авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 ||

«МОНОГРАФИЯ ПО ПРЕПАРАТУ МОНОГРАФИЯ ПО ПРЕПАРАТУ ПУЛЬМОЗИМ® Содержание 1 КратКая хараКтеристиКа препарата 3 МуКовисцидоз ...»

-- [ Страница 2 ] --

В ходе двойного слепого исследования смерть по причине нежелательных явлений наступала одинаково часто в группах плацебо (1%) и ПУЛЬМОЗИМА® (1%). У не скольких пациентов возникли нежелательные явления, приведшие к окончатель ной отмене исследуемого препарата;

частота отмены лечения в группе плацебо (2%) и ПУЛЬМОЗИМА (3%) была схожа. Тяжелые или угрожающие жизни нежелательные явления, возможно или вероятно связанные с исследуемым препаратом, возникли у 12% получавших плацебо и 14% получавших ПУЛЬМОЗИМ®, а серьезные нежела тельные явления отмечены у 43% получавших плацебо и 34% получавших ПУЛЬМО ЗИМ® [49]. В ходе 6 месячного НРП зарегистрировано 11 смертей (4 пациента ранее получали плацебо и 7 — ПУЛЬМОЗИМ® во время двойного слепого исследования).

Однако ни одну смерть не признали возможно или вероятно связанной с введением ПУЛЬМОЗИМА® [49].

Длительные исследования Анализ через 24 месяца у пациентов, исходно вступивших в исследования III фазы, показал сохранение хорошей переносимости ПУЛЬМОЗИМА®. Отмеченные нежела тельные явления, связанные с ПУЛЬМОЗИМОМ®, были слабо выраженными, а их частота снижалась на протяжении 24-месячного периода лечения. Продолжение вве дения ПУЛЬМОЗИМА® не сопровождалось учащением респираторных осложнений МВ;

при длительной экспозиции не было никаких признаков острой реактивности дыхательных путей [49, 53].

Клинический и лабораторный мониторинг 7.1.2. Обнаружение сывороточной рчДНазы Наличие рчДНазы в сыворотке до лечения и любое повышение ее уровня после ле чения определяли с помощью теста с захватом антител. Концентрацию рчДНазы в сыворотке количественно измеряли в различных временных точках после введения рчДНазы во время плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы;

признаков значимого накопления рчДНазы при длительном введении не было (таб лица 11) [49].

Обнаружение антител к рчДНазе Антитела к рчДНазе выявляли методом радиоиммунопреципитации. У большин ства пациентов, получавших ПУЛЬМОЗИМ®, антитела к рчДНазе не появлялись, они были измерены лишь у 3–4% пациентов. Антитела IgE не были найдены ни у кого из пациентов [48].

Во время краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных клинических исследова ний проводили обычные лабораторные исследования сыворотки и цельной крови пациентов. Во время этих исследований не было выявлено патологических измене ний, вызванных ПУЛЬМОЗИМОМ® [49].

Вопросы переносимости 7.1.2. Чувствительность дыхательных путей Неспецифическая чувствительность (а) Неспецифическую чувствительность изучали путем сравнения показателей функции легких до и через 30 минут после первого введения замаскированного препарата или плацебо.

В исследовании II фазы, проведенном в США, было показано, что через 30 минут после первого введения у небольшого числа пациентов (около 7%) отмечалось более чем 10%-ное снижение исходных ОФВ1 или ФЖЕЛ [46]. Частота этих изменений не была связана с дозой ПУЛЬМОЗИМА® (рисунок 16). В исследовании с участием более тяжелых пациентов (ФЖЕЛ 40% от должного значения), у которых первое введение ПУЛЬМОЗИМА® выполняли в стационаре под наблюдением врача с измерением по казателей функции легких до и через 2 часа после первого и третьего введения паде ния ОФВ1 или ФЖЕЛ более чем на 20% не наблюдалось [49].

Таблица 11. Концентрация рчДНазы в сыворотке во время длительного применения в исследованиях III фазы (среднее ± SE, нг/мл).

День ПУЛЬМОЗИМ® ПУЛЬМОЗИМ® исследования Плацебо 2,5 мг 1 р/сут 2,5 мг 2 р/сут Исходный уровень 3,6 ± 0,1 3,7 ± 0,2 3,5 ± 0, (n = 310) (n = 311) (n = 310) День 29 0,2 ± 0,1 0,3 ± 0,1 0,4 ± 0, (изменение по сравнению (n = 307) (n = 309) (n = 308) с исходным уровнем) День 85 0,3 ± 0,2 0,2 ± 0,2 0,2 ± 0, (изменение по сравнению (n = 304) (n = 307) (n = 300) с исходным уровнем) День 169 0,6 ± 0,2 0,3 ± 0,2 0,3 ± 0, (изменение по сравнению (n = 283) (n = 280) (n = 281) с исходным уровнем) 1 р/сут — 1 раз в сутки, 2 р/сут — 2 раза в сутки.

Аллергическая чувствительность (б) Аллергическую чувствительность изучали после предшествующего лечения ПУЛЬ МОЗИМОМ® путем сравнения показателей функции легких до и после открытого возобновления приема препарата после двойного слепого периода.

Показатели функции легких измеряли до и через 30 минут после возобновления введения ПУЛЬМОЗИМА® в дозе 10 мг или плацебо на 28-й день (период лечения завершался на 10-й день) [49]. При возобновлении введения препарата внезапное снижение ОФВ1 или ФЖЕЛ наблюдалась редко. На отмеченное снижение значений показателей функции легких не влияла рандомизация на получение ПУЛЬМОЗИМА® или доза, которую пациент получал в предыдущем двойном слепом периоде. Суще ственное падение ФЖЕЛ (46%) в ответ на открытое введение препарата наблюдалось у одного пациента, получавшего плацебо в двойном слепом периоде. Этог пациент был госпитализирован для парентеральной терапии по поводу ИДП.

Результаты этого исследования, проведенного в США. были подтверждены следую щим исследованием, проведенным в Великобритании. В этом исследовании не на блюдалось различий между группами плацебо и ПУЛЬМОЗИМА® в отношении чис ла пациентов со снижением ОФВ1 более чем на 10%, в 1-й день исследования;

при этом снижение ФЖЕЛ более чем на 10% отмечалось у 8 из 36 пациентов в группе ПУЛЬМОЗИМА® и лишь у 4 из 35 в группе плацебо. Эти данные, однако, не были расценены как имеющие существенное значение, и все пациенты продолжили полу чать исследуемый препарат [49]. На аллергическую чувствительность не повлияло предыдущее лечение плацебо или ПУЛЬМОЗИМОМ®. Число пациентов со снижени ем ОФВ1 или ФЖЕЛ более чем на 10% после возобновления введения на 28-й день в двух группах было сопоставимо [49].

Аллергическую чувствительность также изучали в исследовании IIb фазы, которое отличалось от других тем, что ПУЛЬМОЗИМ® вводили и длительно (24 недели), и по прерывистой схеме (две недели терапия, две недели перерыв). Если у пациента по являлись антитела к рчДНазе, препарат вводили под наблюдением, которое продол жалось до 4 часов после введения ПУЛЬМОЗИМА® [49]. Антитела были обнаружены у 15 из 160 пациентов, из них 12 пациентам ПУЛЬМОЗИМ® вводили под наблюде Проценты * Доза ПУЛЬМОЗИМА® (2 р/сут) * Процент пациентов, у которых функция легких снизилась более чем на 10% после первой дозы в первый день исследования Источник: Экспертный отчет Рисунок 16. Неспецифическая чувствительность к ПУЛЬМОЗИМУ®.

нием. Не было отмечено признаков лекарственной аллергии или анафилаксии. При возобновлении введения исследование функции легких проводили через короткие интервалы. Ни у кого из пациентов ОФВ1 или ФЖЕЛ после возобновления введения не снижались более чем на 10% и всем пациентам возобновили прерывистую схему введения согласно плану.

Таким образом, нет данных о том, что ПУЛЬМОЗИМ® вызывает клинически значи мый бронхоспазм у пациентов, получающих препарат впервые, ранее получавших ПУЛЬМОЗИМ® или у пациентов с антителами к рчДНазе.

Иммуногенность Образование антител к рчДНазе наблюдалось нечасто и антитела персистировали у очень небольшого числа пациентов (таблица 12) [49]. Ни у кого из пациентов не образовалось антител IgE к рчДНазе. Антитела IgG или IgM образовались у 3% паци ентов, получавших ПУЛЬМОЗИМ® 1 р/сут и у 4% получавших препарат 2 р/сут. Все пациенты, у которых появились антитела к рчДНазе в клиническом исследовании IIb фазы с прерывистым введением, повторно получали препарат под наблюдением, и ни у кого из них не возникло анафилаксии или альвеолита, наблюдавшихся в докли нических исследованиях токсичности на приматах. Это говорит о том, что наличие антител к рчДНазе не повышает риск иммунного ответа у пациента вследствие те рапии ПУЛЬМОЗИМОМ®. Следовательно, наличие антител к рчДНазе не оказывает существенного влияния на профиль безопасности ПУЛЬМОЗИМА®.

Таблица 12. Пациенты с наличием антител к рчДНазе в сыворотке при последнем из мерении в рамках исследования.

ПУЛЬМОЗИМ® ПУЛЬМОЗИМ® 2,5 мг 2,5 мг 10 мг 2 р/сут Все Плацебо 1 р/сут 2 р/сут С перерывами ПУЛЬМОЗИМ® (n = 325) (n = 322) (n = 321) (n = 160) (n = 803) Число пациентов 1 8 12 7 с наличием антител (%) (0,3) (2,5) (3,7) (4,4) (3,4) 1 р/сут — 1 раз в сутки, 2 р/сут — 2 раза в сутки.

