребность в кальции в период роста, при беремен ности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания кальция в кишечнике вслед ствие, вероятно, увеличения активности 25(ОН)О-1а-гидроксилазы. В течение I и II три местров беременности содержание 1,25(OH),D возрастает пропорционально увеличению концентрации витамин D-связывающего белка;

уровень свободного 1,25(OH),D не меня ется. В течение же последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличе ния концентрации свободного 1,25(OH),D, который в свою очередь усиливает всасыва ние кальция в кишечнике.

Патофизиология нарушений поступления витамина D с пищей и его обмена Г и п о в и т а м и н о з D развивается вследствие недостаточной эндогенной продук ции витамина D, в коже, недостаточного его поступления с пищей и/или при нарушении способности тонкого кишечника всасывать витамин D из пищевых продуктов. Патологи ческие состояния, эквивалентные гиповитаминозу D, обусловливаются: I) действием фар макологических средств, препятствующим осуществлению эффектов витамина D;

2) нару шением обмена витамина Оили 3) дефицитом или патологией клеточных рецепторов ме таболитов витамина D. Гиповитаминоз D приводит к нарушению метаболизма минераль ных ионов и секреции паратиреоидного гормона, а также нарушению минерализации кос тей скелета (например, рахиту у детей, остеомаляции у взрослых). Изменения в костях ске лета описаны в гл. 337. Что касаегся кальциевого обмена, то выпадение эффекта витамина D приводит к недостаточности кишечного всасывания ионов кальция и гипокальциемии.

Последнее индуцирует компенсаторный вторичный гиперпаратиреоз. Повышенная секре ция паратиреоидного гормона, который высвобождает кальций из костей и замедляет его клиренс в почках, направлена на смягчение гипокальциемии. (На поздних стадиях нелече ного гиповитаминоза D все же развивается тяжелая гшюкальциемия.) При недостаточ ности витамина D, особенно на ее ранних стадиях, гипофосфатемия выступает ярче, чем гипокальциемия. При тяжелой недостаточности витамина D всасывание фосфата в кишеч нике, подобно тому, что происходит с всасыванием ионов кальция, снижается. Повышен ная секреция паратиреоидного гормона, хотя отчасти и ограничивает гипокальциемию, обусловливает потерю фосфата с мочой, снижая его реабсорбцию в почечных канальцах.

Последний эффект мог бы играть наиболее значительную роль среди причин гигюфосфа темии. При достаточной скорости клубочковой фильтрации наиболее заметными измене ниями со стороны крови являются тяжелая гипофосфатемия, умеренное или небольшое снижение уровня кальция в сыворотке и повышение содержания паратиреоидного гормо на. Уровень 25(OH)D в крови снижен (см. табл. 335-1). Как отмечается в гл. 337, эти нару шения в метаболизме минеральных ионов могут сопровождаться сдвигами в минерализа ции костей скелета.

Хотя при заболеваниях печени нарушается превращение витамина D в 25(OH)D, тес ной корреляции между низким уровнем 25(OH)D в сыворотке и остеопенией нет;

на мета болизм костной ткани влияют, по-видимому, множественные последствия основного за болевания. Имеется связь между длительной противосудорожной терапией и развитием остеомаляции или рахита;

дефекты минерализации усугубляются у бо.тьных, получающих большое количество лекарств, и у тех, кто потребляет недостаточное количество витамина D или испытывает недостаточное солнечное освещение. Эти лекарственные средства ока зывают многочисленные и сложные эффекты на кальциевый обмен. Фенобарбитал инду цирует синтез микресомальных ферментов в печени, изменяет кинетику витамин D-25-гид роксилазы и стимулирует секрецию желчи, что приводит к снижению концентрации вита мина D и 25(OH)D в сыворотке крови. Как фенитоин, так и фенобарбитал влияют на об мен кальция, ингибируя его транспорт в кишечнике и мобилизацию костных минералов независимо от действия на метаболизм витамина D.

Высокие дозы глюкожортикоидов вызывают нарушения кальциевого обмена и остео пороз, но остеомаляция и рахит как таковые при глюкокортикоидной терапии не развива ются. Действие глюкокортикоидов на витамин D-зависимый метаболизм кальция вклю чает прямой ингибиторный эффект на опосредованные витамином D всасывание кальция в кишечнике и мобилизацию костных минералов, а также повышение чувствительности костных клеток к 1,25(OH),D3 за счет либо стабилизации рецепторов 1,25(OH),D3, либо увеличения сродств.» или числа этих рецепторов. У больных, длительно получающих глю кокортикоиды, концентрация 1,25(OH),D в сыворотке может быть пониженной. Механизм (механизмы) этого явления неизвестны.

Генетический дефект печеночного 25-гидроксилирования витамина D не описан. Од нако при одном из врожденных нарушений обмена кальция и метаболизма костной ткани может быть нарушена почечная продукция 1,25(OH),D. При синдроме псевдовитамин D дефицитного рахита (известном также под названием витамин D-зависимого рахита I типа;

см. гл. 337) низкую концентрацию 1,25(OH),D в сыворотке и нормальную терапевтичес кую реакцию на физиологические дозы 1,25(ОН),D 3 (кальцитриола) (0,25— I мкг/сут) от носят за счет врожденной недостаточности почечной 25(OH)D-1 a-гидроксилазной актив ности. Кроме того, у больных со сходным фенотипом — псевдовитамин D-резистснтным рахитом (витамин D-зависимым рахитом I типа) имеется, очевидно, дефицит (или нару шение) рецепторов 1,25(OH),D, а не нарушение метаболизма витамина. У таких боль ных концентрация 1,25(OH),D в сыворотке повышена;

эффективность терапии высоки ми дозами витамина D объясняется дальнейшим увеличением концентрации 1,25(OH),D в сыворотке.

У больных со сцепленным с Х-хромосомой гипофосфатемическим рахитом концен трация 1,25(OH),D в сыворотке нормальна или понижена. Поскольку гипофосфатемия слу жит мощным стимулятором почечной 25(OH)D-1 а-гидроксилазы, концентрация 1,25(OH),D в сыворотке должна быть высокой. Поэтому даже нормальная концентрация этого соединения в сыворотке свидетельствует о функциональном нарушении в системе 25(OH)D-1 ос-гидроксилазы. В некоторых случаях комбинация кальцитриола с фосфатны ми добавками обладает лучшим терапевтическим эффектом, чем сам фосфат (см. гл. 337).

У больных с хронической почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (ско рость клубочковой фильтрации выше 30 мл/мин) и сниженным клиренсом фосфата гинер фосфатемия и ацидоз играют важную роль в уменьшении почечной продукции 1,25(OH),D, несмотря на высокую концентрцию паратиреоидного гормона в крови. По мере прогрес сирования деструкции коркового слоя почек резервы 25(OH)D-1 а-гидроксилазы истоща ются так, что почки уже не в состоянии вырабатывать достаточные для поддержания каль циевого гомеостаза количества 1,25(OH),D даже при нормальной концентрации фосфора в сыворотке. В таких условиях заместительная терапия кальцитриолом особенно эффек тивна (см. гл. 337).

