авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 23 |

«Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition ...»

-- [ Страница 2 ] --

Р е з у л ь т а т ы л а б о р а т о р н ы х и с с л е д о в а н и й. У всех больных с гилого надизмом или галактореей необходимо определять уровень пролактина в сыворотке кро ви. Если базальная концентрация пролактина повышена и доказано, что это небольшое ее увеличение (например, ниже 30 нг/мл) не связано со стрессом, целесообразно проводить дальнейшие исследования. Хотя какого-то одного теста для дифференциации причин ги перпролактинемии не существует, все же уровень пролактина в сыворотке выше 300 нг/мл свидетельствует в пользу аденомы гипофиза;

содержание пролактина в сыворотке выше 100 нг/мл в отсутствие беременности также обусловливается обычно аденомой гипофиза.

Введение агонистов дофамина, таких как бромкриптин, снижает уровень пролактина не зависимо от причины его повышения и поэтому не может служить дифференциально диаг ностическим тестом (рис. 321 -4). Стимуляционные тесты также не позволяют дифференци ровать причины гиперпролактинемии. Например, у большинства больных с нролактино мами повышение уровня пролактина в ответ на ТРГ минимально или вообще отсутствует, тогда как в норме это повышение превышает 200%, а для больных с патологией гипотала муса или принимающих дофаминблокирующие средства характерна промежуточная ве личина (обычно наблюдается удвоение уровня пролактина в сыворотке). К сожалению.

реакция на ТРГ слишком непостоянна, чтобы быть полезным тестом в каждом отдельном случае.

Всем больным с необъяснимой гиперпролактинемией необходимо производить кон трастную компьютерную томографию (КТ) гипоталамуса и гипофиза или магнитную резонансографию (МРГ) этой области. При КТ-сканировании легко визуализируются макроаденомы гипофиза, но микроаденомы (менее 10 мм) увидеть сложнее. Если рентге нологических изменений нет, то состояние квалифицируют как «идиоматическую гипер пролактинемию», не исключая при этом возможности существования маленькой микро аденомы. Томография турецкого седла — также ненадежный скрининг-тест на неболь шие аденомы гипофиза, так как часто дает ложноположительные и ложноотрицатель ные результаты.

Микропролактиномы не сопровождаются гипопитуитаризмом (не считая гипогона дизма). При выявлении у больного с гипопитуитаризмом и гиперпролактинемией неболь Контрольные сутки После приема 5 мг в 9°° ч 2,5 мг в 18°° ч На фоне приема бром I криптина по 2,5 мг 3 раза II сутки в течение 2 мес 00 00 м 16°° 2О 24 Время (часы) Рис. 321 -4. Изменение концентрации пролактина в сыворотке крови у женщин с «идиопа тйческой» гиперпролактинемией» после первичного приема бромкриптина в дозе 5 мг и на фоне поддерживающей терапии — по 7,5 мг в сутки. (По G. H. Besser, M. О. Thorner, Postgrad. Med. J., 1976, 52:66.) шого нарушения в гипофизе следует подозревать саркоидоз или другую патологию с во влечением ножки гипофиза, а не микропролактиному. У больных с макропролактинома ми или гипоталамическими нарушениями необходимо оценивать функцию гипофиза и проверять поля зрения.

П р о л а к т и и о м ы. П а т о л о г и ч е с к и е и з м е н е н и я. Пролактиномы — это наиболее частый вид функционирующих аденом гипофиза. Небольшие микроаденомы, о существовании которых при жизни больного и не подозревали, обнаруживают в 15—25% всех аутопсий;

в 40% этих маленьких опухолей методами иммунологического окрашива ния выявляют пролактин, но как часто они действительно секретировали данный гормон — неизвестно. Примерно 70% макроаденом, ранее считавшихся нефункционирующими, на самом деле являются пролактиномами. Пролактинсекретирующие карциномы гипофиза встречаются редко.

Размеры пролактиномы коррелируют с уровнем секреции гормона;

в целом, чем круп нее опухоль, тем выше уровень пролактина. Большие опухоли гипофиза с умеренным по вышением уровня пролактина (50—100 нг/мл) — это не истинные пролактиномы. Они и проявляются своеобразно. Микропролактиномы сопровождаются только гиперпролакти немией и гипогонадизмом, тогда как макропролактиномы могут изменять уровень и дру гих гипофизарных гормонов и сопровождаться головной болью, изменением полей зре ния и другими признаками структурных нарушений.

К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я. Микропролактиномы встречаются чаше, чем макропролактиномы, причем 90% больных с микропролактиномами — женщины, тогда как 60% больных с макропролактиномами — мужчины. Нерегулярность менструаций, аменорея и галакторея способствуют ранней диагностике опухоли, а это, вероятно, объяс няет преимущественное выявление микроаденом именно у женщин. У большинства муж чин с пролактиномами тоже отмечаются половые нарушения, но первой жалобой они бы вают лишь в 15% случаев или меньше. Однако, хотя более позднее обращение мужчин за медицинской помощью объясняет, по-видимому, больший размер опухолей у них, нельзя исключить и более агрессивный рост опухоли у мужчин.

Эстрогены способствуют росту лактотрофов, но роль пероральных контрацептивов в патогенезе пролактином не установлена. У многих женщин с пролактиномами галакторея впервые развивается на фоне приема контрацептивов или аменорея впервые развивается после их отмены. У некоторых из таких больных нерегулярность менструаций, обуслов ленная пролактиномой, совпадает по времени с применением пероральных контрацепти вов. Хотя аменорея после отмены этих препаратов встречается редко (примерно в 2% слу чаев), примерно у 30% больных с такой аменореей (после отмены пилюль) имеются про лактиномы. Развитие галактореи у женщин в период приема пероральных контрацепти вов оправдывает определение у них уровня пролактина. Примерно у 5—7% больных с про лактиномой никогда не было менструаций (первичная аменорея), что делает эту опухоль важной курабельной причиной первичной аменореи. Пролактиномы могут расти во вре мя беременности, и у 15% больных с пролактиномой диагноз впервые устанавливается в послеродовой период.

Желающие забеременеть женщины с пролактиномами требуют особого внимания. При медикаментозном лечении больных с микропролактиномами 95—98% срока беременнос ти протекает без осложнений;

в остальное время могут появиться головная боль или нару шения полей зрения из-за увеличения опухоли, что редко требует специальной терапии.

Бессимптомное увеличение микропролактином, судя по результатам рентгенологических исследований, встречается примерно у 5% больных. При макропролактиномах рост опу холи в период беременности чаще дает осложнения. Симптомы увеличения размеров опу холи встречаются примерно у 15% таких больных, хотя в отдельных группах эта цифра достигала 35%. У большинства больных симптомы роста опухоли появляются в I тримест ре беременности.

Влияние беременности на секрецию пролактина у больных с пролактиномой проявля ется по-разному. У некоторых больных, даже несмотря на рост опухоли, уровень пролак тина в дальнейшем не увеличивается. Концентрацию последнего у женщин с пролактино мами следует периодически определять на всем протяжении беременности. При заметном повышении уровня пролактина (более 300—400 нг/мл) во время беременности он обычно остается выше исходного и после родов, причем увеличивается вероятность роста опухо ли. У больных со стабильной или снижающейся концентрацией пролактина во время бере менности уровень гормона после родов может быть ниже, чем до беременности. У таких больных во время беременности может происходить инфаркт или инволюция аденом.

Лечение больных с пролактиномами требует учета естественной эволюции заболева ния. Хотя крупные аденомы гипофиза вырастают из маленьких опухолей, большинство микроаденом не прогрессирует до макроопухолей. Сведения о естественной эволюции не леченых микропролактином неполны;

у 90—95% больных уровень пролактина в сыворот ке за 7-летний срок наблюдения остается стабильным или снижается. У большинства боль ных с «идиопатической гиперпролактинемией» предположительно имеются маленькие микропролактиномы. У 30% таких больных уровень пролактина в сыворотке за 5-летний срок нормализуется без всякого лечения. При базалыюм уровне пролактина менее 40 нг/ мл нормализация его содержания за этот срок отмечается у 60% больных.

Л е ч е н и е. Не все больные с микропролактиномами нуждаются в лечении. Женщи нам с микропролактиномами лечение необходимо, если они хотят забеременеть, если у них снижается либидо или беспокоит галакторея, если они хотят, чтобы менструации у них стали регулярными или имеется риск остеопороза. Мужчин с микропролактиномами сле дует лечить при снижении потенции или либидо, а также в случае предъявления жалоб на бесплодие. При наличии макропролактином лечение требуется в большинстве случаев.

Антагонисты дофамина снижают концентрацию пролактина практически у всех боль ных с гиперпролактинемией (см. рис. 321-4). Овуляторные циклы и фертилыюсть восста навливаются у 90% женщин прсменопаузального возраста, что подчеркивает прямую связь между гиперпролактипемией и аменореей. В США в настоящее время единственным раз решенным препаратом, эффективно снижающим уровень пролактина, является бромкрип тин — производное алкалоидов спорыньи, обладающее свойствами агониста дофамина.

Бромкриптин следует назначать дважды в день с пищей во избежание раздражения желу дочно-кишечного тракта. Лечение нужно начинать с дозы 1,25 мг, принимаемой лежа, чтобы свести к минимуму побочные эффекты (тошнота, рвота, слабость, отек слизистой оболочки носа и постуральная гинотензия). Дозы постепенно повышают до 2,5 мг дважды в день (в среднем). Однако у некоторых больных с макропролактиномами для нормализа ции уровня пролактина в сыворотке может потребоваться 15 мгбромкриптина в сутки.

Хотя этот препарат и дорогостоящ, он эффективен при всех формах гиперпролактинемии, а часто снимает и галакторею, не связанную с гиперпролактинемией. Один раз в день мож Рис. 321-5. Фронтальная КТ скаиограмма мужчины с крупной пролактинсекрети руюшей макроаденомой (верхний край опухоли пока зан стрелками).

а — до лечения;

б — через 1 год после начала лечения бромок риптином. (По Molitch et al.).

но вводить перголид — длительно действующий агонист дофамина, но в США он не при меняется. Хотя перголид и бромкриптин дают сходные побочные эффекты, отдельные боль ные переносят только один из этих препаратов.