7.2 пострегистрационные исследования С момента получения одобрения (регистрации) был выполнен ряд исследований для оценки эффективности ПУЛЬМОЗИМА® у особых подгрупп пациентов с МВ и по лучения дополнительных данных по безопасности и эффективности при длительной терапии. Эти исследования представлены в таблице 13 [61, 62, 64, 70, 71].

Таблица 13. Дизайн пострегистрационных исследований.

Количество про- Параметры Дизайн анализированных Продолжи- Группы оценки исследования пациентов тельность лечения эффективности Ссылка Исследование системы 749 пациентов 14 дней ПУЛЬМОЗИМ® ОФВ1, ФЖЕЛ доставки аэрозоля в возрасте 5 лет, 2,5 мг 1 р/сут и СОС25– Рандомизированное с ФЖЕЛ 70% Открытое от должного Многоцентровое значения Рандомизированное 474 пациента 96 недель ПУЛЬМОЗИМ® ОФВ1, ФЖЕЛ Двойное слепое в возрасте 2,5 мг 1 р/сут и СОС25– Плацебо-контролируемое 6–10 лет, Плацебо Риск первого легоч Многоцентровое с ФЖЕЛ 70% ного обострения.

от должного Перцентиль распре значения деления массы тела по возрасту. Рентге нологический индекс по шкале Брасфильда (Brasfield) Фаза IIIb 974 пациента 12 недель ПУЛЬМОЗИМ® ОФВ1 и ФЖЕЛ Не рандомизированное с ФЖЕЛ 40–70% 2,5 мг 1 р/сут Число (%) пациен Открытое от должного тов с легочным(и) Многоцентровое значения обострением(ями) Рандомизированное 70 пациентов 14 дней ПУЛЬМОЗИМ® ОФВ1 и ФЖЕЛ Двойное слепое с ФЖЕЛ 40% и 6-месячный 2,5 мг 2р/сут Плацебо-контролируемое от должного открытый Многоцентровое значения расширенный Открытый расширенный период период Рандомизированное 320 пациентов 12 недель ПУЛЬМОЗИМ® ОФВ1 и ФЖЕЛ Двойное слепое с ФЖЕЛ 40% 2,5 мг 1 р/сут Время до первого Плацебо-контролируемое от должного Плацебо легочного обострения.

Многоцентровое значения Осложнения МВ и качество жизни при МВ 1 р/сут — 1 раз в сутки, 2 р/сут — 2 раза в сутки 7.2.1 пациенты с ранней стадией заболевания легких Сравнение аэрозольных устройств у пациентов с ранней стадией заболевания 7.2.1. В краткосрочном исследовании сравнивали эффективность и безопасность реко мендованной дозы ПУЛЬМОЗИМА® у пациентов с нарушением легочной функции легкой степени при использовании двух аэрозольных устройств с различными ха рактеристиками in vitro. Небулайзер SideStream и компрессор MobilAire образуют значительно меньшие капли аэрозоля, чем обычный небулайзер Hudson T Updraft и компрессор PulmoAide (массомедианный аэродинамический диаметр частиц (MMAД) составляет соответственно 2,1 и 4,9 микрон). Высказывалось предположе ние о том, что меньший размер капель обеспечивает более широкое распределение ПУЛЬМОЗИМА® в мелких периферических дыхательных путях, а значит и повысит эффективность в этой группе пациентов. Сравнительная характеристика двух си стем небулайзеров/компрессоров in vitro приведена в таблице 14 [70].

Таблица 14. Характеристика аэрозольных устройств in vitro.

Система небулайзера/компрессора Характеристики доставки и распределение размера частиц аэрозоля Hudson T/PulmoAide SideStream/MobilAire Эффективность (%)* 46,4 36, Вдыхаемая фракция (%)* 50,5 83, Доставка (%)* 23,4 30, Время распыления (мин:с)* 9:12 1: Массомедианный аэродинамический диаметр 4,9 ± 0,5 2,1 ± 0, частиц в нм (± SD) Геометрическое стандартное отклонение (± SD) 2,48 ± 0,20 1,91 ± 0, * Средние значения Таблица 15. Исходные демографические данные и показатели функции легких в группах лечения.

Hudson T/PulmoAide SideStream/MobilAire Всего Показатель (n = 379) (n = 370) (n = 749) Возрастной диапазон (годы)* 13,9 (5–57) 13,5 (5–44) 13,7 (5–57) Мужчины (%) 54 53 53, ОФВ1 (% от должного)* 88,8 87,4 88, ФЖЕЛ (% от должного значения)* 99,0 97,4 98, СОС25–75 (% от должного значения)* 70,7 69,1 69, * Средние значения Исходные демографические данные пациентов, рандомизированных в две группы лечения, были сходными (таблица 15) [70]. Несмотря на широкий возрастной диа пазон у пациентов отмечалась сохранная функция легких.

После 14 дней терапии ПУЛЬМОЗИМОМ® по 2,5 мг 1 р/сут отмечено достоверное улучшение всех исходных спирометрических показателей при использовании обоих устройств для ингаляции. Гипотеза о лучшей эффективности при меньшем размере капель была подтверждена для ФЖЕЛ, но не для СОС25–75. Для ОФВ1 выявлена тенден ция (p = 0,06) в пользу капель меньшего размера. В этом исследовании возможность выявить достоверное различие между видами лечения зависела от межиндивидуаль ной вариабельности конкретных показателей функции легких (таблица 16) [70].

Частота нежелательных явлений за 2-недельный период исследования между груп пами лечения не различалась.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что система небулайзера/компрес сора, образующая частицы меньшего размера, улучшает доставку препарата в ниж ние дыхательные пути. Другая особенность системы SideStream/MobilAire — корот кое время доставки, что может улучшить комплаентность.

Таблица 16. Среднее улучшение (%) исходных показателей на 14-й день по группам применяемых небулайзеров.

Группа небулайзера Hudson T/PulmoAide SideStream/MobilAire Показатель ФВД Значение р (n=379) SD (n=370) SD ОФВ1 +2,5%* 13,5 +4,3%* 12,8 0, ЖЕЛ +1,2%* 9,4 +2,6%* 8,9 0, СОС25–75 +9,9%* 37,0 +11,6%* 36,7 НЗ *р 0,05 по сравнению с исходным уровнем Это исследование также впервые показало существенное и статистически достовер ное улучшение СОС25–75 у пациентов с нарушением легочной функции легкой степе ни, которые получали ПУЛЬМОЗИМ®.

Исследование ПУЛЬМОЗИМА при раннем назначении терапии (Pulmozyme Early 7.2.1. Intervention Trial, PEIT) PEIT — двухлетнее рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, которое было проведено в 12 странах с участием 49 центров (рисунок 17) для оценки того, действительно ли терапия ПУЛЬМОЗИМОМ® сохраняет функ цию легких и снижает число обострений со стороны дыхательных путей у молодых пациентов с ранней стадией болезни легких при МВ [71].

Рисунок 17. Страны-участницы исследования PEIT [71].

Исследование проводилось с целью подтвердить предположение о том, что пациен ты с ранней стадией заболевания и подтвержденным воспалительным процессом и наличием ДНК в дыхательных путях, которые входили в более крупные популя ции пациентов с МВ в ранних клинических исследованиях, действительно получают пользу от длительного лечения ПУЛЬМОЗИМОМ®. В связи с имеющейся тенден цией лечить молодых пациентов с ранней стадией заболевания преимущественно по мере возникновения симптоматики, представляется единственная возможность выполнить новое пострегистрационное плацебо-контролируемое исследование по изучению долгосрочной эффективности и безопасности ПУЛЬМОЗИМА® с участи ем таких пациентов.

В это исследование были включены пациенты в возрасте 6–10 лет с незначительными нарушениями функции легких (ФЖЕЛ 70% от должного значения), которые могли выполнить воспроизводимые тесты функции легких. Критериями исключения из ис следования были госпитализации по поводу осложнений МВ в течение предыдущих 2 месяцев или использование ПУЛЬМОЗИМА® в течение предыдущих 6 месяцев.

После первичного скринингового визита на двух визитах до лечения измеряли ис ходные показатели функции легких и собирали медицинский анамнез. Во время вто рого исходного визита пациентов рандомизировали в группы терапии ПУЛЬМОЗИ МОМ® по 2,5 мг 1 р/сут или соответствующим контрольным раствором (плацебо), которые вводили с помощью небулайзера SideStream и компрессора PortaNeb. При рандомизации выполняли стратификацию по центру с использованием блочного дизайна и компьютерной последовательности распределения. Лечение назначали централизованно в рандомизационном центре, который не принимал никакого ино го участия в исследовании.

Участники исследования Рандомизировано Плацебо Пульмозим 235 Получили Получили лечение лечение 234 Прекратили Завершили Прекратили Завершили лечение лечение лечение лечение 30 204 30 Рисунок 18. Распределение пациентов-участников исследования PEIT [71].

Оценочные визиты во время лечения проводили на 4-й и 12-й неделе и далее каждые 12 недель до 96-й недели. На каждом визите проводили функциональные легочные теств [ОФВ1, ФЖЕЛ, СОС25–75 и МОС50 (максимальная оъемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ)], измеряли рост и массу тела, регистрировали частоту нежела тельных явлений и легочных обострений, а также учитывали сопутствующую тера пию. Сопутствующие препараты назначали по решению лечащего врача. В центрах в Канаде, Ирландии, Израиле, Испании и США определяли рентгенологический ин декс по шкале Брасфилда (Brasfield) по рентгенограммам, выполненным до и после исследования.

Из 474 рандомизированных пациентов четверо прекратили участие до начала введе ния исследуемого препарата (1 из группы плацебо и 3 из группы ПУЛЬМОЗИМА®).

Еще по 30 пациентов из каждой группы прекратили участие во время 96 недель ис следования, всего осталось 410 пациентов (87%), завершивших исследование (рису нок 18). Пять из этих пациентов прекратили участие из-за развития нежелательного явления: 4 из группы ПУЛЬМОЗИМА® (1 случай крапивницы, 3 легочных обостре ния) и 1 из группы плацебо (фарингит/изменение голоса).