У больных с гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом содержание 1,25(OH),D в сыворотке в среднем ниже нормы, хотя разброс индивидуальных показателей перекрыва ет границы нормальных колебаний. Назначение таким больным с гипокальцисмией не больших заместительных доз кальцитриола (0,25— 1 мкг/сут;

см. гл. 336) даег положитель ный эффект даже в случаях более высоких, чем в норме, концентраций 25(OH)D в сыворот ке. Эти данные согласуются с представлением о том, что у больных с гипопаратиреозом или псевдогипопаратиреозом из-за отсутствия паратиреоидного гормона или выпадения с10"Влияиия нарушена функция почечной 25(OH)D-1 а-гидроксилазы. Пока неясно, до ка кой степени можно нормализовать концентрацию 1,25(OH),D в сыворотке путем ликви дации гипофосфатемии.

У больных с остеомаляцией, вызванной опухолью (онкогешюй), содержание фосфора и 1,25(OH),D в сыворотке снижено;

предполагают, что эти опухоли секретируют вещество (или вещества), обусловливающие потерю фосфора с мочой и торможение синтеза 1,25(OH),D. После удаления опухоли содержание фосфора и 1,25(OH),D в сыворотке нор мализуется.

При патологических состояниях, аналогичных гипервитаминозу D, таких как саркои доз (и другие хрони ческие гранулематозные заболевания), лимфомы. идиопатическая ги перкальциурия и синдром Уильямса, нарушено превращение 25(OH)D в 1,25(OH),D (см.

табл. 335-2). Гиперкалышемня при саркоидозе связана с повышенным уровнем 1,25(DH),D в сыворотке;

саркоидные гранулемы нерегулируемо превращают 25(OH)D в 1,25(ОН)Д).

Последний синтезируется также макрофагами из легочных альвеол больных саркоидозом.

Кроме того, даже нормальные легочные макрофаги в присутствии липополисахаридов из клеточных оболочек грамотрицательиых бактерий или гамма-интерферона начинают пре вращать 25(OH)D в 1,25(OH),D. У большинства больных с опухолевой гиперкальцнемией концентрации 1,25(OH),D в сыворотке понижены (см. табл. 335-2). Исключение составля ют больные с некоторыми видами лимфом (включая Т-клеточные, смешанные гистиоци тарно-лнмфоцитарные и В-клеточные иммунобластные лимфомы), гиперкальциемия у ко торых протекает на фоне повышения концентрации 1,25(OH),D. В одном из наблюдений после хирургического удаления солитармой лимфомы селезенки содержание 1,25(OH),D и кальция в сыворотке быстро понизилось до нормы, что свидетельствует о нерегулируемом превращении 25(OH)D в 1,25(OH),D клетками лимфомы. У больных с первичным гипер паратиреозом существует прямая связь между повышенной концентрацией 1,25(OH),D в сыворотке, гиперкальциурней и нефролитиазом. Подобно этому, всасывание кальция в кишечнике оказывается неадекватно высоким в некоторых случаях идиопатической ги перкальциурии. Примерно у 30% таких больных повышена и концентрация 1,25(OH),D в сыворотке. Эти данные не противоречат гипотезе, согласно которой усиленное всасыва ние кальция в тонком кишечнике обусловлено чрезмерной продукцией 1,25(OH),D. У де тей, страдающих гиперкальциемией и надклапанным стенозом аорты, задержкой психи ческого развития и с «лицом эльфа» ( с и н д р о м У и л ь я м е а) копией фация 1,25(OH),D в сыворотке также повышена. Обусловлено ли это изменением синтеза или распада I,25(OH),D, неясно.

Фармакология витамина D и его метаболитов Имеющиеся в продаже препараты витаминов содержат по 400 ME витамина D, или D r В больших дозах витамин D (кальциферол) выпускается в виде капсул и таблеток (50 000 ME), в масляном растворе (500 000 МЕ/мл) и в растворе для пероралыюго приме нения (8000 МЕ/мл). После однократного приема внутрь 50 000 ME витамина D концен трация его в крови повышается через 12—24 ч с менее 10 нг/мл до 50—100 нг/мл. Период его полужизни в плазме равен примерно 2 дням. Концентрация 25(OH)D и 1,25(OH),D не меняется. При дефиците витамина D введение его дважды в неделю по 50 000 М Е в течение нескольких недель восстанавливает нормальную концентрацию 25(OH)D в сыворотке;

при наличии вторичного гиперпаратиреоза содержание 1,25(OH),D возрастает выше нормы (до 250 нг/мл). 25(OH)D3 (кальцифедиол) выпускается в капсулах, содержащих 20 или 50 мкг.

Это соединение может быть полезным при дефиците витамина D [низкая концентрация 25(OH)D] у больных с тяжелым нарушением функции печени. В фармакологических дозах его применяют при нарушении метаболизма 25(OH)D. Считают, что в таких дозах 25(OH)D оказывает эффект, взаимодействуя с рецепторами I,25(OH),D. 1,25(ОН),О3(кальцитриол) выпускается в капсулах по 0,25 или 0,5 мкг. Кальцитриол эффективен при лечении различ ных нарушений кальциевого обмена (см. гл. 341). Сильным агоиистом 1,25(OH),D3 явля ется также 1 ос-гидроксивитамин D3 [I (OH)D J. По строению этот аналог идентичен природно му почечному гормону, за тем лишь исключением, что лишен ОН-груипы у С^ (рис. 335-5).

У человека он быстро превращается в печени в 1,25(OH),D3. Этот аналог используют в странах Европы и в Японии.

При химических водействиях на молекулу витамина D, приводящих к повороту коль ца Ана 180",Cj-p-OH принимает геометрическое положение, имитирующее положениеС! а-ОН (см. рис. 335-5). К соответствующим соединениям, называемым аналогами псевдо la-гидроксивитамина D, относятся дигидротахистерол и 5,6-т/?шквитамин D 3. При рав ных количествах (по весу) эти аналоги слабее, чем витамин D или 1,25(OH),D3, стимулиру ют транспорт ионов кальция в кишечнике. Однако поскольку для приобретения активнос ти в отношении кишечного транспорта кальция нет необходимости в их почечном 1 а-гид роксилировании, активность этих препаратов при патологических состояниях, оказываю щих отрицательное воздействие на почечную 25(OH)D-1 ос-гидроксилазу (гипопаратиреоз и хроническая почечная недостаточность), в 3—10 раз превышает активность витамина D.

В печени эти аналоги быстро превращаются в соответствующие 25-гидроксипроизводные, которые и представляют собой биологически активные формы.

Паратиреоидный гормон Физиология. Функция паратиреоидного гормона заключается в поддержании концен трации кальция во внеклеточной жидкости. Он действует непосредственно на кости и поч ки и опосредованно — на кишечник, влияя на синтез 1,25(OH),D3, что повышает уровень кальция в сыворотке. Продукция паратиреоидного гормона строго регулируется концен трацией ионизированного кальция в сыворотке. Эта система обратной связи — один из важнейших гомостатических механизмов, жестко регулирующих уровень кальция во внек леточной жидкости. Любой тенденции к гипокальциемии, которая могла бы возникнуть при недостаточном содержании кальция в диете, противодействует повышение скорости секреции паратиреоидного гормона. В результате: 1) возрастает скорость растворения ми нерального вещества кости, что приводит к увеличению поступления кальция из костей в кровь;

2) снижается почечный клиренс кальция, что способствует возвращению во внекле точную жидкость большего количества фильтруемого в клубочках кальция;