У больных с микропролактиномами с одним из вышеперечисленных показаний к ле чению бромкриптин является средством выбора. Почти у всех, кто переносит этот препа рат, концентрации пролактина нормализуются обычно через несколько дней после начала приема полной лечебной дозы (см. рис. 321 -4). Менструации восстанавливаются, как пра вило, в течение 2 мес, однако иногда нарушения сохраняются на срок до 1 года. Поскольку беременность может наступить и в отсутствие нормальных менструаций, до установления их регулярности рекомендуется пользоваться барьерными контрацептивами. В этом слу чае при наступлении беременности бромкриптин можно отменить уже в первом безмен струальном периоде. Однако применение бромкриптина во время беременности не сопря жено с увеличением риска врожденных пороков или выкидыша. Эффект бромкриптина обычно нестабилен, но у 15—17% больных с микропролактиномами нормальная концен трация пролактина сохраняется и после отмены препарата.

У больных с макропролактиномами бромкриптин обычно снижает уровень пролакти на в сыворотке и может уменьшать массу опухоли. Концентрация тестостерона у мужчин начинает увеличиваться через 3 мес, а через 6—8 мес может достигать нормы. У некоторых больных нормализуется и число сперматозоидов.

Одна из групп больных с крупными пролактиномами, супраселлярно распространен ными (средний уровень пролактина 1441 нг/мл у женщин и 3451 нг/мл у мужчин) пред ставляет особый интерес. Хотя у 96% больных уровень пролактина снизился на 10% от исходного, у большинства не произошло его нормализации, несмотря па дозы бромкрип тина от 7,5 до 20 мг/сут. Нарушения полей зрения уменьшились у 90% больных (рис. 321 5). Таким образом, бромкриптин может служить средством выбора у больных с небольши ми макропролактиномами. Однако у больных с более крупными опухолями, у которых сохраняются нарушения полей зрения или симптомы гиперпролактинемии, а также у жен щин с крупными опухолями, желающими забеременеть, бромкриптин в качестве единствен ного средства лечения не рекомендуется. У таких больных рост опухоли может возобно виться после отмены бромкриптина, будь то из-за небрежности, беременности или возни кновения заболеваний, при которых его применение противопоказано. Крупные нефун кционирующие аденомы гипофиза, сопровождающиеся гииерпролактинемией из-за сдав ления ножки гипофиза, обычно не уменьшаются под действием бромкриптина, хотя кон центрация пролактина нормализуется. У больных с крупными пролактиномами, резистен тными к бромкриптину и другим лечебным средствам, некоторого эффекта можно добить ся с помощью тамсксифена — антагониста эстрогенов.

После транесфеноидальной резекции микропролактином концентрация пролактина в сыворотке крови нормализуется обычно за 24 ч у 80—90% больных. Эта операция дает небольшой процент осложнений и смертности. К сожалению, частота рецидивов после «ус пешной» операции составляет в среднем 17%, а за 6 лет может достигать 40%. Операция для женщин с микропролактиномами является разумной альтернативой только в случае их же лания забеременеть и при непереносимости агонистов дофамина или отказе от их приема.

Операция в сочетании с приемом бромкриптина и/или облучением показана всем боль ным с макропролактиномами при супраселлярном распространении опухоли и сохране нии нарушений полей зрения, и особенно если такие женщины хотят забеременеть. Однако у больных с макропролактиномами хирургическая резекция опухоли, будь то транесфено идальная или транскраниальная, редко обеспечивает выздоровление. Концентрация про лактина нормализуется примерно у 30% больных, но даже в этих случаях частота рециди вов может достигать 80%. Всем больным, у которых уровень пролактина после операции не нормализовался, следует назначать длительную терапию бромкрит ином и/или приме нять облучение.

Общепринятая лучевая терапия [4500 с Гр (4500 рад) за 25 дней] по поводу пролакти ном приводит к медленному снижению концентрации пролактина в сыворотке крови. Че рез 2 г о д а — 10 лет после облучения уровень пролактина нормализуется примерно у 30% больных. Облучение больных с микропролактиномами не рекомендуется из-за опасности развития у них гипопитуитаризма. Лучевая терапия служит полезным дополнением хи рургического или консервативного лечения больных с макроплактиномами;

дальнейший рост опухоли обычно прекращается, а примерно у 50% больных размер ее уменьшается.

Такая терапия обычно предотвращает рост опухоли во время последующих беременнос тей, хотя отмечены и исключения из этого правила.

Для лечения больных с микропролактиномами без супраселлярного распространения или после-хирургического уменьшения массы крупных опухолей можно применять облу чение тяжелыми частицами (протоны или альфа-частицы) Эту форму терапии предпочи тают и отдельные больные с микропролактиномами. Однако отдаленные результаты тако го способа лечения больных с пролактиномами неизвестны.

Недостаточность пролактина. Недостаточность пролактина проявляется неспособ ностью к лактации. Этот признак часто служит ранним указанием на пангипопитуита ризм, развившийся вследствие разрушения гипофиза в периродовой период. Латеральные крылья гипофиза имеют ненадежное кровоснабжение;

большинство же лактотрофов рас полагается именно в этих областях. Во время беременности над гипетрофированными и гиперплазированными лактотрофами нависает опасность некроза. При развитии систем ной гипотензии, что имеет место в условиях послеродового кровотечения, гипертрофиро ванные и гиперплазированные лактотрофы могут подвергаться инфаркту (синдром Ши хена). Больные сахарным диабетом предрасположены к инфаркту гипофиза в периродо вом периоде даже в отсутствие значительного кровотечения. На поздних стадиях беремен ности может развиться и аутоиммунное разрушение гипофиза (лимфоцитарный гипофи зит).

С помощью коммерческих наборов для радиоиммунологического определения про лактина нельзя разграничить его нормальные и низкие концентрации. Поэтому для диаг ностики недостаточности пролактина необходимо применять стимуляционные тесты. Воз растание уровня пролактина в сыворотке после введения ТРГ или хлорпромазина менее чем на 200% указывает на недостаточность пролактина. При наличии последней необхо димо определять уровень других гипофизарных гормонов, равно как и искать другие про явления гипопитуитаризма.

Гормон роста Физиология. Гормон роста (ГР, соматотропин) секретируется соматотрофами, на долю которых приходится примерно 50% всех клеток передней доли гипофиза. Нормальный гипофиз содержит 3—5 мг ГР и секретирует в сутки 500—875 мкг этого гормона. Ген, ко дирующий ГР, расположен на 17-й хромосоме. Значение дополнительных генов, имею щих отношение к синтезу ГР, неизвестно. Гормон роста человека представляет собой одно цепочечный полипептид, содержащий 191 аминокислоту (мол. масса 22 000) с двумя ди сульфидными связями в цепи. ГР отщепляется от более крупной (мол. масса 28 000) моле кулы предшественника. ГР запасается в цитоплазматических гранулах в форме полимера с высокой мол. массой.

Структура ГР сходна с таковой плацентарного лактогена человека (чПЛ, хорионичес кий соматомаммотропин). Структурная гомология между двумя этими гормонами состав ляет 92%. Гены ГР и чПЛ расположены на одной и той же хромосоме и образуются, по видимому, путем генной дупликации.

В крови преобладает мономерный ГР (мол. масса 22 000). Формы с большей мол. мас сой могут представлять собой димеры (например, «большой» ГР с мол. массой 44 000), которые, по-видимому, секретируются гипофизом. Хотя при использовании наборов для радиоиммунологического определения ГР определяется и «большой» ГР, он обладает мень шей биологической активностью. Для ГР характерна импульсная секреция, и в течение большей части суток его концентрация в крови низка. Период полужизни гормона в плаз ме составляет 20—30 мин.

ГР необходим для нормального линейного роста. Недостаточность гормона роста со провождается низкорослостью, а избыток его (до закрытия эпифизарных щелей) — гиган тизмом. ГР, по-видимому, не является главным непосредственным стимулятором роста, а действует косвенно через факторы сыворотки. Образование этих факторов, известных под названием соматомединов (СМ, гормоны, опосредующие действие соматотропина), или инсулиноподобных факторов роста (ИФР), зависит от ГР, и именно они, очевидно, ответ ственны за стимуляцию роста (см. также гл. 322). Соматомедин С (инсулиноподобный фак тор роста 1, ИФР-1 /СМ-С) — наиболее активный в отношении роста соматомедин — об разуется в печени и в других тканях. Он представляет собой небольшой щелочной белок (мол. масса 7600), циркулирующий в связанном с крупной молекулой-носителем (мол. масса 140 000) виде. Период полужизни этого комплекса 3—18 ч, тогда как для несвязанного гормона — 20—30 мин. Поэтому концентрация ИФР-1/СМ-С на протяжении суток оста ется относительно постоянной в отличие от колеблющегося уровня самого ГР. Каким об разом печень интегрирует импульсы секреции ГР в продукцию соматомедина, неизвестно.

Больше того, локальное образование ИФР-1 /СМ-С может играть важную роль в опосре довании паракринных ростовых эффектов.

Соматомедин С и второй соматомедин (соматомедин А) обладают структурной гомо логией с проиисулином, причем соматомединам свойственны некоторые инсулиноподоб ные эффекты. Больше того, ГР является тройным фактором в отношении секреции инсули на, облегчая его выброс в ответ на различные секретогоны, а у лиц с недостаточностью ГР нарушена секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. В свете этих данных инсу лин также мог бы рассматриваться как соматомедин.

В пренатальном и неонатальном периодах рост не зависит от ГР, как об этом свиде тельствует нормальная длина тела новорожденных с недостаточностью ГР от матерей с той же недостаточностью. Тем не менее уровень ИФР-1 /СМ-С во время беременности уве личивается и его концентрация коррелирует с концентрацией чПЛ, которая и могла бы регулировать продукцию соматомедина. Hi-рают ли соматомедины физиологическую роль in utero, неизвестно. У новорожденных уровень ИФР- 1/СМС примерно вдвое ниже, чем у взрослых, и на протяжении детства постепенно увеличивается, достигая «взрослых» зна чений к 8— 10-летнему возрасту. Уровень ИФР-1 /СМ-С зависит от питания, снижаясь при его нарушении. Во время бурного роста в пубертатном периоде концентрация ИФР-1 /CM С увеличивается, что, вероятно, и обусловливает ускорение роста в этот период. При недо статочности эстрогенов уровень ИФР-1/СМ-С не повышается.

