авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 17 | 18 || 20 | 21 |   ...   | 23 |

«Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition ...»

-- [ Страница 19 ] --

Гиперкальциемия, будь то постоянная или периодическая, — наиболее частое прояв ление болезни. Нужно с очень большой осторожностью относиться к эксплоративной опе рации в отсутствие гиперкальциемии. Так называемый нормокальциемический гиперпа ратиреоз, т. е. случаи хирургически доказанного гиперпаратиреоза с нормальной концен трацией кальция в крови, но повышенным уровнем иПТГ, если нет почечной недостаточ ности или поражений желудочно-кишечного тракта, встречается очень редко. Если у боль ного имеется состояние, препятствующее кальцийповышающему действию ПТГ, напри мер хроническая почечная недостаточность, тяжелое нарушение всасывания или дефицит витамина D, то отсутствие гиперкальциемии не может служить аргументом против истин ного гиперпаратиреоза. Однако в случаях рецидивирующего нсфролитиаза при подозре нии на гиперпаратиреоз из-за повышенного уровня иПТГ при нормальном содержании кальция в сыворотке точный диагноз затруднен. У таких больных возможен истинный нормокальциемический гиперпаратиреоз. В тех случаях, когда состояние больного требу ет быстрого и определенного диагноза, целесообразно определить содержание кальция в крови после еды (гиперкальциемию после еды обнаруживают у некоторых больных в от сутствие гиперкальциемии натощак) или провести провокационный тест с бензотиадиази дами (см. ниже).

При гиперпаратиреозе часто наблюдается гиперкальциурия. Однако на самом деле ПТГ снижает клиренс кальция, и его суточная экскреция с мочой оказывается ниже, чем у больных стой же степенью гиперкальциемии, но вызванной другими причинами.

Уровень фосфата в сыворотке обычно снижен, но может быть и нормальным, особен но при развитии почечной недостаточности. Гипофосфатемия — менее значимый диаг ностический критерий, чем гиперкальциемия, по двум причинам. Во-первых, уровень фос фата зависит от его содержания в нище, суточных колебаний и других факторов;

поэтому для получения надежных данных пробы крови нужно брать утром и натощак. Во-вторых, низкое содержание фосфата в сыворотке может иметь место у больных с тяжелой гипер кальцием ией любого генеза.

Другие электролитные нарушения недостаточно специфичны и не имеют диагности ческого значения. Содержание магния в сыворотке имеет тенденцию к снижению, уровень хлорида и цитрата часто повышен, а бикарбоната снижен. Сочетание повышенной кон центрации хлорида с низким уровнем фосфата (что отражает соответственно ацидоз и по терю фосфата с мочой) может быть диагностическим признаком.

При значительных костных поражениях в крови возрастает содержание щелочной фосфатазы (костного происхождения), а в моче — гидроксипролииа. Поражение почек может проявляться снижением их способности концентрировать мочу, специфическими канальцевыми нарушениями (такими как канальцевый ацидоз) или явной почечной недо статочностью с азотемией.

Норма 500, Уровень кальция в крови, мг% 24O - Вторичный гиперпаратмреоэ 2° Рис. 336-1. Зависимость между содержанием кальция в крови и уровнем иПТГ у здоровых лиц (а) и больных с вторичным гиперпаратиреозом (б).

Представлена модель вторичного гипсрпаратиреоза, связанного с увеличением массы паратиреоид ной ткани. Жирной линией показан нормальный характер секреции, а более тонкой — усиленная сек реция (более крутой наклон), типичная для вторичного гиперпаратиреоза (секреция представлена в виде зависимости концентрации ПТГ от уровня кальция в крови). При повышении или снижении уров ня кальция с помощью инфузии кальциевых растворов или ЭДТА и многократных определениях со держания ПТГ и кальция видно, что секреция гормона у здоровых и больных людей в какой-то период остается стабильной, несмотря на высокий уровень кальция в крови (неподавляемая секреция), причем при гиперпаратиреозе она выше. Повышение кальция в крови с низкого (8 мг%, помечено звездочкой) до более высокого уровня (9 мг%, помечено точкой) приводит к снижению содержания ПТГ как у здо ровых лиц, так и у больных с гиперпаратиреозом. Однако истинный регресс вторичного гиперпарати реоза при адекватной терапии доказывается лишь возвратом усиленной реакции к норме.

Для дифференциации гнперкальциемии, связанной с гиперпаратиреозом, от повыше ния уровня кальция вследствие саркоидоза, множественной миеломы, интоксикации вита мином D и некоторых злокачественных процессов с метастазами в кости целесообразно оценивать реакцию кальция сыворотки на введение глюкокортикоидов. При таких состо яниях введение гидрокортизона в дозе 100 мг в сутки (или эквивалентной дозы нреднизо на) в течение 10 дней часто приводит к снижению уровня кальция в сыворотке, тогда как для гиперпаратиреоза это нехарактерно. Данная проба иногда дает ложноположительныс и ложноотрицательные результаты. Эффект глюкокортикоидов при гиперкальциемичес ких состояниях может объясняться антагонизмом между этими гормонами и витамином D (в случае интоксикации витамином D и саркоидоза) и супрессивным влиянием глюкокор тикоидов на опухолевый рост (при некоторых формах злокачественного процесса).

Тесты на функцию околощитовидных желез основаны на влиянии паратиреоидного гормона на почечный метаболизм фосфата. ПТГ снижает канальцевую реабсорбцию фос фата. Стандартными методиками определяют клиренс фосфата за 1—2-часовой период.

В норме он составляет 10,8±2.7 мл/мин. При гиперпаратиреозс он может возрастать на 50% и выше. У здоровых лиц канальцевая реабсорбция фосфата превышает 85%, а при гиперпаратиреозе она может падать до 50—60%.

Диагностическую ценность имеет определение нефрогенного циклического АМФ. Для этого нужно по часам собирать пробы мочи и определять содержание циклического АМФ в плазме и моче. Однако применяемость теста ограничивают не только технические труд ности, но и недостаточная специфичность. Так, например, у больных с гуморальной ги перкальциемией опухолевого генеза уровень нефрогенного циклического АМФ могут до стигать границ, характерных для первичного гиперпаратиреоза. По другим данным, уро вень нефрогенного циклического АМФ плохо коррелирует с наличием или отсутствием гиперкальцисмии и у некоторых онкологических больных может быть повышен независи мо от наличия метастазов в кости и гиперкальциемии.

Л е ч е н и е. К о н с е р в а т и в н о е л е ч е н и е. Консервативное лечение мри гипер паратиреозе имеет два аспекта. При тяжелой и симптоматической гиперкальциемии уро вень кальция необходимо снизить (применяемые мероприятия описаны ниже в общем раз деле, посвященном консервативному лечению при гиперкальциемии любого генеза). У боль шинства больных с гиперпаратиреозом гиперкальциемия протекает бессимптомно, и ее, как правило, нетрудно устранить. Уже простой гидратации должно быть достаточно, что бы концентрация кальция упала ниже 11,5 мг/100 мл (115 мг/л). Ранее имелись некоторые разногласия по вопросу о целесообразности хронического лечения при гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреозом, пероральным приемом фосфата. Хотя у большинства больных фосфат снижает концентрацию кальция, это сопровождается повышением уров ня иПТГ в крови. Обусловливает ли повышенный уровень ПТГ в этих случаях какие-либо повреждения органов, неясно. Систематические попытки оценить эффекты специфическо го консервативного лечения при гиперкальцисмии не предпринимались.

Обычно же перед врачом возникает вопрос о необходимости хирургического вмеша тельства у конкретного больного. Если этот вопрос решается отрицательно, то больного просто наблюдают, не применяя специфического лечения, по периодически проверяют у него состояние костной системы и почек, чтобы убедиться в отсутствии их скрытых пов реждений. При появлении сопутствующих признаков или симптомов можно рекомендо вать хирургическую операцию.

В ряде центров изучали естественное течение заболевания, однако крупных рандоми зированных проспективных исследований в клинике не проводили. Наблюдали несколько сот больных, чтобы решить, следует ли прибегать к операции и опасно ли ограничиваться простым наблюдением. Главные опасения были связаны с возможностью прогрессирую щего снижения плотности костей, что особенно важно для женщин, у которых и без гипер паратиреоза наблюдается возрастная и зависимая от эстрогенов потеря костной массы.

Опасность заключается в том, что у таких больных даже в отсутствие симптомов избыток ПТГ мог бы обусловливать некоторую степень остеопении, ускоряющую появление сим птоматического остеопороза. В этом отношении нельзя сделать никакого вывода, кроме того, что у части больных, у которых неинвазивными методами определяли плотность кос тей, не было признаков значительной потери костной массы. Однако у других больных обнаруживали прогрессирующую ее потерю. Разрушающая способность имеющихся не инвазивных методик определения плотности костей составляет 1 —2%, и, если прогресси рующая остеопения становится значительной (например, потеря 10% массы скелета), боль шинство врачей рекомендуют операцию для предотвращения дальнейшей потери костной массы. Такие решения достаточно произвольны, поскольку потеря костной массы, особен но у пожилых лиц, может и не быть связанной с гиперпаратиреозом и восстановление эупа ратиреоза у больного может не остановить ее. Нет никаких гарантий, что паратиреоидэк томия остановит прогрессирующую остеопению, но нет уверенности и в том, что, за ис ключением разве что очень пожилых больных, сохранение гиперпаратиреоза не увеличит риска ускорения костной патологии.

Нет показателей, которые помогали бы предвидеть, будет ли прогрессировать остео пения или масса костной ткани останется стабильной. Поэтому, если больной отказывает ся от немедленной операции, необходимо систематически с интервалами в 6—12 мес опре делять у него массу костной ткани. Функция почек в отсутствие камней и инфекции обыч но сохраняется.