3) увеличива ется всасывание кальция в кишечнике. Физиологическое значение трех этих эффектов па ратиреоидного гормона — стимуляции транспорта кальция в костях, почках и кишечни ке — неясно. Большинство данных свидетельствует о том, что быстрые изменения уровня кальция в крови определяются действием гормона на кости и в меньшей степени — на по чечный клиренс кальция. С другой стороны, длительное поддержание кальциевого балан са определяется, по-видимому, влиянием гормона на уровень l,25(OH),D 3 n, следователь но, на эффективность всасывания кальция в кишечнике. Изучение кинетики кальция пока зывает, что ежесуточно между внеклеточной жидкостью и костью перемещается до 500 мг кальция (огромное количество, если учесть общее содержание кальция во внеклеточной жидкости), причем главным регулятором этого перемещения служит паратиреоидный гор мон. Действие последнего направлено на быстрое восстановление концентрации кальция он но он KOH)D. 1.25(OH)2D Рис. 335-5. При обработке витамида D йодом (I,) или восстановлением Н, кольцо А моле кулы витамина поворачивается на 180", что приводит к пространственной переориента ции Зр-ОН-группы в пссвдо-1 а-ОН-положенис. Такие соединения, 5,6-трансвитамин D3 и дигидротахистерол (Д FTj), называют псевдо-1 а-гидроксианалогами витамина D. 1 (OH)D представляет собой синтетический аналог 1,25(OH),D3, лишенный С^ОН. Вес эти соедине ния — 1 (OH)D 3, 5,6-трансвитамин D3 и Д ГТ 3 — в печени подвергаются С,5-гидроксилиро ванию и лишь после этого приобретают биологическую активность.

в крови ценой деструкции кости и высвобождения минералов. Однако большое значение в быстрой регуляции уровня кальция в крови может иметь и влияние паратиреоидного гор мона на почки, направленное на сохранение кальция путем усиления рсабсорбции филь труемого иона.

Паратирсондный гормон оказывает на кости двоякое действие;

под его влиянием про исходят з а м е щ е н и е к а л ь ц и я и р е к о н с т р у к ц и я к о с т и. Скорость выхода кальция из кости в кровь возрастает уже через несколько минут после введения паратирео идного гормона, но высвобождению кальция предшествует быстрый отток его из крови, по-видимому, в костные клетки. С другой стороны, более длительное влияние паратирео идного гормона, сводящееся главным образом к увеличению числа и активности остеок ластов и общему ускорению реконструкции кости, проявляется лишь через несколько ча сов после его введения. Помимо действия на костную ткань, паратиреоидный гормон вы зывает повышение синтеза белка, сохраняющееся в течение нескольких часов после введе ния гормона. Пока неясно, отражают ли две группы эффектов паратиреоидного гормона непрерывную последовательность его действия с общим начальным биохимическим меха низмом или они не зависят друг от друга. Принято считать, что рецепторами паратирео идного гормона обладают только остеобласты, но не остеокласты.

Химия. Расшифрованы полные аминокислотные последовательности основных форм о ) Криса Рис. 335-6. Схема, иллюстрирующая аминокислотную последовательность паратиреоид ного гормона человека, быка, крысы и свиньи.

паратиреоидного гормона крупного рогатого скота, свиньи, крысы и человека. Все эти пептиды представляют собой одноцепочечную структуру, состоящую из 84 аминокислот ных остатков. Молекула гормона лишена цистеина или цистина. Как показано на рис.

335-6, три вида гормона имеют сходные последовательности.

Определены те структурные особенности, которые необходимы для связывания гор мона с рецепторами и, следовательно, его биологической активности. Синтетические фраг менты, содержащие аминоконцсвую последовательность, вопроизводят известные влия ния гормона на транспорт ионов кальция в почках и костях, а также (путем стимуляции почечной 25-гидроксивитамин D-1 а-гидроксилазы) на всасывании кальция в кишечнике.

Поскольку рецепторами паратиреоидного гормона обладают остеобласты и фиброблас ты, но не остеокласты, стимуляция этим гормоном резорбции кости остеокластами — эф фект непрямой.

Укорочение фрагментов с аминоконца вначале приводит к потере способности вызы вать биологическую реакцию, а затем уже сродства к рецепторам. Пептид 7—34 является конкурентным ингибитором как связывания активного гормона с рецепторами in vitro, так и реакции почек на гормон, в том числе повышения экскреции циклического АМФ и Периферический орган Клетка Рис. 335-7. Схематическое изображение биосинтеза, секреции и периферического метабо лизма паратирсоидиого гормона, а также значения этих процессов для гетерогенности им мунореактивного паратиреоидного гормона в крови (см. текст).

Биосинтез включает начальную трансляцию специфической информационной РНК (иРН К) паратирсо иднрго гормона в полипептид, состоящий из 115 аминокислот препропаратиреоидиый гормон (пре проПТГ). вслед за чем происходят специфические поеттрансляциошше расщепления. 11ервое расщеп ление (1) осуществляется уже в первые секунды синтеза в эндоплазматическом ретикулуме или вблизи него! при этом удаляется 25-членный специфический для препро! ГГГ пептид, или лидерная последова тельность (показана тонкой прямой линией). На продукт. проПТГ, состоящий из 90 аминокислот, дей ствует вторая специфическая пептидаза (пептидазы), которая удаляет еще один специфический пептид (показанный ломаной линией) с образованием IITT. (Возможен и другой путь — про! 1ТГ превращает ся в ПТГ после упаковки в секреторные гранулы.) ПТГ, состоящий из 84 аминокислотных остатков [показанный жирной линией с М-(амино) и С-(карбокси) концами] • - главный продукт клеточной сек реции, происходящей путем экзоцитоза содержащих гормон секреторных гранул (показано жирной стрелкой). Имеются некоторые сообщения, согласно которым существует и альтернативный пуп. сек реции: аминоконцевые (N-) и карбокенконцеяые (С-) фрагменты молекулы образуются в ходе дальней шего протеолитического процессинга в клетке с последующим выходом их в кровь (пунктирные стрел ки). Предположения (пока не доказанные), касающиеся выхода из клетки в кровь предшественников или фрагментов, показаны пунктирными стрелками с вопросительным знаком. 11ериферическнй мета болизм включает поглощение интактного гормона некоторыми органами (наиболее вероятно, печенью и почками), где происходит третье расщепление (3). Считают, что это последнее расщепление приводит к образованию аминоконцсвого (N-) и карбоксиконцевого (С-) фрагментов. Карбоксиконцсвой фраг мент возвращается в кровь, откуда он элиминируется медленнее, чем интактный гормон. Поэтому кон центрация карбоксиконцевого фрагмента выше, чем интактного ПТГ. Судьба аминоконцевого фраг мента, предположительно образующегося в процессе периферического метаболизма, остается неизвес тной. Требует выяснения также вопрос об относительном значении периферического метаболизма и непосредственного высвобождения фрагментов из железы для гетерогенности паратиреоидного гор мона в крови.

клиренса фосфата. В некоторых тест-системах in vivo блокируется и быстрая мобилизация кальция из костей.

Любой фрагмент паратиреоидного гормона, чтобы оказать биологическое действие на кости и почки, должен содержать непрерывную пептидную последовательность, начи ная со 2-го остатка — валина и до 26-го остатка — лизина.

Эти данные представляют особый интерес в связи со сложностью биосинтеза и пери ферического метаболизма паратиреоидного гормона.

Биосинтез, секреция, метаболизм и механизм действия. На пути от транскрипции генов и трансляции до окончательной упаковки 84-члсшюго пептида в предназначенные к сек реции гранулы идентифицирован ряд более крупных молекулярных форм гормона (рис.