Хотя концентрация ИФР-1/СМ-С коррелирует с линейным ростом, корреляция эта неполная, и поэтому ГР мог бы обладать некоторым прямым влиянием на рост или вызы вать продукцию соматомединов непосредственно в клетках-мишенях.

Важны и другие метаболические эффекты ГР. Он представляет собой анаболический гормон, стимулирующий включение аминокислот в белок. Хотя в значительной степени этот эффект опосредуется соматомединами, ГР способен и прямо стимулировать поглощение Т а б л и ц а 321-3. Регуляция секреции гормона роста Класс соединений Стимуляция Торможение Гипоталамические ГРГ Соматостатин факторы а -Адренергические стиму Амины Р -Адренергические стиму лы лы (норадреналин, клони дин) Р -Адренергнческие блока- а -Адренергические блока торы (пропранолол) торы (фентоламин, дибен зилин) Дофаминергические стиму- Блокаторы дофамина лы (леводона, бромкрип- (хлорпромазин) тин, апоморфин) Серотонинергические сти- Блокаторы серотонина (ме мулы (L-тритофан) тизергид, ципрогептадин) Гормоны Снижение ИФР-1/СМ-С Повышение ИФР-1/СМ-С Эстрогены (ожирение) Вазопрессин Прогестины Глюкагон Глюкокортикоиды Пищевые факторы Гипогликемия ' Повышение уровня содер Снижение уровня содержа- жания сахара в крови ния свободных жирных Повышение уровня содер кислот жания жирных кислот Аминокислоты (аргинин) Прочие Физическая нагрузка Стресс Сон Вероятно, опосредовано через а-адренергическую стимуляцию.

аминокислот в некоторых системах. Поэтому неудивительно, что отдельные аминокисло ты, например аргинин, являются мощными стимуляторами секреции ГР.

ГР может оказывать прямой эффект и как антагонист инсулина. Больные с недоста точностью ГР особенно чувствительны к инсулиновой гипогликемии;

у больных с избыт ком ГР развивается инсулинорезистентность. ГР служит одним из контррегуляторных гор монов, способствующих восстановлению уровня сахара в крови, снизившегося под дей ствием инсулина (см. гл. 329). Вероятно, он также играет роль в патогенезе феномена «ут ренней зари» — повышении уровня глюкозы в плазме у больных сахарным диабетом в ранние угренние часы. Гипогликемия служит мощным стимулом секреции ГР, а острое повышение содержания сахара в крови ингибирует его секрецию. ГР увеличивает выход свободных жирных кислот из адипоцитов. Выпадение этого эффекта может определять ожирение у детей с недостаточностью ГР. Повышение концентрации свободных жирных кислот обычно снижает секрецию ГР. Этот гормон противодействует влиянию инсулина на поглощение сахара и высвобождение жирных кислот, но способствует анаболическому эффекту инсулина в отношении захвата аминокислот тканями.

В течение большей части дня уровень ГР в сыворотке неопределим. Его пики наб;

цо даются после приема пищи, а во время сна он прогрессивно увеличивается. У растущих детей интегральный суточный уровень ГР выше, чем у взрослых.

ГР находится под двойной гипоталамической регуляцией (табл. 321-3). Его секрецию стимулирует рилизинг-фактор гормона роста (ГРГ, соматокринин) и ингибируетрилизин гибиторный гормон гормона роста (соматостатин, соматотропин-рилизингибиторный фактор, С РИФ). Более важную роль играет, очевидно, ГРГ, так как при перерезке ножки гипофиза секреция ГР снижается. После введения животным антител к ГРГ пики секреции ГР исчезают, рост прекращается. После введения антител к соматостатину секреторные пики ГР сохраняются, но исходный его уровень возрастает. После одновременного введе ния антител к ГРГ и соматостатину пики исчезают, но исходный уровень растет. Хотя ГРГ и соматостатин содержатся в разных нейронах, их терминали взаимосвязаны.

Р и л и з и н г - ф а к т о р г о р м о н а р о с т а. ГРГ впервые был выделен из ГРГ-сек ретирующей аденомы островков поджелудочной железы у больного акромегалией. Клю чом к постановке диагноза явилась патоморфологическая картина гипофиза: гиперплазия соматотрофов, а не аденома, характерная для акромегалии. После этого ГРГ был иденти фицирован и в гипоталамусе человека.

ГРГ состоит из 44 аминокислот, 29 из которых необходимы для его полной активнос ти Он принадлежит к семейству молекул, включающему секретин, глюкагон, вазоактив ный интестинальный пептид (ВИП) и желудочный ингибиторный пептид (ЖИП). Глав ным продуцентом ГРГ является дугообразное ядро гипоталамуса, хотя немного ГРГ-ней ронов обнаруживается и в вентромедиальном ядре. Аксоны, содержащие ГРГ, проециру ются в срединное возвышение и оканчиваются на портальных сосудах. ГРГ присутствует и в нормальной поджелудочной железе.

ГРГ стимулирует секрецию ГР in vitro и in vivo. Этот эффект зависит от кальция и опос редуется, по-видимому, циклическим аденозинмонофосфатом (пАМФ). Внутривенное вве дение ГРГ(0,1—3,3 мкг/кг массы тела) вызывает максимальный выброс ГР на 30—60-й минуте с возвращением к исходному уровню через 2—3 ч (рис. 321-6). Реакция ГР на ГРГ снижается с возрастом, особенно после 40 лет.

ч С о м а т о с т а т и н. Циклический тетр адекапептнд соматостатин — это не только ги поталамический рилизинг-гормон. Он присутствует во многих других тканях. В гипота ламусе соматостатин образуется в основном в перивентрикулярной и медиальной преои ткиеской областях. Он обнаруживается в нейросекреторных гранулах аксонов, оканчива ющихся в срединном возвышении. Кроме того, соматостатин синтезируется и распределя ется по всему мозгу, выполняя функцию нейротрансмиттсра во многих областях, включая спинной мозг, мозговой ствол и кору головного мозга. Соматостатин присутствует также в желудочно-кишечном тракте. Особые соматостатинсекретирующие клетки (D-клетки) островков поджелудочной железы принимают участие в регуляции секреции инсулина и глюкагона что служит примером паракринной регуляторной функции соматостатина (см.

гл. 327).

Соматостатин образуется в результате процессинга более крупной молекулы предшес твенника и существует в двух формах: 28- и 14-членного пептида. Соматостатин, состоя щий из 28 аминокислотных остатков, обладает ббльшим периодом полужизни и оказыва Женщины Время исследования, мин Рис. 321-6. Реакция на ГРГ-44 (1 мкг/кг) у 8 мужчин и 8 женщин.

Заштрихованные области охватывают все разнообразие реакций в каждую временную точку, а вертм кальные линии указывают знамения средних ±1 стандартное отклонение. (11о М. С. Gelato et al., J. Cun.

Endocrinol. Metab.. 1984. 59:200.) 2— ет более мощное ингибирующее действие на секрецию РГ и инсулина. Соматостатин- обладает большим сродством к рецепторам гипоталамуса н коры головного мозга и силь нее тормозит секрецию глюкагона. Соматостатин и его аналоги пытаются применять в лечении акромегалии, секретирующих опухолей поджелудочной железы, панкреатита, ос трых язв желудка и стрессорного гастрита.

Соматостатин тормозит секрецию ГР и снижает его реакцию на средства, усиливаю щие секрецию. Он снижает также уровень ТТГ в сыворотке крови здорового и больного гипотиреозом человека и ослабляет реакцию ТТГ на ТРГ. Вероятно, именно соматостатин обусловливает вторичный гипотиреоз, развивающийся иногда у детей с недостаточностью ГР, которые получают соматотрошш с лечебной целью. Соматостатин слабо влияет на сек рецию пролактлна, гонадотропинов или АКТГ у здорового человека, но может снижать концентрацию АКТГ у больных с синдромом Нельсона. Соматоетатиномы представляют собой редко встречающиеся опухоли из островковых клеток поджелудочной железы или клеток двенадцатиперстной кишки, секретирующие соматостатин (см. гл. 329).

Секреция гормонароста находится под сложным физиологическим контролем (см. табл.

321-3). Различные факторы действуют, вероятно, через ГРГ и соматостатин. Важное влия ние на секрецию ГР по механизму обратной связи оказывает ИФР-1/СМ-С. Повышение концентрации последнего тормозит секрецию ГР как за счет повышения продукции сома тостатина, так и благодаря непосредственному влиянию на гипофиз. Снижение уровня ПФР-1 /СМ-С, вызываемое голоданием, приводитк компенсаторному усилению секреции ГР.

На секрецию ГР влияют многие ненротранемнттеры:

1. Гипоталамический дофамин — основной нролактинингибирующий фактор — сти мулирует секрецию ГР, способствуя высвобождению ГРГ. Дофамин обладает и прямым, но слабо выраженным угнетающим эффектом на секрецию ГР, хотя этотэффект преодоле вается его гипоталамическим действием на секрецию ГРГ. После перорального введения предшественников или агоннстов дофамина, способных проникать через гематоэнцефа лический барьер (таких как леводопа, апоморфин или бромкрнптин), концетрация ГР в сыворотке повышается. Эффект этих соединений можно использовать для тестирования адекватности секреции ГР (резервы ГР).

2. сс-Адренергические агонисты, такие как клонидин, стимулируют секрецию ГРГ и ГР, тогда как а-блокатор фентоламин предотвращает повышение уровня ГР. Ряд стимуля торов ГР, включая инсулиновую гипогликемию, аргинин и физическую нагрузку, дей ствует через а-адренергические механизмы. р-Адренергическне блокаторы потенцируют стимулирующий ГР эффекг клонидина (и многих других веществ, включая леводопу), воз можно, за счет торможения секреции соматостатина.

3. Агонисты серогонина стимулируют секрецию ГР, причем повышение его секреции ночью может быть опосредовано именно серотонином, так как ципрогептадин (антаго нист серогонина) блокирует связанное со сном повышение уровня ГР.

При ожирении реакция ГР на многие стимулы, включая сам ГРГ, снижается. После уменьшения массы тела нормальная динамика ГР восстанавливается. Напротив, у лиц с недостаточным питанием, в том числе у женщин с нервной анорексией, концентрация ГР нередко повышена, что обусловлено, вероятно, снижением уровня ИФР- 1/СМ-С. В резуль тате перорального приема глюкозы содержание ГР в сыворотке и его реакция на ГРГ сни жаются.

