авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |   ...   | 23 |

«Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition ...»

-- [ Страница 7 ] --

В настоящее время чаще наблюдается так называемый медицинский криз, развивающийся у нелеченых или неадекватно леченных больных. Его могут спровоцировать неотложные хирургические вмешательства или присоединяющаяся патология, обычно сепсис. Синд ром характеризуется крайним возбуждением, делирием или комой, подъемом температу ры до 41 °С или выше, тахикардией, беспокойством, гипотензией, рвотой и поносом. Реже картина бывает менее яркой и включает апатичность, прострацию и кому с небольшим повышением температуры. Имитировать тиреотоксический криз могут такие послеопера ционные осложнения, как сепсис, септицемия, кровотечение, а также реакции на i 1ерслива ние крови и лекарственные вещества. Физиологические факторы, вызывающие возникно вение тиреотоксического криза, неизвестны. По-видимому, это не острое повышение сте пени гиперфункции щитовидной железы.

^Лечение сводится к принятию поддерживающих мер, пока предпринимаются усилия для максимально быстрого уменьшения тяжести тиреотоксикоза. Поддерживающая тера пия включает регидратацию с внутривенным введением глюкозы и солевого раствора, комплекса витаминов В и глюкокортикоидов. Последние показаны не только потому, что тиреотоксикоз повышает потребность в них, но и из-за снижения резервов коры надпочеч ников при этом состоянии. Больных следует помещать в прохладную палатку, снабжае мую увлажненным кислородом, и при наличии гииерпирексии применять охлаждающие обертывания. Больным с мерцанием предсердий для поддержания ритма желудочков не обходимо вводить препараты наперстянки. При шоке следует внутривенно вводить прес сорные вещества. Лечение при гипертиреозе сводится к блокированию синтеза гормонов путем быстрого и длительного введения больших доз антитиреоидного средства (напри мер, 100 мг пронилтиоурацила.каждые 2 ч). Если больной не может проглотить лекарство, а парентеральные средства отсутствуют, таблетки нужно размельчать и вводить через но совой зонд в желудок. После начала антитирсоидной терапии путем внутривенного или пероралыюго введения больших лоз йода добиваются торможения секреции гормонов.

Вместо йода можно вводить рентгеноконтрастное средство — инодат натрия, который обладает и дополнительным действием, ингибируя периферическую конверсию Т4 в Т 3.

Эффективная доза — 1 г в сутки. Адренергические антагонисты — важная и, вероятно, совершенно необходимая часть лечебных мероприятий в отсутствие сердечной недоста точности. р-Адреноблокатор пропранолол можно вводить в дозах 40—80 мг каждые 6 ч.

Если лекарство нельзя давать через рот, 2 мг пропранолола следует вводить внутривенно при тщательном электрокардиофафическом контроле. Необходимы также большие дозы дексаметазона (например, по 2 мг каждые 6 ч), поскольку они тормозят секрецию тиреоид ных гормонов, нарушают периферическое образование Ti из Т4 и обеспечивают активность надпочечников. Действительно, при сочетанием применении пропилтиоурацила, йода и дексаметазона концентрация Т3 в сыворотке крови нормализуется обычно уже в течение 24—48 ч. Антитиреоидные средства, йод и дексаметазон нужно вводить, пока не будет до стигнуто нормальное метаболическое состояние. Начиная с этого времени, йод постепен но отменяют и разрабатывают планы радикального лечения.

Тиреоидит Термин «тиреоидит)' охватывает заболевания с различной тюлогией. Два из них встре чаются крайне редко: г н о й н ы й т и р е о и д и т и х р о н и ч е с к и й ф и б р о з н ы й т и р е о и д и т (Риделя). Гнойному тиреоидиту обычно предшествует пиогенная инфек ция других тканей. Он характеризуется размягчением и опуханием щитовидной железы, покраснением и повышением температуры кожи над ней, а также другими признаками инфекционного процесса. Лечение сводится к применению антибиотиков- и, если в железе появляется флюктуирующий участок, разрезу с дренированием содержимого. Тиреоидит Риделя — это редкое заболевание, при котором интенсивный фиброз щитовидной железы и окружающих структур, приводящий к и иду рации тканей шеи, может сопровождаться фиброзом средостения и забрюшинного пространства. Основное значение этого заболева ния заключается в том, что его нужно дифференцировать от новообразований в щитовид ной железе.

Другие формы тиреоидита — подострый тиреоидит, хронический тиреондит с транзи торным тиреотоксикозом (ХТ/ТТ) и тиреоидит Хашимото — встречаются чаще. Их осо бенностью является своеобразное клиническое течение и то обстоятельство, что каждый из них в то или иное время может сопровождаться эутиреоидным, тиреотоксическим или ги потиреоидным состоянием.

Подострый тиреоидит. Это заболевание, называемое также г р а н у л е м а т о з н ы м, гигантоклеточным тиреоидитом, илитиреоидитом Де Кервена, имеет, по-видимому, вирусную этиологию. Симптомы тиреоидита возникают обычно после инфекции верхних дыхательных путей и включают выраженную астению, недомогание и ощущения, связанные с растяжением капсулы щитовидной железы, главным образом боль в надтиреоидной области, иррадиирующую в нижнюю челюсть, ухо или затылок, которая может преобладать над местной. Эти симптомы иногда существуют в течение недель, пре жде чем будет заподозрен истинный диагноз. Реже начало бывает острым, с тяжелыми болями в области над щитовидной железой, сопровождающимися лихорадкой и иногда симптомами тиреотоксикоза. При обследовании обнаруживают размягчение и бугристость щитовидной железы, которые могут ограничиваться одной долей, но обычно распростра няются и на другие. Хотя локальная или отраженная боль являются самым частым симпто мом, у отдельных больных при наличии других типичных признаков подострого тиреои дита боль отсутствует.

Для подострого тиреоидита характерны высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и сниженный ЗРЙ. Значения других лабораторных показателей зависят от стадии заболе вания, в которой они получены. Вначале у многих больных имеются легкие признаки ти реотоксикоза, обусловленные «утечкой» гормонов из железы. Содержание Т, и Т3 в сыво ротке крови высокое. Позднее, по мере истощения запасов гормонов в железе, наступает гипотиреоидная фаза, при которой уровни Т4 и Т, в сыворотке падают ниже нормы, а со держание ТТГ возрастает. Диагностика во время тиреотоксической фазы затруднена в ред ких случаях безболевого варианта заболевания, так как его можно спутать с болезнью Грейвса или токсическим узловым зобом и назначить неадекватное для подострого тирео идита лечение. Дифференцировать подострый тиреоидит от прочих причин гипертиреоза можно на основании низких показателей ЗРЙ. Отличия безболевого подострого тиреои дита от синдрома хронического тиреоидита с транзиторным тиреотоксикозом обсуждают ся ниже.

Заболевание может продолжаться месяцами, но в конце концов стихает с восстановле нием нормальной функции щитовидной железы. В легких случаях симптомы купируются ацетилсалициловой кислотой (аспирин), в более тяжелых эффективны глюкокортикоиды (преднизон в дозе 2(1—40 мг в день). Для купирования симптомов сопутствующего тирео токсикоза применяют пропранолол. После нормализации ЗРЙ лечение можно отменить без опасения рецидива болезни.

Хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом. Этим термином обознача ют синдром, при котором самопроизвольно исчезающие эпизоды тиреотоксикоза регис трируются на фоне гистологической картины хронического лимфоцитарного тиреоидита, отличающегося от болезни Хашимото. Данный синдром называют по-разному: безболез ненный тиреоидит, скрытый тиреоидит, гипертиреоидит, хронический тиреоидит со спон танно разрешающимся гипертиреозом или, как предлагает автор, хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом (ХТ/ТТ). Термины, которые предполагают наличие ги пертиреоза, неверны, ибо продукция тиреоидных гормонов в данном случае крайне мала, а ЗРЙ снижен.

Заболеванию подвержены лица любого возраста, чаще женщины, хотя соотношение пораженных женщин и мужчин не столь велико, как при болезни Грейвса. Проявления тиреотоксикоза обычно слабы, но могут быть и выраженными. Щитовидная железа не размягчена, симметрична и увеличена лишь в легкой или умеренной степени. При лабора торных исследованиях выявляют повышенную концентрацию Т 4 и Т 3 в сыворотке, соот ветствующую тиреотоксикозу, и отчетливо сниженный ЗРЙ. СОЭ нормальна или лишь слегка повышена, редко более 50 мм/ч, а титр антитиреоидных антител, если они есть, не высок.

Этиология, патогенез и патофизиология этого заболевания неясны. Титры противо вирусных антител не обнаруживают характерных особенностей. Предполагается, что ти реотоксикоз связан с «утечкой» гормонов из щитовидной железы, как при подостром ти реоидите. Низкие показатели ЗРЙ в свою очередь отражают угнетение секреции ТТГ, так как выведение йода с мочой возрастает лишь незначительно. О каком-то нарушении фун кции щитовидной железы свидетельствует отсутствие четкой реакции ЗРЙ на стимуляцию экзогенным ТТГ.

Тиреотоксикоз при ХТ/ТТ проходит обычно за 2—5 мес. У многих больных возника ют рецидивы тиреотоксикоза той же природы. Иногда это происходит на фоне беремен ности. Тиреотоксическую фазу через несколько месяцев может сменить фаза самоизлечи вающегося гипотиреоза. Гипотиреоз, выявляемый чаще всего в послеродовой период, мо жет быть единственным диагностируемым компонентом заболевания. В Японии этот син дром обнаруживается почти у 5% женщин после родов.

Тиреотоксическую стадию данного синдрома следует дифференцировать прежде все го от болезни Грейвса;

это удается сделать по снижению ЗРИ и отсутствию повышенной экскреции йода с мочой. Последнее позволяет исключить и синдром «йод-базедов». При получении таких данных возникает необходимость дифференцировать ХТ/ТТ от других причин тиреотоксикоза с низким ЗРЙ, особенно от подострого тиреоидита. Отвергнуть последний диагноз позволяют отсутствие размягчения и бугристости щитовидной железы, а также существенного повышения СОЭ. Больных с функционирующей эктопической ти реоидной тканью или искусственным тиреотоксикозом характеризует отчетливая реакция ЗРЙ на стимуляцию экзогенным ТТГ. Окончательный диагноз ХТ/ТТ требует биопсии щитовидной железы.