335-7). Самая ранняя из прекурсорных форм, называемая п р с п р о п а р а т и р е о и д н ы м г о р м о н о м, состоит из 115 аминокислотных остатков;

эта молекулярная форма превращается в промежуточную форму из 90 аминокислотных остатков, называемую п р о п а р а т и р е о и д н ы м г о р м о н о м. Подробности внутриклеточной регуляции биосин теза неизвестны. Такой сложный путь от первоначального синтеза в виде более крупной молекулы, которая затем еще до секреции уменьшается в размерах в результате нескольких расщеплений, свойствен не только паратиреоидному гормону, но и другим полипептидам и белкам, предназначенным к секреции из клеток. Гидрофобные участки препропаратиреоид ного гормона сходны с нреучастками других секретируемых клетками белков и могут играть роль посредников, направляющих их транспорт от мест синтеза на полирибосомах через ци тоскелет в секреторные гранулы. Гены бычьего, крысиного и человеческого паратиреоидного гормона клонированы, и их структуры расшифрованы. В структурах генов разных видов, рав но как и в кодируемых ими белках, имеется высокая степень гомологии.

Секреция паратиреоидного гормона контролируется концентрацией ионов кальция в крови, а именно фракцией ионизированного кальция. При снижении концентрации каль ция с нормальной до 75—80 мг/л (по данным определения общего кальция) скорость секре ции гормона постепенно возрастает до максимальной, которая в 5 раз превышает исход ную. Секреция гормона возрастает под влиянием р-адренергических агонистов и агонис тов рецепторов-2 гистамина, но физиологическое значение этих стимуляторов не установ лено. Больше того, такие средства, как пропранолол или циметидин, не всегда снижают уровень паратиреоидного гормона в сыворотке.

Магний может изменять секрецию в том же направлении, что и кальций. Хотя физио логические колебания концентрации магния вряд ли отражаются на секреции околощито видных желез, резкий дефицит внутриклеточного магния нарушает секрецию гормона.

Гормон, секретируемый in vivo нормальными околощитовидными железами быка н человека и паратиреоидными аденомами, не отличается по иммунологическим критериям и размерам молекулы от 84-членного пептида (мол. масса 9500), экстрагируемого из желез.

Однако большая часть иммунореактивного материала, обнаруживаемого в периферичес кой крови человека и животных (бык, свинья), имеет меньшие размеры, чем экстрагируе мый или секретируемый гормон. Основные циркулирующие фрагменты иммунореактив ного гормона (мол. масса приблизительно 7000) лишены важнейшей аминоконцевой пос ледовательности, определяющей биологическую активность, и, следовательно, представ ляют собой биологически неактивные фрагменты гормона.

Расщепление нативного пептида эндопептидазой должно было бы приводить к появ лению и второго фрагмента с мол. массой 2000—3000, который соответствует аминокон цевой биологически активной части гормона. Однако присутствие в крови такого амино концевого фрагмента не доказано. Неясно также, что определяет появление в крови фраг мента (фрагментов) гормона — периферический его метаболизм или непосредственная сек реция (как и интактного гормона) железой, и является ли периферический метаболизм только катаболическим процессом, ведущим к разрушению гормона, или он приводит к образо ванию активного аминоконцевого фрагмента паратиреоидного гормона. Последние дан ные указывают на то, что основными местами периферического метаболизма гормона слу жат печень и почки. Расщепление его в этих органах могло бы регулировать концентра цию гормонально-активных полипептидов в крови (см. рис. 335-7). В свою очередь на пе риферический метаболизм могли бы влиять такие патологические процессы, как почечная недостаточность или тяжелая дисфункция печени.

Скорость клиренса секретируемого 84-членного пептида в крови превышает таковую меньшего биологически неактивного фрагмента (фрагментов), образующихся в результа те периферического метаболизма. Следовательно, результаты определения уровня парати реоидного гормона в крови с помощью большинства иммунологических методов дают лишь приблизительное представление об активности околощитовидных желез, а не пря мую оценку количества биологически активного гормона, поскольку основную циркули рующую форму иммунореактивного гормона составляют именно биологически инертные фрагменты, а не интактный гормон. Изменение скорости продукции или клиренса фраг ментов может сказываться на концентрации иммунореактивного гормона даже в отсутст вие сдвигов в скорости гормональной секреции. Такое расхождение между концентрация ми иммунореактивного и биологически активного гормона встречается, например, при почечной недостаточности, так как почки, по-видимому, играют основную роль в экскре ции гормональных фрагментов из организма.

Биохимическое действие паратиреоидного гормона включает его влияние на адени латциклазу клеток-мишеней. Стимуляция активности этого фермента при специфическом взаимодействии гормона с мембраной клетки-мишени приводит к повышению внутрикле точного уровня циклического АМФ (см. также гл. 67). Паратиреоидный гормон взаимо действует с комплексом специфический рецептор — аденилатциклаза на плазматической мембране клетки. Этот комплекс состоит из гормонального рецептора, каталитической ферментной единицы (аденилатциклазы) и регуляторного белка (G- или N-белок), связы вающего гуаниловые нуклеотиды (ГТФ или ГДФ) (см. гл. 67). Этот последний белок состо ит из а-субъединиц, связывающих ГТФ или ГДФ, и р-субъединиц, которые диссоциируют от белка, когда а-субъединицы связывают ГТФ и вновь присоединяются к белку, когда а субъединицы связывают ГДФ. Будучи связанной с ГТФ, а-субъсдиницакомплексирустся с аденилатциклазой, что приводит к активации последней и увеличению скорости образо вания циклического АМФ из АТФ. Гидролиз ГТФ до ГДФ на а-субъединице обусловли вает реассоциацию субъединиц G-белка и снижение активности аденилатциклазы. Корот ко говоря, связывание гормона с рецептором запускает цикл связывания ГТФ а-субъеди ницей и активирует фермент.

После введения паратиреоидного гормона повышение уровня циклического АМФ в моче предшествует сколько-нибудь заметному увеличению экскреции фосфата. Подобно этому, действие на активность аденилатциклазы кости можно обнаружить уже в течение первой минуты после добавления паратиреоидного гормона к суспензии костных клеток.

Кроме того, введение дибутирил-циклического АМФ имитирует действие паратиреоидно го гормона у паратиреоидэктомированных животных. Дибутирил-циклический АМФ вызывает повышение уровня кальция в сыворотке, снижение содержания в ней фосфата и увеличение экскреции кальция, фосфата и гидроксипролина с мочой.

Механизм, посредством которого повышенная внутриклеточная концентрация цик лического АМФ обусловливает сдвиги в транслокации ионов кальция и фосфата, неизвес тен. В отдельных чувствительных к гормону тканях, где гормон действует через механизм циклического АМФ, обнаружена стимуляция протеинкиназ, которые в свою очередь обес печивают фосфорилирование белков, инициирующих гормональный эффект.

Каков бы ни был этот механизм, но первый физиологический эффект (возникающий в течение нескольких минут) паратиреоидного гормона — это гипокальциемия, связанная с оттоком кальция из крови в клетки (по всей вероятности, костные). Таким образом, «вто рым посредником» действия паратиреоидного гормона в клетках-мишенях может быть как циклический АМФ, так и кальций.

Патофизиология. При гиперпаратиреозе наблюдается чрезмерная продукция парати реоидного гормона опухолями околощитовидной железы или гиперплазированными же лезами, причем гиперплазия затрагивает все железы. Избыток гормона приводит к гипер кальциемии вследствие ускорения всасывания Кальция в кишечнике [повышение синтеза !.25(OH),D,] и снижения почечного клиренса кальция. У большинства больных возраста ет также резорбция костной ткани;

кругооборот компонентов кости увеличивается у всех больных, но у многих из них процессы резорбции преобладают над процессами образова ния кости. Реакции отдельных тканей-мишеней (кишечник, почки и кости) на избыток гор мона у больных обнаруживают индивидуальные колебания;

факторы, обусловливающие различие этих реакций у разных больных, остаются неизвестными (см. гл. 336).