На секрецию ГР влияют н некоторые гормоны. Большинство факторов, стимулирую щих секрецию ГР, у женщин действует сильнее, чем у мужчин. Это может быть связано с эффектом эстрогенов. При тестировании резервов ГР у детей может потребоваться предва рительное введение эстрогенов, чтобы полностью выявить эти резервы. Хотя эстрогены повышают концентрацию ГР, они в то же время ослабляют его биологический эффект, блокируя продукцию соматомединов. Это напоминает взаимодействия эстрогенов с про лактином, когда секреция гормона усиливается, но его лактогеиный эффект ослабляется.

Глюкокортикоиды ингнбируют секрецию ГР и могут уменьшать также действие сомато мединов, что объясняет выраженное угнетение роста у детей, получающих соответствую щие препараты.

Избыток гормона роста: акромегалия н гигантизм. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я.

Избыток ГР приводит к акромегалии — коварной хронической, изнурительной болезни, сопровождающейся чрезмерным ростом костей и мягких тканей (табл. 321-4). Болеют чаще всего люди среднего возраста. Распространенность акромегалии невелика —- 40 случаев на 1 млн, частота — 3 случая на 1 млн в год. При появлении избытка ГР у детей до заращения эпифизарных хрящей увеличивается линейный рост и развивается гигантизм.

У большинства больных отмечают усиленный рост мягких тканей и костей (в связи с Т а б л и ц а 321-4. Проявления акромегалии Симптомы JToif ял нзшшя субъективные объективные Генерализованные Утомляем ость Повышенная потливость Непереносимость тепла Прибавка массы тела Кожа и подкожные Увеличение размера кистей, Влажные, теплые, сырые, тес стоп тообразные ладони ткани Огрубление черт лица Свободные складки кожи Жирная кожа Гипертрихоз Утолщение пяток же Головные боли Увеличение околоушных Голова лез Шишковатый лоб Дефекты полей зрения Глаза Снижение остроты зрения Уши Невозможность ввести зерка ло отоскопа Носоглотка, Увеличенный бороздчатый Застой в синусах параназальные язык синусы Увеличение размеров языка Следы зубов на языке Неправильный прикус Широкие щели между зубами Изменение голоса Прогнатия Зоб Шея Обструктивная остановка дыхания во сне Увеличение синусов Застойная сердечная недоста- Гипертензия Сердечно-легочная точность Кардиомегалия система Гипертрофия левого желу дочка Снижение либидо Мочеполовая Импотенция система Олигоменорея бесплодие амни в почках Синдром канала запястья Парестезии Нервная система Повышенная сонливость Лроксимильная миопатия Слабость Мышцы Воли в суставах (плечи, спи- Остеоартрит Скелет на, колени) чем им требуются перчатки, обувь и головные уборы большего размера), прогнатия, уве личение языка, расхождение зубов и огрубление черт лица. Говорят, что больные акро мегалией больше похожи друг на друга, чем на своих родственников (рис. 321-7). В ре зультате гипертрофии гортани и увеличения синусов меняется тембр голоса (он стано вится глухим). У больных ладони становятся влажными, тестообразными, появляются резкие кожные складки, кожа жирная, развивается папиллярно-пигментная дистрофия кожи.

2* Рис. 321-7. Последователь ные фотографии больного акромегалией в возрасте 28, 49, 55 и 65 лет (через мес после удаления ГР-сек ретирующей аденомы).

Видно прогрессирующее уве личение размеров носа и губ.

а также кожных складок, осо бенно носогубных и лобных.

(По Reichlin, 1982.) Акромегалия- это нечто большее, чем просто косметические дефекты. Больиыеощу щают слабость и утомляемость. Повышается основной обмен, что обусловливает повы шенную потливость. Обструктивные остановки дыхания во сне могут быть основной при чиной повышенной сонливости. Большинство больных предъявляют жалобы на наруше ния со стороны нервной и скелетно-мышечной систем, включая головные боли, парестезии (часто вследствие синдрома канала запястья), мышечная слабость и артралгии (особенно в области плеч, спины и коленей). Гипертрофия хрящей и костные разрастания нередко вы зывают дегенеративный артрит. Примерно у 30% больных возникает гипертензия. харак теризующаяся сниженной секрецией ренина и альдостерона, что сопровождается увеличе нием объема плазмы и общего содержания натрия в организме. Почти у всех больных ак ромегалией с гипертонией и примерно у половины без гипертонии увеличена масса левого желудочка сердца или утолщены его стенки. Хотя неясно, развивается ли при акромегалии специфическая кардиопатия, у таких больных может иметь место застойная сердечная не достаточность в отсутствие каких-либо других ее причин. Размеры многих органов, вклю чая печень и почки, увеличиваются, при этом нет признаков нарушения их функции. При мерно у 25% больных развивается зоб, а у 3% — гипертиреоз. При обследовании некото рые больные предъявляли жалобы на боли в животе, у других выявлены паховые грыжи (и то, и другое примерно у 30% больных). У 10% больных (иногда реже) обнаруживали внут ричерепные аневризмы.

У больных акромегалией ожидаемая продолжительность жизни укорачивается. Око ло 25—50% больных умирали в возрасте 50 лет, а 65--90%—до 60 лет. Повышенная смер тность у мужчин связана главным образом с поражением сердечно-сосудистой и дыха тельной систем, а у женщин — преимущественно сосудов головного мозга и дыхательной системы. При сопутствующем сахарном диабете смертность возрастает, причем диабет спо собствует развитию атеросклероза. У таких больных можно было бы предполагать учаще ние злокачественных новообразований, поскольку акромегалия сопровождается повыше нием концентрации ростовых факторов в крови. Однако несмотря на то, что, по некото рым данным, частота развития рака действительно была большей среди подобных боль ных, эта разница не достигала статистически значимого уровня. Складчатость кожи кор релирует с частотой возникновения полипов и, возможно, рака толстого кишечника.

Р е з у л ь т а т ы л а б о р а т о р н ы х и с с л е д о в а н и й. Инсулинорезистентность имеется у 80% больных акромегалией, хотя нарушение толерантности к глюкозе и клини чески явный сахарный диабет встречаются реже (20—40% и 13—20% соответственно). Часто отмечается гиперкапьциурия, связанная, по-видимому, с повышением уровня 1,25-дигид роксивитамина D в сыворотке крови;

камни в почках имеются примерно у 20% больных.

Гиперкальциемия (если она имеется) обусловлена не самой акромегалией, а, по всей веро ятности, первичным гиперпаратиреозом как одной из составляющих синдрома множес твенной эндокринной неоплазии I (МЭН I) (см. гл. 334). ГР каким-то образом усиливает реабсорбцию фосфата в почечных канальцах. Почти у 50% больных обнаруживают гипер пролактннемию, что и обусловливает в основном сопутствующую галакторею, аменорею и снижение либидо.

П а т о ф и з и о л о г и я. Почти у всех больных акромегалией и гигантизмом находят четко отграниченные аденомы гипофиза. Чаще они располагаются в латеральных крыль ях турецкого седла, где и в норме локализуется множество соматотрофов. Иногда опухоли имеют эктопическую локализацию полиции миграции кармана Ратке: в сфеноидальном синусе или вокруг глотки.

В среднем уровни ГР коррелируют с размерами опухоли. Последние обычно больше у больных молодого возраста, что указывает на более быстрый их рост у представителей этой возрастной группы. К моменту установления диагноза 75% соматотропином — мак роаденомы, тогда как 60% или больше пролактином к этому моменту остаются микроаде номами. Тщательный скрининг на акромегалию с учетом малейших клинических призна ков мог бы способствовать ранней диагностике заболевания, когда опухоли еще не дости гают больших размеров.

Иммуногистохимическое окрашивание и электронная микроскопия соматотропином помогают прогнозировать их эволюцию. У больных с плотно гранулированными опухо лям^ акромегалия протекает типично, с медленным неагрессивным ростом аденомы. Скудно гранулированные опухоли также вызывают акромегалию, но растут быстрее и часто внед ряются в стенки турецкого села или распространяются за его пределы. Смешанные ГР- и пролактинсекретирующие аденомы содержат как соматотрофы, так и лактотрофы. Такие смешанно-клеточные опухоли вызывают акромегалию, сопровождающуюся умеренным повышением уровня пролактина, и обычно не обладают агрессивным ростом. В отличие от этого аденомы из ацидофильных стволовых клеток, часть кот орых окрашивается и на ГР, и на пролактин, состоят из малодифференцированных предшественников соматотро фов и лактотрофов. Такие опухоли растут быстро, часто инвазируют соседние ткани и со провождаются выраженной гиперпролактинемией. Хотя клетки и окрашиваются на ГР, клинические признаки акромегалии обычно отсутствуют. Высокодифференцированная ацидофильная аденома также содержит клетки, окрашивающиеся на ГР и пролактин, но растет, по-видимому, медленно, представляя собой более зрелый вариант аденомы из ство ловых клеток. В этом случае имеется акромегалия с тем или иным повышением концентра ции пролактина. Карциномы, секретирующие гормон роста, встречаются редко, и этот диагноз следует ставить только при наличии отдаленных метастазов. Опухоли с местным инвазивным ростом называют инвазивными аденомами.

Хотя считается, что акромегалия может обусловливаться избытком гипогаламическо го ГРГ или дефицитом соматостатина, у большинства больных акромегалией на самом деле выявляют первичную патологию гипофиза. К доказательствам гипофизарной этио логии заболевания относятся низкий уровень ГРГ в сыворотке больных акромегалией, отсутствие гиперплазии соматотрофов вне аденомы и восстановление динамики ГР после успешного удаления соматотрофной аденомы.

Акромегалия, вызываемая ГРГ, встречается редко (менее 1%. по современным дан ным). Об этом диагнозе следует думать при гистологическом выявлении гиперплазии ги пофизарных соматотрофов, а не аденомы. Наиболее вероятными источниками избытка ГРГ являются бронхиальный карциноид и инсулома. Гиперплазию соматотрофов с акро мегалией может вызывать и ГРГ, продуцируемый гипогаламическими ганглиоцитами, которые способны вырабатывать и соматостатин. Судя по результатам иммунологическо го окрашивания, ГРГ содержится и в ряде других опухолей (включая мелкоклеточный рак легких, медуллярный рак щитовидной железы и карциноид тимуса), но в каком количест ве он сскретируется этими опухолями, неизвестно. Такие опухоли обычно сопровождают ся эктопической продукцией и АКТГ.