Поскольку для данного заболевания нехарактерна гиперфункция щитовидной желе зы, меры по лечению гипертиреоза оказываются бесполезными. До исчезновения тирео токсикоза рекомендуется симптоматическое лечение пропранололом или легкими седатив ными средствами. При частых рецидивах тиреотоксикоза некоторые авторы считают це лесообразным разрушение щитовидной железы с помощью | 3 '1 (в период ремиссии) и пос ледующую долговременную заместительную терапию.

Тиреоидит Хашимото. Это заболевание, называемое также л и м ф а д е н о и д н ы м з о б о м, представляет собой хронический воспалительный процесс в щитовидной железе, при котором важнейшую роль играют аутоиммунные факторы. Болеют чаще женщины среднего возраста. Заболевание служит также наиболее распространенной причиной спо радического зоба у детей. Роль аутоиммунных факторов находит отражение в лимфоци тарной инфильтрации железы и присутствии в сыворотке в высокой концентрации имму ноглобулинов и антител против ряда компонентов тиреоидной ткани. Среди этих антител с клинической точки зрения наиболее важны антитела к тиреоглобулину, выявляемые ме тодом агглютинации таннизированных эритроцитов, и антитела к микросомальному ан тигену, выявляемые с помощью иммунофлюоресценции или методом фиксации компле мента. В большинстве случаев тиреоидит Хашимото сосуществует с другими предположи тельно аутоиммунными нарушениями, включая пернициозную анемию, синдром Шегре на, хронический активный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, аддисонову болезнь нетуберкулезной этиологии, сахарный диабет и болезнь Грейвса (см.

гл. 334). Все эти патологические процессы, как и саму болезнь Хашимото, часто диагнос тируют и среди членов семьи больных тиреоидитом Хашимото.

Наиболее яркое проявление болезни — зоб. Он распространяется на всю железу, но не обязательно симметрично. В типичных случаях щитовидная железа упругой консистен ции с острыми краями;

общие ее контуры сохранены. Может прощупываться пирамидаль ная доля. На ранних стадиях заболевания пациент находится в эуметаболическом состоя нии, однако затем резервы щитовидной железы истощаются, что проявляется повышени ем уровня ТТГ в сыворотке крови. ЗРЙ может быть повышен, отражая секрецию калори генно неактивных йодпротеинов, но содержание Т 4 и Т, в сыворотке остается нормаль ным, а больной — эутиреоидным. По мере прогрессирования болезни постепенно разви 5—1340 вается субклиническая недостаточность щитовидной железы. Это происходит вследствие все большего замещения тиреоидной паренхимы лимфоцитами или фиброзной тканью.

Недостаточность щитовидной железы вначале проявляется повышением концентрации ТТГ в сыворотке крови. Со временем снижается и содержание Т4 в сыворотке, хотя уровень Т остается нормальным. В конце концов и этот показатель падает ниже нормы, и у больного развивается явный гипотиреоз. Титры антимикросомальных антител почти всегда повы шены. Реже их обнаруживают и при других заболеваниях щитовидной железы, особенно первичном тиреонривном гипотиреозе и болезни Грейвса. Хотя диагноз можно поставить и на основании перечисленных признаков, иногда требуется его гистологическое подтвер ждение. С этой целью проводят пункционную биопсию щитовидной железы. Учитывая частоту реального или возможного гипотиреоза, оправдано лечение заместительными до зами левотироксина. У некоторых больных такое лечение сопровождается регрессией зоба.

У отдельных больных на фоне необычно плотной железы и высокого титра антитирео идных антител в крови развивается гипертиреоз. Такое сочетание указывает (и, вероятно, правильно) на одновременное существование болезни Грейвса и тиреоидита Хашимото (хашитоксикоз). В других случаях гипертиреоз может проявляться у больных, у которых ранее был диагностирован тиреоидит Хашимото;

вероятно, это связано с появлением кло нов лимфоцитов, продуцирующих антитела к рецепторам ТТГ. Лечение больных с гипер тиреозом, сочетающимся с тиреоидитом Хашимото, обычное, но радикальные меры при меняют реже, поскольку наличие хронического тиреоидита обычно ограничивает продол жительность гиперфункции щитовидной железы и предрасполагает к развитию гипотире оза после хирургического или лучевого лечения.

Новообразования Аденомы щитовидной железы. Истинные аденомы четко отделены от окружающей тка ни, имеют капсулу и обычно сдавливают прилегающие участки органа. На основании раз меров и гистологического строения различают три основных типа аденом: папиллярные, фолликулярные и представленные клетками Гюртле (клетки Асканази, онкоциты). Фолли кулярные аденомы в зависимости от размеров фолликулов можно подразделить на KOJOTO идные, или макрофолликулярные, фетальные, или микрофолликулярные, и эмбриональ ные опухоли. О степени дифференцировки судят по разной способности концентрировать йод. Чаще встречаются высокодифференцированные аденомы (фолликулярные), способ ные с наибольшей вероятностью имитировать функцию нормальной тиреоидной ткани.

Хотя фолликулярная аденома сохраняет чувствительность к стимулирующему действию ТТГ, функция ее все же отличается от таковой нормальной тиреоидной ткани своей авто номностью, т. е. базальная активность аденом не зависит от стимулирующего действия ТТГ.

Аденомы этого типа растут обычно из одного центра и проявляются одиночным узлом, характеризующимся медленным, многолетним ростом. Вначале его функция не нарушает гормонального равновесия, хотя способность накапливать радиоактивный йод отражает ся на сцинтиграммах в виде области повышенной плотности, окруженной сохранившей функцию внеузловой тканью («т е п л ы й» у з е л). Чтобы на данной стадии выявить при сущую функции узла автономность, сцинтилляционное сканирование нужно производить на фоне приема больным супрессивных доз экзогенных тиреоидных гормонов (супрессив ное сканирование). Со временем узел увеличивается, его функция возрастает и начинает тормозить секрецию ТТГ. Поэтому оставшаяся часть железы подвергается атрофии и ут рачивает свою функцию, а при сцинтилляционном сканировании обнаруживают накоп ление радиойода только в области узла («г о р я ч и /i» у з е л). В это время у больного име ется (или не имеется) тиреотоксикоз, хотя в конце концов он все же развивается ( т о к с и ч е с к а я а д е н о м а ). Гиперфункционирующая аденома часто служит причиной Т3-ток сикоза. Больные подлежат радикальному лечению хирургическим путем или с помощью больших доз | 3 | 1. Предварительно больному целесообразно ввести ТТГ и при сцинтилля ционном сканировании проверить латентную функционирующую способность внеузло вой ткани. Хотя считается, что лучевое повреждение при введении |311 ограничивается толь ко гиперфункционирующим узлом, а остальная ткань остается интактной, это не совсем так, поскольку у некоторых больных с гиперфункционирующей аденомой эутиреоз, на блюдаемый после лечения 1 3 1 1, через несколько лет сменяется гипотиреозом.

В гиперфункционирующих узлах рак развивается редко. Однако такие аденомы часто подвергаются геморрагическому некрозу. Возникающая при этом боль и бугристость мо гут навести на мысль о подостром тиреоидите. В дальнейшем функция аденомы утрачива ется и при сцинтиграфии выявляется « х о л о д н ы й » узел, поскольку функция окружа ющей тиреоидной т кани восстанавливается. В таких случаях можно думать о раковом пе рерождении узла. На самом же деле во многих случаях, в которых первоначально подозре вается рак, обнаруживаются аденомы с кровоизлиянием и сниженной функцией и кисты щитовидной железы.

Рак щитовидной железы. Раки щитовидной железы можно разделить на две группы в зависимости оттого, развиваются они из фолликулярного эпителия щитовидной железы или из парафолликулярных, или С-клеток. В последнем случае (медуллярный рак щито видной железы) имеются характерные физиологические и клинические особенности, тре бующие отдельного рассмотрения (см. гл. 334). Щитовидная железа может также служить местом локализации того или иного лимфопролиферативного процесса или метастазов обнаруженного или необнаруженного первичного рака других органов.

Р а к и из ф о л л и к у л я р н о г о э п и т е л и я. Клиническое течение раков трех раз ных гистологических типов различается. Наименее часто встречающийся а н а п л а с т и ч е с к и й рак, гистологически недифференцированный, очень злокачественный и устой чивый к облучению, поражает обычно лиц пожилого возраста. Он быстро приводит к смер ти больного вследствие местного инвазивного роста. Второй тип опухоли — ф о л л и к у л я р н ы й р а к — также встречается нечасто и гистологически напоминает нормальную тиреоидную ткань. Как правило, он рано метастазирует гематогенным путем, и уже при первом обращении к врачу у больных могут быть отдаленные метастазы, чаще в легких и костях. Фолликулярный рак или фолликулярные элементы папиллярного рака ответствен ны за те случаи, в которых рак щитовидной железы или его метастазы накапливают значи тельные количества 1311. Третий и наиболее распространенный вид опухоли — п а п и л л я р н ы й р а к — имеет бимодальное возрастное распределение с максимумами на втором— третьем десятилетии жизни и в старости. Эти опухоли растут медленно и метастазируют обычно в региональные лимфатические узлы, гле их рост может задерживаться на долгие годы. Обострение заболевания может произойти в любое время. Как в первичном очаге, так^ в метастазах обычно имеются фолликулярные элементы.

Д и а г н о с т и к а и л е ч е н и е. Проблемы диагностики рака щитовидной железы и лечения больных тесно связаны и проблемами узлового зоба. В прошлом этот вопрос слу жил предметом больших разногласий, обусловленных кажущейся противоречивостью дан ных. С одной стороны, в ткани удаленных тиреоидных узлов, особенно солитарных, очень часто обнаруживали рак (по некоторым данным, до 20%). С другой стороны, несмотря на распространенность узлового зоба среди общего населения (примерно 4%), частота встре чаемости рака щитовидной железы (выявляемого при жизни или в качестве причины смер ти) весьма мала. Такие данные обусловливали либо крайний радикализм, либо консерва тизм в подходах к лечению больных с узловым зобом. В настоящее время это противоре чие объясняют тем, что для хирургического лечения отбирают больных с высоким риском развития рака щитовидной железы, что и определяет значительный процент последнего среди оперируемых больных. Возможность подобного отбора позволяет надеяться, что в будущем оперировать будут только тех больных, у которых имеется рак щитовидной железы.