В результате влияния избыточных количеств паратиреоидного гормона на реабсорб цию фосфата в почечных канальцах возникает гипофосфатемия, которая в свою очередь усиливает гиперкальциемию отчасти за счет повышения как синтеза 1,25(OH),D3, так и чувствительности кости к резорбции. Гипофосфатемия может также препятствовать нор мальной минерализации кости, что создает смешанную картину повышенной резорбции и недостаточной минерализации на соседних участках костей скелета.


Гипопаратиреоз сопровождается гипокальциемией и гиперфосфатемией, т. е. сдвига ми, обратными тем, которые наблюдаются при избытке гормона (см. гл. 336).

Кальцитонин (см. гл. 334) Кальцитонин — это пептидный гормон, обладающий мощным гипокалиемическим и гипофосфатемическим действием, который во многих отношениях выступает в роли физи ологического антагониста паратиреоидного гормона. Кальцитонин уменьшает резорбцию костей и влияет на почки противоположным по сравнению к паратиреоидным гормоном образом, т. е. увеличивает клиренс кальция. Эффекты кальцитонина опосредуются стиму ляцией связанной с мембранами аденилатциклазы в разных клетках ночек и костей, обла дающих рецепторами к этому гормону. Чувствительность разных клеток почечных каналь 13—1340 цев к кальцитонину, паратиреоидному гормону и вазопрессину неодинакова, В некото рых сегментах нефрона клетки реагируют на все три гормона, но в других — только на один или два из них. Среди костных клеток рецепторами кальцитонина обладают остео класты.

У млекопитающих основным источником гормона служит щитовидная железа, а клет ки, синтезирующие кальцитонин, происходят из ткани нервного гребешка. Во время эмбри огенеза эти клетки мигрируют в ультимобрахиальное тельце, которое образуется из послед него брахиального мешка, почему и называется ультимобрахиальным. У низших позвоноч ных ультимобрахиальное тельце остается отдельным органом, анатомически не связанным со щитовидной железой. У млекопитающих же это тельце или железа, сливается со щитовид ной железой и включается в нее. Кальцитонин обнаружен у позвоночных всех классов.

Природные кальцитонины состоят из пептидной цепи, насчитывающей 32 аминокис лотных остатка. Аминокислотные последовательности в гормонах разных видов сущес твенно различаются. В организме для проявления биологической активности необходима, по-видимому, вся 32-членная цепь, хотя в системах in vitro функционируют и фрагменты гормона. Факторы, регулирующие синтез кальцитонина, неизвестны. В равных по весу количествах кальцитонин лосося в 25—100 раз сильнее снижает уровень кальция в сыво ротке млекопитающих, чем другие формы этого гормона. Например, у человека лососе вый гормон по крайней мере в 10 раз активнее человеческого кальцитонина. Большая би ологическая активность кальцитонина лосося отчасти может объясняться его медленным клиренсом, но он и более прочно связывается с рецепторами. Кальцитонин синтезируется в виде молекулы-предшественника, которая в 4 раза больше самого гормона. При анализе последовательности кодирующих участков гена кальцитонина крысы обнаружили но край ней мере два соседних с кальцитонином пептида, которые отделяются от гормона основ ными остатками. По аналогии с общим предшественником для АКТГ и эндорфина можно думать, что эти пептиды секретируются вместе с кальцитонином и оказывают эффекты, которые могли бы объяснить, например, некоторые патофизиологические особенности синдромов, обусловленных избыточной продукцией кальцитонина. Имеются два гена каль цитонина — а и р, расположенные на 11 -й хромосоме в общей области генов бета-глобина и паратиреоидного гормона. Транскрипция гена кальцитонина —• сложный процесс. С 3-гена транскрибируются две разные информационные РНК;

одна транслируется в предшествен ник кальцитонина, а другая — в особый продукт: пептид, связанный с геном кальцитони на (ПСГК). Синтез ПСГК сопровождает любую экспрессию мРНК кальцитонина, напри мер, при медуллярном раке щитовидной железы. Ген 3 транскрибируется в информацион ную РНК ПСГК в центральной иервнонЧистеме млекопитающих, где ПСГК может вы полнять роль нейротрансмиттера. У человека в отличие от животных экспрессия р-гена не обнаружена, но предположительно существует.

Секреция кальцитонина находится под непосредственным контролем уровня кальция в крови: при увеличении содержания кальция концентрация кальцитонина повышается, а при падении снижается. Попав в кровь, кальцитонин быстро исчезает из нее, период его полужизни 2—15 мин.

Концентрация кальцитонина в периферической крови здоровых людей ниже, чем у животных многих видов. Базальный и стимулированный уровни иммунореактивного каль цитонина у женщин ниже, чем у мужчин, а тенденция к снижению этих уровней с возрас том у женщин выражена в большей степени.

Физиологическая роль кальцитонина не совсем понятна. У животных кальцитонин снижает содержание в крови как кальция, так и фосфата;

в основе этого действия лежит торможение резорбции костной ткани. Увеличение клиренса кальция и фосфора с мочой под действием кальцитонина лишь усиливает проявления его влияния на резорбцию кос тей. В свою очередь регуляция продукции кальцитонина кальцием сыворотки крови моду лирует действие гормона на почки и кость. Таким образом, представление о роли кальци тонина в защите от гиперкальциемии основано на гипокальциемических его эффектах, реализующихся в ответ на гиперкальциемию.

Однако у здоровых взрослых людей роль кальцитонина остается неясной. У человека даже крайние колебания продукции гормона не сопровождаются заметными сдвигами в метаболизме кальция и фосфата. Нет также определенных симптомов, которые можно было бы отнести за счет недостаточности (у тиреоидэктомированных больных, получающих заместительную терапию только тироксином) или избытка (у больных с секретирующей кальцитонин опухолью — медуллярным раком щитовидной железы) кальцитонина. При последнем заболевании больные страдают от множества тяжелейших последствии злока чественного роста (см. гл. 334), но кальциевый или костный метаболизм у них не наруша стся, вероятно, потому, что они приобретают резистентное п к влиянию кальцитонина на кости скелета.

Поэтому в настоящее время интерес врачей сосредоточен на применении кальцитони на в качестве терапевтического средства или использовании результатов его радиоимму нологического определения для выявления медуллярного рака (см. гл. 334). Кальцитонин с успехом применяют для лечения больных с костной болезнью Педжета.

Список литературы Adams J. S. et al. Isolation and structural identification of 1,25-dihydroxyvitamin D, produced by cultured alveolar macrophages in sarcoidosis. J. Clin. F.ndocrinol. Metab., 1985, 60:960.

AvioliL V.,KruneS. M. Metabolic Bone Disease. New York, Academic, 1977 and 1978, volslandll.

Bringhurst F. R., Potts J. T. Jr. Calcium and phosphate distribution, turnover, and metabolic actions. In: Endocrinology, vol. 2/Ed. L. J. DeGroot. New York, Gruneand Stratton, 1979, p. 551.

Broadus A. E. et al. The importance of circulating 1,25-dihydroxyvitamin D in the pathogenesis of hypercalcemia and renal stone-formation in primary hyperparathyroidism. - - N. Engl. J.

Med., 1981,302:421.