Нельзя дать единых рекомендаций в отношении консервативного (нехирургического) ведения больных с гииерпаратиреозом. Решения нужно принимать с учетом возраста боль ного, а также социальных и психологических факторов. Большинство врачей склонны опе рировать больных молодого возраста, чтобы избежать необходимости пожизненного на блюдения, требующего времени и средств, и особенно потому, что хирургическое лечение обычно оказывается успешным и не сопряжено со значительным риском смертности или инвалидности. Больных в возрасте старше 50 лет, если это совпадает с желанием больного и потеря костной ткани не прогрессирует, можно вести консервативно. Любому больному с доказанной прогрессирующей остеопенией и другими симптомами заболеваниях или в тех случаях, когда неудобства длительного наблюдения перевешивают для больного страх перед хирургом, следует рекомендовать операцию.

Х и р у р г и ч е с к о е л е ч е н и е. Осмотр околощитовидных желез должен выполнять только опытный хирург с помощью опытного патолога. Некоторые клинические особен ности помогают предвидеть характер патологии. Например, в семейных случаях с боль шей вероятностью встречаются множественные аномалии околощитовидных желез. Одна ко окончательное решение относительно объема операции принимается только в ее про цессе. Непосредственно во время операции необходимо гистологически исследовать замо роженные сколы удаленной ткани. Обычная процедура, рекомендуемая в клинике автора, заключается в следующем: при обнаружении пораженной железы ее удаляют и, кроме того, осматривают по крайней мере еще одну. Если вторая железа имеет нормальные размеры и нормальна гистологически (замороженные сколы), считают, что гиперпаратиреоз обус ловлен одиночной аденомой, и обследование прекращают. Некоторые хирурги полагают, что, как правило, поражается несколько желез и необходимо проводить субтотальную иа ратиреоидэктомию. Опасность первого подхода — отсутствие эффекта операции или ран ний рецидив;

опасность второго — гипонаратиреоз. Мы считаем, что удаление одной же лезы в большинстве случаев обеспечивает длительную ремиссию.

Гиперплазия ставит перед хирургическим лечением еще более грудные вопросы. Если диагноз гиперплазии подтвержден, необходимо обследовать все околощитовидные желе зы. Как правило, рекомендуют полностью удалять три железы и частично резецировать четвертую. Следует уделять особое внимание сохранению достаточного кровоснабжения оставшейся железы. Некоторые хирурги пересаживают часть удаленной и измельченной ткани в мышцы предплечья, чтобы исключить последствия поздней недостаточности пи тания оставшейся в области шеи паратиреоидной ткани. Если обнаруживается рак около щитовидных желез, следует производить широкую резекцию тканей. Необходимо тщатель но оберегать целость капсулы, чтобы не вызвать локальной диссеминации опухоли.

При отсутствии патологии в железах, располагающихся на обычном месте, необходи мо продолжить обследование шейных тканей. Документированы случаи существования пяти или шести околощитовидных желез, а также необычной локализации аденом. Пред ложены разнообразные методы предоперационной локализации аномальной паратирео идной ткани. Раньше использовали либо селективную внутриартериальную ангиографию, либо селективную катетеризацию тиреоидного венозного сплетения и прилегающих об ластей с радиоиммунологическим определением уровня ПТГ в полученных пробах крови.

Нередко такие методы приносили успех, но это игучалось реже, чем в тех случаях, когда опытный хирург уже при первой операции мог обнаружить измененную ткань, и поэтому не оправдывало тяжести и осложнений соответствующих манипуляций. Затем были пред ложены неинвазивные методы, особенно ультразвуковое исследование, компьютерная то мография шеи и средостения, дифференциальное сканирование с одновременным введени ем радиоактивного таллия и технеция, а также внутриартериальная пальцевая ангиогра фия. Все эти методы, за возможным исключением ультразвукового исследования, нужно использовать только в тех случаях, когда первое обследование околощитовидных желез оказывается безуспешным.

По имеющимся данным, ульразвуковое исследование позволяет обнаружить изменен ную паратиреоидную ткань в 60—70% случаев, но оно наиболее эффективно, когда пато логический процесс локализуется вблизи щитовидной железы, и менее надежно при его локализации в переднем средостении. Эта методика может помочь хирургу даже при пер вой операции, направляя скальпель на ту сторону шеи, где расположена измененная желе за. Компьютерная томография столь же эффективна и превосходит ультразвуковое иссле дование применительно к изменениям в переднем средостении. Однако в этом случае воз можны ложноположительные результаты. Перед повторным обследованием околощито видных желез компьютерную томографию иногда сочетают с пункционной биопсией и радиоиммунологическим определением ПТГ в аспирированной тканевой жидкости. Вы читание изображения щитовидной железы, полученного с помощью технеция, из изобра жения и щитовидной, и околощитовидной желез, полученного с помощью радиоактивно го таллия, давало возможность локализовать процесс примерно у 50% больных, которым предстояла повторная операция.

Следует сделать ряд обобщений. Уже при первой операции можно обнаружить и уда лить одиночную измененную околощитовидную железу, причем успех зависит от опыт ности хирурга (более 90% в руках опытного хирурга). Методики предоперационной лока лизации следовало бы использовать лишь в случаях неудачи первой операции. При пока заниях к повторной операции ультразвуковое исследование, компьютерную томографию и сканирование с таллием-технецием целесообразно, по-видимому, сочетать с селективной пальцевой ангиографией в клинических центрах, специализирующихся на этих методи ках. В одном из таких центров накоплен опыт по ангиографическому удалению медиасти нальных аденом, причем сообщалось о долговременном излечении путем селективной эм болизации или медленного введения избытка контрастного вещества в окончание арте рий, питающих опухоль околощитовидной железы. Такие подходы в сочетании с непре рывным определением в ходе процедуры уровня циклического АМФ в моче как маркера успешности воздействия могут дополнять способы лечения больных, у которых первая операция была неудачной.

После успешной операции уровень кальция в сыворотке снижается уже в первые 24 ч.

Обычно в течение 2—3 дней, пока оставшиеся околощитовидные железы не восстановят свою активность, он находится на нижней границе нормы. При наличии кистозного осте ита или повреждений нормальных околощитовидных желез при операции возможна тя желая послеоперационная гипокальциемия.

Как правило, больные с хорошей функцией почек и желудочно-кишечного тракта, у которых отсутствуют симптомы поражения костей и значительный дефицит минерально го вещества кости, почти не испытывают последствий послеоперационной гипокальцие мии. Степень последней зависит от характера операции. Если произведена биопсия всех желез, гипокальциемия может быть более длительной и вызывать преходящие симптомы.

Симптомы гинокальцисмии с большей вероятностью возникают поме повторного хирур гического вмешательства, когда при неудачной первой операции могла быть удалена здо ровая паратиреоидная ткань и когда в попытках найти пропущенную аденому пальпа цию и/или биопсию оставшихся нормальных желез проводят достаточно грубо. У боль ных с гнперпаратиреозом всасывание кальция в кишечнике усилено, так как вследствие избытка паратиреоидного гормона у них повышен уровень 1,25 (OH),D. После успешной операции, проявляющейся гипокальцисмисй, больных можно перевести на обогащенную кальцием диету или назначить им кальциевые добавки. Несмотря на наличие легкой гипо кальциемии, большинство больных не нуждаются в парентеральной терапии и не предъяв ляют серьезных жалоб. Если уровень кальция падает ниже 8 MI/1 00 мл (80 мг/л), особенно на фоне повышения содержания фосфата, следует думать о возможности более тяжелого гипопаратиреоза. Нужно проверять также уровень магния, поскольку гипомагниемня на рушает секрецию ПТГ и вызывает относительный гипоиаратиреоз. При появлении сим птомов гипокальцие.мии, таких как общее тревожное состояние и положительные симпто мы Хвостека и Труссо на фоне стабильной концентрации кальция ниже 8 мг/100 мл (80 мг/л), целесообразно прибегнуть к парентеральному введению небольших количеств кальция.

Для парентеральной терапии используют растворы глюконата или хлорида кальция в кон центрации I мг/мл 5% раствора дексгрозы в воде. Скорость и длительность внутривенной терапии определяются тяжестью симптоматики и изменением уровня кальция в сыворот ке. Для ликвидации симптомов обычно достаточна скорость инфузии 0,5—2 мг/кг в I ч или 30 — 100 мл/ч раствора с концентрацией 1 мг/мл. Парентеральная терапия нужна, как правило, лишь несколько дней. Если симптомы нарастают или если необходимость в па рентеральном введении кальция сохраняется дольше 2—3 дней, следует начать замести тельную терапию витамином D и/или назначить кальций перорально в дозе 2—4 г в день (см. раздел, посвященный лечению гипокальциемии). Лучин;

использовать кальцитриол (в дозах 0,5— I мкг в день), так как он быстрее начинает и быстрее прекращает действовать, чем сам витамин D (см. ниже). Острое повышение уровня кальция в крови на фоне приема витамина D в течение нескольких месяцев указывает на нормализацию функции околощи товидных желез.

Послеоперационное течение может осложняться и магниевой недостаточностью. Пос ледняя нарушает секрецию ПТГ, и поэтому гипомагниемию необходимо ликвидировать, когда бы она ни обнаруживалась. При пероральном применении эффективен хлорид маг ния, но это соединение не везде есть. Поэтому обычно применяют парентеральную тера пию. Во внеклеточной жидкости присутствует лишь часть общего количества магния, со держащегося в организме, но недостаточность последнего проявляется гипомагниемией.