Раку щитовидной железы свойственны некоторые признаки. Подозрение на рак воз никает в случаях свежего роста тиреоидного узла или массы, особенно если он происходит быстро и не сопровождается размягчением ткани и охриплостью голоса. Специального внимания заслуживают те больные, в анамнезе которых имелись сведения о перенесенном в детстве облучении головы, шеи или верхнего средостения, поскольку такое облучение сопряжено с высокой частотой патологии щитовидной железы (в том числе рака) в отда ленные сроки жизни. Узлы в щитовидной железе развиваются примерно у 20% лиц, под вергшихся облучению, причем до их появления может пройти 30 лет и более. Среди боль ных этой группы, имеющих пальпируемые узлы, приблизительно в 30% случаев при опе рации обнаруживают рак щитовидной железы, часто мультицентрический и иногда ме тастатический.

Опытный специалист важные сведения может получить при пальпации щитовидной железы. Узел, окруженный нормальной тиреоидной тканью (солитарный узел), вызывает большее подозрение на опухоль, чем один из нескольких пальпируемых узлов, так как пос ледний скорее может быть частью диффузного процесса, такого как простой зоб. Кроме того, рак обычно имеет плотную консистенцию без размягчений. Поздними признаками являются спаянность с окружающими структурами и лимфаденопатия. Поскольку кистоз ные образования, особенно небольшие, диаметром до нескольких сантиметров, реже со держат раковые клетки, чем солидные образования, иногда полезно провести просвечива ние и особенно ультразвуковое исследование (см. ниже). Возраст и пол больного также 5* имеют значение для принятия решения. У женщин доброкачественные узлы встречаются чаще, чем у мужчин. Для злокачественных новообразований это менее характерно. Поэто му узловые образования у мужчин внушают большее подозрение на рак, чем у женщин.

Значение результатов лабораторных исследований в дифференцировании злокачес твенных и незлокачественных новообразований в области щитовидной железы невелико.

Общая функция последней обычно остается нормальной. За исключением больных с ме дуллярным раком щитовидной железы, у которых может быть повышена концентрация кальцитонина в сыворотке крови, маркеры опухоли малоинформативны. У многих боль ных с дифференцированными формами рака щитовидной железы уровень тиреоглобули на в сыворотке повышен, что, правда, имеет незначительную диагностическую ценность, поскольку характерно и для больных с доброкачественной аденомой, простым зобом или болезнью Грейвса. Некоторую помощь оказывает рентгеноскопия мягких тканей шеи, так как тонкий пунктир кальцификатов в щитовидной железе указывает на присутствие псам момных телец в ткани папиллярного рака.

Важнейшее значение для разработки программы ведения больного с узловым зобом имеет сцинтилляционное сканирование. Хотя злокачественны лишь около 20% нефункци онирующих узлов щитовидной железы, обнаружение «холодного» узла существенно ук репляет подозрения на рак, внушаемые другими признаками. Гиперфункционирующие узлы редко бывают злокачественными. Ультразвуковое исследование позволяет решить, является ли узел кистозным, солидным или смешанным. При кистозных узлах можно про вести аспирацию, которая часто имеет лечебное значение, а содержимое исследовать гис тологически. Солидные и смешанные образования свидетельствуют в пользу опухоли, но могут быть как злокачественными, так и доброкачественными.

На данном этапе обследования врач должен принять решение, продолжать ли наблю дение за больным, вводя ему супрессивные дозы тиреоидных гормонов в надежде на умень шение или исчезновение подозрительного узла (надежда, которая, но опыту автора, редко оправдывается), ждать ли результатов пункционной биопсии или производить открытую биопсию и тиреоидэктомию. Для некоторых больных автор рекомендовал бы последний подход. Это в основном больные, перенесшие в прошлом облучение щитовидной железы и имеющие один или несколько четко пальпируемых узлов, мужчины молодого возраста, а также женщины с солитарными «Холодовыми» узлами, особенно если они плотные, не со держат размягченных участков и быстро увеличиваются в размере. В остальных случаях автор рекомендует аспирацию или инцизионно-пункционную биопсию. Первая процеду ра проста, не дает осложнений и применима к мелким узелкам. Она обеспечивает опти мальные результаты там, где имеется возможность квалифицированного гистопатологи ческого исследования полученной пробы. В таких условиях аспирационная биопсия слу жит надежным средством дифференциации доброкачественных и злокачественных узлов, за исключением высококлеточной или фолликулярной патологии. В этом случае для диф ференциации требуется определить, имеется ли инвазия в сосуды. Несмотря на возможные ложноположительные и ложноотрицательные результаты, эта методика позволяет умень шить число больных, подвергающихся операции по поводу узлов щитовидной железы, доказывая их доброкачественность. Кроме того, диагноз рака в таких случаях позволяет заранее планировать операцию и получить согласие больного или врача, колеблющихся перед выбором лечения.

Независимо от характера планируемой операции хирургическое вмешательство по поводу рака щитовидной железы должно выполняться опытным в данной области хирур гом. Для того чтобы облегчить проведение операции и уменьшить вероятность диссемини рования опухоли, в течение нескольких предшествующих недель больному целесообразно назначить супрессивную терапию левотироксином. В том случае, если у больного до опе рации окончательный диагноз не установлен (например, не проводили биопсию), подо зрительное образование удаляют вместе с обширными участками окружающей ткани и исследуют на замороженных срезах. Относительно вида вмешательства в случае обнару жения рака мнения расходятся. При отсутствии мультицентричного роста и метастазов некоторые специалисты рекомендуют ипсилатеральную лобэктомию, удаление перешейка и, возможно, частичную контралатеральную лобэктомию. Несмотря на высокую частоту осложнений, автор предпочитает производить почти тотальную тиреоидэктомию, посколь ку опухоль нередко поражает всю железу, распространяясь по местным лимфатическим путям, а также потому, что более обширная операция снижает частоту рецидивов и пока затель смертности от рака. Регионарные лимфатические узлы необходимо исследовать и при наличии признаков их вовлечения в процесс — удалять, но радикальное удаление шейных тканей неоправданно. Если рак обнаружили не при срочной биопсии (с исследо ванием замороженных срезов), а позднее, при планомерном изучении срезов, нужно про водить повторную операцию для удаления оставшейся тиреоидной ткани.

Примерно через 3 нед после операции лиотиронин (75—100 мкг в сутки) заменяют левотироксином, так как последний обеспечивает более быстрое восстановление секреции ТТГ (после своей отмены через 3 нед). Спустя еще 2—3 нед, конда концентрация ТТГ в сыворотке крови достигает 50 мкЕд/мл, вводят большую дозу | 3 | 1 (185—370 МБк, или 5— 10 мКи) и производят сканирование всего тела через 24, 48 и 72 ч. В случае обнаружения остаточной тиреоидной ткани (как это обычно имеет место) вводят разрушающую дозу 1 (1850 МБк, или 50 мКи), а если выявляют функционирующие метастазы, дозу удваива ют. Через 24—48 ч возобновляют супрессивную терапию левотироксином. Примерно че рез 1 нед после введения второй дозы | 3 1 1 повторяют сканирование всего тела, так как боль шая доза радиойода позволяет обнаружить метастазы, которые не удалось выявить при использовании меньшей начальной дозы. Если метастазы найдены, супрессивную тера пию отменяют, вводят дополнительно 3700 МБк (100 мКи) | 3 | 1 и возобновляют супрессив ную терапию левотироксином.

Больных повторно обследуют примерно через б мес после операции, в дальнейшем обследования повторяют не реже двух раз в год. При обследовании пальпируют шею, что бы выявить рецидив или метастазы, которые часто поддаются локальному хирургическо му удалению. Берут пробы крови для определения тиреоглобулина, так как повышенная его концентрация у больных, получающих супрессивную терапию, указывает на наличие метастазов. При первом обследовании (через 6 мес) больным, у которых ранее были выяв лены метастазы, целесообразно провести сканирование всего туловища (подготовка опи сана выше). Больных, у которых метастазы при предыдущем сканировании не обнаружи вались, не подвергают повторному сканированию, если у них не повышен уровень тирео глобулина в сыворотке крови;

повторное сканирование у них проводят лишь через 1 год после операции. Больным с положительными результатами сканирования всего тела на значают лечение, рассмотренное выше. Тех же, у кого результаты сканирования отрица тельны, продолжают периодически обследовать и с регулярными интервалами определя ют у них уровень тиреоглобулина в сыворотке крови. При отрицательных результатах определения тиреоглобулина и сканирования больных последний раз обследуют пример но через 3 года, если за это время у них не возрос уровень тиреоглобулина. У некоторых больных его содержание в сыворотке может быть повышено, несмотря на отсутствие види мых функционирующих метастазов. В таких случаях, очевидно, не следует вводить | 3 | 1, но этих больных нужно обследовать с помощью рентгеноскопии и сканирования костей, что бы установить локализацию секретирующих тиреоглобулин метастазов.

Такая программа, включающая почти тотальную тиреоидэктомию, длительную суп рессивную терапию и разрушение функционирующих метастазов радиойодом, уменьшает частоту рецидивов и продлевает жизнь больным с папиллярным раком щитовидной желе зы. Больных с фолликулярным раком следует лечить столь же (если не более) радикально и интенсивно, хотя результаты обычно менее благоприятны. Для лечения больных с анап ластическим раком применяют в основном паллиативные меры;

большинство таких боль ных погибают в течение 6 мес после установления диагноза.

Список литературы Beienvaltes W. H. The treatment of thyroid carcinoma with radioactive iodine.—Semin.Nucl.

Med., 1978, 8:79.

Bilezekian J. P., Loeb J. N. The influence of hyperthyroidism and hypothyroidism on the a and b-adrenergic receptor system and adrenergic responsiveness. — Endocr. Rev., 1983, 4:378.

Dunn J. T. Choice of therapy in young adults with hyperthyroidism of Graves' disease. — Ann.