Исходные характеристики в двух группах лечения были одинаковыми. В частности, и ОФВ1 и ФЖЕЛ были около 100% от должного значения, а СОС25–75 и МОС50 были на нижней границе диапазона нормальных значений. Однако в этой молодой груп пе имелись некоторые типичные признаки и симптомы МВ, в частности утолщение концевых фаланг пальцев (симптом «барабанных палочек») отмечалось у трети па циентов (таблица 17) [71].

В отличие от предыдущих исследований ответ со стороны функции легких опреде ляли в виде абсолютного изменения в % от должного значения каждого из исходных показателей функции внешнего дыхания следующим образом:

Показатель ФВД (% от должного значения) во время терапии минус Исходный показатель ФВД (% от должного значения) Следует отметить, что если исходные значения показателей ФВД составляют около 100% от должного (как в этом исследовании), то абсолютное изменение показате ля функции легких приближается к процентному изменению исходного показателя функции легких (см. стр. 21). Однако результаты этого исследования нельзя непо средственно сравнивать с результатами, полученными в исследованиях других по пуляций пациентов, в которых регистрировали процентное изменение исходного показателя функции легких (% от должного значения).

Таблица 17. Исходные характеристики исследуемой популяции пациентов [71].

Дорназа альфа Плацебо Характеристика (N=239) (N=235) 8,3 (1,4) 8,4 (1,5) Возраст (лет) Пол (число мужчин/женщин) 126/113 121/ Функция легких ФЖЕЛ (% от должного значения) 103 (12) 102 (12) ОФВ1 (% от должного значения) 96 (15) 95 (16) СОС25–75 (% от должного значения) 85 (29) 85 (31) МОС (% от должного значения) 87 (29) 87 (30) Перцентиль возрастного распределения массы тела (%) 47 (28) 43 (28) Респираторные признаки/симптомы (% пациентов) Симптомы гиперреактивности бронхов/астмы 38 Утолщение концевых фаланг пальцев 32 Ежедневное выделение мокроты 12 Кровохарканье 0,4 Если не указано иное, приведены средние значения (SD).

Для учета любого возможного влияния на результаты исследования пациентов, вы бывших по причине относительно плохого исхода терапии или возможного дисба ланса между группами лечения все имеющиеся данные были обработаны с исполь зованием статистической модели повторных измерений, в которой изучено среднее изменение исходных показателей в каждой временной точке с неструктурированной поправкой для ковариат. Учитывали следующие ковариаты: исходный ОФВ1, 4 ка тегории перцентильного распределения массы тела по возрасту, возраст и пол. Для каждого результирующего показателя была получена окончательная модель, содер жащая лишь статистически значимую(ые) ковариату(ы).

Функция легких оФв Результаты ОФВ1 показаны на рисунке 19, как для необработанных данных, так и после обработки в модели повторных измерений. Для всех результирующих пока зателей функции легких единственной ковариатой, оставшейся в модели по причине статистической значимости, был исходный ОФВ1.

Подгонка данных к модели явно не оказывает существенного влияния на результа ты. Это обусловлено большой долей пациентов, завершивших исследование, и сход ством исходных характеристик пациентов в каждой группе.

Среднее изменение ОФВ1 Среднее изменение ОФВ (% от должного значения) (% от должного значения, модель) ПУЛЬМОЗИМ® ПУЛЬМОЗИМ® от исходного уровня ± SE от исходного уровня ± SE Среднее изменение Среднее изменение Неделя Неделя Рисунок 19. Результаты ОФВ1 [49, 71].

Улучшение ОФВ1 было заметным в группе ПУЛЬМОЗИМА®, начиная с 12-й недели, и вернулось к исходному к концу периода лечения. С другой стороны, состояние па циентов из группы плацебо к концу периода лечения ухудшилось. Различие между группами на 96-й неделе было достоверным, 3,2 ± 1,2% от должного значения [71].

В предыдущих исследованиях при МВ в качестве критерия эффективности исполь зовали относительное изменение ОФВ1. Однако относительное изменение на 12% у пациента с ОФВ1 равным 50% от должного значения соответствует абсолютному изменению на 6% от должного. Фактически, относительное изменение на 5,7%, уста новленное в недавнем исследовании ингаляционного тобрамицина [12], соответству ет абсолютным изменениям значения примерно на 3,5% от должного значения [71].

Результаты PEIT также согласуются с результатами исследования по сравнению не булайзеров, выполненного у пациентов с ФЖЕЛ 85% от должного значения [70]. Как и ожидалось у пациентов с исходной функцией легких около 100% от должного значения, среднее относительное изменение 2,5–4,3% у пациентов, получавших ПУЛЬМОЗИМ® с помощью двух различных аэрозольных устройств на протяжении 14 дней, в целом схо же с абсолютной разницей 3,2% от должного между группами лечения и плацебо после 2 лет наблюдения в текущем исследовании.

У пациентов в исследовании РEIT достоверное улучшение ОФВ1 было достигнуто несмотря на то, что исходный ОФВ1 в группе ПУЛЬМОЗИМА® составлял 96% от должного значения, и едва ли можно было ждать его значительного улучшения на фоне лечения.

сос25–75 и Мос Хотя наиболее часто определяемые показатели функции легких ОФВ1 и ФЖЕЛ хо рошо отражают обструкцию крупных дыхательных путей, они недостаточно чув ствительны к обструкции мелких дыхательных путей. Считается, что в патогенезе заболеваний легких при МВ обструкция на ранних стадиях возникает в мелких ды хательных путях, постепенно распространяясь на крупные по мере прогрессирова ния заболевания.

СОС25–75 и МОС более чувствительны к обструкции мелких дыхательных путей, и в популяции пациентов PEIT их значения были на нижней границе нормы.

Как показано на рисунке 20, повышение и СОС25–75, и МОС (которые чаще измеряли в Европе) было заметно в группе ПУЛЬМОЗИМА® к 12-й неделе и сохранялось на протяжении периода исследования. Значения в группе плацебо снижались во время исследования и через 96 недель преимущество в группе ПУЛЬМОЗИМА® составило около 8% от должных значений для обоих показателей.

Среднее изменение СОС25–75 Среднее изменение МОС (% от должного значения, модель) (% от должного значения, модель) ПУЛЬМОЗИМ® ПУЛЬМОЗИМ® от исходного уровня ± SE от исходного уровня ± SE Среднее изменение Среднее изменение Неделя Неделя Рисунок 20. Результаты СОС25–75 и МОС50 [49, 71].

Эти результаты подтверждают данные исследования по сравнению устройств доставки аэрозоля у пациентов с легким течением заболевания [70] о том, что периферические дыхательные пути могут отреагировать даже лучше ОФВ1 в этой популяции пациентов.

Фжел Как и ожидалось при среднем исходном значении более 100% от должного, терапия ПУЛЬМОЗИМОМ® не улучшила ФЖЕЛ в популяции пациентов PEIT и значения в обеих группах снижались одинаково в ходе исследования (рисунок 21).

Среднее изменение ФЖЕЛ (% от должного значения, модель) ПУЛЬМОЗИМ® от исходного уровня ± SE Среднее изменение Неделя Рисунок 21. Результаты ФЖЕЛ [49].

группа плацебо Неожиданным во время этого исследования оказалось то, что показатели функции легких не имели линейной зависимости от времени в группе плацебо. Значения ОФВ и показателей функции периферических дыхательных путей имели тенденцию к ро сту в первый год после первоначального снижения на ранних этапах исследования с последующим падением. По этой причине нельзя было провести прямую линию через все временные точки исследования и рассчитать годовую скорость снижения функции легких.

Причина такого результата неизвестна, но это не связано с сезонным характером обо стрений заболевания. Возможное объяснение этой аномалии состоит в том, что па циенты с болезнью легких при МВ на столь ранней стадии могут не посещать своих врачей регулярно каждые три месяца. При соблюдении протокола этого исследования пациенты в группе активного лечения и плацебо могли получить пользу от более ча стых посещений клиники и более тщательного наблюдения за своим состоянием здо ровья [71]. Однако это объяснение не объясняет различий между видами лечения.

Вторая явная аномалия не является реальной, а обусловлена алгоритмом расчета % от должных величин ОФВ1: снижение функции легких в группе плацебо в этом ис следовании (3,2% от должного за 2 года) меньше ожидаемого (по литературным данным) в этой возрастной группе. В этом исследовании использовали референс ные уравнения из длительного исследования Harvard Six Cities Study [72] вместо бо лее привычных, но менее современных кросс-секционных уравнений Knudsen [73].

Применив уравнения Knudsen к данным исследования PEIT, получили, что ОФВ в группе плацебо снижается от исходного уровня на 4,9% от должного значения, а в группе ПУЛЬМОЗИМА® ОФВ1 возрастает на 1,9% от должного значения за 2 года.

Хотя изменения от исходного уровня различаются в зависимости от использованных уравнений, преимущество лечения около 3% от должного значения за 2 года остается неизменным [71].

Обострения заболеваний дыхательных путей В рамках данного исследования критерием обострения заболеваний дыхательных путей считали использование внутривенных антибиотиков для лечения возник ших дыхательных симптомов. Таким образом, зарегистрированные здесь явления сопряжены с довольно сильным снижением качества жизни пациентов с ранними стадиями легочных заболеваний при МВ. При недавнем анализе данных регистра пациентов с МВ в США был сделан вывод о том, что каждое острое ухудшение пато логического процесса в легких также оказывает выраженное негативное влияние на показатель 5-летней выживаемости, эквивалентный снижению ОФВ1 в % от должно го значения на 12% [74].