Эктопическая продукция ГР наблюдается редко, но все же описана у больного с инсу ломой. Размер опухоли в данном случае (420 г) указывал на выработку биологически не активного ГР, поскольку вызывающие акромегалию ГР-секретирующие опухоли гипо физа обычно невелики.

Д и а г н о с т и к а. Симптомы акромегалии существуют у больных в среднем 7— лет, прежде чем будет установлен правильный диагноз. Зачастую в это время больные безуспешно переходят от одного врача к другому. Независимый консультант скорее пос тавит правильный диагноз, чем семейный врач или члены семьи, которые могут не заме чать медленного прогрессирования болезни. Если окружающие заметят характерные из менения черт лица больного, то полезно сравнить их со старыми фотографиями (см. рис.

321-7).

Базальный уровень ГР, особенно при разовых определениях, может быть повышен и у здорового человека, в частности у физически активных женщин, и эти результаты не следует использовать для скрининга акромегалии. Нужно проводить функциональные тесты на способность к снижению секреции ГР. Стандартный скрининг-тест заключается в определении концентрации ГР в сыворотке крови через 60— 120 мин после перорально го приема 100 г глюкозы. Нормальной реакцию обычно считают тогда, когда концен трация ГР оказывается ниже 5 нг/мл, хотя более строгим критерием является величи на менее 2 нг/мл. У больных акромегалией уровень ГР после приема глюкозы, как пра вило, превышает 10 нг/мл, но у некоторых он может быть ниже 5 нг/мл и лишь очень редко — ниже 2 нг/мл.

Концентрация РГ при акромегалии может колебаться в течение суток, хотя никогда не становится неопределимой, как у здоровых людей. После приема глюкозы уровень ГР у больных обычно не изменяется или даже возрастает, но у некоторых может и снижать ся. У большинства больных акромегалией уровень ГР в ответ на инсулиновую гипогли кемию и введение аргинина увеличивается, а реакция на ГРГ усиливается. Введение со матостатина снижает концентрацию ГР, но обычно не до нормального уровня. Кроме того, ГР-секретирующие опухоли гипофиза реагируют и на тс стимулы, которые не влия ют на нормальные соматотрофы: у большинства больных (80%) уровень ГР возрастает при введении ТРГ, а примерно у 1 6-— 15% — ив ответ на введение Л ГРГ. Агонисты дофа мина стимулируют секрецию ГР у здоровых лиц, но снижают ее у 75% больных акроме галией. Стимуляция под действием ТРГ и торможение под влиянием агонистов дофами на чаще характерны для тех соматотрофных опухолей, которые одновременно секрети руют и пролактин.

Целесообразно определять содержание ИФР-1/СМ-С в сыворотке, хотя клинический опыт таких определений ограничен. Концентрация соматомедина, по-видимому, корре лирует с активностью болезни даже у тех больных, у которых базальная концентрация ГР не достигает 10 нг/мл. У больных акромегалией уровни ИФР-1 /СМ-С обычно превышают 2,6 ед/мл, тогда как у здоровых лиц они, как правило, ниже 1,4 ед/мл. Содержание ИФР-1 / СМ-С плохо коррелирует с базальной концентрацией ГР, но достаточно хорошо — с тол щиной пяток и гликемией натощак. При наблюдении за больными акромегалией после лечения определения ИФР-1/СМ-С менее информативны.

У всех больных с крупными аденомами гипофиза следует определять ГР, лучше после приема глюкозы. Крайне редко повышение уровней ГР и ИФР-1/СМ-С в сыворотке не сопровождается клиническими проявлениями акромегалии. Такой синдром пока не имеет объяснения.

В каждом случае, когда лабораторные тесты подтверждают клиническое подозре ние на акромегалию, необходимо производить рентгенологическое исследование. При обычной рентгенографии черепа и, в частности, турецкого седла обнаруживают откло нения у 90% больных акромегалией. КТ-сканирование или МРГ позволяют точнее оп ределить размеры опухоли и необходимы для разработки плана лечения. При обычной рентгенографии черепа можно обнаружить также утолщение костей черепа с увеличе нием плотности кости, расширение параназальных пазух, пролиферацию воздушных клеток сосцевидного отростка, прогнатию, если на снимке получено и изображение челюстей. Эти дополнительные данные свидетельствуют в пользу диагноза акромега лии. На рентгенограммах можно видеть увеличение тел позвонков с передними остео фитами, выросты концевых фаланг пальцев конечностей, утолщение и удлинение ре бер и ключиц, а также изогнутость бедренных, большеберцовых и малоберцовых кос тей. При рентгеноскопии мягких тканей видно утолщение пяток (более 18 мм у женщин и 21 мм у мужчин).

На определенном этапе обследования у всех больных акромегалией следует прове рять функцию передней доли гипофиза для исключения гипопитуитаризма и гипер иролактинемии. Крупные соматотрофные аденомы часто сопровождаются неврологи ческой симптоматикой. Кроме того, акромегалия может сочетаться с гиперпаратирео зом и инсуломами при синдроме МЭН I и реже — с феохромоцитомой или альдостеро мой. При акромегалии иногда повышается секреция альфа-субъединицы гликопроте идных гормонов, что может служить дополнительным маркером возобновления роста опухоли.

Л е ч е н и е. При лечении больных в первую очередь необходимо восстановить нор мальный уровень ГР, стабилизировать или уменьшить размер опухоли и сохранить нор мальную функцию гипофиза. Применяющиеся в настоящее время методы обладают раз личной эффективностью, и ни один из них не совершенен. Хотя уровни ГР ниже 5 нг/мл нередко считают доказательством излечения, лучше ориентироваться на уровни ниже 2 нг/мл, так как при концентрациях ГР между 2 и 5 нг/мл у больных могут сохраняться симптомы заболевания и повышенное содержание ИФР-1/СМ-С.

Преимуществом транесфеноидальной операции является быстрый лечебный эффект, и ее рассматривают как средство выбора. Уже через несколько часов концентрация ГР сни жается до нормы, объем мягких тканей (но не костей) нормализуется еще до выписки боль ного нз клиники. Успех этой операции зависит прежде всего от предоперационного урЬв ня ГР, а также от квалификации хирурга. Если уровень ГР был менее 40 нг/мл, то очевид ный эффект (снижение уровня ГР ниже 5 нг/мл) достигается в среднем у 75% больных, но если он выше 40 нг/мл, то только у 35%. Возобновление роста опухоли и рецидив акроме галии после успешной операции могут наблюдаться чаще, чем полагали ранее. Сохране ние реакции ГР на стимуляцию ТРГ служит, по-видимому, прогностическим признаком возможного рецидива даже у тех больных, у которых после операции концентрация ГР нормализовалась. У 10—20% больных с крупными опухолями после операции развивает ся гипопитуитаризм, но у 10% больных, до операции страдавших гипофизарной недоста точностью, функция гипофиза нормализуется.

Облучение гипофиза тяжелыми частицами снижает концентрацию ГР при акромега лиц, но это происходит достаточно медленно. Этот метод лечения, как правило, не приме няют у больных с супраселлярным распространением аденомы гипофиза. При использо вании протонового пучка Брегга (на гарвардском циклотроне) можно направить в центр аденомы гипофиза до 12 000 сГр (12 000 рад). Если средний исходный уровень ГР состав ляет 60 нг/мл, то его уменьшение ниже 5 нг/мл за 2 года отмечается у 29% больных, за года — у 40%, за 10 лет — у 75% и за 20 лет — у 92% больных. Примерно у 20% больных развивается гипопитунтаризм. В радиационной лаборатории Лоренса в Беркли применя ют альфа-частицы, направляя в аденому 9000 сГр (9000 рад). Через 1 год уровень ГР ниже 5 нг/мл отмечался у 30% больных, через 6 лет — у 70% (средний уровень ГР до лечения составлял 24 нг/мл).

Своих приверженцев имеет и обычное облучение гипофиза в дозе 4500 сГр (4500 рад).

При среднем уропш;

ГР до лечения 60 нг/мл его концентрация уменьшается ниже 5 нг/мл через 5 лет у 50% больных и через 10 лет — у 70%. Частым следствием был гипопитуита ризм, и 50% больных требовалась заместительная терапия. Гипопитуитаризм, скорее все го, обусловливается поражением гипоталамуса, вероятность которого при использовании фокусированного облучения тяжелыми частицами уменьшается. Мы применяем тяжелые частицы пли обычное облучение в том случае, если операция оказалась безуспешной или по была проведена ввиду наличия противопоказаний к ней или отказа больного.

Бромкриптин рассматривают в качестве полезного дополнения к другим видам лече ния, но как единственное средство применяется редко. Использование препарата в дозах 20—60 мг в сутки обеспечивало клиническое улучшение почти у 90% больных. Объектив ные признаки уменьшения размеров верхних конечностей и окружности головы, равно как и уменьшение тяжести сахарного диабета, могут наблюдаться и в отсутствие снижения уровня ГР. Однако концентрация ГР падает ниже 10 нг/мл только у 35% больных, а ниже 5 нг/мл — лишь у 15%. Бромкриптин эффективнее действует у тех больных, у которых уро вень ГР увеличивается после введения ТРГ. Примерно у 25% больных размер опухоли умень шается.

Ранее больным акромегалией вводили эстрогены. Подобное лечение имело некоторый эмпирический эффект, но в настоящее время используется редко. Его клиническая эффек тивность объясняется, вероятно, блокадой продукции соматомединов. Внутривенное вве дение соматостатина снижают концентрацию ГР, но не полностью нормализует ее. Под кожные инъекции новых аналогов соматостатина снижают уровень ГР на короткий срок.


Неизвестно, можно ли синтезировать такие аналоги, которые будут снижать секрецию ГР, но не инсулина или глюкагона.