Поскольку в концентрациях ниже 4 мэкв/л магний не оказывает угнетающего действия на функции центральной и периферической нервной системы (в норме уровень магния со ставляет 1,5—2 мэкв/л), парентеральное его введение можно осуществлять быстро. В слу чаях тяжелой гипомагниемии общая доза магния может достигать 1—2 мэкв/кг массы тела, однако часто достаточно всего 25—30 мэкв. Магний вводят либо внутривенно в течение 8— 12 ч, либо дробными дозами внутримышечно (сульфат магния, фармакопея США), Литиевая терапия. Литий, применяемый в обычных дозах в течение долгого времени для лечения при циклотимии и других психических заболеваниях, примерно у 10% боль ных вызывает гиперкалышемию. По-видимому, этот эффект опосредован околощитовид ными железами. В некоторых случаях доказано повышение уровня ПТГ;

сообщений о со держании метаболитов витамина D и циклического АМФ в моче нет. Гнперкальцисмия возникает в результате длительной непрерывной литиевой терапии. Она исчезает при от мене и появляется при возобновлении приема лития, однако при обследовании больных находят аденому околощитовидной железы. В имеющихся публикациях гистологическая картина непораженных околощитовидных желез не описана.

"Частота возникновения гиперкальциемии достаточно высока, чтобы не считать эту связь случайной;

причинно-следственные отношения подтверждаются зависимостью ги перкальциемии от непрерывности литиевой терапии, но наличие гиперкальциемии не кор релирует с содержанием лития в плазме. Длительных катамнестических наблюдений не проводили;

большинство больных постоянно получают литий по поводу психических за болеваний. Независимо от введения лития при лечении этих больных следует, вероятно, руководствоваться принципами терапии бессимптомной гиперкальциемии. При появле нии жалоб или неблагоприятных признаков, таких как прогрессирующая деминерализа ция костей или почечнокаменная болезнь, может возникнуть необходимость в удалении аномальной паратиреоидной ткани, чтобы сохранить возможность продолжения литие вой терапии.

Семейная гипокалыдиурическая шперкальциемия. Семейная гипокальциурнческая гн перкальцисмия (СГГ, семейная доброкачественная гиперкальциемия) передается по наслед ству как аутосомно-доминантный признак. Эту болезнь важно знать, так как у больных часто выявляют бессимптомную гиперкальциемию, а хирургическое вмешательство на околощитовидных железах им ни в коем случае не показано, поскольку не приводит к из лечению. Поэтому необходимо отличать таких больных от лиц с первичным гиперпарати реозом.

Патофизиология этого состояния неясна, и не существует какого-либо одного биохи мического маркера, позволяющего разграничить СГГ и первичный гиперпаратиреоз. Тем не менее сочетание признаков позволяет это сделать. Для больных с СГГ характерно не сколько признаков и симптомов. В отличие от синдромов МЭН при СГГ других эндок ринных нарушений нет. Гиперкалышемия может появляться уже в первые 10 лет жизни, тогда как при синдроме МЭН она редко встречается у детей до 10-летнсго возраста. При СГГ содержание И ПТГ может быть повышено, но оно обычно ниже, чем при первичном гиперпаратиреозе. Реабсорбция кальция в почках усилена. У большинства больных с пер вичным гиперпаратиреозом она не достигает 99%, а у большинства больных с СГГ превы шает эту цифру. Содержание магния в сыворотке при СГГ выше, чем при первичном ги перпаратиреозе.

Большинство больных выявляют в холе семейного скрининга после того, как у одного из членов данной семьи установлен диагноз. К сожалению первого больного часто под вергают операции, которая не приводит к ликвидации гиперкальциемии. При операции обнаруживают умеренную гиперплазию всех околощитовидиых желез. Нив одном из слу чаев после операции гиперкалышемия не была устранена, если только у больного ошибоч но не удаляли все околощитовидные железы, обрекая его на гипопаратиреоз, что является самым нежелательным результатом. Высокая реабсорбция кальция в почках и быстрый рецидив гиперсекреции паратиреоидного гормона (если осталась хоть какая-то ткань око лощитовидных желез) происходят на фоне сдвига отношения между концентрациями внек леточного и внутриклеточного кальция или нарушения сенсорных механизмов в клеточ ных мембранах эпителия околощитовидных желез и почечных канальцев. Характер этого нарушения и способы долговременной терапии больных остаются неясными. Учитывая отсутствие симптомов, ни в коем случае нельзя рекомендовать операцию;

не следует также прибегать к снижению уровня кальция консервативными способами.

Гиперкальциемия, связанная со злокачественным ростом Клинические синдромы и механизмы шперкальциемии. Гиперкальциемия, обусловлен ная злокачественной опухолью, встречается часто (до 10—15% случаев при опухолях неко торого типа, например, раке легкого), нередко оказывается тяжелой и трудно поддающей ся коррекции и подчас почти неотличима от гиперкальциемии, вызванной первичным ги перпаратиреозом. Эту гиперкальциемию традиционно относят на счет местной инвазии и деструкции костной ткани клетками опухоли или, реже, на счет выработки такими клетка ми гуморальных медиаторов гиперкальциемии.

Хотя часто наличие опухоли не вызывает сомнений, иногда гиперкальциемия сопро вождает и скрытую опухоль. В таких случаях следует стремиться к быстрому установле нию диагноза и началу специфического лечения, чтобы защитить больного от осложнений имеющейся злокачественной опухоли.

П с е в д о г и п е р п а р а т и р е о з. Для обозначения синдрома гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями, особенно легких н почек, при которых метаста зы в кости минимальны или вообще отсутствуют, используют термин «гуморальная опу холевая гиперкальциемия». Клиническая картина напоминает таковую при первичном ги перпаратиреозе (гипофосфатемия, сопровождающаяся гиперкальциемией), но экстирпа ция или резекция опухоли приводит к исчезновению гиперкальциемии. Вначале предпола гали, что причиной гиперкальциемии служит эктопическая продукция опухолью ПТГ или сходного с ним соединения, но механизмы заболевания оказались более сложными, чем простая эктопическая продукция ПТГ злокачественной тканью.

Исследования с помощью множества диагностических методик, изучение обмена ми неральных ионов в сыворотке крови и моче, определение содержания гормонов и оценка экскреции циклического АМФ несколько прояснили вопрос. В большинстве случаев ги перкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, уровень иПТГ не повышен, хотя, по данным большинства лабораторий, его все же удается определить. Если бы меди атором был ПТГ, эктопически продуцируемый опухолевой тканью, то следовало бы ожи дать повышения уровня нПТГ, если только опухоль не секретирует измененные формы гормона. С другой стороны, если бы функция околощитовидных желез была нормальной, а причиной гиперкальциемии служили гуморальные факторы, не имеющие отношения к иарагиреоидному гормону, то уровень иПТГ в крови был бы настолько низким, что не поддавался определению. Наличие же, хотя и сниженного, но определимого количества иПТГ может означать ложноположительный результат анализа или присутствие в крови измененных форм гормона.

У многих больных с гиперкальциемией и злокачественной опухолью, относимых, как правило, к группе псевдогиперпаратиреоза, экскреция нефрогенного циклического АМФ с мочой повышена, наблюдаются гипофосфатемия и ускоренный клиренс фосфата с мо чой, т. е. имеются признаки действия гуморального агента, имитирующего эффект ПТГ.

С другой стороны, утех же больных, по данным многочисленных иммунологических ана лизов, уровень иПТГ едва определим, почечный клиренс кальция повышен, а не снижен, а содержание 1,25 (OH),D снижено или нормально, что указывает на роль гуморальных фак торов, отличных от ПТГ.

Значение костных метастазов в генезе опухолевой гиперкальциемии подверглось пе реоценке. Для прогнозирования гиперкальциемии важнее оказался гистологический ха рактер опухоли, чем степень ее метастазирования в кости. Мелкоклеточный рак (овсяно клеточный) и аденокарцинома легких, хотя и наиболее часто среди легочных опухолей метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию. Напротив, почти у 10% больных с чешуйчато-клеточным раком легких развивается гиперкальциемия. Гистологи ческие исследования костей больных с чешуйчато-клеточным или плоскоклеточным ра ком легких обнаруживают реконструкцию костной ткани (включая изменения активности остеокластов и остеобластов) не только в участках, инвазированных опухолью, но и в от даленных местах. С другой стороны, при мелкоклеточном (овсяно-клеточном) раке, не смотря на обширные метастазы в кости, обнаруживаются лишь минимальные признаки активации метаболизма костной ткани.

Совокупность данных свидетельствует о том, что гиперкальциемия в данном случае обусловлена не ПТГ, а другими факторами, которые продуцируются опухолями только некоторых типов. Предполагают наличие двух механизмов гиперкальциемии. Некоторые солидные опухоли, сопровождающиеся гиперкальциемией, особенно чешуйчато-клеточ ные опухоли и опухоли почек, продуцируют клеточные ростовые факторы, которые, по видимому, усиливают резорбцию кости и опосредуют гиперкальциемию, действуя на всю костную систему с и с т е м н о. Вещества, продуцируемые клетками костного мозга при злокачественных заболеваниях крови, резорбируют кость путем л о к а л ь н о й ее деструк ции и могут представлять собой некоторые из известных лимфокинов и цитокинов или их аналоги.

Классификация опухолевой гиперкальциемии произвольна (табл. 336-2). Множествен ная миелома и другие злокачественные заболевания крови, затрагивающие костный мозг, вероятно, вызывают деструкцию кости и гиперкальциемию локальными механизмами. Рак молочной железы также обычно вызывает гиперкальциемию путем локальной остеолитн ческой деструкции, вероятно, опосредованной местно секретирусмыми продуктами опу холи, которые отличаются от таковых при множественной миеломе или лимфоме. Нако нец, псевдогиперпаратиреоз (гуморальное опосредование) может, по-видимому, обуслов ливаться не одним, а несколькими разными медиаторами (см. табл. 336-2).