Burger E. H. ct al. Ostcoclast formation from mononuclear phagocytes: Role of bone-forming cells,—J. Cell Biol., 1984,99:1901.

Centrella M., CunulLs E. Local regulators of skeletal growth: A perspective. — Endocrinol. Rev., 1985,6:544.

Chambers T. J., Dunn C. J. Pharmacological control of osteoclastic motility. — Calcif. Tissue Int., 1983,35:566.

DeLuca 11. F. The vitamin D system in the regulation of calcium and phosphorus metabolism.

Nutr. Rev., 1979,37:161.

Eii Q et al. A cellular defect in hereditary vitamin D-dependent rickets type II. Defective nuclear uptake of 1,25-dihydroxyvitamin D in culture skin fibroblasts. — N. Engl. J. Med., 1981, 304:1588.

Frame В., Potts J. /'. Jr. Clinical Disorders of Bone and Mineral Metabolism. Amsterdam Ex cerpta Medica, 1983.

Gray 7". K. ct al. Vitamin D and pregnancy: The maternal-fetal metabolism of vitamin D. Endocrinol. Rev., 1981, 2:264.

Keutmann II. T. etal. Rat parathyroid hormone(l--34) Fragments: Renal adenyl/cyclase activi ty and receptor binding properties in vitro. -Endocrinology, 1985, 117:1230.

Krone S. M., Schiller A. L Metabolic bone disease: Introduction and classification. —- In: En docrinology, vol. 2/Ed. L. J. DeGroot. New York, Grune and Stratton, 1979, p. 839.

Macluiughlin J., Ilolick M. F. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D. - J. Clin. Invest., 1985, 76:1536.

Norman A. If. et al. (eds.) Vitamin D. Chemical, Biochemical and Clinical Update (Proceedings 6th Workshop on Vitamin D. Merano. Italy). New York, dc Gruyter, 1985.

Parfitt A. M. The coupling of bon;

formation to bone resorption;

A critical analysis of the con cept and of its relevance to the pathogenesis of osteoporosis. — Metab. Bone Dis. Relat. Res., 1982,4:1.

Parfitt A. M. The cellular basis of bone remodeling: The quantum concept reexamined in light of recent advances in the cell biology of bone. — Calcif. Tissue Int., 1984, 36:S37.

Polls J. T. Jr. et al. Parathyroid hormone. Chemistry, biosynthesis, and mode of action. — In:

Advances in Protein Chemistry/Eds. С. В. Afinsen el al. New York, Academic, 1982, vol. 35.

Raisz L С, Кгеат В. Е. Regulation of bone formation. — N. Engl. J. Med., 1983,309:29,83.

Robey P. G., Termine J. D. Human bone cells in vitro. — Calcif. Tissue Int., 1985,37:453.

Rodan G. A., Martin T. J. Role of ostcoblasts in hormonal control of bone resorption — A hy pothesis. — Calcif. Tissue Int., 1981. 33:349.

RosenfeldM. G. et al. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing. - Nature, 1983, 304:129.


Rosenthal N. et al. Elevation in circulating 1,25-dihydroxyvitamin D in three patients with lym phoma-associated hypercalcemia. - J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985, 60:29.

Scriver С R. et al. Serum 1,25-dihydroxyvitamin D levels in normal subjects and in patients with hereditary rickets or bone disease. — N. Engl. J. Med., 1978. 299:976.

Talmage R. V. et al. The Physiological Significance of Calcitonin in Bone and Mineral Research, Annual I/Ed. W. A. Peck. Amsterdam, Excerpta Medica, 1983.

Urist M. R. et al. Bone cell differentiation and growth factors. •- Science, 1983, 220:680.

• 13* Г Л А В А БОЛЕЗНИ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ И ДРУГИЕ ГИПЕР И ГИПОКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ Джон Т. Поттс, младший (John T. Potts, Jr.) Гиперкальциемии Проблема лечения больных с гиперкальцисмией приобретает особое значение при от сутствии симптомов заболевания. Число выявленных больных с бессимптомной гиперкаль ниемией за последние 20 лет возросло в несколько раз;

гиперкальциемию обнаруживают обычно при скрининге в ходе ежегодной диспансеризации. Всегда ли нужно искать причи ны гиперкальциемии в отсутствии ее симптомов? Каковы наиболее вероятные причины гиперкальциемии и каким образом их можно установить? Стоит ли продолжать наблюде ние за больным с бессимптомной гиперкальциемией или лучше сразу использовать дей ственные средства для ее ликвидации?

Нет сомнений в том, что в каждом случае подтврежденной пшеркальциемии следует пытаться выяснить ее причину. Хотя гииерпаратиреоз, частая причина бессимптомной ги перкальциемии, представляет собой хроническое заболевание, проявления которого, если и возникают, то только через месяцы и годы, но гинеркальциемия может служить также ранним указанием на наличие злокачественной опухоли, второй из наиболее распростра ненных причин этого состояния у взрослых лиц. В табл. 336-1 причины гиперкальциемии объединены в пять групп по патогенетическим механизмам ее развития.

Прежде чем начать выяснять причины гиперкальциемии, важно убедиться, что она действительно имеет место, а не яв;

гяется погрешностью лабораторного определения. Ги неркальциемия - - хроническое состояние, и гювторные определения уровня кальция в сы воротке экономически оправданы. Эти исследования необязательно проводить натощак.

Ложгюположительные результаты получают обычно, если не учитывают возможность ге моконцентрации при отборе проб, крови или повышения содержания белков, особенно альбумина, в сыворотке. Определение ионизированного кальция технически возможно, но, за исключением научно-исследовательских задач, оно не имеет преимуществ перед оп ределением общего кальция.

На долю всех причин гиперкальциемии, кроме гиггерггаратиреоза гг злокачественных опухолей, приходится меггее 10% случаев. Бессимптомная пи 1сркальцисмия у взрослых лиц обычно связана с первичным гиперпаратиреозом, но иногда трудно разграничить пер вичный гипериаратиреоз и скрытую злокачественную опухоль. В большинстве случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, заболевание не остается скры тым;

обращаться к врачу больного заставляют именно симптомы злокачественного роста, а гиперкальциемия обнаруживается уже во время обследования. У больного со злокачес твенными заболеваниями интервал между выявлением гиперкальциемии и смертью часто не достигает и 6 мсс. Поэтому, если в отсутствие симптомов гииеркальциемия или какие-то се ггроявления (такие как почечнокаменная болезггь) существуют более 1 —2 лет. се связь со злокачественным ростом можно исключить.

Гиггеркальциемия, не связанная с гиперпаратиреозом или злокачественными опухо лями, может бьгть следствием чрезмерного действия витамина D. повышенного по ряду причин кругооборота костной ткани или почечной недостаточности (см. табл. 336-1). Чув ствительность и еггецифичность различных тестов, применяемых для дифференциальной диагностики, не слишком высоки. Радиоиммунологические определения паратиреоидно го гормона и 1 а,25-дигидроксивитамина D[l,25(OH),D], активного метаболита витамина D, позволяют разграничить некоторые группы причин гиперкальциемии, например пер вичный гиперггаратиреоз и злокачественный рост. Установить отдельные менее частые причины нередко помогает опрос в отношении диеты и приема витаминов и лекарствен ных средств. Во всех случаях гиперкальциемии, кроме связанной со злокачественным ро стом, обычно легко удается ее ликвидировать еще до начала этиологического лечения.

Характер лечения зависит от тяжести гиперкальциемии и от природы сопутствующих сим птомов.