Недостаточность ГР и гипофизарная карликовость. Как правило, при патологии ги пофиза и гипоталамуса в первую очередь выпадает секреция ГР. У взрослых лиц дефицит ГР нередко остается скрытым и диагностируется только с помощью стимуляционных тес тов. Вероятно, именно дефицит ГР обусловливает появление тонких морщин на лице боль ных с гипопитуитаризмом. У больных диабетом недостаточность ГР приводит к сниже нию потребности в инсулине и может вызывать гипогликемию. Недостаточность ГР у де тей обусловливает нарушение роста и карликовость (см. гл. 322).

Гонадотропины Физиология. Гонадотропины — лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фояшкулостиму лирующий гормон (ФСГ) — секретируются гонадотрофами (см. также гл. 330 и 331). Эти клетки, на долю которых приходится около 10% питуицитов, разбросаны по всей передней доле гипофиза и часто располагаются вблизи от лактотрофов. Большинство гонадотрофов продуцирует как Л Г, так и ФСГ, хотя отдельные клетки вырабатывают только один из этих гормонов.

Л Г и ФСГ представляют собой гликопротеидные гормоны. Они имеют сходные раз меры (мол. масса около 30 000), обладают одинаковыми альфа-субъединицами, которые входят также в состав ТТГ и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), но разными бета-субъединицами. Альфа- и бета-цепи кодируются разными генами, располагающими ся на разных хромосомах, причем альфа-цепи часто продуцируются в избытке. Содержа ние углеводов в молекуле влияет на ее судьбу в организме и длительность действия и может меняться в течение менструального цикла. Хотя и ФСГ, и ЛГ секретируются импульсно, больший период полужизни ФСГ (3—4 ч по сравнению с 50 мин для ЛГ) определяет мень шие колебания его концентрации на протяжении суток. ФСГ и Л Г регулируют функцию яичников и семенников.

ФСГ стимулирует рост клеток гранулезы в фолликуле яичника и контролирует обра зование в этих клетках эстрогенов. Л Г же стимулирует продукцию андрогенов клетками теки яичников. Эти андрогены диффундируют в клетки гранулезы, где превращаются в эстрогены. Уровень основного эстрогена — эстрадиола — в плазме достигает максимума примерно за 1 день до выброса Л Г, который в свою очередь «запускает» овуляцию. После овуляции Л Г принимает участие в образовании желтого тела. Если произошло зачат не, то для сохранения беременности необходимость в гонадотропной функции гипофиза отпада ет.

В семенниках Л Г служит главным регулятором продукции тестостерона клетками Л ей дига. ФСГ вместе с тканевым тестостероном стимулирует продукцию сперматозоидов.

Таким образом, для нормального сперматогенеза необходимы оба гормона — Л Г и ФСГ.

а для продукции тестостерона — только Л Г.

Рилизинг-гормон лютеинизируюшего гормона (ЛГРГ, гонадотропин-рилизинг-гор мон) представляет собой декаиептид, вырабатывающийся дугообразными ядрами гипо таламуса и регулирующий секрецию как ЛГ, так и ФСГ. ЛГРГ присутствует и в других областях головного мозга, а также в гонадах. Секрецию ЛГРГ стимулирует, по-видимому, норадреналин и тормозят дофамин и эндорфины.

ЛГРГ, взаимодействуя с обладающими высоким сродством к нему гипофизарными рецепторами, стимулирует продукцию и секрецию Л Г и ФСГ, причем этот процесс опосре дуется повышением концентрации кальция в цитозоле и, возможно, цАМФ. Реакция ги пофиза на ЛГРГ на протяжении жизни существенно варьирует. ЛГРГ и гонадотропины впервые появляются у 10-неделыюго плода. В первые 3 мес после рождения гипофиз живо реагирует на ЛГРГ. Затем чувствительность к ЛГРГ снижается до начала пубертатного периода. Перед его наступлением реакция ФСГ на ЛГРГ оказывается большей, чем реак ция ЛГ. С началом пубертатного периода чувствительность к ЛГРГ возрастает и устанав ливается импульсная секреция Л Г, раньше всего проявляющаяся во время сна. В последу ющие стадии пубертатного периода и на протяжении репродуктивного периода импульс ная секреция происходит в течение всего дня, причем выбросы Л Г выше, чем ФСГ. После менопаузы концентрации ФСГ и Л Г увеличиваются и уровень ФСГ превышает уровень ЛГ. ЛГРГ может и непосредственно влиять на гонады, снижая в них число рецепторов к Л Г, ФСГ и пролактину.

Импульсная секреция ЛГРГ обусловливает импульсную секрецию Л Г и ФСГ, но пос тоянное введение ЛГРГ и его аналогов приводит к снижению секреции гипофизарных го надотропинов. Этот феномен с успехом используют при лечении опосредованного гона дотропинами преждевременного полового созревания. Для этого постоянно вводят Л ГРГ пли его аналоги. И наоборот, у обезьян с экспериментальным повреждением гипоталаму са и у людей с недостаточностью Л ГРГ импульсное введение этого фактора способствует восстановлению менструального цикла или нормализации продукции сперматозоидов и тестостерона.

Механизмы обратной связи между половыми стероидами и гипоталамусом и гипофи зом подробно рассмотрены в гл. 330 и 331. Низкие дозы эстрогенов уменьшают частоту импульсов Л ГРГ и, что более важно, реакцию гипофиза на Л ГРГ. Наиболее четко этот феномен проявляется у кастрированных лиц или у женщин в постменопаузе, когда уро вень гонадотропинов повышен. Однако длительное повышение концентрации эстрогенов формирует в системе обратной связи положительный сигнал, который стимулирует секре цию Л ГРГ и Л Г. И менно этот феномен и определяет преовуляторный выброс Л Г. С сере дины и до конца пубертатного периода чувствительность Л ГРГ к такому положительному сигналу в системе обратной связи возрастает.'Высокие концентрации прогестерона снижа ют частоту импульсов Л ГРГ и в меньшей степени ослабляют реакцию гипофиза на этот фактор. У кастрированных мужчин введение тестостерона обычно приводит к снижению концентрации Л Г до неопределимого уровня;

реже снижается и концентрация ФСГ до нормального (но не до неопределимого) уровня. Основным физиологическим ингибито ром секреции ФСГ является, вероятно, продуцируемый семенниками и яичниками пеп тид ингибин. Снижение частоты импульсов секреции Л Г под влиянием тестостерона обус ловлено, по-видимому, его непосредственным действием на высвобождение Л ГРГ;

кро ме того, тестостерон превращается в эсградиол, который снижает реакцию гипофиза на Л ГРГ.

О п р е д е л е н и е г о н а д о т р о п и н о в. В климактерическом периоде у женщин и у мужчин с первичным гипогонадизмом недостаточность половых желез обусловливает выраженное повышение концентраций ФСГ и Л Г, формируя эндогенный стимуляцион ный тест. Такое повышение уровней гонадотропинов указывает на адекватность гонадо 1тЛпной функции гипофиза. С другой стороны, определять гонадотропины у женщин с овуляторными циклами и у мужчин с нормальным сперматогенезом целесообразно лишь в редких случаях. При недостаточности половых желез, сопровождающейся снижением концентрации тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин, определение гонадотропи нов помогает разграничить первичный гииогонадизм от центрального (вторичного, ги погонадотропного). высокий уровень гонадотропинов свидетельствует о первичной недо статочности гонад, а низкий или нормальный уровень — о патологии гипоталамуса или гипофиза (см. гл. 320).

Гипогонадотропный (центральный, вторичный) гииогонадизм. Недостаточность гона дотропинов может иметь место уже сразу после рождения, являясь врожденным или на следственным нарушением. Синдром Каллманна наследуется как дефект единичного гена, у мужчин проявляется тяжелее, чем у женщин, и характеризуется гонадотропиой недоста точностью, часто сочетающейся с аносмией и анатомическими аномалиями. Этот синдром обусловливается, по-видимому, недостаточностью Л ГРГ, так как секреция гонадотропи нов в ответ на введение Л ГРГ после соответствующей подготовки у большинства больных сохраняется. Часто встречаются и приобретенные нарушения продукции Л ГРГ;

гипериро лактинемическая аменорея связана с торможением секреции Л ГРГ вследствие, вероятно, повышения уровня дофамина в гипоталамусе. Секреция Л ГРГ снижается также при нерв ной анорексии и голодании. Недостаточность гонадотропинов может относительно рано развиваться у больных с крупными аденомами гипофиза. Она встречается и при полиглан дулярной эндокринной недостаточности, обусловленной, вероятно, аутоиммунными про цессами (см. гл. 334), а также у больных с гемохроматозом.

Больным с недостаточностью Л ГРГ, желающим иметь потомство, может помочь им пульсное введение Л ГРГ или его аналогов. Если недостаточность гонадотропинов обус ловлена первичной патологией гипофиза, то для восстановления фертильности следует вводить ФСГ (метотропин) и хорионическнй гонадотропин (гормон, обладающий актив ностью Л Г) Эктопическая секреция гонадотропинов и гонадотропинсскретирующие опухоли. Эк топическая продукция гонадотропинов (обычно ХГЧ) может осуществляться герминома ми несеминомного типа (см. гл. 297), карциномами легких, гепатомами и другими опухо лями. В этих случаях у детей иногда возникает преждевременное половое созревание, а у взрослых мужчин — гинекомастия. У женщин четкий клинический синдром в таких случа ях отсутствует. Гомадотропинсекретирующие опухоли гипофиза, которые ранее считались редкими, встречаются, как теперь известно, довольно часто. При иммунологическом окрашивании гонадотропины или их субъединицы обнаруживаются примерно в 4% всех аденом гипофиза;

как часто эти опухоли секретируют гонадотропины, неясно.

ФСГ-секретирующие аденомы гипофиза — это крупные опухоли, чаще всего выяв ляющиеся у мужчин со сниженным либидо, низкой концентрацией тестостерона в сыво ротке крови и нормальным уровнем пролактина. Если не подозревать аденому гипофи за, то повышенную концентрацию ФСГ можно ошибочно расценить как признак пер вичного гипогонадизма. Большинство таких опухолей секретируют избыточное коли чество бета-субъединицы ФСГ, и у 40% больных после введения ТРГ секреция ФСГ по вышается. У здоровых лиц и больных с первичным гипогонадизмом секреция ФСГ пос ле введения ТРГ не возрастает. Несмотря на нормальную или повышенную концентра цию Л Г у этих больных, уровень тестостерона снижен, но нормально реагирует на введе ние ХГЧ. Это указывает на биологическую неактивность Л Г, определяемого радиоим мунологическим методом, или на перекрестную реактивность вследствие гиперпродук ции субъединиц.