Intern. Med., 1984, 100:891.

Fisher D. A., Klein A. H. Thyroid development and disorders of thyroid function in the newborn. — N. Engl. J. Med., 1981,304:702.

Ingbar S. H., Borges M. Peripheral metabolism of the thyroid hormones. — In: Free Thyroid Hormones/Eds. R. Ekins et al. Amsterdam, Excerpta Medica, 1979, p. 17.

KiddA. et al. Immunologic aspects of Graves' and Hashimoto's diseases. — Metabolism, 1980, 29:80.

Mazzaferri E. L. et al. Papillary thyroid carcinoma. The impact of therapy in 576 patients. — Medicine, 1977,56:171.

Miller J. M. et al. Diagnosis of thyroid nodules. Use of fine-needle aspiration and needle biopsy. — J.A.M.A., 1979, 241:481.

RajatanavinR., BruvermanL. E. Euthyroid hyperthyroxinemia. — J. Endocrinol. Invest., 1983, 6:493.

Schneider A. B. et al. Sequential serum thyroglobulin determination, I3I I scans and I311 uptakes after triiodothyronine withdrawal in patients with thyroid cancer. — J. Clin. Endocrinol.

Metab., 1981,53:1199.

Sterling K. Thyroid hormone action at the cell level. —N. Engl. J. Med., 1979, 300:117,173.

Sluder #., Ramelli F. Simple goiter and its variants. Euthyroid and hyperthyroid multinodular goiters. — Endocr. Rev., 1980, 3:440.

Wartofsky L, Burman K. D. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: The «euthyroid syndrome». — Endocr. Rev., 1982,3:164.

Witt J. R. et al. The approach to the irradiated thyroid. — Surg. Clin. N. Am., 1979, 59:45.

Wool/ P. D. Transient painless thyroiditis with hyperthyroidism: A variant of lymphocytic thyroiditis. — Endocr. Rev., 1980, 1:411.

Г Л А В А БОЛЕЗНИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ Гордон Г. Уилльямс, Роберт Дж. Длюхи (Gordon H. Williams, Robert К. Dluhy) Биохимия и физиология стероидов Номенклатура стероидов. Структурной основой стероидов служит циклопентенпер гидрофенантрановое ядро, состоящее из трех 6-углеродных гексановых колец и одного 5 углеродного нентанового кольца (D, на рис. 325-1). Углеродные атомы номеруются в пос ледовательности, начиная с кольца А (рис. 325-1). Стероиды коркового вещества надпо чечников содержат 19 или 21 атом углерода. С„-стероиды в положениях С-18 и С-19 име ют метальные группы. Если в проложении С-17 С\,-стероидов присутствует кетоновая груп па, они называются 17-к е т о с т е р о и д а м и. С „-стероиды обладают преимущественно андрогенной активностью. С,,-стероиды содержат боковую цепь из двух атомов углерода (С-20 и С-21), присоединенную к С-17, и метальные группы в положениях С-18 и С-19.

При наличии у С,,-стероидов гидроксильной группы в положении С-17 они называются 1 7 - г и д р о к с и к о р т и к о с т е р о и д а м и, или 1 7 - г и д р о к с и к о р т и к о и д а м и.

С21-стероиды обладают либо глюкокортикоидной, либо минералокортикоидной актив ностью. Г л ю к о к о р т и к о и д ы действуют преимущественно на межуточный обмен, а м и н е р а л о к о р г и к о и д ы — на метаболизм натрия и калия.

Биосинтез стероидов. Исходным соединением стероидогенеза служит холестерин, либо получаемый с пищей, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три основных пути био синтеза в корковом веществе надпочечников приводят к образованию глюкокортикоидов (кортизол), минералокортикоидов (альдостерон) и надпочечниковых андрогенов (дегид роэпиандростерон). Разные гормоны синтезируются в различных зонах коры надпочеч ников. Это отражает способность ферментов зоны определенным образом трансформиро вать и гидроксилировать стероиды (рис. 325-2). Наружная (клубочковая) зона участвует преимущественно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пучковая и сетчатая) служат местом биосинтеза кортизола и андрогенов.

Транспорт стероидов. Некоторые стероидные гормоны, например тестостерон и кор тизол, содержатся в крови, будучи в значительной степени связанными с белками плазмы.

Кортизол в плазме присутствует в трех видах: свободном, связанном с белком и в виде метаболитов. С в о б о д н ы м к о р т и з о л о м называют то его количество, которое не связано с белками и обладает физиологической активностью. Поэтому он представляет ft "Л с В 6J Основное ядро стероидов ' / \ # С-21 Стероид С-19 Стероид | ( О " CU 17-Гидроксикортикостероид 17-Кетостероид Рис. 325-1. Основная структура и номенклатура стероидов.

собой форму гормона, непосредственно действующую на ткани. В норме на долю свобод ного кортизола приходится менее 5% его количества, присутствующего в крови. Диализу емая фракция составляет 0,7—1,0 мкг/дл (7—10 мкг/.i). В почечных клубочках фильтруют ся только несвязанный кортизол и его метаболиты. При состояних, характеризующихся гиперсекрецией кортизола, по мере увеличения несвязанной фракции гормона в плазме возрастает и экскреция свободного стероида с мочой. Б е л к о в о-с в я з а н н ы м к о р т и з о л о м называют гормон, обратимо связанный с циркулирующими в плазме белка ми. В плазме присутствуют две кортизолсвязывающие системы. Одна из них, обладающая высоким сродством и низкой емкостью, представляет со§ой альфа,-глобулин, носящий на звание т р а н с к о р т и н, или к о р т и з о л с в я з ы в а ю щ и й г л о б у л и н (КСГ),а вторая — с низким сродством и высокой емкостью — альбумин. КСГ у здорового челове ка может связывать 20—25 мкг кортизола на 100 мл плазмы. Когда концентрация корти зола превышает этот уровень, избыток частично связывается альбумином, но большая его часть остается свободной. Уровень КСГувеличивается при состояниях, характеризующихся высоким содержанием эстрогенов (например, при беременности или приеме пероральных контрацептивов). Повышение уровня КСГ сопровождается параллельным ростом содер жания белково-связанного кортизола, и в результате увеличивается общая концентрация кортизола в плазме. Однако уровень свободного кортизола, по-видимому, остается нор мальным, а признаки и симптомы избытка глюкокортикоидов отсутствуют. Большинство синтетических аналогов глюкокортикоидов связываются с КСГ менее эффективно (при мерно 70% связывания). Это может объяснить способность некоторых из них уже в низких дозах вызывать побочные кушингоидные эффекты. М е т а б о л и т ы к о р т и з о л а не Минералокортикоидный Глюкокортикоидный Андрогенный путь путь путь Ацетат,-сн г -сн г -сн сн.

Холестерин Д5 - Прегненолон JJa Прогестерон Гидроксипрегненолон Дегидроэпиандростерон Si сн.

|' (17;

о с=о он О 11-Деэоксикортикостерон 17о- Гидроксипрогестерон снгон сн2он о 11 -Деэоксикортиэол 11-Гидроксиандростендион СН.ОН Кортиэол Тестостерон Альдостерон Рис. 325-2.1 ly ги биосинтеза стероидов в надпочечниках;

основные пути образования ми нералокортикоидов, глюкокортикоидов и андрогенов.

Буквы и цифры в кружочках обозначают отдельные ферменты: De — фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина;

Зр—Зр-ол-дегидрогеназа с л"-изомеразой;

11 — С-11-гидроксилаза: 17 — С-17-гид роксилаза;

21 —С-21-гидроксилаза.

обладают биологической активностью и лишь слабо связываются с циркулирующими бел ками плазмы.

Альдостерон связан с белками в меньшей степени, чем тестостерон или кортизол, и ульрафильтрат плазмы содержит 50% присутствующего в ней альдостерона. Ограничен ное связывание альдостерона белками плазмы имеет значение для метаболизма этого гор мона.

Метаболизм и экскреция стероидов. Г л ю к о к о р т и к о и д ы. Суточная секреция кортизола составляет 15—30 мг и обладает выраженным диурнальным ритмом. Объем распределения кортизола в жидких средах организма примерно соответствует общему про странству внеклеточной жидкости. Общая концентрация кортизола в плазме в утренние часы — около 15 мкг/дл (150 мкг/л), причем более 90% его находится в белково-связанной фракции. Концентрация кортизола в плазме зависит от скорости его секреции, скорости инактивации и скорости экскреции свободного кортизола. Инактивация стероидов проис ходит в основном в печени и заключается в восстановлении кольца А и конъюгировании восстановленных продуктов с глюкуроновой кислотой по С-3-положению с образованием водорастворимых соединений. При участии 11-дегидрогеназной системы кортизол пре вращается в неактивный кортизон. На активность этой системы влияет уровень тирео идных гормонов в крови: при гипертиреозе окислительная реакция усиливается.

М и н е р а л о к о р т и к о и д ы. У здорового человека, потребляющего нормальные количества соли, средняя суточная секреция альдостерона составляет 50—250 мкг, а кон центрация в плазме — 5—15 нг/дл (50—150 нг/л). Поскольку альдостерон лишь слабо свя зывается с белками, объем его распределения больше, чем у кортизола, и составляет при мерно 35 л. В норме за один пассаж через печень инактивируется более 75% присутствую щего в крови альдостерона. Это происходит за счет восстановления кольца А и конъюги рования с глюкуроновой кислотой. Однако при некоторых состояниях (например, при за стойной сердечной недостаточности) инактивация альдостерона уменьшается.

От 7 до 15% альдостерона выводится с мочой в виде глюкуроидного коныогата, из которого через некоторое время при рН 1 высвобождается свободный альдостерон. Этот к и с л о т о л а б и л ьн ы й к о н ъ ю г а т образуется в печени и почках. В условиях уме ренного потребления соли суточная экскреция кислотолабилышго конъюгата составляет 2—-20 мкг, экскреция восстановленного производного — 25—35 мкг, экскреция неконъ югированного и невосстановленного свободного альдостерона — 0,2—0,6 мкг.