Помимо того что злокачественные клетки больных с опухолевой гиперкальциемией вырабатывают множество резорбирующих кость факторов, секретируемые опухолью аген ты, действующие на костную ткань, вступают друг с другом в сложные отношения синер гизма и антагонизма. При гуморальной опухолевой гиперкальциемии имеется генерали зованная активация остеокластов, но отсутствует остеобластная реакция (формирование кости) на усиление резорбции, что говорит о каком-то нарушении нормального сопряже ния между образованием и резорбцией кости. Кооперативность и антагонизм в действии цитокинов на кость могут включать блокаду интерфероном костной резорбции, вызывае мой цитокинами, причем обе группы соединений могут продуцироваться одними и теми же опухолевыми клетками. Таким образом, развитие гиперкальциемии при данной опухо ли может зависеть от взаимодействия нескольких веществ, а не от секреции какого-либо одного из факторов.

Т а б л и ц а 336-2. Классификация опухолевой гиперкальциемии I. Злокачественные заболевания крови А. Множественная миелома, лимфомы:

ФАОлимфокины—локальная деструкция костей Б. Некоторые лимфомы:

' Повышение содержания 1,25(OH)D — с и с т е м н о е о п о с р е д о в а н и е И. Солидные опухоли с л о к а л ь н о й деструкцией костей А. Рак молочной железы Простагландины серии Е III. Солидные опухоли, гуморально опосредованная резорбция костей A. Легкие (чешуйчато-клеточный рак) 'Опухолевые ростовые факторы Б. Почки I (трансформирующие факторы B. Мочеполовой тракт Г роста);

факторы, стимулирующие Г. Другие чешуйчато-клеточные опухоли аденилатциклазу (ПТГ-подобные);

J другие гуморальные агенты, ' Помечены факторы или гормоны, найденные в опухолях человека, активные в отноше нии костной резорбции in vitro и предположительно играющие этиологическую роль при опухолевой гиперкальциемии.

При клинических анализах или определениях in vitro выявили ряд соединений, могу щих играть патогенетическую роль, — несколько различных гормонов, их аналоги, специ фические цитокины и/или факторы роста. При некоторых лимфомах повышен уровень 1,25(OH),D в крови. Неясно, обусловлено ли это стимуляцией почечной 1 о-гидроксилазы или непосредственной эктопической продукцией данного метаболита витамина D лимфо цитами. Основное внимание среди этиологических механизмов гиперкальциемии при зло качественных заболеваниях крови привлекает продукция резорбирующих кость факторов активированными нормальными лимфоцитами и клетками миеломы и лимфомы. Этот фактор (или факторы), называемый фактором активации остеоцитов (ФАО), как полага ют в настоящее время, представляет собой смесь нескольких разных цитокинов, включая интерлейкин-1 и, возможно, лимфотоксин и фактор некроза опухолей (два очень близких цитокина).

Считается, что рак молочной железы вызывает гиперкальциемию в большинстве слу чаев путем прямой локальной стимуляции остеокластов продуктами, секретируемыми клет ками метастазирующей опухоли и сопутствующими им воспалительными клетками.

У больных с солидными опухолями гуморально опосредованную гиперкальциемию могут вызывать не один, а несколько факторов. Из экстрактов опухолей человека выделе ны и частично очищены фракции, стимулирующие продукцию циклического АМФ в ус ловиях in vitro, вызывающие резорбцию кости in vitro и индуцирующие гиперкальциемию у голых мышей. В других исследованиях в экстрактах опухолей обнаруживалась актив ность ПТГ при цитохимическом биологическом его определении, причем стимуляция об разования циклического АМФ и цитохимическая реакция блокировались конкурентным ингибитором ПТГ. С другой стороны, опухолевые экстракты, действующие подобно ПТГ, не реагировали с антисывороткой к этому гормону, а их эффекты не блокировались анти телами к ПТГ. Поэтому считают, что активным началом является вещество с иной амино кислотной последовательностью, но действующее через рецептор ПТГ. Неидентичность ПТГ, вероятно, объясняет различия в биологических эффектах опухолевого вещества (ве ществ) и самого ПТГ.

Другое направление исследований подчеркивает значение клеточных ростовых фак торов в генезе опухолевой гиперкальциемии. Производимые опухолью ростовые факто ры, играющие, как полагают, главную роль в поддержании трансформации и роста опу холевых клеток за счет аутокринного регуляторного действия, оказываются в то же время in vitro мощными резорбирующими кость агентами. Среди прочих эффектов они стимули руют продукцию простагландинов типа ПГЕ,. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и опу холевый фактор роста вызывают резорбцию"кости in vitro, действуя через один и тот же рецептор, и в некоторых системах резорбция кости опухолевыми экстрактами блокирова лась антителами к рецептору ЭФР. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР), который часто продуцируется опухолями, также стимулирует резорбцию кости in vitro. Для уточнения роли ростовых факт оров, цитокинов и ПТГ-подобных соединений в генезе опухолевой ги перкальциемии необходимы дальнейшие исследования.

Вопросы диагностики и лечение. Диагностика опухолевой гиперкальциемии, как пра вило, не вызывает трудностей, так как симптомы самой опухоли к моменту проявления гинеркальциемии выражены уже достаточно отчетливо. Действительно, гиперкальциемия может быть обнаружена случайно при очередном обследовании больного с уже известной злокачественной опухолью. У больных с такими опухолями и гиперкальциемией однов ременно могут иметь место и аденомы околощитовидных желез. По некоторым данным, их частота достигает 10%. Лабораторные анализы приобретают особое значение при подозре нии на скрытый рак. При опухолевой гиперкальциемии уровень иПТГ не всегда неопреде лим, как следовало бы ожидать, если бы гиперкальциемия опосредовалась каким-то иным соединением (гиперкальциемия подавляет активность нормальных околощитовидных же лез), но все же оказывается более низким, чем у больных с первичным гиперпаратиреозом.

Гиперкальциемия редко сопровождает совершенно не проявляющуюся злокачествен ную опухоль. Подозрение на то, что именно последняя служит причиной гиперкальцие мии, возникает в клинике тогда, когда у больных снижается масса тела, появ.тяется утом ляемость, мышечная слабость, необъяснимая кожная сыпь, признаки паранеопластичес ких синдромов или симптомов, специфичные для определения опухоли. Опухоли так на зываемого чешуйчато-клеточного типа чаще всего сопровождаются гиперкальциемией, причем наиболее часто поражаемыми органами являются легкие, почки и мочеполовой тракт. Рентгеновское исследование может быть нацелено именно на эти органы. Обнару жению остеолитических метастазов способствует сканирование скелета с использованием меченного технецием дифосфоната. Чувствительность этого метода высока, но он недо статочно специфичен, и, чтобы убедиться в том, что участки повышенного поглощения обусловлены именно остеоли тическими метастазами, данные сканирования должны быть подтверждены обычной рентгенографией. У больных с анемией или изменениями в маз ках периферической крови установлению диагноза способствует биопсия костного мозга.

Лечение при опухолевой гиперкальциемии необходимо планировать с учетом анам неза и предполагаемого течения болезни у каждого отдельного больного. Основной целью является воздействие на опухоль, и уменьшение ее массы имеет обычно ключевое значение для коррекции гиперкальциемии. Если у больного развивается тяжелая гиперкальциемия, но сохраняются хорошие шансы на эффективное лечение самой опухоли, коррекция гипер кальциемии должна проводиться достаточно энергично. С другой стороны, если гипер кальциемия сопровождает запущенную опухоль, не поддающуюся лечению, меры против гиперкальциемии могут и не быть столь активными, поскольку она оказывает легкий седа тивный эффект. Для лечения гиперкальциемии у онкологических больных применимы стан дартные методы.

Гиперкальциемия, связанная с витамином D Гиперкальциемия, связанная с действием витамина D, может обусловливаться и з б ы т о ч н ы м п р и е м о м витамина или н а р у ш е н и е м е г о м е т а б о л и з м а.

Нарушение метаболизма витамина обычно сопровождает некоторые распространенные гранулематозные заболевания, но имеется и одна редкая врожденная форма повышенной чувствительности к витамину D, которая встречается у детей с другими пороками разви тия. Как подчеркивается в гл. 337, метаболизм витамина D строго регулируется, особенно это касается активности почечной la-гидроксилазы, обеспечивающей образования 1,25(OH),D. Многие детали регуляции 1 а-гидроксилазы остаются неясными, но у детей нормальное ингибирующее влияние 1,25(OH),D на фермснит по механизму обратной свя зи проявляется, по-видимому, слабее, чем у взрослых, а в эктопических местах в отличие от почечных канальцев вообще не проявляется.

Клиническая интерпретация результатов определения метаболитов витамина D затруд нена, особенно когда их содержание снижено. Тем не менее, помня о всех этих ограничени ях, все же можно построить работающую модель патофизиологии ряда состояний, сопро вождающихся гиперкальциемией и усиленным действием витамина D.

И н т о к с и к а ц и я в и т а м и н о м D. Гиперкальцнемию у здоровых людей может вызвать лишь длительное потребление таких доз витамина D (более 50 000— 100 000 ЕД в сутки), которые обычно не менее чем в 50—100 раз выше нормальных физиологических потребностей. Интоксикация витамином D у животных сопровождается усилением резор бции костей и всасывания кальция в кишечнике. У человека избыточное действие витами на D также усиливает всасывание кальция в кишечнике, но возрастает ли при этом и резор бция костей, неизвестно.

Предполагают, что гиперкальциемия обусловливается в конечном счете чрезмерной продукцией 1,25(OH),D вследствие увеличения количества субстрата почечной 1 «-гидрок силазы, а именно 25(OH)D. Продукция 25(OH)D регулируется менее жестко, чем продук ция активного метаболита 1,25(OH),D. Поэтому у лиц, получающих большие дозы вита мина D, будь то с терапевтической целью (как при гипопаратиреозс) или случайно (как при интоксикации витамином D), концентрации 25(OH)D в среднем в 5 - 1 0 раз превыша ют норму. 25(OH)D обладает биологической активностью в кишечнике и костной ткани.