ЛГ-секретируюшие аденомы гипофиза обычно тоже имеют крупные размеры и харак теризуются повышением уровня тестостерона и ЛГ в сыворотке крови больного на фоне нормальной или сниженной концентрации ФСГ. Нередко у подобных больных выявляют частичный гипопитуитаризм. Гонадотропинсекретирующие аденомы гипофиза часто до вольно трудно диагностировать у женщин в постменопаузельном периоде, так как в этих случаях уровень гонадотропинов повышен просто вследствие менопаузы.

Тиреотропин Физиология. ТТГ представляет собой гликопротеид (мол. масса 28 000), состоящий из альфа-субъединицы, неотличимой от таковой, входящей в согтав Л Г, ФСГ и ХГЧ, и особой бета-субъединицы, которая придает гормону специфичность (см. также гл. 324).

Гены, кодирующие альфа- и бета-субъединицы, расположены на разных хромосомах.

ТТГ вырабатывается тиреотрофами, на долю которых приходится примерно 10% клеток передней доли гипофиза. Этот гормон регулирует биосинтез, запасание и секрецию ти реоидных гормонов и определяет также размеры щитовидной железы. ТТГ впервые об наруживается в гипофизе плода примерно 10-недельного возраста! Уровень ТТГ у здо ровых лиц составляет в среднем 0,5—3,5 мкЕд/мл и незначительно повышается в ночные часы.

Главный гипоталамический регулятор секреции ТТГ тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) представляет собой трипептид, в наибольшей концентрации присутствующий в ме диальном раздвоении паравентрикулярных ядер гипоталамуса и в срединном возвыше нии. Внегипоталамический ТРГ обнаруживают в задней доле гипофиза, в других отделах головного и спинного мозга и в желудочно-кишечном тракте. ТРГ стимулирует секрецию ТТГ, увеличивая содержание свободного кальция в цитоплазме. В процессе такой стиму ляции принимают также участие, вероятно, и фосфатидилинозитол, а также мембранные фосфолипиды. ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Реакция про лактина на ТРГ усиливается при гипотиреозе и ослабляется при гипертиреозе. При акро мегалии, почечной недостаточности или психической депрессии ТРГ может стимулиро вать и секрецию ГР.

Тиреоидные гормоны — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т}) ингибируют продукцию ТТГ непосредственно на уровне гипофиза. Рецепторы ядер тиреотрофов связывают как Ту так и Т4, но их сродство к Т, в 40 раз выше, чем к Т4. Тем не менее экзогенный Т4 подавляет секрецию ТТГ гораздо сильнее, чем Т3, поскольку содержащийся в крови Т4 служит более эффективным средством доставки Т, в гипофиз, чем сам Ту Половина внутригипофизар ного Т3 образуется путем местной конверсии из Т,. Эффекты Т4 и Т3 на продукцию гипота ламического ТРГ неизвестны. При гипертиреозе секреция ТТГ угнетается, а реакция ТТГ на ТРГ исчезает. При первичном гипотиреозе базальная концентрация ТТГ повышена, а реакция на ТРГ оказывается усиленной.

Соматостатин снижает базальную секреция ТТГ, ее реакцию на ТРГ и ночной подъем уровня ТТГ. Дофамин и глкжокортикоиды также снижают базальную концентрацию ТТГ и реакцию на ТРГ. У больных с нелеченой первичной недостаточностью надпочечников уровень ТТГ может быть несколько повышенным.

Концентрация ТТГ информативна лишь постольку, поскольку известен уровень ти реоидных гормоноЕ в сыворотке крови (см. гл. 320). При гипертиреозе уровень тиреоид пых гормонов повышен и секреция ТТГугиетена. К сожалению, с помощью большинства методов определения ТТГ не удается разграничить низкие и нормальные концентрации этого гормона. Поскольку, однако, введение ТРГ при гипертиреозе не вызывает повыше ния уровня ТТГ в сыворотке, нормальная реакция ТТГ на ТРГ позволяет исключить обыч ный гипертиреоз. Низкие уровни тиреоидных гормонов и повышенная концентрация ТТГ в сыворотке характерны для первичного гипотиреоза. Повышение базальной концентра ции ТТГ делает ненужным стимуляционныйтестсТРГ. Низкий уровень тиреоидных гор монов на фоне «нормальной» или «низкой» концентрации ТТГ характерен для централь ного (вторичного) гипотиреоза. Стимуляционный тест с ТРГ оказывается бесполезным для диагностики вторичного гипотиреоза или для разграничения гипофизарной и гипотала мической причин заболевания.

Первичный гипотиреоз. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотире оз) приводит к компенсаторной гипертрофии тиреотрофов. При длительной тиреоидной недостаточности гипофиз и турецкое седло могут увеличиваться. Хотя у животных после удаления щитовидной железы иногда развиваются ТТГ-секретирующие опухоли гипофи за, у человека увеличение секреции ТТГ и размеров гипофиза при гипотиреозе не приобре тает автономии и исчезает под влиянием заместительной терапии тиреоидными гормона ми. Поскольку у больных с первичным гипотиреозом иногда развивается гиперпролакти немия, увеличение (гиперплазию) гипофиза у них можно ошибочно принять за пролакти ному. При тяжелом первичном гипотиреозе нарушаются реакции ГР и АКТГ на соответ ствующие стимулы (так называемая микседема гипофиза), а у детей с гипотиреозом может наступить преждевременное половое созревание. Все эти сдвиги поддаются коррекции ти реоидными гормонами.

Вторичный гипотиреоз. Диагностика гипотиреоза, обусловленного патологией гипо физа или гипоталамуса, иногда бывает затруднена. При первичном гипотиреозе уровень ТТГ в сыворотке крови.возрастает, как правило, еще до того, как концентрация тиреоид ных гормонов опускается ниже нормальных значений, что нехарактерно для вторичного гипотиреоза. У больных с центральным гипотиреозом зоб обычно отсутствует, а у многих имеется недостаточность и других тропных гормонов гипофиза.

У некоторых больных с гипоталамическим гипотиреозом уровень ТТГ, вопреки ожи даниям, оказывается слегка повышенным, а не нормальным или сниженным. Хотя при этом концентрация ТТГ редко превышает 10 мкЕд/мл, она все же выше той, какую пред полагают обнаружить при гипотиреозе, связанном с недост аточностью ТТГ. В таких слу чаях секретируется биологически неактивный, но иммунологически активный тиреотро шш. После введения ТРГ концентрация ТТГ увеличивается и возрастает его биологичес кая активность. Это указывает па дополнительную роль ТРГ в регуляции биологической активности молекулы ТТГ.

Гипофизарный (индуцированный ТТГ) гипертиреоз. Как правило, гипертиреоз не свя зан с чрезмерной продукцией ТТГ. Однако известны два типа гипертиреоза, индуциро ванного ТТГ.

1. Опухоли гипофиза. Обычно они представляют собой макроаденомы с автономной секрецией ТТГ, не реагирующей ни на торможение тиреоидными гормонами, ни на стиму ляцию ТРГ. Отличительным признаком таких опухолей является чрезмерная продукция альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов (ТТГ-альфа), причем молярное отноше ние альфа-субъединицы к интактному ТТГ в сыворотке превышает 1:1. Свободная альфа субъединица может быть важным маркером опухоли и отличаться от нативной альфа-субъ единицы тем, что одна из ее аминокислот заблокирована углеводом, и поэтому она теряет способность комбинироваться с бета-субъединицей. Такие опухоли могут продуцировать не только ТТГ, но и другие гипофизарныг гормоны, чаще всего ГР.

2. Резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам. В этой ситуации тиреоидные гор моны не подавляют секрецию ТТГ в достаточной степени, несмотря на отсутствие адено мы гипофиза. Поскольку секреция ТТГ не подавляется, его уровень возрастает и стимули рует гиперпродукцию тиреоидных гормонов. В периферических тканях резистентности к тиреоидным гормонам нет, вследствие чего развивается клиническая картина гипертирео за. Гипофиз не полностью теряет чувствительность к тиреоидным гормонам, так как сверх физиологические их дозы могут подавлять секрецию ТТГ, а ее реакция на стимулирующее действие ТРГ сохраняется. Снижает уровень ТТГ в таких условиях и бромкриптин. Резис тситность гипофиза обнаруживают обычно уже после удаления щитовидной железы, ког да выясняется, что заместительные физиологические дозы тиреоидных гормонов не сни жают уровень ТТГ до нормы. Однако после излечения от гипертиреоза резистентность ги пофиза теряет свое клиническое значение.

Адренокортикотропный гормон Физнолошя. АКТГ продуцируют кортикотрофы, на долю которых приходится около 15% клеток передней доли гипофиза. Кортикотрофы сконцентрированы в основном в цен тральной части аденогипофпза. АКТГ синтезируется в виде части крупной молекулы пред шественника, называемого проопиомеланокортином (ПОМК, 265 аминокислотных остат ков) (см. гл. 69 и 325). В состав АКТГ входит 39 аминокислотных остатков, но почти вся биологическая активность сохраняется в 26 N-концевых аминокислотах. В передней доле гипофиза ПОМК расщепляется с образованием А1СГГ, р-липотропина и N-концевого пред шественника (см. гл. 325).

АКТГ регулирует секрецию кортизола корой надпочечников. Он остро стимулирует и секрецию альдостерона, но главным регулятором после/щей является ренин-ангиотензи новая система. Другие производные молекулы ПОМК, такие как 7-меланоцнтстимулиру ющий гормон (у-МСГ). также влияют на продукцию альдостерона, и у больных с идиопа тическим альдостеронизмом их концентрация повышена. При недостаточности АКТГ про дукция альдостерона сохранена в близких к норме пределах, и такие больные не нуждают ся в заместительной минералокортикоидной терапии.