Надпочечниковые андрогены Основным андрогеном, секретируемым надпочечниками, является дегидроэпиандрос тсрон (ДГЭА) и его С-З-эфир с серной кислотой. За сутки секретирустся 15—30 мг этих соединений. В небольших количествах секретируются также 84-андростендион, 11 р-гид роксиандростендион и тестостерон. ДГЭА служит главным предшественником 17-кетосте роидов мочи. Две трети их количества, выявляемого в моче мужчин, образуется при мета болизме надпочечниковых стероидов, а оставшаяся треть —• из андрогенов семенников.

У женщин 17-кетостероиды мочи почти полностью имеют надпочечниковос происхож дение.

Физиология АКТГ. Кортикотропин (АКТГ, см. гл. 321) представляет собой неразвет вленный полипептид, содержащий 39 аминокислот. АКТГ и ряд других пептидов (липот ропины, эндорфины и меланоцитстимулирующие гормоны) образуются из более крупной молекулы предшественника проопиомеланокортина (ПОМ К, см. гл. 69 и 321, а также рис.

325-3) с мол. массой 31 000. АКТГ синтезируется и накапливается в клетках передней доли гипофиза. Базофильное окрашивание кортикотрофов — это результат гликозилирования АКТГ и родственных ему пептидов. Основной потенциал кортикотропного действия АКТГ сосредоточен в меньших полипептидных фрагментах: N-концевая структура из 18 амино кислот сохраняет всю биологическую активность, а еще более короткие N -концевые фраг менты обладают частичной биологической активностью АКТГ. Секреция АКТГ и родствен ных пептидов передней долей гипофиза контролируется «кортикотропин-рилизинг-цент ром», расположенным в срединном возвышении гипоталамуса, при стимуляции которого выделяется пептид, содержащий 41 аминокислоту (кортикотропин-рилизинг-гормон, КРГ);

этот пептид поступает через портальный кровоток ножки гипофиза в его переднюю долю, где вызывает секрецию АКТГ (рис. 325-4). В эквимолярных концентрациях с АКТГ секре тируется и ряд родственных ему пептидов, таких как р-липотропин (р-ЛПГ) что свиде тельствует об их ферментативном отщеплении от предшественника (ПОМК) до начала или I I I I I I I I I Г 1Sf * ?

J I Сигнальный N-концевой фрагмент АЮГ (1-39) р-ЛПГ (1-91) пептид «-МСГ 7-МСГ (1-13) (61-91) J-MCT (41-58) Рис. 325-3. Схематическое изображение вероятной структуры молекулы проопиомелано кортинасмол.массой31 000.(noD. Т. Krieger.J. В. Martin,N. Engl. J. Med.,304:880, 1981.

С разрешения New England Journal of Medicine.) Стресс (физический, Циркадная регуляция эмоциональный, гипогликемия) Гипотапамический кортикотролин-рилизинг центр Пегггиды Концентрация кортиэола а плазме Рис. 325-4. Ось гипоталамус—гипофиз— надпочечники.

Основные пункты замыкания обратной связи в механизме регуляции уровня кортизола в плазме рас положены в гипофизе (1) и в гипоталамическом кортикотропин-рилизинг центре (2). Эта связь может замыкаться в высших нервных центрах (3) и/или в самих надпочечниках (4). Возможно также сущест вование короткой петли ингибирования КРГ со стороны АКТГ;

х-адренергические агонисты и гамма аминомасляная кислота (ГЛМК). по-видимому, тормозят выделение КРГ. Опиоидные пептиды — Р эндорфин и энкефалин тормозят, а вазопрессин и ангиотензин II усиливают секрецию КРГ и АКТГ, КРГ — кортикотропин-рилизинг гормон: р-ЛНГ — р-липотропин: ПОМК — проопиомеланокортин.

в ходе секреторного процесса. Однако уровни р-эндорфина при определенных стимулах могут меняться неза висимо от уровней АКТГ в крови. Функция и регуляция секреции ро дственных АКТГ пептидов, образующихся из ПОМК, остаются неясными.

К основным факторам, контролирующим секрецию АКТГ, относятся КРГ, концен трация свободного кортизола в плазме, стресс и цикл сон—бодрствование (рис. см. 325-4).

В течение дня уровень АКТГ в плазме меняется вследствие его импульсной секреции, но в целом существует суточная периодичность с максимумом тотчас перед пробуждением и минимумом незадолго до отхода ко сну. При изменении цикла сон—бодрствование ха рактер секреции АКТГ уже через несколько дней приобретает соответствие новому циклу.

Уровни АКТГ и кортизола возрастают также после еды. Стресс (например, введение пиро генов, хирургическая операция, гипогликемия, физическая нагрузка и тяжелые эмоцио нальные переживания) в свою очередь повышает секрецию АКТГ. Связанная со стрессом секреция АКТГ нарушает суточную периодичность продуцирования гормона, но и сама снимается предварительным введением больших доз глюкокортикоидов. Секреция АКТГ при стрессе и нормальная импульсная и ритмическая его секреция регулируются КРГ;

это так называемая открытая петля механизма обратной связи. На секрецию КРГ в свою оче редь влияют гипоталамическиенейротрансмиттеры. Например, серотонинергическая и хо линергическая системы стимулируют секрецию КРГ и АКТГ;

относительно игибиторных влияний а-адренергических агонистов и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на сек рецию КРГ данные противоречивы. Кроме того, может иметь место и непосредственное действие этих нейротрансмиттеров на гипофиз. Имеются также данные о пептидергичес кой регуляции секреции АКТГ. Например, бета-эндорфин и энкефалин тормозят, а вазо прессин и ангиотензин II усиливают секрецию АКТГ. Наконец, секрецию АКТГ регулиру ет уровень свободного кортизола в плазме. Кортизол снижает чувствительность кортикот рофов гипофиза к КРГ, т. е. в присутствии кортизола нужно большее количество КРГ, что бы вызвать данный прирост секреции АКТГ. Глкжокортикоиды ингибируют и секрецию КРГ. Этот сервомеханизм демонстрирует ведущую роль концентрации кортизола в крови в регуляции секреции АКТГ. Ингибирование продукции АКТГ протекает в две фазы: 1) ран няя быстрая отрицательная обратная связь опосредуется, вероятно, мембранным эффек том,.сохраняется меньше 10 мин и зависит от скорости повышения уровня глюкокортико идов;

и 2) зависимая от времени поздняя реакция по механизму обратной связи обуслов ливается, по-видимому, торможением синтеза белка-предшественника. Торможение сек реции АКТГ, приводящее к атрофии надпочечников при д л и т е л ь н о й терапии глю кокортикоидами, может быть связано в основном с подавлением секреции КРГ на уровне гипоталамуса, поскольку в таких условиях экзогенное введение КРГ продолжает вызы вать подъем уровня АКТГ в плазме. Кортизол влияет по механизму обратной связи и на вышележащие центры головного мозга (гиппокамп, ретикулярную систему и перегород ку), а также, вероятно, на саму кору надпочечников (см. рис. 325-4).

Биологический период полужизни АКТГ в крови не достигает и 10 мин. Действие АКТГ также проявляется быстро;

концентрация стероидов в венозной крови надпочечников воз растает уже через несколько минут после его поступления в кровь. АКТГ стимулирует стеро идогенез путем активации связанной с мембраной аденилатциклазы. Аденозин-3,5'-моно фосфат (циклический АМФ) в свою очередь активирует ферменты протеинкиназы, приводя тем самым к фосфорилированию белков, активирующих биосинтез стероидов (см. гл. 67).

Физиология системы ренин—ангиотензин (см. также гл. 196). Ренин представляет со бой протеолитический фермент, вырабатываемый и запасаемый в гранулах юкстагломс рулярных клеток, которые окружают афферентные артериолы почечных клубочков. Ренин существует в активной и неактивной формах. Неясно, является ли неактивная форма пред шественником («проренином») или она образуется в качестве продукта уже после высво бождения ренина. Юкстагломерулярный аппарат включает как юкстагломерулярные клет ки, так и клетки плотного пятна. Ренин действует на основной субстрат ангиотензиноген (присутствующий в крови альфа,-глобулин, продуцируемый печенью), образуя из него декапептид ангиотензин I (рис. 325-5). Затем ангиотензин 1 под влиянием превращающего фермента трансформируется в октапептид ангиотензин II путем отщепления двух С-кон цевых аминокислот. Ангиотензин II — это наиболее активное прессорное соединение (в расчете на мол. массу) из вырабатываемых в организме, и свое прессорное действие он оказывает, влияя непосредственно на гладкие мышечные клетки артериол. Кроме того, ан гиотеизин II служит мощным стимулятором продукции альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников;

нонапептид ангиотензин 111 также может стимулировать продук цию альдостерона. Ангиотензин II быстро разрушается ангиотензиназами (период его полужизни около I мин), тогда как период полужизни ренина более продолжителен (10— Объем циркулирующей крови Х_ Na Перфуэионное давление Катехоламины в почках // Юкстагломерулярные клетки Ангиотензиноген / «Обратная связь»

«06f Секреция на уровне Ангиотензин ренина плотного пятна Превращающий фермент Ангиотенэин I Рис. 325-5. Взаимосвязь объемной и калиевой петель обратной связи в их действии на сек рецию альдостерона.

Уровень секреции альдостерона определяется интеграцией сигналов из каждой петли.

20 мин). Ткани других органов, таких как матка, сосуды, мозг и слюнные железы, также вырабатывают рениноподобные соединения. Значение этих так называемых изоренинов неизвестно.

Секреция ренина контролируется четырьмя независимыми факторами, и количество выделяющегося ренина — это результативное действие всех их. Ю к с т а г л о м е р у л я р н ы е к л е т к и, представляющие собой специализированные миоэпителиальные клет ки, расположенные в средней оболочке стенки, приносящей артериолы, выступают в роли миниатюрных датчиков, воспринимающих почечное перфузионное давление и соответ ствующие изменения перфузионного давления в приносящих артериолах. Например, в ус ловиях снижения объема циркулирующей крови происходит соответствующее снижение перфузионного давления в почках и, как следствие, давления в приносящих артериолах (см.