Следовательно, избыточный эффект витамина D можно отчасти отнести за счет высокого уровня самого 25(OH)D, а не только повышения содержания 1,25(OH),D. Случаи инток сикации витамином D редки, и поэтому в литературе мало данных об истинном уровне 1,25(OH),D у соответствующих больных. Вероятно, при нормальной функции ночек и секреции паратиреоидного гормона скорость образования 1,25(OH),D должна быть выше, чем в случаях, например, нарушения почечной функции или выпадения секре ции ПТГ, когда для коррекции кальциевой недостаточности назначают большие дозы витамина D.

Диагноз основывается на определении уровня 25(OH)D, который превышает верхнюю границу нормы. Гиперкальциемию обычно удается снять путем ограничения потребления кальция с пищей и соответствующим вниманием к степени гидратации. Эти мероприятия плюс прекращение приема витамина D обычно дают удовлетворительные результаты, но запасы витамина D в жире могут быть насголько большими, что явления интоксикации сохраняются в течение нескольких недель после прекращения приема витамина. Такие боль пые хорошо реагируют на глюкокортикоиды;

гидрокортизон в дозе 100 мг или его эквива лент нормализуют уровень кальция в сыворотке уже через несколько дней.

С а р к о и д о з и д р у г и е г р а н у л е м а т о з н ы е з а б о л е в а н и и. У больных с саркоидозом и другими гранулематозными заболеваниями нарушается соотношение меж ду 2S(OH)D и его производным — активным метаболитом 1,25(OH),D. В таких случаях имеется положительная корреляция между уровнем 25(OH)D (отражающими потребление витамина D) и концентрацией 1,25(OH),D в крови [в норме содержание активного метабо лита не увеличивается при нарастании уровня 25(OH)D]. Местом синтеза 1,25(OH),D при саркоидозе служат, по-видимому, макрофаги или другие клетки гранулемных очагов. Ги перкальциемию, связанную с повышением уровня 1,25(OH),D, отмечали у больных с сар коидозом даже с удаленной почкой. В макрофагах, выделенных из гранулематозной тка ни, в присутствии 25(OH)D в качестве субстрата 1,25(OH),D образуется с повышенной ско ростью. Таким образом, у этих больных нарушается обычная регуляция образования ак тивного метаболита кальцием или ПТГ, и высокое потребление кальция при саркоидозе не приводит к снижению содержания 1,25(OH),D в крови. У одного больного с саркоидо зом и гипопаратиреозом продукция 1,25(OH),D была нормальной. Не исключено, что в таких случаях снижается и клиренс 1,25(OH)2D.

Даже в отсутствие гиперкальциемии у больных с саркоидозом регуляция продукции 1,25(OH),D при нагрузке витамином D нарушается. Воздействие солнечного света, напри мер, в летние месяцы или прием всего 9000 ЕД витамина D в сутки сопровождается повы шением уровня активного метаболита. Лечение умеренными дозами стероидов приводит к исчезновению не только гиперкальциемии (как и в других случаях избыточного дейст вия витамина D, таких как интоксикация этим витамином), но и усиленной реакции уров ня 1,25(OH),D на прием витамина D. Введение стероидов при данном заболевании оказы вает, по-видимому, множественный эффект и снижает как чрезмерную продукцию метабо лита, так и реактивность органов-мишеней к нему.

Различная частота встречаемости гиперкальциемии при саркоидозе (от 10 до 60%) от части объясняется, вероятно, подавляющим действием стероидов, применяемых для кор рекции легочных осложнений и других проявлений самого гранулематозного заболева ния. В костях больных отмечают литические изменения, так что усиление резорбции кост ной ткани также могло бы играть роль в некоторых случаях. Однако у большинства боль ных гиперкальциемия непосредственно связана с повышенным всасыванием кальция в кишечнике. С клинической точки зрения, гиперкальциемия служит обычно проявлением диссеминированной формы заболевания. Следовательно, легкие, как правило, вовлекают ся в процесс. При рентгенографии грудной клетки можно обнаружить диффузный фиб роузелковый инфильтрат и/или явный прикорневой лимфаденит. Содержание гамма глобулина в крови также может быть повышено. Наибольшее диагностическое значе ние имеет обнаружение неказеозных гранулем в биоптатах печени и лимфатических узлов. Гиперкальциемию при саркоидозе иногда трудно отдифференцировать от дру гих форм гиперкальциемии, особенно в отсутствие многих типичных проявлений бо лезни (см. гл. 270).

Снять гиперкальциемию у соответствующих больных удается путем ограничения со лнечного облучения и потребления витамина D и кальция;

глюкокортикоидов в дозах, эквивалентных 100 мг гидрокортизона в сутки или ниже, достаточно для коррекции ги перкальциемии в таких случаях. Предполагают, однако, что повышенная чувствительность к витамину D и нарушенная регуляция синтеза 1,25(OH),D сохраняются во время актив ного течения болезни. Уровень ПТГ обычно снижен, а содержание 1,25(OH),D повышено, но один и тот же больной может одновременно страдать и саркоидозом и первичным ги перпаратиреозом.

И д и о п а т и ч е с к а я г и п е р к а л ь ц и е м и я у д е т е й. Это редко встречающее ся нарушение, называемое иногда синдромом Уилльямса, проявляется множественными врожденными пороками развития, включая надклапанный стеноз аорты, задержку психи ческого развития и «лицо эльфа», в сочетании с гиперкальцием ней, обусловленной чрез мерной чувствительностью к витамину D. Синдром был впервые обнаружен в Англии после того, как к молоку начали добавлять витамин D. Гиперкальциемия развивается при при еме уже 2000—4000 ЕД витамина D в сутки. Уровень 1,25(OH),D повышен и колеблется в пределах 150—500 пг/мл. Механизмы чрезмерной чувствительности к витамину D и повы шение уровня 1,25(OH)2D в крови неизвестны. Гиперкальциемия у детей развивается вслед ствие усиленного всасывания кальция в кишечнике. После первого года жизни нарушения метаболизма витамина D и повышенная чувствительность к нему исчезают. Терапия сво дится к ограничению приема кальция. Иногда гиперкальциемия может быть тяжелой;

от мечены уровни кальция выше 16 мг/100 мл (160 мг/л). Лечение глюкокортикоидами в до зах, применяемых при интоксикации витамином D или саркоидозе (с поправкой на массу тела), быстро ликвидирует гиперкалышемию.

Гиперкальциемия, связанная с высоким кругооборотом костной ткани Гипертиреоз. У больных с гипертиреозом часго наблюдают небольшое повышение уровня кальция в сыворотке и еще чаще — гиперкальциурию. Концентрацию кальция на верхней границе нормы или несколько выше отмечают почти у 20% больных. Наблюдае мая гиперкальциемия обусловлена повышением кругооборота костной ткани с преобла данием резорбции надкостеобразованием. Причиной этого служит, по-видимому, непос редственное влияние тиреоидных гормонов на костную ткань. Однако высокая гиперкаль циемия нетипична для гипертиреоза, и ее присутствие наводит на мысль о сопутствующей патологии, такой как гиперпаратиреоз. Действительно, у больных с тиреотоксикозом по вышена чувствительность к ПТГ.

Как правило, гипертиреоз легко диагностировать и гиперкальциемия исчезает под влиянием специфической антитиреоидной терапии. Однако иногда, особенно у лиц пожи лого возраста, гипертиреоз может протекать скрыто.

Иммобилизация. И ммобилизация у взрослых лиц без сопутствующих заболеваний ред ко сопровождается гиперкальциемией, но у детей и подростков, особенно после поврежде ния спинного мозга с параплегией и тетраплегией, может вызывать повышение уровня кальция в крови. После того как ребенок вновь начнет передвигаться самостоятельно, ги перкальциемия обычно спонтанно исчезает.

Причиной гиперкальциемии в таких случаях является, по-видимому, несоответствие между скоростями костеобразования и резорбции, возникающее при внезапной утрате эффекта силы тяжести. У здоровых добровольцев, длительно находящихся на постельном режиме, также могут наблюдаться гиперкальциемия и мобилизация кальция из костей, хотя гиперкальциемия обычно отсутствует. Гиперкальциемия после иммобилизации иногда развивается вследствие существования сопутствующих заболеваний, сопровождающихся высоким кругооборотом костной ткани, таких как болезнь Педжета.

Тназиды. У больных с высокой скоростью кругооборота костной ткани, как, напри мер, при гипопаратиреозе, леченном большими дозами витамина D, введение бензотиади азинов (тиазндов) может вызывать гиперкальциемию. Тиазиды уже давно связывают с усилением гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе и применяют в качестве провокационного теста для того, чтобы в сомнительных случаях гиперпаратиреоза сде лать гиперкальциемию более явной. Однако аналогичный эффект может наблюдаться и при других состояниях, характеризующихся повышенным кругооборотом костной ткани.

Механизм действия этих веществ достаточно сложен, но в целом они, по-видимому, предъяв ляют повышенные требования к кальциевому гемостазу, влияя на почечную экскрецию кальция, кругооборот костного кальция, а также эффективность действия самого парати реоидного гормона. Введение тиазидов здоровому человеку вызывает временное повыше ние уровня кальция в крови, обычно не выходящее за пределы нормальных колебаний, которое исчезает через неделю — другую, несмотря на продолжающийся прием этих ве ществ. В условиях нормальной гормональной функции и нормального обмена кальция и костной ткани механизмы гомеостатической регуляции противодействуют повышающе му уровень кальция эффекту тиазидов. При гиперпаратиреозе или ускорении кругооборо та костной ткани иного генеза гомеостатические механизмы теряют эту способность.

Тиазидную гиперкальциемию относят к группе обусловленных повышенным круго оборотом костной ткани, а не к группе связанных с паратирсоидным гормоном пото му, что тиазиды лишь усиливают, а не вызывают гиперкальциемию при первичном гиперпаратиреозе. Уже через несколько дней после отмены тиазидов их влияние на ме таболизм кальция исчезает.