Гинеркальциемия любого генеза может сопровождаться утомляемостью, депрессией, помутнением сознания, аггорексией, тошнотой, запорами, обратимыми нарушениями фун кции почечных канальцев, учащенным мочеиспусканием, электрокардиографическими Т а б л и ц а 336-1. Классификация причин гиперкальциемии Связанные с витамином D Связанные с иаратиреоидным гормонам 1. Первичный гинерпаратиреоз 1. Интоксикация витамином D а) солидарные аденомы 2. Повышение уровня 1,25(OH)2D;

саркои б) множественная эндокринная неоилазия до:! и другие гранулематозные заболева 2. Литиевая терапия 3. Семейная гипокальцийурическая гипер- 3. Идиопагическая гиперкальциемия у де кальциемия тей Связанные со злокачественным ростом Связанные с высоким кругооборотом кост ной ткани 1. Гнпертиреоз 1. Солидная опухоль с метастазами (молоч 2. Иммобилизация ная железа) 3. Прием тиазидов 2. Солидная опухоль с гуморальным опо 4. Интоксикация витамином Л средованием гиперкальциемии (легкое, почка) Связанные с почечной недостаточностью 1. Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз 3. Гематологические злокачественные про цессы (множественная мнелома, лимфо ма, лейкоз) 2. Интоксикация алюминием 3. Молочно-щелочнон синдром сдвигами (укорочение интервала Q—Т) и у некоторых больных сердечными аритмиями.

У разных больных связь между тяжестью гинеркальциемии и наличием или отсутствием симптомов выражена по-разному. Как правило, симптомы чаще возникают при уровне кальция, превышающем 11,5 — 12 мг/100 мл (115— 120 мг/л), но иногда даже в таких случа ях симптомы отсутствуют. При содержании кальция выше 13 мг/100 мл (130 мг/л) могут развиться почечная недостаточность и кальцификация почек, кожи, сосудов, легких, серд ца и желудка, особенно если этот уровень кальция имеет место на фоне нормального или повышенного вследствие нарушения почечной функции содержания фосфата в крови. При тяжелой гиперкальциемии, к которой относят обычно уровни кальция 15 мг/100 мл ( мг/л) и выше, требуются неотложные медицинские мероприятия. При концентрации каль ция 15—18 мг/100 мл (150—180 мг/л) и выше может развиться кома и произойти остановка сердца.

Гиперкальциемия, связанная с паратиреоидным гормоном Первичный гиперпаратиреоз. Е с т е с т в е н н о е т е ч е н и е и р а с п р о с т р а н е н н о с т ь. Первичный гиперпаратиреоз представляет собой генерализованное нарушение кальциевого, фосфатного и костного метаболизма, обусловленное повышенной секрецией паратиреоидного гормона. Избыточная концентрация гормона в крови обычно приводит к гиперкальциемии и гипофосфатсмии. Клинические проявляения различны, включая ре цидивирующий нефролитиаз, пептические язвы, психические отклонения и, реже, чрезмер ную резорбцию костной ткани. Однако при большей врачебной настороженности в отно шении этого заболевания и более широком применении тестов многофазного скрининга диагноз первичного гиперпаратиреоза нередко удается установить у больных, не предъяв ляющих жалоб и, кроме гиперкальциемии и повышенного уровня паратиреоидного гор мона, практически не имеющих признаков заболевания. Если частота диагностирования первичного гиперпаратирсоза в ведущих клинических центрах отражает истинную рас пространенность этой болезни, то она встречается чаще, чем полагали ранее. Действитель но, первичный гинерпаратиреоз встречается, по-видимому, с частотой 1:1000 в год среди мужчин старше 60 лет и 2:1000 среди женщин того же возраста. Это превышает прежние оценки, которые составляли 1:10 000 в год и базировались на учете только тех больных, которые имели симптомы заболевания, такие как кальциевые камни в почках. Клиничес кие проявления иногда очень незначительны, и болезнь может протекать доброкачествен но много лет или всю жизнь. В редких случаях она проявляется остро, и у больного возни кают тяжелые осложнения, такие как выраженная дегидратация и кома (так называемые гиперкалышемический паратиреоидный криз). Наиболее часто заболевание встречается среди взрослых людей;

максимум частоты приходится на промежуток между третьим и пятым десятилетием жизни, но болезнь обнаруживали также у детей младшего возраста и пожилых лиц.

Э т и о л о г и я и п а т о л о г и ч е с к и е и з м е н е н и я. С о л и т а р н ы е аде но м ы. Поражение одной околощитовидной железы встречается примерно у 85% (81% — аденома и 4% — рак), а гиперплазия всех желез — у 15% больных (обычно гиперплазия главных клеток). Аденомы редко локализуются в нескольких железах. Решение вопроса о поражении одной или всех желез помогает хирургу планировать операцию. Резекция оди ночной аденомы приводит обычно к излечению больного.

Чаще всего аденомы локализуются в нижних околощитовидных железах, ноу 6—10% больных локализация их необычная: в вилочковой и щитовидной железах, перикарде или за пищеводом. Обычно масса аденом 0,5—5 г. но они могут достигать и 10—25 г (в сред нем масса околощитовидных желез в норме около 25 мг). Как при гиперплазии, так и в аденомах преобладают главные клетки. Иногда аденома окружена капсулой из слоя нор мальной ткани.

Гиперплазия главных клеток особенно часто встречается в семейных слу чаях гиперпаратиреоза, а также в тех случаях, когда она представляет собой часть синдро мов множественной эндокринной неоплазии (см. гл. 334). Иногда присутствуют и клетки иного гистологического вида, например оксифильные. Подчас нелегко провести различие между гиперплазией и аденомой. При гиперплазии увеличение железы может быть настоль ко асимметричным, что некоторые пораженные железы макроскопически выглядят нор мальными. При гистологическом исследовании в таких случаях обнаруживают только глав ные клетки и исчезновение жира, даже когда масса железы не увеличена. Поэтому микрос копия биоптатов нескольких желез существенный фактор правильной интерпретации хирургических находок. При наличии аденомы остальные железы нормальны и содержат все типы клеток в нормальном соотношении (а не только главные клетки) и нормальное количество жира.

Рак околощитовидных желез обычно протекает HeaipeccHBHo. Если в ходе первой опе рации удалена вся пораженная железа без нарушения целости капсулы, больные обычно живут долго и рецидивы у них не развиваются. Даже рецидивирующий рак околощито вилных желез, как правило, растет медленно, распространяется только на структуры шеи, и хирургическое лечение в таких случаях может быть эффективным. Иногда рак околощи товидных желез течет более агрессивно, и уже при первой операции обнаруживаются от даленные метастазы (в легкие, печень и кости). Вначале бывает трудно решить, яв;

1яется ли первичная опухоль раком;

ннвазивному росту могут предшествовать увеличение числа фигур митоза и усиленный фиброз стромы железы. Гиперпаратиреоз вследствие рака око лощитовидных желез не всегда отличим от других форм первичного гиперпаратиреоза.

Однако заподозрить диагноз можно по степени повышения уровня кальция. При раке его содержание часто достигает 14— 15 мг/100 мл (140— 150 мг/л).

М н о ж е с т в е н н а я э н д о к р и н н а я н е о п л а з и я. Гиперпаратиреоз может быть семейным и в отсутствие других эндокринологических нарушений. Чаще, однако, врожденный гиперпаратиреоз — это часть полигландулярной эндокринологии (см. гл. 334).