Общее число обострений, отмеченных в ходе этого исследования, в группе ПУЛЬ МОЗИМА® было приблизительно на треть меньше, чем в группе плацебо, как и количество пациентов, у которых эти обострения возникли. У 40 пациентов в группе ПУЛЬМОЗИМА® возникло 62 обострения по сравнению с 56 пациентами и 92 обострениями в группе плацебо. При использовании модели пропорционально го риска по Cox, относительный риск первого обострения в группе ПУЛЬМОЗИМА® составил 0,66 (95%-ный ДИ 0,44–1,00, p = 0,048), что говорит о статистически до стоверном снижении риска обострений на 34% при активном лечении (таблица 18) [71]. Поскольку ни одна из возможных ковариат не была статистически достоверной в модели пропорционального риска по Cox, в анализ они включены не были.

Таблица 18. Обострения патологического процесса в легких [71].

ПУЛЬМОЗИМ® Плацебо Показатель (N=237) (N=235) 62 Количество обострений Количество (%) пациентов, у которых имело 40 (17) 56 (24) место одно или несколько обострений Относительный риск (vs плацебо) 0,66 95%-ный доверительный интервал 0,44–1,00 Значение p 0,048 Время до первого обострения рассчитывали по кривым выживаемости Каплана Майера (Kaplan-Meier) (рисунок 22), отображающим процентную долю пациентов в каждой группе без обострений патологического процесса в легких за время иссле дования. Возникновение каждого первого обострения у пациента из любой группы лечения отображается на графике снижением процента пациентов без обострений («выжившие»).

Как показывает постепенное расхождение кривых, профилактика обострений вид на на протяжении всех 96 недель исследования. Действительно, из 92 обострений у 56 пациентов в группе плацебо, 47 случаев возникло в первые 48 недель исследова ния и 45 — в последние 48 недель. Для сравнения, 62 обострения (28 в первые 48 не дель и 34 после 48-й недели) возникли у 40 пациентов группы ПУЛЬМОЗИМА® [71].

Была предпринята попытка уточнить, действительно ли ответ пациента на ПУЛЬ МОЗИМ® (по ОФВ1) позволяет прогнозировать ответ в виде снижения риска обо стрений;

для этого выполнили поисковый анализ с распределение пациентов, полу чавших ПУЛЬМОЗИМ®, по группам в зависимости от увеличения или отсутствия увеличения ОФВ1 на 3% (примерное изменение медианы) на 4-й неделе терапии.

У 24% пациентов из группы плацебо возникли обострения во время исследования, в то время как у пациентов получавших ПУЛЬМОЗИМ®, с улучшением ОФВ1 3% заболеваний дыхательных путей (%) Доля пациентов без обострений Дорназа Альфа 70 Плацебо 0 12 24 36 48 60 72 84 Неделя Рисунок 22. Кривые выживаемости Каплана-Майера (Kaplan-Meier) для обострений заболева ний дыхательных путей во время исследования PEIT [71].

на 4-й неделе обострение во время исследования возникло у 16% и у 19% пациентов без столь выраженного улучшения ОФВ1. Таким образом, ответ функции легких (по ОФВ1) не позволяет прогнозировать, у каких пациентов будет меньше обострений при лечении ПУЛЬМОЗИМОМ® [71].

Медиана времени до первого обострения — также потенциальный критерий эффек тивности при использовании кривых Каплана-Майера (Kaplan-Meier). Вместе с тем, на рисунке 22 видно, что менее чем у 50% пациентов из популяции PEIT возникло обострение за 2-летний период исследования, поэтому медиана времени до первого обострения (время, за которое обострение возникает у 50% пациентов) рассчитать нельзя. Следовательно, относительный риск обострения в этом исследовании — луч ший показатель эффективности.

Эти результаты подтверждают, что даже молодые пациенты с МВ с ранними ста диями заболеваний легких получают пользу от снижения относительного риска обострений примерно на 30%, что наблюдалось в регистрационном исследовании III фазы [48].

Перцентиль возрастного распределения массы тела Во время каждого визита в рамках исследования рассчитывали перцентили возраст ного распределения массы тела по стандартным значениям, опубликованным Наци ональным центром по медицинской статистике США (US National Center for Health Statistics). Рассчитывали изменения этого показателя по сравнению с исходным уровнем аналогично функции легких, с использованием модели для повторных из мерений. В этом случае исходный перцентиль возрастного распределения массы тела был статистически достоверной ковариатой и остался в модели.

Перцентиль возрастного распределения массы тела снижался от исходного уровня к концу исследования в обеих группах лечения (среднее изменение –3,7% ± 0,8% и –3,5% ± 0,8% в группах ПУЛЬМОЗИМА® и плацебо соответственно). Статистиче ски достоверных различий между группами не выявлено [71].

Рентгенологический индекс по шкале Брасфилда (Brasfield) Рентгенологические индексы по шкале Брасфильда (Brasfield) по рентгенограммам органов грудной клетки, выполненным в начале и конце исследования, были оце нены у 153 пациентов, получавших ПУЛЬМОЗИМ®, и у 145 получавших плацебо.

Средние исходные индексы были высокими (21,5 ± 1,8 и 21,2 ± 2,0 соответственно) и достоверно не изменились к концу исследования. Среднее изменение составило –0,2 ± 2,2 в группе ПУЛЬМОЗИМА® и 0 ± 2,4 в группе плацебо.

Сопутствующая терапия Сопутствующие препараты назначал лечащий врач;

их регистрировали при каждом визите.

Частота использования препаратов по поводу болезней дыхательных путей на лю бом этапе исследования, показана на рисунке 23 [49]. Как и ожидалось, несколько сниженная частота отмечена в отдельных временных точках, соответствующих ис ходному и заключительному визитам (таблица 19).

Частота (%) Ингаля- Ингаля- Перо- Перораль- Ингаля ционные ционные ральные ные анти- ционные бронхоли- кортико- антибиотики биотики (не антибио тики стероиды (хинолоны) хинолоны) тики Рисунок 23. Частота использования препаратов по поводу болезней дыхательных путей на любом этапе за 96-недельный период исследования [49].

Таблица 19. Использование сопутствующих препаратов по поводу дыхательных рас стройств на исходном уровне и в конце исследования [71].

ПУЛЬМОЗИМ® Плацебо Исходный Конец Исходный Конец визит исследования визит исследования (N=237) (N=237) (N=234)* (N=235) Значение р Ингаляционные бронхолитики 60 66 67 0, Ингаляционные кортикостероиды 21 27 28 34 0, Пероральные хинолоновые 3 5 5 6 0, антибиотики Пероральные не хинолоновые 23 27 29 32 0, антибиотики Ингаляционные антибиотики 12 17 16 21 0, * Один пациент на исходном визите не получал сопутствующей терапии.

Цифры — это процент пациентов, принимавших сопутствующую терапию на ис ходном и на последнем визитах периода лечения. Для выбывших из исследования пациентов использовали информацию последнего визита, на который явился паци ент. Значения р относятся к сравнению между группами плацебо и ПУЛЬМОЗИМА® в отношении изменений от исходного уровня до конца исследования.

Использование сопутствующих препаратов на исходном уровне было одинаковым, кроме того, что больше пациентов из группы плацебо использовали ингаляционные бронхолитики (p=0,049, критерий хи-квадрат Пирсона). Чтобы определить наличие системных различий между группами в приеме этих препаратов во время исследо вания, использовали модель многократных измерений для бинарных исходов с це лью сравнения изменений приема от исходного уровня до конца исследования. Хотя в обеих группах в конце 2-летнего периода отмечен рост приема сопутствующих препаратов по поводу дыхательных расстройств, статистически значимых различий между группами в этом отношении не было [71].

Эти результаты подтверждают, что улучшение исходов в группе ПУЛЬМОЗИМА® по сравнению с группой плацебо нельзя отнести на счет увеличения приема сопут ствующих препаратов по поводу дыхательных нарушений.

Безопасность Поскольку профиль нежелательных явлений для ПУЛЬМОЗИМА® хорошо известен, за теми нежелательными явлениями, которые в предыдущих плацебо-контролируемых ис следованиях чаще возникали у пациентов, получавших ПУЛЬМОЗИМ®, специально на блюдали в исследовании PEIT, независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым препаратом. Другие несерьезные нежелательные явления в этом исследовании регистрировали только в том случае, если по мнению исследователя они могли иметь связь с исследуемым препаратом. В исследовании PEIT регистрировали все серьезные нежелательные явления, независимо от наличия или отсутствия подо зреваемой причинно-следственной связи с исследуемым препаратом [71].

Следует учесть, что для анализа безопасности, пациентов разделяли по фактически по лученному лечению. Четыре рандомизированных пациента не получали исследуемый препарат и были исключены из этого анализа. Три рандомизированных на получение плацебо пациента по ошибке на каком-то этапе исследования получили ПУЛЬМО ЗИМ®, поэтому их включили в другую группу только для оценки безопасности [49].

Как показано в таблице 20, из известных нежелательных реакций на ПУЛЬМОЗИМ, лишь сыпь возникала в этом исследовании в группе ПУЛЬМОЗИМА® на 3% чаще, чем в группе плацебо [71]. Для выявления нежелательных реакций на ПУЛЬМО ЗИМ® была взята частота, которая в двойных слепых исследованиях была на 3% больше, чем в группе плацебо [49].

Таблица 20. Количество пациентов с несерьезными нежелательными явлениями, под лежавшими специальному наблюдению в исследовании [71].

Проведенное лечение Нежелательные ПУЛЬМОЗИМ® Плацебо явления (N=239) (N=231) 8 (3,3%) 9 (3,9%) Боль в груди Конъюнктивит 6 (2,5%) 6 (2,6%) Ларингит 9 (3,8%) 7 (3,0%) Фарингит 29 (12,1%) 22 (9,5%) Сыпь 14 (5,9%) 3 (1,3%) Изменение голоса 26 (10,9%) 27 (11,7%) Другие несерьезные нежелательные явления возникали редко, примерно с одинако вой частотой в обеих группах лечения (таблица 21) [49].