Многие стороны действия тиазидов у здоровых лиц и больных с гиперпаратиреозом остаются неясными. Хроническое введение тиазидов приводит к уменьшению экскреции кальция с мочой. При гипопаратиреозе это нельзя объяснить усилением биологического действия ПТГ. В то же время эти соединения отчетливо усиливают реакцию костей и по чечных канальцев на ПТГ. Гипокальциурический эффект тиазидов отражает, по-видимо му, усиленную реабсорбцию натрия и кальция в почечных канальцах в ответ на снижение содержания натрия и более выражены у лиц с сохраненной секрецией паратиреоидного гормона, будь то нормальной или повышенной. Тем не менее заметной гипокальциуричес кий эффект у больных с гипопаратиреозом, получающих высокие дозы витамина D или пероральныс добавки кальция, оправдывает применение тиазидов в качестве дополнитель ного средства лечения таких больных.

Интоксикация витамином А. Иногда, хотя и редко, причиной гиперкальциемии слу жит интоксикация витамином А. Большинство таких случаев — это результат эксперимен тов с пищевыми добавками. При приеме 50 000—100 000 ЕД витамина А в сутки (что в 10—20 раз выше суточных потребностей) содержание кальция может возрастать до 12— 14 мг/100 мл (120— 140 мг/л). У больных возникают типичные проявления тяжелой гипер кальциемии — утомляемость и анорексия. Появляются также сильные боли в мышцах и иногда разлитые боли в костях. Предполагают, что избыток витамина А усиливает резор бцию костей.

Диагноз можно установить по анамнезу и путем повторных определений содержания витамина А в сыворотке, который может в несколько раз превышать норму. При рентге носкопии скелета иногда обнаруживают периостальные кальцификаты, особенно в верх них конечностях. Отмена витамина обычно сопровождается быстрым исчезновением ги перкальциемии и изменений скелета. Как и при интоксикации витамином D, введение в 100 мг в сутки гидрокортизона или его эквивалента приводит к быстрой нормализации уровня кальция в сыворотке крови.

Гиперкальциемия, связанная с почечной недостаточностью Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз. Вторичный гиперпаратиреоз — это состояние, при котором избыточная продукция ПТГ обусловливается частичной резистентностью к метаболическим эффектам гормона. Околощитовидные железы увеличиваются и секрети руют повышенное количество ПТГ потому, что из-за резистентное™ к нормальному со держанию гормона развивается гипокальциемия, которая в свою очередь служит стиму лом к гиперплазии околощитовидных желез. Это представление основано на результатах экспериментов на животных (в условиях экспериментальной почечной недостаточности с задержкой фосфата) и наблюдений за больными, получающими дифосфонаты, которые остро блокируют резорбтивную реакцию кости. Последствия этих сдвигов проиллюстри рованы на рис. 336-1, а и б. При оценке секреторного резерва околощитовидных желез путем намеренного снижения уровня кальция в кровь степень повышения концентрации ПТГ на каждый мг/100 мл падения кальция плазмы в условиях гиперплазии околощито видных желез оказывается большей, чем при нормальных железах. Поэтому при любой данной концентрации кальция уровень гормона выше, чем в норме. Поскольку при любом повышении концентрации кальция в крови какая-то часть секреции ПТГ каждой отдель ной паратиреоидной клеткой сохраняется, более крупные железы (больше клеток) обеспе чивают выброс большего количества гормона на гиперкальциемическом отрезке кривой доза — реакция.

Вторичный гиперпаратиреоз развивается у больных с i ючечной недостаточностью, ос теомаляцией (дефицит витамина D) и псевдогипопаратиреозом (снижение реакции на ПТГ на уровне рецепторов). Клинические проявления вторичного гиперпаратиреоза при этих состояниях различны. Однако общей причиной вторичного гиперпаратиреоза остается ги покальциемия. Первичный и вторичный гиперпаратиреоз различаются тем, что в первом случае увеличение околощитовидных желез (вероятно, необратимое) происходит автоном но, а во втором — как адаптивная реакция (вероятно, обратимая). Действительно, после лечения дифосфонатом наблюдается нормализация секреции ПТГ, сопровождающаяся, по видимому, уменьшением массы околощитовидных желез до нормы (см. рис. 336-1, б).

Начальная тенденция к гипокальциемии при прогрессирующей патологии почек объ ясняется, очевидно, двумя причинами: задержкой фосфата из-за снижения способности по чек экскретировать его и снижением концентрации 1,25(OH),D, которое сопровождает про грессирующее поражение ночек. Эти два механизма обусловливают снижение чувствитель ности костной ткани к ПТГ. Дефицит 1,25(OH),D ограничивает также всасывание кальция из кишечника, которое и без того при уремии нарушено. Конечные патофизиологические последствия хронической почечной недостаточности складываются из разнонаправлен ных эффектов стимулов к гиперплазии околощитовидных желез и факторов, модифициру емых чувствительность органов-мишеней (костей, кишечника и сохранившихся почечных канальцев) к паратиреоидному гормону. Развитие вторичного гиперпаратиреоза должно отражать нарушение баланса между повышенной скоростью секреции ПТГ из-за гипер плазии околощитовидных желез и восстановлением нормальной чувствительности к пери ферическому действию гормона. У небольшого числа больных с тяжелым вторичным гиперпаратиреозом развиваются гиперкальциемия и гиперфосфатемия вследствие остро го усиления костной резорбции;

гиперсекреция ПТГ «перевешивает» степень резистентное™ к гормональному эффекту.

Кроме гиперкальциемии и гиперфосфатемии, у больных могут появляться боли в кос тях, эктопическая кальцификация и зуд. Поражение костей при вторичном гиперпарати реозе и почечной недостаточности обычно назвают п о ч е ч н о й о с т е о д и с т р о ф и е й.

Иногда наблюдаются сопутствующая остеомаляция (недостаточность витамина D) и кис тозно-фиброзный остеит (чрезмерный эффект ПТГ)- Действительно, кистозно-фиброзный остеит при нелеченой почечной недостаточности встречается в настоящее время чаще, чем при первичном гиперпара! иреозс.

Разумное консервативное лечение, направленное на снижение повышенного уровня фосфата в крови путем ограничения его потребления с пишей в сочетании с применением невсасывающихся аптацидов и осторожным выборочным добавлением витамина D (в виде кальцитриола но 0,25—2 мкг в сутки), может привести к смягчению тяжелого вторичного гиперпаратиреоза. Несколько парадоксальный факт заключается в том, что уровни каль ция и фосфата в сыворотке могут нормализоваться, несмотря на введение повышенных количеств метаболита витамина D и кальциевые добавки. Как показано на рис. 336-1, б, предположительно происходит инволюция околощитовидных желез с уменьшением кле точной массы, вследствие чего усиленный секреторный ответ возвращается к норме. Уро вень ПТГ при любой данной концентрации кальция в крови становится более адекват ным, и чрезмерное его действие прекращается.

Интоксикация алюминием. Интоксикация алюминием встречается среди больных, на ходящихся на хроническом диализе, и проявляется острой деменцией, не поддающейся лечению тяжелой остеомаляцией, болями в костях, множественными незаживающими пе реломами, особенно ребер и тазовых костей, и проксимальной миопатией. При лечении этих больных так же, как лиц с почечной остеодистрофией и почечной недостаточностью (введение витамина D или кальцитриола) развивается гиперкальциемия. Острая гиперкаль ниемия под действием витамина D возникает, очевидно, из-за изменения реактивности скелета. В участках минерализации остеоида появляется алюминий и активность осте областов значительно снижается. Полагают, что у таких больных отсутствует способность включать в костную ткань повышенное количество кальция крови. Профилактика сводит ся к удалению избытка алюминия при диализе. Лечение предусматривает мобилизацию алюминия путем использования хелирующего агента — дефероксамина. Алюминий выво дится из костей и, будучи прочно связанным с хслирующим агентом, может быть удален с помощью диализа. После ликвидации алюминиевого токсикоза у больных иногда отме чаются типичные признаки почечной остеодистрофии и вторичного гиперпаратиреоза.

Если описанный синдром остается недиагностированным, развивается инвалидность из за поражения костей, причем прогрессирующие переломы или гиперкальциемия, связан ная с ошибочным назначением витамина D, может привести к смерти.

Молочно-щелочной синдром. Клинические проявления молочно-щелочного синдрома различны: острые, подострые и хронические, и характеризуются гиперкальциемией, алка лозом и почечной недостаточностью. Синдром обусловливается избыточным потреблени ем кальция и всасывающихся аптацидов, например молока или соды. После появления таких противоязвенных средств, как невсасывающиеся антациды и антагонисты Н-2-ре цепторов (циметидин и ранитидин), это нарушение встречается реже.

В патогенезе заболевания существенную роль играет индивидуальная восприимчи вость, так как у многих больных, принимающих карбонат кальция, этот синдром не раз вивается. Одна из важных переменных — э т о фракционное всасывание кальция как функ ция его потребления. У некоторых лиц всасывается значительное количество потребляемо го кальция, даже если в сутки в организм попадает около 2 г элементарного кальция и выше, т. е. не наблюдается снижения его всасывания при высоком потреблении, как это имеет место у большинства здоровых лиц. Возникающая в таких случаях легкая гипер кальциемия после еды может иметь основное значение в гемезе алкалоза. У большинства людей после приема больших количеств не содержащих кальций щелочей, таких как би карбонат натрия, алкалоз не развивается. Однако на фоне гиперкальциемии наблюдаются легкое повышение экскреции натрия и некоторое уменьшение общего количества воды в организме. Этот феномен в сочетании, вероятно, с некоторым снижением эндогенной сек реции ПТГ должен был бы приводить к повышению реабсорбции бикарбоната. Задержка же бикарбоната на фоне продолжающегося потребления карбоната кальция приводила бы к развитию алкалоза. Сам по себе алкалоз сопровождается избирательным повышени ем реабсорбции кальция в дистальных отделах нефрона, что усиливает гиперкальциемию.