Существует несколько синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН). Забо левание I типа (МЭН I, синдром Вермера) включает гиперпаратиреоз, опухоли гипофиза и островковых клеток поджелудочной железы, часто сопровождающиеся появлением пепти ческих язв и повышением желудочной секреции (синдром Золлингера—Эллисона). Забо левание 11 типа (МЭН II) включает гиперпаратиреоз, феохромоцитому и медуллярный рак щитовидной железы. Характер наследования аутосомно-доминантный. Опухоли щитовид ной железы и мозгового слоя надпочечников отсутствуют у больных с МЭН 1, а опухоли поджелудочной железы и гипофиза — у больных с МЭН II. Поскольку опухоли различных органов эндокринной системы могут развиваться с большими временными интервалами, в семьях с синдромами МЭН следует настойчиво и повторно искать признаки гиперпара тиреоза и сопутствующих эндокринных нарушений.

П р и з н а к и и с и м п т о м ы. У 50% больных или более с гиперпара гиреозом забо левание протекает бессимптомно. Такие больные либо находятся под наблюдением, либо их оперируют с целью ликвидировать патологическое состояние. Специфические призна ки и симптомы гиперпаратиреоза проявляются главным образом со стороны почек и ске лета. До 1970 г. у 60—70% больных находили патологию почек, обуслозленную либо от ложением кальция в почечной паренхиме, либо рецидивирующим нефролитиазом. С ро стом выявления бессимптомных случаев частота почечных осложнений уменьшилась.

Почечные камни обычно состоят из оксалата или из фосфата кальция. Повторное кам необразование или формирование крупных камней может приводить к обструкции моче выводящих путей и инфекции и нарушать функцию почек. Нефрокальциноз также снижа ет почечную функцию и вызывает задержку фосфата. Сочетание нефролитиаза и нефро кальциноза у одного и того же больного наблюдается редко.

Для гиперпаратиреоза характерно своеобразное поражение костей — кистозно-фиб розный остеит. Несколько десятилетий назад частота кистозно-фиброзного. остеита среди больных с гиперпаратиреозом оценивалась в 10—25% или больше. Гистологически это поражение характеризуется уменьшением числа трабекул, скоплением гигантских много ядерных остеокластов на рубчатых участках костной поверхности (лакуны Хаушипа) и замещением нормальных элементов кости и костного мозга фиброзной тканью. К другим костным изменениям относятся резорбция утолщений пальцевых фаланг и изменение очер таний костей пальцев на рентгенограмме (субпериостальная резорбция). Менее специфич ная утрата твердой зубной пластинки. На черепе могут быть видны мелкие «дырчатые»

повреждения, придающие ему вид «соли с перцем».

В настоящее время кистозно-фиброзный остеит встречается редко даже в случаях дли тельного протекания болезни. Уменьшение частоты этого осложнения остается необъяс ненным. Однако другие проявления костной патологии встречаются часто. При гистомор фометрическом анализе биоптатов кости обнаруживают нарушение ее кругооборота у боль шинства больных даже в отсутствие признаков прогрессирующего уменьшения костной массы. В таких случаях скорости разрушения и образования кости могут быть повышены в равной степени. У многих больных, однако, не имеющих симптомов костной патологии или кистозно-фиброзного остеита, эти скорости не равны, и прогрессирующая потеря ми неральной массы кости вызывает остеопению, требующую хирургического вмешательст ва. Не существует патогномоничных критериев, которые позволяли бы отличить остеопе нию;

наверняка связанную с патологией околощитовидных желез, от остеопороза «высо кого кругооброта», который встречается у лиц без гиперпаратиреоза.

В настоящее время разработаны более совершенные методики определения минераль ной плотности кости. Компьютерная томография позвоночника позволяет получать вос производимые количественные данные о плотности позвонков (с ошибкой всего в несколько процентов). Подобно этому при определении плотности кортикальных костей в конечнос тях надежные количественные данные позволяет получить фотонная денситометрия;

плот ность костей позвоночника можно измерять также с помощью фотометрии-двойного пуч ка. При серийных измерениях эти методики позволяют выявлять остеопению достаточно рано. Некоторым больным из-за прогрессирующей потери костной массы рекомендуют операцию, исходя из предложения, что остеопеиия зависит от содержания паратиреоидно го гормона и поэтому исчезнет после излечения гиперпаратиреоза. С другой стороны, у ряда больных, наблюдавшихся в течение нескольких лет, не было никаких признаков умень шения костной массы. Таким образом, костная патология при первичном гиперпаратире озе достаточно разнообразна.

Третье по частоте встречаемости место после симптомов со стороны скелета и мочепо лового тракта при гиперпаратиреозе занимает патология центральной нервной системы, периферических нервов, мышц, желудочно-кишечного тракта и суставов. Знание призна ков и симптомов далеко зашедшего заболевания помогает его диагностике. У больных с концентрацией кальция в сыворотке выше 12 мл/100 мл (120 мг/л) чаще всего нарушены функции центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта;

еще более тяже лая гиперкальциемия может проявляться дегидратацией. Трудно понять, почему у одних больных с гиперпаратиреозом симптомы отсутствуют, тогда как у других при той же тя жести биохимических сдвигов развивается явная клиническая картина заболевания.

Симптомы со стороны центральной нервной системы варьируют от легких наруше ний до тяжелых психических расстройств, заторможенности или комы. В некоторых слу чаях обилие неопределенных жалоб можно принять за проявление психоневроза. Однако следует подчеркнуть, что легкая депрессия, которая часто имеет место и без гиперпаратирео за, — недостаточное основание для хирургической операции на околощитовидных железах.

Нервно-мышечные проявления включают слабость проксимальной мускулатуры, быс трую утомляемость и атрофию мышц. Электромиограмма нарушена, а атрофия мышеч ных волокон протекает без симптомов миопатии. Клинические проявления могут быть столь явными, что наводят на мысль о первичном поражении нервно-мышечного аппарата. От личительная особенность — полная регрессия этих симптомов после хирургической лик видации гиперпаратиреоза.

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта иногда выражены неотчетливо и включают неопределенные жалобы на боли в животе, нарушения функции желудка и под желудочной железы. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются чаще, чем среди об щей популяции. У больных с гиперпаратиреозом, который является частью МЭН I, дуоде нальные язвы связаны с сопутствующими опухолями поджелудочной железы, секретиру ющими избыточные количества гастрина (синдром Золлингера —Эллисона). При гипер паратиреозе наблюдается и панкреатит, но его частота и механизмы развития остаются невыясненными.

Хондрокальциноз и псевдопадагра при гиперпаратиреозе встречаются достаточно часто, чтобы оправдать их поиски. Иногда псевдоподагра служит первым проявлением заболевания.

Д и а г н о с т и к а. Диагноз устанавливают прежде всего по клиническим признакам заболевания. Иммунологическое определение паратиреоидного гормона (ПТГ), несомнен но, имеет диагностическое значение, но трактовка результатов таких определений затруд нена. В характерных случаях уровень иммунореактивного ПТГ (иПТГ) явно повышен или неадекватно высок для данной степени гиперкальциемии (рис. 336-1). Так как гиперкаль циемия может быть проявлением злокачественных опухолей или других серьезных заболе ваний, даже в бессимптомных случаях необходимы тщательные поиски ее возможных при чин, включая и гиперпаратиреоз. Если после такого обследования заподозрен диагноз ги перпаратиреоза, то некоторое время следует наблюдать больного, а не сразу рекомендо вать операцию.



Pages:     | 1 |   ...   | 16 | 17 || 19 | 20 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.