Таблица 21. Количество пациентов с несерьезными нежелательными явлениями, вероят но связанными с исследуемым препаратом [49].

Проведенное лечение Нежелательные ПУЛЬМОЗИМ® Плацебо явления (N=239) (N=231) 0 1 (0,4%) Отек лица 0 1 (0,4%) Головная боль 0 1 (0,4%) Инфекция, грибковая 0 1 (0,4%) Сухость во рту 1 (0,4%) Головокружение 0 1 (0,4%) Астма 6 (2,5%) 5 (2,2 %) Усиление кашля 0 2 (0,9%) Нарушение со стороны легких 0 1 (0,4%) Пневмония 1 (0,4%) 2 (0,9%) Увеличение количества мокроты Таблица 22. Серьезные нежелательные явления независимо от подозреваемой причинно следственной связи с исследуемым препаратом [49].

Проведенное лечение Нежелательные ПУЛЬМОЗИМ® Плацебо явления (N=239) (N=231) 1 (0,4%) Случайная травма 2 (0,9%) 2 (0,8%) Астма 1 (0,4%) 1 (0,4%) Ателектаз 1 (0,4%) Колит 1 (0,4%) Запор 1 (0,4%) Сахарный диабет 1 (0,4%)a Эмфизема 1 (0,4%) Лихорадка 3 (1,3%) 1 (0,4%) Гастроэнтерит 0 1 (0,4%) Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта 0 1 (0,4%) Желудочно-кишечное кровотечение 0 1 (0,4%) Кровохарканье 1 (0,4%) Кровотечение 1 (0,4%) 1 (0,4%) Илеус 0 2 (0,9%) Инфекция 1 (0,4%) Инфекция, грибковая 4 (1,7%) 8 (3,5%) Кишечная непроходимость 0 1 (0,4%) Внутричерепная гипертензия 1 (0,4%) Лейкопения 37 (15,5%) 46 (19,9%) Заболевание легкихб 0 1 (0,4%) Снижение функции легких 2 (0,8%)в Новообразования 1 (0,4%)г Перикардиальный выпот 3 (1,3%) 4 (1,7%) Пневмония 1 (0,4%) Пневмоторакс 2 (0,8%) 1 (0,4%) Синусит 1 (0,4%) Инфекция мочевыводящих путей 1 (0,4%) Крапивница 1 (0,4%) Вирусная инфекция 0 1 (0,4%) Рвота Эмфизема средостения на рентгенограмме органов грудной клетки и подкожная эмфизема, признаны не свя a занными с исследуемым препаратом.

Заболевание легких включает пациентов, госпитализированных в результате обострения заболевания дыха б тельных путей.

Носовые полипы.

в Зарегистрировано на контрольной рентгенограмме органов грудной клетки и подтверждено при эхокардиогра г фии после последнего визита. Тампонада отсутствует. Лечение аспирином, разрешение в течение 1 месяца.

Признано отсутствие связи с исследуемым препаратом.

Серьезные нежелательные явления (СНЯ) у пациентов с МВ возникают довольно ча сто и обычно вызваны основным заболеванием. СНЯ, не характерные для больных МВ, внимательно отслеживались с целью выяснить возможную причинную связь с лечением исследуемым препаратом. Как и ожидалось, ни один пациент за время этого исследования не умер.

Общая частота СНЯ во время исследования PEIT была одинаковой в обеих груп пах лечения (таблица 22). Не было данных о том, что какие-то СНЯ чаще возникают у пациентов получавших ПУЛЬМОЗИМ®, несмотря не некоторые возможные подо зрения исследователей.

Следует учесть, что самый частый термин для СНЯ (заболевание легких) — вклю чает обострения заболеваний дыхательных путей, требующих лечения в больнице.

Эти обострения включены в соответствующий анализ эффективности.

Выводы Результаты исследования раннего назначения ПУЛЬМОЗИМА® демонстрируют, что у молодых пациентов с МВ и нарушением легочной функции легкой степени ПУЛЬ МОЗИМ® оказывает следующие благоприятные эффекты:

• тойкоеповышениеОФВ1 и особенно СОС25–75 и МОС, показателей наиболее точно с отражающих обструкцию мелких дыхательных путей [71];

• тойкоеснижениечислаобостренийзаболеванийдыхательныхпутейпримернона с треть [71], что также может влиять на отдаленный прогноз заболевания [74].

Эти результаты подтверждают целесообразность ранней и активной терапии у па циентов с муковисцидозом.

7.2.2 пациенты с умеренным поражением легких Для дальнейшего изучения долгосрочной безопасности и эффективности ПУЛЬ МОЗИМА® у пациентов с МВ и умеренным поражением легких было проведено международное открытое исследование IIIb фазы [61]. Пациенты старше пяти лет с подтвержденным диагнозом МВ и ФЖЕЛ 40–70% от должного значения получали ПУЛЬМОЗИМ® в дозе 2,5 мг один раз в сутки на протяжении трех месяцев.

Характеристика пациентов (a) В исследование было включено в общей сложности 974 пациента из 17 стран и признанных центров по лечению МВ. Возраст пациентов составил 5–49 лет;

47% па циентов были мужского пола. Средний исходный уровень ФЖЕЛ равнялся 55,9%, а средний ОФВ1 — 38,7%.

Результаты (б) Снижение частоты обострений ИДП было совершенно одинаковым у пациентов по лучавших ПУЛЬМОЗИМ® в исследовании IIIb фазы и в подгруппе пациентов полу чавших ПУЛЬМОЗИМ® в рамках исходного исследования (IIIa фазы) с одинаковыми критериями включения (таблица 23).

Было показано, что ПУЛЬМОЗИМ® улучшает функцию легких;

среднее процентное изменение исходных значений ФЖЕЛ и ОФВ1 составляло 6,8% и 10% соответственно.

Таблица 23. Частота обострений инфекций дыхательных путей, требующих парентераль ных антибиотиков (получавшие ПУЛЬМОЗИМ® пациенты IIIb фазы в сравнении с подгруп пой IIIa фазы) [61].

Фаза IIIa Фаза IIIb Плацебо ПУЛЬМОЗИМ® ПУЛЬМОЗИМ® (n = 122) (n = 124) (n = 945) Число ИДП 0 73 (59%) 88 (71%) 679 (71%) 1 39 (32%) 30 (24%) 221 (23%) 2+ 10 (9%) 6 (5%) 54 (6%) Эти результаты схожи с таковыми в подгруппе пациентов получавших ПУЛЬМО ЗИМ® в рамках исходного исследования (IIIa фазы). В этой подгруппе средние изме нения (%) исходных ФЖЕЛ и ОФВ1 после 12 недель лечения составили 7,1% и 8,9% соответственно, по сравнению с 0,6% и 1,1% соответственно в группе плацебо (таб лица 24) [61].

ПУЛЬМОЗИМ® в этом исследовании переносился хорошо. Ухудшения симптомов МВ не зарегистрировано, но некоторые пациенты испытывали умеренное и прехо дящее раздражение дыхательных путей. Частота отмеченных в этом исследовании нежелательных явлений была не больше, чем в подгруппе сходных пациентов из ис следования IIIa фазы (таблица 25) [61].

Таблица 24. Улучшение показателей ФЖЕЛ и ОФВ1, измеренное как процентное изме нение от исходного уровня (фаза IIIb, пациенты получавшие ПУЛЬМОЗИМ® по сравнению с подгруппой IIIa фазы) [61].

Фаза IIIa Фаза IIIb Плацебо ПУЛЬМОЗИМ ПУЛЬМОЗИМ® ® (n = 122) (n = 124) (n = 945) ФЖЕЛ (изменение +1,1% +7,1% +6,8% от исходных значений) ОФВ1 (изменение +0,6% +8,9% +10,0% от исходных значений) Таблица 25. Нежелательные явления, связанные с ПУЛЬМОЗИМОМ® и отмеченные в ис следовании IIIb фазы по сравнению с подгруппой IIIa фазы при введении 1 р/сут [61].

Фаза IIIa Фаза IIIb Плацебо ПУЛЬМОЗИМ ПУЛЬМОЗИМ® ® (n = 122) (n = 124) (n = 945) Фарингит 27 (22,1%) 33 (26,6%) 156 (16,5%) Изменение голоса 4 (3,3%) 17 (13,7%) 153 (16,2%) Ларингит – 4 (3,2%) 8 (0,8%) Сыпь 5 (4,1%) 9 (7,3%) 16 (1,7%) Конъюнктивит – 1 (0,8%) 4 (0,4%) 7.2.3 пациенты с тяжелым поражением легких Краткосрочное двойное слепое исследование (a) Краткосрочное двойное слепое исследование с участием 70 пациентов с МВ и тя желым поражением легких (ФЖЕЛ40% от должного значения), рандомизирован ных в группы получения плацебо или 2,5 мг ПУЛЬМОЗИМА® 2 р/сут на протяжении 14 дней, показало хорошую переносимость ПУЛЬМОЗИМА® в этой группе пациен тов. У пациентов группы ПУЛЬМОЗИМА® и группы плацебо отмечалось улучшение ОФВ1 и ФЖЕЛ, но достоверных различий между двумя группами не было [62].

Долгосрочное открытое расширенное исследование (б) Все пациенты, завершившие указанное выше двойное слепое исследование, могли принять участие в 6-месячном расширенном открытом исследовании, в рамках ко торого можно было продолжать прием ПУЛЬМОЗИМА®. В расширенном исследова нии участвовали в общей сложности 64 пациента с МВ и установленным тяжелым поражением легких (средние исходные значения ФЖЕЛ 35% и ОФВ1 21,6%), Завер шили исследование 39 пациентов. В конце 6-месячного периода было отмечено за метное улучшение функции легких, ОФВ1 в среднем повысился на 9% и ФЖЕЛ — на 18% по сравнению с исходным уровнем [62]. Это улучшение объективных показате лей функции легких в этой очень тяжелой группе пациентов было непредвиденным.