рис. 325-5). Юкстагломерулярные клетки воспринимают это как уменьшение силы рас тяжения стенок приносящих артериол. В ответ эти клетки выделяют в почечный кровоток большие количества ренина, что приводит к образованию ангиотензина I, который в поч ках и периферических тканях превращается в ангиотензин II под действием пептидилпеп тидгидролазы (так называемого превращающего фермента). Ангиотензин II стимулирует кору надпочечников к секреции альдостерона. Повышенный уровень альдостерона в плазме крови приводит к увеличению задержки натрия в почках и тем самым обусловливает по вышение объема внеклеточной жидкости. Это в свою очередь снимает первоначальный сигнал к высвобождению ренина. В данном контексте система ренин—ангиотензин—аль достерон обеспечивает регуляцию объема жидкости путем адекватного изменения тран спорта натрия в почечных канальцах.

Второй механизм регуляции секреции ренина сосредоточен в клетках п л о т н о г о п я т н а — группе эпителиальных клеток дистальных извитых канальцев, расположенных напротив юкстагломерулярных клеток. Они способны выполнять функцию хеморецепто ров, следящих за уровнем натрия (или хлорида) в дистальных канальцах и передающих эту информацию юкстагломерулярным клеткам, где и происходит нужная модификация секреции ренина. В условиях поступления к плотному пятну повышенного количества филь труемого натрия обратная связь в юкстагломерулярном комплексе замыкается, что приво дит к высвобождению больших количеств ренина, способных уменьшить скорость клубоч ковой фильтрации и тем самым снизить фильтруемое количество натрия.

С и м п а т и ч е с к а я н е р в н а я с и с т е м а регулирует высвобождение ренина в ответ на переход тела в вертикальное положение. Механизм эффекта заключается либо в непосредственной активации аденилатциклазы в юкстагломерулярных клетках, либо в опосредованном действии на эти клетки или клетки плотного пятна через сужение прино сящих артериол.

Наконец, на высвобождение ренина могут влиять и факторы, содержащиеся в крови.

Увеличение к а л и я в диете прямо снижает секрецию ренина;

уменьшение потребления калия повышает секрецию ренина. Значение этих эффектов калия остается неясным. Сам по себе а н г и о т е н з и н II может по механизму обратной связи тормозить секрецию ре нина независимо от изменений почечного кровотока, давления или секреции альдостеро на. Высвобождение ренина могут ингибировать и предсердные натрийуретические пепти ды. Таким образом, в сложной регуляции секреции ренина принимают участие как в и у т р и п о ч е ч н ы е (рецепторы давления и плотное пятно), так и в н е п о ч е ч н ы е (сим патическая нервная система, калий, ангиотензин и т. д.) механизмы. Данный уровень сек реции ренина отражает, вероятно, действие всех этих факторов, но преобладающее значе ние имеют внутрипочечные механизмы.

Физиология глюкокортикоидов. Деление надпочечниковых стероидов на глюкокор тикоиды и минералокортикоиды достаточно произвольно, поскольку большинство глю кокортикоидов обладает некоторыми свойствами минералокортикоидов и наоборот. Опи сательный термин г л ю к о к о р т и к о и д ы применяют к тем стероидам надпочечников, которые преимущественно влияют на интермедиарный обмен. Главным глюкокортикои дом является кортизол (гидрокортизон). Кортизол проникает в клетки-мишени путем диф фузии, образует комплекс со специфическими цитоплазматическими рецепторными бел ками, которые обладают высоким сродством к гормону, и переносится к специфическим акцепторным участкам хроматина ядра, где после этого увеличивается синтез РНК, а поз днее и синтез белка. Таким образом, другим способом определения понятия «глюкокорти коидный эффект» является его опосредование данным классом цитоплазматических рецеп торов, обладающих высоким сродством к гормону (глюкокортикоидные рецепторы) (см.

гл. 320). Физиологическое действие глюкокортикоидов на межуточный обмен включает регуляцию метаболизма белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот. Эти эффекты имеют в основном катаболическую направленность и характеризуются ускорением распа да белка и повышением экскреции азота. Глюкокортикоиды увеличивают содержание гли когена в печени и способствуют печеночному синтезу глюкозы (гликонеогенез). Такое дей ствие объясняется главным образом мобилизацией гликогенных аминокислотных пред шественников из периферических опорных структур, таких как кости, кожа, мышцы и со единительная ткань, вследствие усиления распада белка, а также торможения его синтеза и поглощения аминокислот этими тканями. Вызываемая глюкокортикоидами гиперамино ацидемия способствует гликонеогенезу и за счет стимуляции секреции глюкагона. Глюко кортикоиды непосредственно действуют на печень, стимулируя синтез некоторых фермен тов, таких как тирозинаминотрансфераза и триптофанпирролаза. В большинстве тканей кортикоиды ингибируют синтез нуклеиновых кислот, но в печени синтез рибонуклеино вой кислоты (РНК) возрастает. Глюкокортикоиды регулируют мобилизацию жирных кис лот, повышая активирующее действие жиромобилизующих гормонов (например, катсхол аминов и гипофизарных пептидов) на клеточную липазу.

Кортизол по-разному влияет на структурный белок и жировую ткань разных частей тела. Например, фармакологические дозы кортизола уменьшают содержание белкового мат рикса в позвонках (грабекулярная кость), но лишь в минимальной степени действуют на /шинные кости (имеющие преимущественно плотное строение);

периферические жировые депо могут истощаться, тогда как в области живота и между лопаток жир накапливается.

Уровень кортизола меняется уже через несколько минут после разнообразных физи ческих (травма, хирургическая операция, физическая нагрузка) и психических (тревога, депрессия) стрессов. Мощными стимулами секреции АКТГ и кортизола служат также ги погликемия и лихорадка. Почему повышенные уровни глюкокортикоидов защищают ор ганизм от стресса, неясно, но в их отсутствие такие стрессы могут вызывать падение давле ния, шок и смерть. Поэтому лицам с гипофункцией гипофизарно-надпочечниковой систе мы в условиях стресса всегда следует увеличивать дозы вводимых глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительными свойствами, которые связаны, по-видимому, с влиянием этих гормонов как на микрососуды, так и на клетки. Кортизол обеспечивает сохранение реактивности сосудов по отношению к содержащимся в крови вазоконстрикторным факторам и противодействуют повышению проницаемости капил ляров, характерному для острого воспаления. Глюкокортикоиды увеличивают содержа ние в крови полиморфно-ядерных лейкоцитов;

масса циркулирующих лейкоцитов возрас тает как за счет ускорения выхода зрелых клеток из костного мозга, так и за счет торможе ния их просачивания через стенки капилляров. Кортизол угнетает и продукцию интерлей кина-2 макрофагами. Меньшее прилипание макрофагов к эндотелию сосудов после введе ния глюкокортикоидов связано, вероятно, с антагонистическим действием последних по отношению к фактору ингибирования миграции (МИФ). Глюкокортикоиды уменьшают содержание эозинофилов в крови и массу лимфоидной ткани в организме, особенно Т-клеток или малых лимфоцитов тимуса. Механизм этого эффекта заключается в перерас пределении клеток между циркулирующей кровью и другими областями организма. В ре зультате кортизол нарушает клеточное звено иммунитета. По-видимому, только в фарма кологических дозах глюкокортикоиды подавляют образование антител и стабилизируют мембраны лизосом, снижая тем самым выход протеолитических кислых гидролаз, локали зованных в этих цитоплазматических органеллах. Кортизол оказывает значительное вли яние на распределение и экскрецию воды в организме. Он сохраняет объем внеклеточной жидкости, тормозя поступление воды в клетки. На экскрецию воды почками он действует за счет подавления секреции антидиуретического гормона, увеличения скорости клубоч ковой фильтрации и непосредственного влияния на почечные канальцы;

в результате воз растает клиренс свободной воды. Глюкокортикоиды обладают и слабыми минералокор тикоидными свойствами: увеличение дозы этих гормонов приводит к повышению реаб сорбции натрия в почечных канальцах и экскреции калия с мочой. Глюкокортикоиды мо гут влиять и на поведенческие реакции. Как при избытке, так и при недостатке кортизола наблюдаются эмоциональные расстройства. Наконец, кортизол подавляет секрецию ги пофизарного АКТГи гипоталамического КРГ.

Физиология минералокортикоидов. Основной минералокортикоид альдостерон обла дает двумя важными свойствами. Он является главным регулятором объема внеклеточной жидкости и главным регулятором обмена калия. Эти эффекты опосредуются связыванием альдостерона в тканях-мишенях со специфическими белковыми рецепторами минерало кортикоидов. Объем жидкости регулируется за счет прямого действия на транспорт на трия в почечных канальцах. Альдостерон влияет преимущественно на дистальные изви тые канальцы, где он вызывает снижение экскреции натрия и увеличивает экскрецию ка лия. Реабсорбция ионов натрия сопровождается падением трансмембранного потенциала и тем самым усиливает отток положительно заряженных ионов из клетки в просвет ка нальца. Основной внутриклеточный ион с одиночным положительным зарядом — это ка лий. Поскольку его концентрация в клетке в 40—80 раз выше, чем в просвете канальца, калий пассивно следует по электрическому градиенту, восстанавливая нормальный по ложительный заряд содержащейся в просвете канальца жидкости. Реабсорбированные ионы натрия переносятся затем из эпителиальных клеток канальцев в интерстициальную жид кость, а оттуда — в капиллярную кровь почек. Вода пассивно следует за переносимым натрием.

В эпителиальной клетке канальца присутствует и большое количество ионов водоро да. Так как их концентрация в просвете канальца выше, чем в клетке, они должны секрети роваться активно. Однако сниженный положительный заряд внутри просвета позволяет при той же величине энергетических затрат секретироваться большему количеству водоро да. Альдостерон и другие минералокортикоиды действуют также на эпителий протоков слюнных, потовых желез и желудочно-кишечного тракта, всюду вызывая реабсорбцию натрия и «обмен» его на ионы калия.


При введении альдостерона (или дезоксикортикостерона ацетата) здоровому челове ку начальный период задержки натрия сменяется натрийурезом, и через 3—5 дней натрие вый баланс восстанавливается. Поэтому-то и не развиваются отеки. Данное явление назы вают «феноменом ускользания», подразумевая «ускользание» почечных канальцев из-под задерживающего натрий действия хронически вводимого альдостерона.