Таким образом формируется цикл: легкая гиперкальциемия - задержка бикарбоната — алкалоз - задержка кальция почками -» тяжелая гиперкальциемия. В результате степень гиперкальциемии и алкалоза нарастает до тех пор, пока продолжается прием кальция и всасываемых щелочей.

Острые гиперкальциемия и алкалоз, развивающиеся через несколько дней после нача ла потребления кальция и щелочей (острый молочно-щелочной синдром), проявляются сла бостью, миалгией, раздражительностью и апатией. После прекращения приема кальция и щелочей нарушения функции почек, включая снижение их способности концентрировать мочу, дисфункция канальцев, а также гиперкальциемия и алкалоз быстро исчезают.

Запущенный молочно-щелочной синдром, иногда называемый синдромом Бернетта, представляет собой результат длительного потребления кальция и щелочей. Тяжелая ги перкальциемия, необратимая почечная недостаточность и задержка фосфата могут сопро вождаться эктопической кальцификацией. При уменьшении приема кальция и щелочей наблюдается некоторое улучшение, но до внедрения методики диализа почечная недоста точность приводила к смерти. Существует также интермиттирующая, или подострая, фор ма синдрома, при которой отмена избыточного потребления кальция и щелочей обеспечи вает нормализацию функции почек через несколько недель.

Дифференциальная диагностика: специальные тесты Дифференциальную диагностику гииеркальциемических состояний лучше всего обес печивают клинические критерии (рис. 336-2 и табл. 336-3). Лабораторные тесты, если од новременно производить не один, а несколько, приносят пользу, но каждый из них в от дельности обладает недостаточной чувствительностью и/или специфичностью. Правиль ной диагностике особенно помогает учет наличия или отсутствия симптомов, а также дли тельности заболевания. У больных с б е с с и м п т о м н о й г и п е р к а л ь ц и е м и е й (если не считать широко распространенных среди населения утомляемости и депрессии) более чем в 90% случаев имеется первичный гиперпара гиреоз. Если гиперкальциемия связана с раком, то, как правило, имеется онкологическая симптоматика. Все другие причины, кро ме гиперпаратиреоза и рака, определяют не более 10% случаев гиперкальциемии, причем некоторые непаратиреоидные причины имеют специфические проявления, например по чечная недостаточность, признаки и симптомы которой выявляются уже при первом обыч ном лабораторном исследовании.

Вторым важнейшим клиническим ориентиром служит д л и т е л ь н о с т ь состояния.

Если гиперкальциемия существует более года, то из числа ее причин можно исключить злокачественную опухоль. Отличительной особенностью гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, является быстрота течения, в силу чего признаки и симптомы имеющейся опухоли появляются в пределах месяцев после первого обнаружения гипер кальциемии. У больных с х р о н и ч е с к о й г и п е р к а л ь ц и е м и е й наиболее вероя тен диагноз гиперпаратиреоза. Другие заболевания (например, саркоидоз) лишь в редких случаях бывают причиной хронической гиперкальциемии. Тщательный о п р о с относи тельно особенностей диеты и принимаемых лекарств часто позволяет с легеостыо выявить интоксикацию витамина D или А или прием тиазидов.

Хотя клинические данные способствуют установлению правильного диагноза причин гиперкальциемии, диагностической ценностью обладают и соответствующие лаборатор ные тесты. Теоретически отличить гиперпаратиреоз от всех других причин гиперкальцие мии можно путем радиоиммунологического определения ПТГ;

при гииерпаратиреозе уро вень иПТГ должен быть повышенным, несмотря на гиперкальциемию, а у больных с опу холевой гиперкальциемией и другими ее причинами (кроме связанных с первичным ги перпаратиреозом, таких как литиевая гиперкальциемия и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия) он должен быть ниже нормы или лаже не поддаваться определению.

Следовало бы ожидать повышения уровня 1,25(OH),D при первичном гиперпаратнреозе (как следствие увеличения содержания ПТГ), а также при интоксикации витамином D и саркоидозе. При других состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией, уровень 1,25(OH)jD должен был бы быть сниженным или в лучшем случае нормальным. Однако столь четкие различия лабораторных показателей при дифференциальной диагностике гиперкальциемии не являются правилом.

Как отмечалось в гл. 335, присутствующий в крови иПТГ гетерогенен. Поэтому с по мощью разных методов не всегда определяется одно и то же вещество. Это зависит от учас 300 16, 6,5 8,5 10,5 12,5 14, Уровень кальция в сыворотке (мг%) Рис. 336-2. Схематическое изображение результатов одновременного определения уровня иммуннореактивного паратиреоидного гормона (иПТГ) и кальция в сыворотке у здоро вых людей (Н), больных с опухолевой гиперкальциемией (ОГ), гипопаратиреозом (ГП), псевдогипопаратиреозом (ПГП), хронической почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом (ХПН) и первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ).

Указаны пределы колебаний показателей, типичные для больных каждой группы. Следует обратить внимание на взаимопроникновение разных областей и разрывы в оси ординат (см. текст).

тка молекулы, распознаваемого разными антисыворотками к гормону. Действительно, при почечной недостаточности может возрастать концентрация фрагментов ПТГ, что не озна чает соответствующего повышения уровня биологически активного интактного гормона.

Как показано на рис. 336-2, результаты радиоиммунологического определения ПТГ в клинике легче всего интерпретировать с помощью ковариантного анализа [(иПТГ)'(Са2*)], помещая на графике уровни иПТГ (определяемые конкретным методом) у каждого боль ного против одновременно фиксируемой концентрации кальция с последующим сравне нием индивидуальных результатов теста с оценкой клинических коррелятов. При таком графическом изображении прямоугольная область охватывает показатели, выявленные у многих здоровых (контрольных) лиц;

по бокам эта область ограничивается верхними и нижними пределами колебаний уровня кальция в сыворотке, а снизу и сверху — нижним пределом чувствительности использованного метода и максимальной концентрацией иПТГ в норме.

Если при хирургически доказанном гиперпаратиреозе концентрация иПТГ оказыва ется ниже верхней границы нормы, то (особенно при совпадении результатов нескольких Т а б л и ц а 336-3. Дифференциальная диагностика гиперкальцисмии: клинические критерии Кровь 1 Моча Заболевания Ф„ Са 1.25 иПТГ НцАМФ* Ca МРФ/ (OH):D СКФ Первичный гиперпара t t f 4 I тиреоз t[-] Гиперкальциемия, свя занная со злокачест венным ростом:

гуморально опосредо tt tt t I ванная i +*, I, (t) локальная деструкция (остеолитические мета tt t стазы) 4- В скобках показаны редко наблюдаемые при данном заболевании сдвиги.

Данные об уровне циклического АМФ при злокачественных опухолях сильно варьируют (Т, J-, -») независимо от системной или локальной опосредованности костной резорбции, и даже наличия или отсутствия гиперкальциемии.

О б о з н а ч е н и я : Ф и — неорганический фосфат, иПТГ — иммунореактивный парати реоидный гормон, НцАМФ — нефрогенный циклический АМФ, МРФ — максимальная реабсорбция фосфата в почечных канальцах, СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

повторных определений) ее следует все же считать повышенной, так как в условиях нор мальной чувствительности околощитовидных желез к гиперкальцисмии иПТГ вообще не должен был бы определяться. Показатели, характерные для больных с различными вида ми гиперкальциемии, иногда перекрывают друг друга и особенно норму. С помощью не которых методов при опухолевой гипергликемии обнаруживаются более высокие уровни ПТГ, чем показанные на рис. 336-2.

Методы, основанные на распознавании исключительно концевой части молекулы, позволяют обойти трудности, возникающие при определении фрагментов. Однако, как правило, все радиоиммунологические методы определения ПТГ должны «работать» вбли зи пределов определимости, чтобы охватить все цифры, обнаруживаемые у здоровых лиц.

В таких условиях на результатах определения может сказываться влияние присутствую щих в плазме факторов, особенно при почечной недостаточности и злокачественных забо леваниях. Именно это, по-видимому, объясняет многие ложноположительные и ложноот рицательные результаты. При определении 1,25(OH),D также можно столкнуться с мето дическими трудностями.

У некоторых больных с хирургически доказанным гиперпаратиреозом концентрации ПТГ находятся на верхней границе нормы (ложноотрицательные результаты иммуноло гических определений) (см. рис. 336-2). Концентрация гормона у больных с опухолевой гиперкальциемией, по данным большинства методов, нормальна или даже несколько по вышена (ложноположительные результаты). Однако при той же степени повышения уров ня кальция содержание иПТГ у них ниже, чем у больных с гиперпаратиреозом. Следова тельно, чем тяжелее гиперкальциемия, тем большее значение приобретает иммунологичес кое определение паратиреоидного гормона для разграничения первичного гиперпарати реоза и опухолевой гиперкальциемии. У таких больных уровни 1,25(OH),D нормальны или снижены, что также отличает их от большинства больных с первичным гиперпарати реозом, у которых они повышены.

При хронической почечной недостаточности содержание ПТГ повышено. Отчасти это отражает накопление фрагментов гормона вследствие почечной недостаточности, а не ис тинную гиперсекрецию околощитовидных желез, но отчасти определяется истинным вто ричным гиперпаратиреозом. У больных с саркоидозом уровни иПТГ понижены или не поддаются определению. Для многих других причин гиперкальциемии, не связанной с паратиреоидным гормоном (см. табл. 336-1), данные систематических радиоиммунологи ческих определений ПТГ отсутствуют. В основном это объясняется редкостью соответству ющих заболеваний.