Среднесрочное многоцентровое двойное слепое исследование (в) Впоследствии было проведено среднесрочное (3 месяца) многоцентровое (65 цен тров в США и Великобритании) плацебо-контролируемое исследование для сравне ния безопасности и эффективности ПУЛЬМОЗИМА® (2,5 мг 1 р/сут) у 320 тяжело больных пациентов с МВ (ФЖЕЛ40% от должного значения). Мужчин было больше, чем женщин (55% и 45% соответственно), большинство пациентов были старше 17 лет (85%). У всех пациентов была тяжелая обструктивная болезнь легких, средние значе ния ФЖЕЛ и ОФВ составили 33% и 21% соответственно. 158 пациентов были рандо мизированы в группу лечения ПУЛЬМОЗИМОМ® и 162 — в группу плацебо [63, 64].

Инфекции дыхательных путей Статистически достоверных различий между группами исследования в отношении риска развития ИДП не отмечено.

Функция легких Через три месяца среднее улучшение ОФВ1 у пациентов, получавших ПУЛЬМОЗИМ®, составило 9,4%, в то время как в группе плацебо этот показатель улучшился на 2,1% (p 0,001). ФЖЕЛ также значимо улучшилась на фоне терапии ПУЛЬМОЗИМОМ®;

среднее улучшение у пациентов, получавших ПУЛЬМОЗИМ®, составило 12,4% по сравнению с 7,3% в группе плацебо (p0,01). Средние значения СОС25–75 улучшились на 5,6% на фоне терапии ПУЛЬМОЗИМОМ®, в то время как в группе плацебо этот показатель снизился на 3,6%.


Безопасность Нежелательные явления были отмечены у большинства пациентов в обеих группах, что отражает тяжесть заболевания в исследуемой популяции. Переносимость ПУЛЬ МОЗИМА® в целом была хорошей, а профиль нежелательных явлений соответствовал более ранним исследованиям. В группе ПУЛЬМОЗИМА® чаще ( 3%) наблюдали фа рингит, изменение голоса и ринит. Кроме того, у пациентов получавших ПУЛЬМО ЗИМ® чаще возникали лихорадка, снижение ФЖЕЛ ( 10%) и диспепсия (таблица 26).

Таблица 26. Сводные данные о нежелательных явлениях, развивавшихся при примене нии ПУЛЬМОЗИМА® чаще ( 3%), чем при применении плацебо, независимо от связи с препаратом.

Нежелательное явление Плацебо ПУЛЬМОЗИМ® n (%) (n = 158) (n = 161) Лихорадка 44 (27,7%) 51 (31,7%) Снижение ФЖЕЛ ( 10%) 27 (17,0%) 36 (22,4%) Фарингит 45 (28,3%) 52 (32,3%) Ринит 38 (23,9%) 49 (30,4%) Изменение голоса 10 (6,3%) 29 (18,0%) Диспепсия 0 5 (3,1%) За период исследования умерло 15 пациентов (9 в группе ПУЛЬМОЗИМА® и 6 в груп пе плацебо). Еще один пациент из группы плацебо умер менее чем через 14 дней после завершения исследования. Исследователи признали причину смерти возмож но или сомнительно связанной с исследуемым препаратом у трех пациентов, два из них получали ПУЛЬМОЗИМ®, один — плацебо. У всех умерших пациентов исходная ФЖЕЛ была одинаковой: 8,4–25,3% в группе плацебо и 10,4–24,3% у 9 пациентов из группы ПУЛЬМОЗИМА®.

Следует отметить, что, несмотря то, что ПУЛЬМОЗИМ® показал хорошую переноси мость и эффективность у пациентов с тяжелым заболеванием легких (ФЖЕЛ40% от должного значения), любое вмешательство у конкретного пациента с такой степенью дыхательных расстройств следует проводить под тщательным наблюдением. Вначале у некоторых пациентов может увеличиться количество выделяемой мокроты. Таким пациентам может быть показана дополнительная физиотерапия на область грудной клетки.

7.2.4 Клинические аспекты Рекомендованная доза и длительность терапии 7.2.4. В клинических исследованиях изучали широкий диапазон доз ПУЛЬМОЗИМА®.

В исследовании II фазы, проведенном в США, введение ПУЛЬМОЗИМА® по 2,5 мг или 10 мг 2 р/сут вызывало схожее улучшение ОФВ1. Меньшее улучшение наблюда лось при лечении ПУЛЬМОЗИМОМ® по 0,6 мг 2 р/сут. На основе этих наблюдений в исследованиях III фазы для оценки была выбрана доза ПУЛЬМОЗИМА® 2.5 мг.

При введении этой дозы 1 и 2 р/сут в исследуемой популяции была показана сходная эффективность [48]. Таким образом, по соображениям приверженности пациентов лечению и экономической эффективности препарат рекомендуется применять один раз в сутки. У некоторых больных старше 21 года лучшего эффекта лечения можно добиться при применении препарата 2 раза в сутки.

Дополнительная информация об эффективности ПУЛЬМОЗИМА® была получена в исследовании II фазы с прерывистой схемой введения высоких доз. Это исследова ние показало эффективность ПУЛЬМОЗИМА® в начале каждого цикла терапии, что говорит о том, что эффективность препарата с течением временем и при повторном назначении не уменьшается [51]. Также было показано, что показатели функции лег ких возвращаются к исходным при каждом перерыве в терапии. Это свидетельствует о том, что для сохранения эффективности лечения необходимо постоянное приме нение препарата.

Системы доставки аэрозоля 7.2.4. Устройства, образующие сравнительно крупные частицы аэрозоля В исходных клинических исследованиях ПУЛЬМОЗИМА® широко изучали два небу лайзера (Marquest Acorn II и Hudson T Up-draft II) оба их использовали с компрессо ром PulmoAide. По действующим стандартам, обе системы образуют сравнительно крупные частицы аэрозоля в респирабельном диапазоне.

В этих исследованиях были получены различные результаты и, хотя эти различия могли быть обусловлены различиями в клинических исследованиях или участвую щих центрах, возможно, что эти две системы доставки аэрозолей имеют различ ную клиническую эффективность. Для проверки гипотезы о том, что небулайзеры, показавшие сходство в технических исследованиях, будут иметь сходную клини ческую эффективность, было проведено рандомизированное открытое многоцен тровое исследование по сравнению описанных выше систем доставки аэрозолей, а также третьей системы (Pari LC/Jet+ с компрессором Proneb/Pari Boy/Inhalierboy [Pari-Werk, Starnberg, Германия]). В этом исследовании сравнивали улучшение ОФВ1 при ингаляциях ПУЛЬМОЗИМА® (2,5 мг 2 р/сут) за период лечения 15 дней.

В общей сложности в этом протоколе было рандомизировано 397 пациентов старше пяти лет, причем все группы лечения были сопоставимы по полу, возрасту, ОФВ и ФЖЕЛ до лечения [50].

Введение ПУЛЬМОЗИМА® с помощью каждой из этих трех систем доставки аэрозо ля, привело к улучшению показателей функции легких;

улучшение ОФВ1 колебалось в диапазоне 12,4–14,3% без значимых различий между тремя системами доставки аэрозоля (таблица 27, рисунок 24). Сходные результаты получены для ФЖЕЛ.

По этим данным можно сделать вывод о том, что три различные системы доставки аэрозоля, выбранные для исследования на основании сходных данных in vitro (раз мер частиц, эффективность доставки), вызывают сходный клинический эффект.

Таким образом, вполне приемлемо с клинической точки зрения использовать ши рокий спектр систем доставки со сходными рабочими характеристиками в исследо вании in vitro.

Таблица 27. Среднее улучшение ОФВ1 (± SE) в % по сравнению с исходным уровнем че рез 8 и 15 дней лечения ПУЛЬМОЗИМОМ® 2,5 мг 2 р/сут при использовании трех систем небулайзеров.

День лечения День 8 День 15 Среднее Небулайзер Marquest Acorn II (n = 133) 14,3 ± 1,4* 14,1 ± 1,5 14,1 ± 1, Hudson T Updraft II (n = 132) 13,8 ± 1,4** 13,0 ± 1,5 13,2 ± 1, Pari LC/Jet+ (n = 131) 13,6 ± 1,4† 12,4 ± 1,5 13,2 ± 1, *n = 132;

**n = 131;

†n = Изменение (%) Небулайзер Marquest Hudson Pari День исследования Рисунок 24. Изменение (%) по сравнению со средним исходным ОФВ1.

Устройства, образующие мелкие частицы аэрозоля Позднее сравнили систему компрессора PulmoAide/небулайзера Hudson T Up-draft с компрессором CR50/небулайзером SideStream — системой, которую используют многие пациенты в Великобритании для доставки антибиотиков. Исследование этих двух систем in vitro было выполнено параллельно клиническому исследованию для оценки их сравнительной эффективности [67, 68].

В исследовании in vitro определили характеристики зависимости расхода от давле ния, время распыления и выход аэрозоля в % от дозы препарата в респирабельной форме для 6 приборов каждой из двух систем доставки аэрозоля. Результаты (по казаны в таблице 28) говорят о том, что из двух систем комбинация CR50/Sidestream более эффективна, в основном за счет образования меньших частиц, более высокая доля которых доставляется в респирабельном диапазоне.

Таблица 28. Медиана характеристик систем доставки аэрозоля in vitro [67].