Главным регулятором секреции АКТГ елужпткортикотропин-рилизиш -гормон (КРГУ Он состоит из 41 аминокислотного остатка в виде одной нолипептидной цепи. КРГ проду цируется в основном нейронами паравентрикулярных ядер гипоталамуса, но присутству ет и в других областях головного мозга, включая лимбическую систему и кору, а также в поджелудочной железе, кишечнике и мозговом слое надпочечников, КРГ стимулирует об разование цАМФ и увеличивает концентрацию мРНК ПОМК. Вазопрессин потенцирует стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ независимым от цАМФ механизмом и можетиграть физиологическую роль в регуляции секреции АКТГ. р-Адренергическиести мулы и окситоцин также вызывает секрецию АКТГ. Соматостатин блокирует влияние КРГ на секрецию АКТГ.

АКТГсекретнруется импульсами с четким суточным ритмом. 11ри нормальной перио дичности сна и бодрствования концентрация АКТГ наиболее высока рано утром (около 4 ч утра) и минимальна поздно вечером. В ответ на эти колебания уровня АКТГ формиру ется характерный суточный ритм концентрации кортизола в плазме крови. При первич ной недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь) концентрация кортизола падает, а АКТГ возрастает. Это приводит к гиперпигментации, так как АКТГ обладает меланоцитстимулирующими свойствами. Введение кортизола тормозит секрецию АКТГ, причем степень этого торможения зависит не только от абсолютной концентрации корти зола. но и от скорости ее возрастания. Повышенный уровень кортизола в плазме снижает стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ и может ннгибировать высвобождение самою КРГ. При длительном введении сверхфнзиологических доз глюкокортикондов (на пример, кортизона, предншолоиа, дексаметазона) система гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников может оставаться угнетенной в течение многих месяцев после отмены пре паратов. Это объясняется, вероятно, длительной супрессией гипоталамического КРГ (см.

гл. 325).

Стресс, включая гипогликемию, хирургическую операцию и психическое напряже ние, стимулирует секрецию АКТГ, повышая высвобождение КРГ. При тяжелых заболе ваниях потребности в кортизоле могут возрастать десятикратно;

у людей со сниженны ми резервами АКТГ неспособность обеспечить нужный уровень кортизола в эти перио ды может обусловливать появление клинических признаков недостаточности коры над почечников.

У здоровых лиц концентрация АКТГ невысока (10—-80 пг/мл). Определить его уро вень в плазме трудно, н с помощью коммерческих наборов обычно невозможно разграни чить нормальные и низкие величины. Результаты случайных определений АКТГ имеют малое клиническое значение. Выявление гипо- и гиперфункции надпочечников базируется в основном на определениях уровня кортизола и его метаболитов, а не АКТГ.

Избыток ЛКТГ (болезнь Кушннга, синдром Нельсона). К л и н и ч е с к и е и р о я в л е н и я. Избыток кортизола характеризуется перераспределением жировой ткани в орга низме, мышечной слабостью, багровыми стриями, гипертонией, аменореей, остеопорозом, утомляемостью и психическими нарушениями. Такой синдром может обусловливаться гипофизарной или эктопической гиперпродукцией АКТГ, опухолями надпочечников или введением экзогенных глюкокортнкоидов.

Избыток кортизола выявляют по повышению экскреции с мочой свободного кортизо ла и/или П-пщроксикортикостероидов, которое не удается в достаточной степени снизить введением низких доз дексаметазона (0,5 мг каждые 6 ч 8 раз). Для решения вопроса о том, обусловлен ли синдром Кушинга патологией гипофиза, требуются дополнительные суп рессивные (и иногда стимуляционные) тесты. У больных с гипофизарной гииерсекрецией АКТГ введение высоких доз дексаметазона (2 мг каждые 6 ч 8 раз) обычно снижает уро вень 17-гидроксикортикостероидов и свободного кортизола в моче более чем на 50%. При болезни Кушинга содержание 17-гидроксикортикостероидов в моче после введения мето пирона увеличивается. Уровень АКТГ в плазме в пределах нормы или превышает ее и чрез мерно возрастает после введения КРГ. Гипофизарная гиперсекреция АКТГ (болезнь Ку шинга) у 90% больных связана с кортикотропной микроаденомой, а у большинства ос тальных — с макроаденомой. Гиперплазию кортикотрофов наблюдали лишь в немногих случаях. Микроаденомы часто очень бывают маленького размера (менее 3 мм) и могут не выявляться при КТ-сканировании. Поэтому операцию на гипофизе часто приходится ре комендовать, основываясь на результатах динамических тестов. Однако в том случае, если рентгенологически аденому выявить не удалось, установить место гиперпродукции АКТГ можно при помощи двусторонней катетеризации каменистых синусов.

Л е ч е н и е. Примерно у 75% больных удается удалить микроаденомы с помощью микрохирургической операции через транссфеноидальный доступ. При успешной опера ции уровень кортизола в плазме снижается почти до нуля и сохраняется на достаточно низком уровне в течение многих месяцев вследствие задержки восстановления секреции КРГ и АКТГ гипоталамусом и оставшейся неповрежденной частью гипофиза. Однако у большинства больных функция надпочечников в конце концов нормализуется. Раньше операцией выбора у больных с гипофизарной болезнью Кушинга была двусторонняя ад реналэктомия. К сожалению, после такой операции у 10 —30% больных увеличивался рост гипофизарных аденом и усиливалась пигментация кожи (синдром Нельсона).

Относительно часто наблюдается эктопическая продукция АКТГ, которую иногда очень трудно диагностировать (см. гл. 303 и 325). Когда продукция АКТГ такими опухо лями осуществляется в течение короткого времени (например, при быстро растущих опу холях, таких как овсяно-клеточный рак легкого), синдром Кушинга проявляется не слиш ком остро. У больных отмечают гипокалисмию, мышечную слабость, похудание и гииер пиг-ментацию. Концентрация АКТГ часто превышает 300 пг/мл и не изменяется при введе нии дексаметазона. Когда же АКТГ продуцируют медленно растущие опухоли, такие как карциноид тимуса, карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы и инсуло ма, развиваются типичные признаки синдрома Кушинга. В этих случаях результаты опре деления АКТГ и реакция кортизола на введение дексаметазона сходны с таковыми при аденоме гипофиза. Однако при эктопической продукции АКТГ его концентрация, как пра вило, не изменяется после введения КРГ. Дифференциальную диагностику между гипофи зарной и эктопической продукцией АКТГ необходимо основывать на результатах двусто ронней катетеризации нижних каменистых синусов. Зарегистрированы также больные с синдромом Кушинга, обусловленным эктопической продукцией самого КРГ и фактора ми, усиливающими его действие.

Недостаточность АКТГ (вторичная недостаточность надпочечников). Недостаточность АКТГ может быть изолированной или сочетаться с недостаточностью других гормонов гипофиза. Обратимая изолированная недостаточность АКТГ часто наблюдается после длительного введения глкжокортикоидов. При резкой отмене глюкокортикоидов или сни жении их доз может развиться недостаточность надпочечников, характеризующаяся тош нотой, рвотой, слабостью и головокружением. Могут развиться также лихорадка, гипо тензия, гипонатриемия и гипокалиемия. Хотя кортизол необходим для экскреции свобод ной воды, он не требуется для экскреции калия. Поэтому у больных с недостаточностью АКТГ в отличие от больных с первичной недостаточностью надпочечников гиперкалие мии нет. Гиперпигментация также отсутствует. Все это затрудняет диагностику вторичной недостаточности надпочечников по сравнению с первичной недостаточностью этих желез.

Изолированный дефицит АКТГ может развиваться и без предварительной глюкокортико идной терапии.

Все больные, перенесшие операцию на гипофизе, до восстановления нормальной фун кции надпочечников нуждаются в «стрессорных» дозах глюкокортикоидов. У всех боль ных с макроаденомами гипофиза или заболеваниями гипоталамуса следует проверять со стояние гипофизарно-надпочечниковой системы, но, если планируется операция на гипо физе, объем исследований до ее проведения можно ограничить лишь самыми необходимы Эндорфины (эндогенные опиоиды) Эндогенные пептиды, взаимодействующие с опиоидными рецепторами, называются эндорфинами, энкефалинами или эндогенными опиоидами (см. гл. 69). В передней доле гипофиза молекула предшественника (ПОМК) расщепляется на АКТГ и р-липотропин, которые секретируются в плазму. Небольшая часть (около 15% ) р-липотронина расщеп ляется с образованием р-эндорфина. В других областях головного мозга, а у животных и в промежуточной доле гипофиза, в р-эндорфин превращается основная часть ПОМК. Мощ ный эндогенный опиоид динорфин продуцируется нейронами тех же крупноклеточных ядер гипоталамуса, которые синтезируют вазопрессин, и запасается вместе с вазопресси ном в задней доле гипофиза. Почти у трети больных с метастазами рака удаление гипофи за устраняет боли независимо от влияния на рост опухоли. Механизм этого неясен, но у большинства больных, у которых он имеет место, одновременно развивается иесахарный диабет.

Хотя некоторые эндорфнны образуются в гипофизе и гипоталамусе, роль этих соеди нений в регуляции функции гипофиза и гипоталамуса остается неизвестной. Эндорфины, по-видимому, ннгнбируют секрецию Л Г и ФСГ;

так, антагонист опиатов налоксон увели чивает концентрацию ЛГ и ФСГ у мужчин и женщин. У больных с гиперпролактинемией и отсутствием импульсной секреции ЛГ налоксон может восстанавливать такую секрецию.

У тренированных спортсменов экзогенные опиаты (например, морфин) стимулируют сек рецию пролактина и ГР;

налоксон не влияет ни на базальный, ни на стимулированный уровни пролактина или ГР. Экзогенные ошюиды ингибируют секрецию АКТГ, но эндо генные слабо влияют на секрецию АКТГ или ТТГ.

Болезни гипоталамуса и гипофиза Болезни, поражающие гипоталамус и гипофиз, могут проявляться симптомами как со стороны эндокринной системы, так и других систем организма.

Гипоталамус. Масса гипоталамуса человека составляет примерно 4 г. Нарушения его функции проявляются только при двустороннем поражении. Опухоли этой локализации растут, как правило, медленно. Они могут достигать больших размеров, прежде чем про явятся симптомы болезни. Наряду с признаками гнпошггуитаризма и дисфункции гипота ламуса развиваются симптомы гидроцефалии или очаговых мозговых нарушений, что подчас делает клиническую картину очень запутанной.



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.