Секреция альдостерона контролируется тремя механизмами: системой ренин—ангио тензин, калием и АКТГ (табл. 325-1). Система ренин—ангиотензин играет главную роль в регуляции объема внеклеточной жидкости за счет изменения секреции альдостерона (см.

рис. 325-5). Так, ренин-ангиотензиновая система восстанавливает объем циркулирующей крови, вызывая индуцированную альдостероном задержку натрия при возникновении объ емного дефицита и снижая альдостеронзависимую задержку натрия в условиях увеличе ния объема внеклеточной жидкости.

Ионы калия непосредственно регулируют секрецию альдостерона, действуя независи мо от системы ренин—ангиотензин (см. рис. 325-5). Пероральная нагрузка калием у здоро вого человека увеличивает секрецию и экскрецию альдостерона, а также его уровень в плаз ме крови. Кроме того, в определенных условиях уровень альдостерона в плазме возрастает при увеличении содержания калия в сыворотке всего на 0,1 мэкв/л.

Физиологические количества АКТГ остро стимулируют секрецию альдостерона, но при инфузии АКТГ более 10— 12 ч этот эффект исчезает. В большинстве исследований при знается незначительная роль АКТГ в регуляции синтеза и секреции альдостерона. Напри мер, у лиц, в течение нескольких лет получающих высокие дозы стероидов, что должно было бы полностью подавлять продукцию АКТГ, секреторные реакции альдостерона на Т а б л и ц а 325-1. Факторы, регулирующие биосинтез альдостерона Факторы Эффекты I. Система ренин—ангиотензин Стимулирует II. Ионы натрия Ингибируют (физиологическое значение неясно) III. Ионы калия Стимулируют IV. Нейротрансмиттеры Ингибирует Дофамин Стимулирует Серотонин Стимулирует V. Гормоны гипофиза АКТГ Оказывают пермиссивный эффект Другие гормоны гипофиза (например, (обеспечивают оптимальную реакцию гормон роста) на ограничение натрия) Неидентифицированные гипофизар- Стимулируют ныс факторы Бета-эндорфин Стимулирует g-МСГ Оказывает пермиссивный эффект VI. Натрийуретические факторы Предсердные факторы Ингибируют Оубаиноподобныс факторы Ингибируют ограничение натрия остаются нормальными. Таким образом, хроническая недостаточность АКТГ сама по себе не сказывается на реактивности клеток клубочковой зоны.

После потребления калия или натрия с пищей величина реакции альдостерона на ост рую стимуляцию меняется. Повышенное потребление калия или сниженное потребление натрия усиливает реакцию клеток клубочковой зоны на острую стимуляцию АКТГ, ангио тснзином 11 и/или калием.

В регуляции секреции альдостерона принимают участие также нейротрансмиттеры (дофамин и серотонин) и некоторые пептиды, такие как предсердный натрийуретический фактор, у-меланоцитстимулирующий гормон (у-МСГ), бета-эндорфин и неидентифици рованный гипофизарный фактор, стимулирующий продукцию альдостерона (см. табл. 325-1).

Таким образом, в регуляции секреции альдостерона участвуют как стимулирующие, так и ингибирующие факторы.

Физиология андрогенов. Андрогены — это вещества, стимулирующие появление и раз витие мужских вторичных половых признаков. Это свое действие они оказывают, связы ваясь с цитоплазматическими рецепторами, обладающими высоким сродством к соответ ствующим соединениям. Вторичные половые признаки меняются за счет ингибирования женских (дефеминизация) и усиления мужских признаков (маскулинизация). Клинически это проявляется гирсутизмом и вирилизацией у женщин с аменореей, атрофией грудных желез и матки, увеличением клитора, огрубением голоса, появлением угрей, увеличением мышечной массы и облысением лба (гл. 46).

Стероиды с преимущественно андрогенной активностью содержат 19 углеродных ато мов (см. рис. 325-1). Основными надпочечниковыми андрогенами являются дегидроэпи андростерон(ДГЭА),андростендиони 11 -гидроксиандростендион. В к о л и ч е с т в е н н о м о т н о ш е н и и главные андрогены, секретируемые надпочечниками, — это ДГЭА и его сульфат;

ДГЭА и андростендион обладают лишь слабой андрогенной активностью, и свое действие они оказывают, превращаясь вне железы в мощный андроген тестостерон.

Секреция надпочечниковых андрогенов стимулируется АКТГ, а не гонадотропинами. При стимуляции АКТГ содержание 17-кетостероидов в моче увеличивается, но в меньшей сте пени, чем уровень 17-гидроксикортикостероидов. Отсюда следует, что экзогенное введе ние глюкокортикоидов должно подавлять продукцию надпочечниковых андрогенов.

Лабораторная оценка функции коры надпочечников При определении уровней стероидов в плазме крови и моче исходят из того, что они достаточно точно отражают с к о р о с т ь с е к р е ц и и данного гормона надпочечника ми. Недостаток показателей экскреции с мочой заключается в том, что из-за погрешностей сбора мочи или нарушения обмена они могут недостаточно точно отражать эту скорость.

Предпочтительнее было бы прямо определять скорость секреции данного стероида надпо чечниками, но это гораздо сложнее, так как требует использования методик изотопного разведения после введения радиоактивного стероида. Уровень в плазме соответствует сек реции только в момент определения. Уровень гормона в плазме (УП) зависит от двух фак торов: скорости его секреции (СС) и скорости, с которой он метаболизируется, т. е. скорос ти метаболического клиренса (СМ К). Математическая связь этих трех параметров может быть выражена следующим образом:

УП = «7 С М К, илиСС = СМ К • УП.

Уровни гормонов в крови (см. табл. 32S-2) П е п т и д ы. Уровни АКТГ и ангиотснзин II можно определять радиоиммунологи чески, но из-за их низких концентраций и нестабильности в плазме человека это достаточ но трудная задача. Кроме того, уровни АКТГ подвержены моментальным колебаниям, а на базальную секрецию АКТГ накладывается циркадный ритм с меньшим содержанием гормона ранним вечером по сравнению с утром. Содержание ангиотензина II также испы тывает суточные колебания, но, что более важно, меняется в зависимости от потребления натрия с диетой и положения тела. При вертикальном положении тела или ограничении потребления натрия уровень этого гормона повышается.

Наиболее распространенным показателем состояния системы ренин—ангиотензин, однако, является «активность ренина плазмы» (АРП), определяемая в периферической кро ви. Об АРП судят по образованию ангиотензина I за стандартный период инкубации.

Адекватность этого метода зависит от присутствия в плазме пациента достаточного коли чества ангиотензиногена как субстрата. Образующийся ангиотензин I выявляют затем радиоиммунологич гски. Активность ренина плазмы завнеи г от потребления натрия с дие той, а также от условий определения — амбулаторных или стационарных. У здорового человека суточный ритм активности ренина плазмы характеризуется максимальными ве личинами по утрам со снижением их во второй половине дня.

С т е р о и д ы. Как кортизол, так и альдостерон секретируются эпизодически, и их уровни, как правило, в течение дня снижаются от максимума утром до минимума вечером.

Кроме того, уровен ь альдостерона. но не кортизола возрастает при высоком содержании калия в диете, ограничении натрия или переходе тела в вертикальное положение. Уровень сульфатного конъюгата Д ГЭА позволит судить о секреции андрогенов надпочечниками, поскольку он лишь в небольших количествах образуется в половых железах и имеет дли тельный период полужизни (7—9 ч).

Уровни гормонов в моче. I 7-Г и д р о к с и к о р т и к о и д ы мочи определяют но цвет ной реакции Силбера—Портера;

эта реакция специфична для стероидов с «дигидроксиа цетоновой» боковой цепью у С-17, т. с. с гидроксильными группами у С-17 и С-21 и кето новой группой у С-20. Поэтому в группу определяемых таким образом соединений входят кортизол, кортизон, тетрагидрокортизол, тетрагидрокортизон и 11-дезоксикортизол (см.

рис. 325-2). В норме их экскреция в дневное время (с 7 ч утра до 7 ч вечера) выше, чем в ночное (с 7 ч вечера до 7 ч утра).

I 7-K е т о с т е р о и д ы мочи — это соединения, содержащие кетоновую группу у С-17 (см. рис. 325-1). Они образуются как в надпочечниках, так и в половых железах.

У здоровых женщин более 90% всех 17-кетостероидов мочи имеют надпочечниковое про исхождение, тогда как у мужчин —только 60—70%. Уровни 17-кетостероидов в моче на иболее высоки в молодом возрасте, а затем снижаются.

Определение свободного кортизола в моче, по-видимому, более информативно, чем определение 17-гидроксикортикостероидов, так как повышение его экскреции коррелиру ет с состоянием гиперкортизолизма, отражая изменения уровня свободного, физиологи чески активного кортнзола в крови.

Для определения всех показателей экскреции необходимо тщательно фиксировать время сбора мочи. Для доказательства точности и адекватности методики ее сбора следует од новременно определять содержание креатинина в моче. Целесообразно учитывать разме ры тела;

например, здоровый человек экскретирует 3—7 мг 17-гидроксикортикостероидов па I гкреатннина.