Таким образом, уровни иПТГ повышены более чем у 90% больных с гиперкальцие мией, связанной с функцией околощитовидных желез;

нормальны или умеренно повыше ны при опухолевой гиперкальциемии;

повышены в разной степени (и поэтому, как прави ло, неинформативны) при гиперкальциемии, связанной с почечной недостаточностью;

и нормальны или ниже пределов чувствительности метода при гиперкальциемии, связанной с витамином D и высоким кругооборотом костной ткани (хотя данные в отношении пос ледних групп скудны).

Определение уровня нефрогенного циклического АМФ имеет ограниченное значение для разграничения двух основных причин гиперкальциемии — первичного гиперпарати реоза и злокачественных новообразований. Высокое содержание нефрогенного цикличес кого АМФ встречается у некоторых больных с опухолевой гиперкальциемией и практи чески у всех больных с первичным гиперпаратиреозом. Для подтверждения диагноза кон кретного заболевания применяют и некоторые другие лабораторные тесты.

В табл. 336-3 суммированы лабораторные данные, характерные для первичного ги перпаратиреоза, злокачественных заболеваний с локальной деструкцией костной ткани (ос тсоллтические метастазы) и опухолевой гиперкальциемии, связанной с выделением гумо ральных факторов (псевдогипернаратиреоз). Анализ приведенных данных в отношении иПТГ и 1,25(OH),D показывает, что эти показатели не всегда позволяют четко отличить первичный гиперпаратиреоз от опухолевой гиперкальциемии. Однако в среднем содержа ние иПТГ при первичном гиперпаратиреозе повышено, а при опухолевой гинеркальцие мии нормально;

такие же результаты характерны и для содержания 1,25(OH),D.

"В отношении дифференциальной диагностики гиперкальциемии можно дать ряд ре комендаций. Если гиперкальциемия сопровождает какое-либо явное клиническое состоя ние,-о котором известно, что оно вызывает это осложнение (см. табл. 336-1), то резонно предполагать, что именно это состояние служит причиной гиперкальциемии. При необхо димости гиперкальциемию можно корригировать вначале общими мероприятиями, а по дозреваемое заболевание лечить специфическими средствами. Если гиперкальциемия ис чезает в ответ на специфическую терапию (как, например, при хирургическом лечении ги перпаратиреоза или уменьшении чрезмерного потребления жирорастворимых витаминов или щелочей и кальция в случае интоксикации витамином D или молочно-щелочпом син дроме соответственно), то не нужно искать другие причины гиперкальциемии. Если специ фическое лечение не приводит к исчезновению гиперкальциемии, следует искать другие причины, такие как первичный гиперпаратиреоз. Могут иметь место признаки злокачес твенного процесса, и с самого начала обследование должно быть сосредоточено на его выявлении.

Когда диагностические указания отсутствуют либо из-за бессимптомное™ случая, либо потому, что хроническое заболевание затушевывает симптомы и признаки, которые мог ли бы указывать на наличие опухоли, можно руководствоваться следующим. Если у боль ного нет симптомов и если гиперкальциемия имеет хронический характер, ее причиной почти наверняка служит гиперпаратиреоз. Если наряду с типичными проявлениями ги перпаратиреоза, описанными выше, при нескольких случайных определениях иПТГ обна руживают повышенный его уровень, вряд ли необходимы какие-либо дополнительные исследования. Гиперпаратиреоз можно подтвердить только после того, как хирургическое удаление аномальной паратиреоидной ткани приведет к исчезновению гиперкальциемии.

Больных же с бессимптомной гиперкальциемией, у которых на основании повышения кон центраций иПТГ предполагают этот диагноз, можно просто наблюдать, как описано выше, или рекомендовать им операцию с достаточной уверенностью в успехе. Если у таких боль ных семейный анамнез свидетельствует о наличии других эндокринных расстройств, сле дует провести более тщательное обследование как самого больного, так и членов его семьи в поисках множественной эндокринной неоплазии.

Если у больного отсутствует четкая симптоматика и имеется очень короткий анамнез или вообще нет указаний на длительность существования гиперкальциемии, искать скры тую з л о к а ч е с т в е н н у ю о п у х о л ь необходимо более тщательно, чем при хрони ческой гиперкальциемии. Даже в случае убедительного повышения уровня иПТГ у такого больного с отсутствием симптомов целесообразно, по-видимому, определить у него и со держания 1,25(OH),D и при меньшей уверенности в диагнозе первичного гиперпаратире оза продолжать наблюдение.

При наличии у больных общих симптомов и/или отсутствии повышения уровня иПТГ следует очень тщательно искать злокачественную опухоль, производя рентгенографию грудной клетки, компьютерную томографию грудной клетки и живота и сканирование скелета. Необходимо также обращать внимание на возможные признаки гематологичес ких нарушений, такие как анемию, повышение содержание глобулинов в плазме и измене ния иммуиоэлектрофореграммы сыворотки;

у больных с множественной миеломой резуль таты сканирования костей могут быть отрицательными. В отсутствие каких-либо призна ков опухоли у больного может иметь место гиперпаратиреоз с сомнительным повышением уровня иПТГ, и со временем диагноз гиперпаратиреоза может стать более отчетливым.

Наконец, если у больного имеется бессимптомная хроническая гиперкальциемия, но уровень иПТГ не повышен, целесообразно направить поиски на другое хроническое забо левание, которое вызывает гиперкальциемию, но может иметь нетипичные проявления (например, скрытый саркоидоз).

Консервативное лечение при гиперкальциемии Как правило, гиперкальциемию удается снять быстро. У большинства больных кон центрацию кальция в сыворотке можно снизить на 3—9 мг/100 мл (30—90 мг/л) за 24—48 ч, что достаточно для ликвидации острых симптомов, предотвращения летального исхода от гиперкальциемического криза и выигрыша времени для проведения диагностических ме роприятий. Однако хроническое консервативное лечение при гиперкальциемии обычно малоэффективно, если только не излечено основное заболевание, так как имеющиеся сред ства недоступны или токсичны.

Гиперкальциемия развивается потому, что из скелета высвобождается чрезмерное ко личество кальция, возрастает всасывание кальция в кишечнике или почки выводят недо статочное его количество. Выяснение патогенеза в каждом конкретном случае помогает планировать лечение. Например, гиперкальциемия у больных с остеолитическими метас тазами или при острой иммобилизации обусловлена главным образом чрезмерным вы свобождением кальция из скелета, и поэтому ограничение потребления кальция с пищей будет влиять на нее лишь в минимальной степени. С другой стороны, у больных с повы шенной чувствительностью к витамину D или интоксикацией этим витамином резко уси лено всасывание кальция в кишечнике, и в этих случаях ограничение кальция в диете ока жется эффективным. Ослабление функции почек или уменьшение объема внеклеточной жидкости снижает экскрецию кальция с мочой. Если при этом имеются другие нарушения, такие как усиленный распад костной ткани, разовьется гиперкальциемия. Это может на блюдаться, например, в случае дегидратации у больных с усиленной резорбцией костной ткани. В таких условиях регидратация может привести к быстрому исчезновению гипер кальциемии, несмотря даже на сохранение чрезмерной резорбции костей и повышенной экскреции кальция.

Гидратация, повышенный прием солей, легкий и форсированный диурез. Основой ле чебных мероприятий является восстановление н о р м а л ь н о й г и д р а т а ц и и. У мно гих больных с гиперкальциемией происходит обезвоживание организма из-за рвоты, от каза от приема пищи и воды или вызываемого гиперкальциемией нарушения способности почек концентрировать мочу. Возникающее в результате падение скорости клубочковой фильтрации сопровождается дополнительным снижением клиренса натрия и кальция в почечных канальцах. Восстановление нормального объема внеклеточной жидкости кор ригирует эти сдвиги и увеличивает экскрецию кальция с мочой на 100—300 мг (2,5— 7,5 ммоль) в сутки. Усиление экскреции натрия с мочой до 400—500 мэкв в сутки увеличи вает экскрецию кальция даже в большей степени, чем простая регидратация. Наконец, после полной реализации эффекта простого восполнения жидкости можно вводить солевой рас твор или дважды в день давать обычные дозы фуросемида или этакриновой кислоты, что бы ингибировать механизм канальцевой реабсорбции кальция (если только диуретики не будут вызывать обезвоживание). Сочетанное применение таких средств может привести к повышению экскреции кальция с мочой до 400 мг в сутки и выше у большинства больных с гиперкальциемией. Поскольку это составляет значительную долю общего пула обмени вающегося кальция, его концентрация в сыворотке обычно падает на 1 —3 мг/100 мл (10— 30 мг/л, 0,25—0,75 ммоль/л) за сутки. Сочетание приема жидкости (внутрь), натрия и фу росемида или этакриновой кислоты можно рекомендовать и для длительного амбулатор ного лечения, используя при необходимости таблетки хлорида натрия. Необходимо кон тролировать концентрации калия и магния при длительном лечении и не допускать их сни жения;

потенциальным осложнением такой терапии являются кальциевые камни в почках.

В угрожающих жизни ситуациях это лечение можно проводить более интенсивно, да вая по 6 л изотонического солевого раствора (900 мэкв натрия) в сутки плюс фуросемид в дозах до 100 мг каждые 1 —2 ч или этакриновую кислоту в дозах до 40 мг каждые 1 —2 ч.

Эскскреция кальция с мочой может превышать 1000 мг (25 ммоль) в сутки, а уровень каль ция в сыворотке снижаться на 4 мг/100 мл (40 мг/л) и более за 24 ч. При этом неизбежны тяжелые потери калия и магния, которые необходимо восполнять. Может развиться и отек легких. Потенциальных осложнений удается избежать путем тщательного наблюдения за центральным венозным давлением и уровнем электролитов в плазме или моче. После 1 -го дня обычно приходится вводить в мочевой пузырь катетер, чтобы дать больному возмож ность спать.



Pages:     | 1 |   ...   | 17 | 18 || 20 | 21 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.