Респира- Эффектив Минималь- бельная ность Доставка Давление Расход ное время MMAD фракция распыления аэрозоля (кПа) (л/мин) распыления мкм % % % SideStream/ 17,25 6,5 4,8 3,42 71 46 CR Hudson/ 12,42 6,3 8,4 6,87 35 44 PulmoAide Значение p 0,01 0,05 0,05 0,001 0,001 НЗ 0, Дизайн клинического исследования был многоцентровым, с параллельными группа ми. Пациенты с МВ были рандомизированы в группы. использовавшие компрессор PulmoAide/небулайзер Hudson T Up-draft (n = 87) или компрессор CR50/ небулай зер Sidestream (n = 86) для аэрозольной доставки ПУЛЬМОЗИМА® (2,5 мг 1 р/сут).

Среднее процентное изменение исходных значений ОФВ1, ФЖЕЛ и СОС25–75 для двух систем показано в таблице 29. Комбинация CR50/Sidestream в конечном итоге ока залась по меньшей мере столь же эффективной, как комбинация PulmoAide/Hudson в отношении улучшения функции легких.

Таблица 29. Относительное изменение исходной функции легких [67].

Медиана (межквартильный размах), (% изменения исходного значения в % SideStream/CR50 Hudson/PulmoAide Значение от должного значения) (n = 86) (n = 87) p ОФВ1 16 11 0, (7–25) (4–25) СОС25-75 14 7 0, (–5–28) (–4–25) ФЖЕЛ 12 10 0, (5–20) (5–22) Возможно, из-за сравнительно малого числа пациентов в этом исследовании не было обнаружено достоверной разницы в эффективности ПУЛЬМОЗИМА® при исполь зовании этих двух систем доставки. Однако отмечен ряд признаков, позволяющих предположить в частности то, что мелкие частицы аэрозоля проникают более глу боко в мелкие дыхательные пути, вызывая в результате большее улучшение СОС25– и ОФВ1 [67].

Эту гипотезу снова проверили в более крупном исследовании у пациентов с легкими нарушениями функции легких [70] (см. стр. 41-42). Это исследование также позволя ет предположить, но не показывает убедительно, что эффективность ПУЛЬМОЗИ МА® может быть выше при введении его с помощью системы доставки, образующей мелкие частицы аэрозоля, более крупная фракция которых находится в респира бельном диапазоне.

Была обновлена информация о препарате ПУЛЬМОЗИМ® с включением этих новых комбинаций струйного небулайзера/компрессора, которые, как было показано в кли нических исследованиях, позволяют вводить эффективные дозы ПУЛЬМОЗИМА®.

Выживаемость 7.2.4. В связи с крайне низкой смертностью (1% у получавших плацебо и 1% у получавших ПУЛЬМОЗИМ®, см. стр. 37), данные по выживаемости получить нельзя. Для того.


чтобы показать пользу для выживаемости лечение ПУЛЬМОЗИМОМ® должны по лучить много тысяч пациентов на протяжении более длительного времени. Улучше ние выживаемости будут изучать в постмаркетинговых исследованиях, когда коли чество пациентов будет достаточным.

резюме главы ПУЛЬМОЗИМ® изучали на протяжении до 2 лет у пациентов с легким и уме ренным заболеванием легких.

Была показана эффективность и хорошая переносимость ПУЛЬМОЗИМА® при краткосрочном и долгосрочном применении у пациентов с МВ и за болеванием органов дыхания легкой (ФЖЕЛ 85% от должного значения) и умеренной (ФЖЕЛ 40–70%) степени тяжести. Недавние исследования у тяжелых пациентов (ФЖЕЛ 40%) свидетельствуют о том, что эти пациен ты могут также получить пользу от лечения ПУЛЬМОЗИМОМ®.

Терапия ПУЛЬМОЗИМОМ® уменьшает потребность в парентеральных ан тибиотиках для лечения осложнений ИДП (даже в отсутствие начального улучшения функции легких у пациентов с легкой и умеренной степенью по ражения легких), приводит к значимому и стойкому улучшению функции легких и улучшению самочувствия.

При применении ПУЛЬМОЗИМА® в виде аэрозоля в сочетании с обыч ным лечением МВ показана хорошая переносимость. Образование антител к рчДНазе наблюдалось нечасто и антитела персистировали у очень неболь шого числа пациентов.

Информация по медицинскому применению препарата показания Симптоматическая терапия в комбинации со стандартной терапией муковисцидоза у пациентов с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы. Пульмозим® может при меняться для лечения больных некоторыми хроническими заболеваниями легких (бронхоэктатическая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, врожден ный порок развития легких у детей, хронические пневмонии, иммунодефицитные состояния, протекающие с поражением легких и др.), если по оценке врача муколи тическое действие дорназы альфа обеспечивает преимущества для пациентов.

противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу препарата или его компо нентам.

с осторожностью Беременность, период кормления грудью. Дети до 5 лет.

способ применения и дозы 2,5 мг дорназы альфа (соответствует содержимому 1 ампулы) один раз в сутки, инга ляционно, без разведения, с помощью джет-небулайзера.

условия хранения Список Б. Хранить при температуре 2-8С, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

подробная информация изложена в инструкции по медицинскому применению препарата пульмозим®.

Резюме Совокупность данных, полученных в краткосрочных и долгосрочных контролируе мых клинических исследованиях, доказывает хорошую переносимость ПУЛЬМОЗИ МА®. Помимо достоверного и стойкого улучшения функции легких показано сниже ние риска инфекционных осложнений со стороны дыхательных путей и улучшение качества жизни. Длительное применение ПУЛЬМОЗИМА в сочетании со стандарт ным лечением МВ переносится хорошо и эффективно у пациентов с МВ с легкой и умеренной степенью поражения легких.

Касательно длительного использования ПУЛЬМОЗИМА® в сочетании со стандарт ным лечением МВ у пациентов 5 лет и с ФЖЕЛ 40% от должного значения можно сделать следующие выводы:

• екомендованная дозировка ПУЛЬМОЗИМА® составляет 2,5 мг 1 р/сут каждый р день;

• УЛЬМОЗИМ®снижаетрискинфекционныхобостренийстипичнымисимптома П ми, требующих парентерального введения антибиотиков, даже в отсутствие перво начального улучшения ОФВ1;

• УЛЬМОЗИМ®улучшаетфункциюлегких(наоснованииОФВ1, СОС25–75 и ФЖЕЛ);

П • УЛЬМОЗИМ®уменьшаетосложненияМВ,вызываяослаблениеодышки,улучше П ние общего самочувствия и устранения симптомов МВ;

• УЛЬМОЗИМ® уменьшает число дней, проведенных в больнице, дней паренте П рального введения антибиотиков и дней, проведенных дома из-за сопутствующих МВ заболеваний;

• УЛЬМОЗИМ®хорошопереносится;

П • УЛЬМОЗИМ®вдозедо10мг2р/сутулучшаетфункциюлегкихихорошопере П носится;

вместе с тем, частота возникновения несерьезных нежелательных явлений может возрастать с увеличением дозы.

Таким образом, длительное применение ПУЛЬМОЗИМА® показано для лечения МВ в сочетании со стандартной терапией МВ.

Список литературы 1. Dodge JA, Morison S, Lewis PA et al. Cystic fibrosis in the United Kingdom, 1968–1988: incidence, population and survival. Paediatric and Perinatal Epidemiology 1993;

7: 157–166.

2. Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis Advisory Board. ERCF annual report 1998. Published 2000.

3. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. A clinical and pathologic study. American Journal of Diseases of Children 1938;

56: 344 – 399.

4. FitzSimmons SC. The changing epidemiology of cystic fibrosis. Journal of Pediatrics 1993;

122:

1–9.

5. Elborn JS, Shale DJ, Britton JR. Cystic fibrosis: current survival and population estimates to the year 2000. Thorax 1991;

46: 881–885.

6. Boat TF. Cystic Fibrosis. In: Textbook of Respiratory Medicine, JF Murray, JA Nadel (eds). Saunders WB, Philadelphia (1988), Vol. 1 pp1126 – 1152.

7. Penketh ARL, Wise A, Mearns MB et al. Cystic fibrosis in adolescents and adults. Thorax 1987;

42: 526–532.

8. Kerem E, Reisman J, Corey M et al. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis. New England Journal of Medicine 1992;

326: 1187–1191.

9. Govan JRW, Nelson JW. Microbiology of lung infection in cystic fibrosis. British Medical Bulletin 1992;

48: 912–930.

10. Zabner R, Quinn JP. Antimicrobials in cystic fibrosis: emergence of a resistance and implications for treatment. Seminars in Respiratory Infections 1992;

7: 210–217.

11. Shalit I, Stutman HR, Marks MI et al. Randomized study of two dosage regimens of ciprofloxacin for treating chronic bronchopulmonary infection in patients with cystic fibrosis. American Journal of Medicine 1987;

82: 189–195.

12. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. New England Journal of Medicine 1999;

340: 23–30.

13. Eggleston PA, Rosenstein BJ, Stackhouse CM, Alexander MF. Airway hyperreactivity in cystic fibrosis. Chest 1988;

94: 360–365.

14. Wanner A, Rao A. Clinical indications for and effects of bland, mucolytic and antimicrobial aerosols. American Review of Respiratory Diseases 1980;

122: 79–87.

15. Eigen H, Rosenstein BJ, FitzSimmons S et al. A multicentre study of alternate-day prednisolone therapy in patients with cystic fibrosis. Journal of Pediatrics 1995;

126: 515–523.

16. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem BS et al. Identification of the cystic fibrosis gene: Chromosome walking and jumping. Science 1989;

245: 1059–1065.

17. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B et al. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterisation of complementary DNA. Science 1989;

245: 1066–1073.

18. Quinton PM. Chloride impermeability in cystic fibrosis. Nature 1983;

301: 421–422.

19. Chernick WS, Barbero GJ. Composition of tracheobronchial secretions in cystic fibrosis of the pancreas and bronchiecstasis. Pediatrics 1959;

24: 739–745.

20. Potter J, Matthews LW, Lemm J, Spector S. The composition of pulmonary secretions from patients with and without cystic fibrosis. American Journal of Diseases of Children 1960;

100:

493 – 495.