Т а б л и ц а 325-2. Колебания нормальных показателей тестов на функцию надпочечников Нормальная величина, Показатель колебания Кортизол в плазме, мкг/дл (мкг/л) 8 ч утра 9—24 (90—240) 4 ч дня 3—12 (30—120) Скорость секреции кортизола, мг/24 ч 5— Свободный кортизол в моче, мкг/24 ч 20— 17-Гидроксикортикостероиды, мг/24 ч 2— Тестостерон в плазме, мкг/дд (мкг/л) Мужчины 0,3—1 (3—10) 0,01—0,1(0,1—1) Женщины 17-Кетостероиды, мг/24 ч Мужчины 7— Женщины 4— Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) в плазме, мкг/дл (мкг/л) 0,2—0,9 (2—9) ДГЭА-сульфат в плазме, мкг/дл (мкг/л) 50—250 (500—2500) 11-Дсзоксикортизол в плазме (s), мкг/дя (мкг/л) 1,0(10) 17о-ОН-прогестерон, нг/дл (нг/л) Женщины Фолликулярная фаза 6—110(60—1100) Лютеиновая фаза 50—350 (500—3500) Мужчины 6—300 (60—3000) Альдостерон в плазме, нг/дл(нг/л) (100 мэкв Na, 60— 100 мэкв К, положение лежа, 8 ч утра) 1—5 (10—50) Скорость секреции альдостерона, мкг/24 ч (100 мэкв, Na, 50— 600—1000 мэкв К) Скорость секреции альдостерона, мкг/24 ч (100 мэкв Na, i |о 60—100 мэкв К) Активность ренина плазмы (нг/мл)/ч (100 мэкв Na, 60— 100 мэкв К, положение лежа, 8 ч утра) —2, Ангиотензин II в плазме, пг/мл (100 мэкв Na, 60— мэкв К, положение лежа, 8 ч утра) 0— АКТГ в плазме, пг/мл (8 ч утра) Стимуляционные тесты. Стимуляционные тесты применяют для подтверждения состо яния дефицита гормонов в организме. Используют стандартизированный и специфичес кий стимул к продукции и секреции данного гормона с последующим определением коли чества последнего.

Т е с т ы н а р е з е р в ы г л ю к о к о р т и к о и д о в. Через несколько минут после начала ннфузип АКТГ возрастает уровень кортизола в венозной крови надпочечников.

Эту реакцию надпочечников на АКТГ используют как показатель «функционального ре зерва» железы в отношении продукции кортизола. При максимальной стимуляции АКТГ секреция кортизола возрастает в 10 раз, достигая 300 мг в сутки. Такую максимальную стимуляцию можно получить лишь при длительных инфузиях АКТГ. Для клинических целей функциональный резерв надпочечников 6 отношении кортизола оценивают в усло виях стандартизированного 24-часового введения АКТГ. Синтетический сс'^-АКТГ (ко синтропин) вводят обычно в 500— 1000 мл физиологического раствора со скоростью 2 ЕД в час в течение 24 ч. У здоровых лиц экскреция 17-гидроксистероидов возрастает не менее чем до 25 мг в сутки, а уровень кортизола в плазме превышает 40 мкг/дл (400 мкг/л). У боль ных с вторичной недостаточностью надпочечников максимальная экскреция 17-гидрок систероидов составляет 3—20 мг в сутки, а содержание кортизола в плазме в период про бы — 10—40 мкг/дл (400 мкг/л). У больных с первичной недостаточностью надпочечни ков реакции выражены еще слабее.

Быстрый скрининг-тест заключается во внутривенном или внутримышечном введе нии 25 ЕД (0,25 мг) косинтропина и определении- уровня кортизола в плазме через 30— 60 мин. У здорового человека прирост содержания кортизола составляет не менее 7 мкг/дл (70 мкг/л) над исходным уровнем. " Тесты на м и н е р а л о к о р т и к о и д н ы е резервы со стимуляцией с и с т е м ы р е н и н—а н г и о т е н з и н. Стимуляционные тесты основаны на програм мируемом уменьшении объема жидкости с помощью, например, ограничения приема на трия, введения диуретических средств или длительного пребывания в положении стоя.

Простой и информативный тест заключается в резком уменьшении больным приема на трия в сочетании с пребыванием в вертикальном положении. За 3—5 дней содержания па циента на диете с 10 мэкв натрия скорости секреции или экскреции альдостерона обычно возрастают в 2—3 раза. Содержание альдостерона в плазме в утренние часы увеличивает ся, как правило, в 3—6 раз. Кроме того, в ответ на пребывание в положении стоя в течение 2—3 ч уровень этого гормона в плазме возрастает еще в 2—4 раза.

Стимуляционные тесты при нормальном потреблении натрия с диетой могут выпол няться путем введения сильных диуретиков, таких как фуросемид в дозе 40—80 мг, с после дующим пребыванием в положении стоя в течение 2—3 ч. Нормальная реакция заключа ется в 2—4-кратном повышении уровня альдостерона в плазме.

Супрессивные тесты. Супрессивные тесты, применяемые для документирования гипер секреции гормонов коры надпочечников, основаны на регистрации снижения содержания периферического гормона после стандартизованного подавления продукции его тропно го гормона.

Тесты на подавляем ость функции гипофизарно-надпочечни к о в о й с и с т е м ы. Механизм секреции АКТГ чувствителен к уровню глюкокортикои дов в циркулирующей крови. Когда у здорового человека этот уровень повышается, пере дняя доля гипофиза секретируется меньше АКТГ и вторично снижается продукция стерои дов надпочечниками. Сохранность такого механизма обратной связи можно проверить в клинических условиях. С этой целью назначают сильный глюкокортикоид и оценивают подавление секреции А КТГ, определяя показатели экскреции стероидов с мочой и/или уров ни кортизола и АКТГ в плазме. Поскольку экзогенное соединение не должно мешать опре делению искомого стероида, используют предельно малые дозы такого мощного глюко кортикоида, как дексаметазон.

Для проведения скрининговых исследований можно рекомендовать ночной супрес сивный тест с дексаметазоном: в полночь испытуемый персрально принимает 1 мг декса метазона, в 8 ч утра определяют уровень кортизола в плазме. У здорового человека он должен быть меньше 5 мкг/дл (50 мкг/л). Полный тест на подавляемость функции надпо чечников заключается во введении 0,5*мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут, на протяжении которых собирают суточную мочу для определения содержания в ней креати нина, 17-гидроксистероидов и/или свободного кортизола либо определяют уровень кор тизола в плазме крови. У лиц с нормальной функцией гипоталамо-гипофизарного меха низма секреции АКТГ содержание 17-гидроксикортикоидов в моче на 2-е сутки приема дексаметазона падает ниже 3 мг/сут, уровень свободного кортизола в моче — ниже 30 мкг/ сут или концентрация кортизола в плазме — ниже 5 мкг/дл (50 мкг/л).

Нормальная реакция на любой супрессивный тест означает, что регуляция надпочеч ников со стороны АКТГ остается физиологически нормальной. Однако отдельный пато логический результат, особенно при проведении ночного супрессивного теста, недостато чен для диагноза заболевания гипофиза и/или надпочечников.

Т е с т ы на п о д а в л я е м о с т ь м и н е р а л о к о р т и к о и л н о й ф у н к ц и и.

Разработаны методики подавления минералокортикоидной функции с применением ин фузий солевых растворов, пероральной нагрузки солью или введения дезоксикортикосте рона ацетата (ДОКСА) для увеличения объема внеклеточной жидкости. При этом снижа ется секреция ренина, уменьшаются активность ренина в плазме и секреция и/или экскре ция альдостерона. Тесты различаются по скорости, с которой происходит увеличение объ ема внеклеточной жидкости. Один из практичных супрессивных тестов заключается в сле дующем: внутривенно вводят физиологический раствор со скоростью 500 мл/ч в течение 4 ч. В норме уровень альдостерона в плазме при этом падает ниже 8 нг/дл (80 нг/л) на фоне ограничения натрия в диете или ниже 5 нг/дл (50 нг/л) на фоне нормального потребления натрия. Этот тест не следует проводить у лиц с дефицитом калия.

Тесты на реактивность гипофизарно-надпочечниковой системы. Такие стимулы, как инсулиновая гипогликемия, аргинин-вазопрессин и пирогены, вызывают секрецию АКТГ гипофизом, влияя на высшие нервные центры, гипоталамус или сам гипофиз. Определяя при этом уровень АКТГ или глюкокортикоидов в плазме, можно оценить состояние гипо физарных резервов АКТГ. Особенно информативен тест с инсулиновой гипогликемией, так как одновременно стимулируется секреция гормона роста и АКТГ. Тест заключается во внутривенном одномоментном введении обычного инсулина в дозе 0,05—0,1 ед/кг мас сы тела, что снижает исходный уровень глюкозы натощак по крайней мере на 50%. Нор мальная реакция кортизола — повышение его уровня более чем до 18 мкг/дл (180 мкг/л).

Метопирон (метирапон) — это вещество, ингибирующее 11 р-гидроксилазу в надпо чечниках. В результате нарушается превращение 11-дезоксикортизола (соединение S) в кортизол;

в крови накапливается 11 -дезоксикортизол, а уровень кортизола падает (см. рис.

325-2). Гипогаламо-гипофизарная ось реагирует на снижение уровня кортизола в крови повышенной секрецией АКТГ. С мочой выводятся повышенные количества метаболитов 11 -дезоксикортизола, определяемые в виде 17-гидроксикортикоидов. Регистрируют и из менения уровня 11 -дезоксикортизола в плазме. П о д ч е р к н е м, ч т о н а д п о ч е ч н и ки д о л ж н ы с о х р а н я т ь с п о с о б н о с т ь с т и м у л и р о в а т ь с я АКТГ, так к а к о ц е н к а р е а к ц и и з а в и с и т от и н т а к т н о с т и к а к г и п о т а л а м о-r и п о ф и з а р н о й оси, т а к и п р о ц е с с о в п р о д у к ц и и с т е р о и д о в н а д п о чечниками.

Метопироновый тест заключается в пероральном введении 750 мг вещества каждые 4 ч в течение суток и сравнении скорости экскреции 17-гидроксистероидов и/или уровня 11 -дезоксикортизола в плазме до и после введения. У здорового человека базальная эк скреция 17-гидроксистероидов повышается по крайней мере в 2 раза;

уровень 11 • дезокси кортизола в крови после введения метопирона должен превышать 10 мкг/дл (100 мкг/л).

Если пациент получает экзогенные глюкокортикоиды или вещества, ускоряющие метабо лизм метопирона (например, фенитоин), результаты метопиронового теста неточно отра жают резервы АКТГ.

Непосредственную и избирательную стимуляцию кортикотрофов гипофиза можно осуществить с помощью применяемого в научно-исследовательских целях соединения — кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Одномоментная инъекция овечьего КРГв дозе 1 мкг/кг массы тела у здорового человека через 60—180 мин стимулирует секрецию АКТГ и бета-эндорфина. Однако величина реакции АКТГ оказывается меньшей, чем в ходе ин сулинотолерантного теста. Это свидетельствует о том, что в стрессорном повышении сек реции АКТГ принимают участие и дополнительные факторы (вазопрессин).



Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.