21. Matthews LW, Spector S, Lemm J, Potter JL. The overall chemical composition of pulmonary secretions from patients with cystic fibrosis, bronchiectasis, and laryngectomy. American Review of Respiratory Diseases 1963;

88: 199–204.

22. McCarty M. Purification and properties of deoxyribonuclease isolated from beef pancreas.

Journal of General Physiology 1946;

29: 123–139.

23. Armstrong JB, White JC. Liquefaction of viscous purulent exudates by deoxyribonuclease. Lancet 1950;

ii: 739–742.

24. Chernick WS, Barbero GJ, Eichel HJ. In-vitro evaluation of effect of enzymes on tracheobronchial secretions from patients with cystic fibrosis. Pediatrics 1961;

27: 589–596.

25. Elmes PC, White JC. Deoxyribonuclease in the treatment of purulent bronchitis. Thorax 1953;

8:

295–300.

26. Salomon A, Herchfus JA, Segal MS. Aerosols of pancreatic Dornase in bronchopulmonary disease. Annals of Allergy 1954;

12: 71–79.

27. Spier R, Witebsky E, Paine JR. Aerosolized pancreatic Dornase and antibiotics in pulmonary infections. Journal of the American Medical Association 1961;

178: 878–886.

28. Lieberman J. Dornase aerosol effect on sputum viscosity in cases of cystic fibrosis. Journal of the American Medical Association 1968;

205: 312–313.

29. Parker RH, Wilcox WD, Dietrich TS. Toxicity of intrathecally administered pancreatic dornase.

Journal of the American Medical Association 1965;

192: 177–179.

30. Raskin P. Bronchospasm after inhalation of pancreatic Dornase. American Review of Respiratory Diseases 1968;

98: 697– 6 98.

31. Lieberman J. Enzymatic dissolution of pulmonary secretions. American Journal of Diseases of Children 1962;

104: 342–348.

32. Funakoshi A, Tsubota Y, Wakasugi H et al. Purification and properties of human pancreatic deoxyribonuclease I. Journal of Biochemistry 1977;

82: 1771–1777.

33. Murai K, Yamanaka M, Akagi K et al. Purification and properties of deoxyribonuclease from human urine. Biochimica et Biophysica Acta. 1978;

517: 186 – 194.

34. Love JD, Hewitt RR. The relationship between human serum and human pancreatic DNase I.

Journal of Biological Chemistry 1979;

254: 12588–12594.

35. Ito K, Minamiura N, Yamamoto T. Human urine DNase I: Immunological identity with human pancreatic DNase I and enzymic and proteochemical properties of the enzyme. Journal of Biochemistry 1984;

95: 1399–1406.

36. Liao T-H, Salnikow J, Moore S, Stein WH. Bovine pancreatic deoxyribonuclease A. Isolation of cyanogen bromide peptides: complete covalent structure of the polypeptide chain. Journal of Biological Chemistry 1973;

248: 1489–1495.

37. Suck D, Oefner C, Kabsch C. Three-dimensional structure of bovine pancreatic Dnase I at 2. resolution. EMBO Journal 1984;

3: 2423–2430.

38. Oefner C, Suck D. Crystallographic refinement and structure of Dnase I at 2 resolution. Journal of Molecular Biology 1986;

192: 605–632.

39. Shak S, Capon DJ, Hellmiss R et al. Recombinant human DNase I reduces the viscosity of cystic fibrosis sputum. Proceedings of the National Academy of Science – USA 1990;

87: 9188–9192.

40. Green JD. Pharmacological-toxicological expert report on recombinant human deoxyribonuclease I (rhDNase;

Pulmozyme®). Human and Experimental Toxicology 1994;

13 (Suppl 1): S1–S42.

41. Hubbard RC, McElvaney NG, Birrer P et al. A preliminary study of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease I in the treatment of cystic fibrosis. New England Journal of Medicine 1992;

326: 812–815.

42. Lazarides E, Lindberg U. Actin is the naturally occurring inhibitor of deoxyribonuclease I.

Proceedings of the National Academy of Science – USA 1974;

71: 4742 – 4 746.

43. Pinder JC, Gratzer WB. Investigation of the actin-deoxyribonuclease I interaction using a pyrene conjugated actin derivative. Journal of Biochemistry 1982;

21: 4886–4890.

44. Sinicropi D, Gibson U, Baker D et al. Assays for determination of serum DNase concentration in normal and cystic fibrosis subjects following administration of aerosolized recombinant human DNase. Pediatric Pulmonology 1991;

6: 300.

45. Aitken ML, Burke W, McDonald G et al. Recombinant human DNase inhalation in normal subjects and patients with cystic fibrosis. A phase I study. Journal of the American Medical Association 1992;

267: 1947–1951.

46. Ramsey BW, Astley SJ, Aitken ML et al. Efficacy and safety of short-term administration of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease in patients with cystic fibrosis. American Review of Respiratory Disease 1993;

148: 145–151.

47. Ranasinha C, Assoufi B, Shak S et al. Efficacy and safety of short-term administration of aerosolised recombinant human DNase I in adults with stable stage cystic fibrosis. Lancet 1993;

342: 199–202.

48. Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. New England Journal of Medicine 1994;

331: 637–642.

49. Data on file, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland.

50. Fiel SB, Fuchs HJ, Johnson C et al. Comparison of three jet nebuliser aerosol delivery systems used to administer recombinant human DNase I to patients with cystic fibrosis. Chest 1995;

108:

153–156.

51. Hodson ME. Aerosolized dornase alfa (rhDNase) for therapy of cystic fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1995;

151: S70 – S 74.

52. Ramsey BW et al. A summary of the results of the Phase III multicentre clinical trial: Aerosol administration of recombinant human DNase reduces the risk of respiratory tract infections and improves pulmonary function in patients with cystic fibrosis. Paediatric Pulmonology 1993;

Suppl 9: 152–153.

53. Rosenstein BJ, Johnson CAC et al. Long-term follow-up of Phase III rhDNase trial. Pediatric Pulmonology 1994;

Suppl 10: 113–114.

54. Shah PL, Scott SF, Geddes DM, Hodson ME. Two years experience with recombinant human DNase I in the treatment of pulmonary disease in cystic fibrosis. Respiratory Medicine 1995;

89:

499–502.

55. Parsons HG, Beaudry P, Dumas A, Pencharz PB. Energy needs and growth in children with cystic fibrosis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 1983;

2: 44–4 9.

56. Vaisman N, Pencharz PB, Corey M et al. Energy expenditure of patients with cystic fibrosis.

Journal of Pediatrics 1987;

111: 496–500.

57. Shepherd RW, Holt TL, Vasques-Valesquez L et al. Increased energy expenditure in young children with cystic fibrosis. Lancet 1988;

i: 1300–1303.

58. Kane RE, Hobbs P. Energy and respiratory metabolism in cystic fibrosis: The influence of carbohydrate content of nutritional supplements. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 1991;

12: 217–223.

59. Fried MD, Durie PR, Tsui LC et al. The cystic fibrosis gene and resting energy expenditure.

Journal of Pediatrics 1991;

119: 913–916.

60. Amin N, Dozor AJ. Effects of administration of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease on resting energy expenditure in patients with cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology 1994;

18:

150–154.

61. Harms HK, Matouk E, Tournier G et al. Multicenter, open-label study of recombinant human DNase in cystic fibrosis patients with moderate lung disease. Pediatric Pulmonology 1998;

26:

155–161.

62. Shah PL, Bush A, Canny GJ et al. Recombinant human DNase I in cystic fibrosis patients with severe pulmonary disease: a short-term, double-blind study followed by six months open-label treatment. European Respiratory Journal 1995;

8: 954–958.

63. Johnson C. Multicentre, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the safety and efficacy of aerosolized rhDNase therapy in patients with cystic fibrosis who have advanced lung disease.

Pediatric Pulmonology 1994;

(Suppl 10): 115 (

Abstract

S8.2).

64. McCoy K, Hamilton S, Johnson C. Effects of 12-week administration of dornase alfa in patients with advanced cystic fibrosis lung disease. Chest 1996;

110: 889–895.

65. Accurso FJ. Aerosolised dornase alfa in cystic fibrosis patients with clinically mild lung disease.

Dornase Alfa Clinical Series 1995;

2: 1–6.

66. Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM et al. Bronchoalveolar lavage findings in cystic fibrosis patients with stable, clinically mild lung disease suggest ongoing infection and inflammation.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1994;

150: 448–454.

67. Shah PL, Scott SF, Geddes DM et al. An evaluation of two aerosol delivery systems for rhDnase.

European Respiratory Journal 1997;

10: 1261–1266.

68. Shah PL, Scott SF, Geddes DM et al. A multicentre evaluation of the clinical efficacy of two aerosol delivery systems for rhDNase. Thorax 1995;

50 (Suppl 2): P52.

69. Wagener JS, Rock MJ, McCubbin MM et al. Aerosol delivery and safety of recombinant human deoxyribonuclease in young children with cystic fibrosis: a bronchoscopic study. Journal of Pediatrics 1998;

133: 486–491.

70. Geller DE, Eigen H, Fiel SB et al. Effect of smaller droplet size of dornase alfa on lung function in mild cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology 1998;

25: 83–87.

71. Quan JM, Tiddens HAWM, Sy JP et al. A two-year randomized, placebo-controlled trial of dornase alfa in young patients with cystic fibrosis and mild lung function abnormalities. Journal of Pediatrics 2001;

139 (in press).

72. Wang X, Dockery DW, Wypij D et al. Pulmonary function between 6 and 19 years of age. Pediatric Pulmonology 1993;

15: 75–88.

73. Knudsen RJ, Lobowitz MD, Holberg CJ et al. Changes in the normal maximal expiratory flow volume curve with growth and aging. American Review of Respiratory Diseases 1983;

127:

725–734.

74. Liou TG, Adler FR, FitzSimmons SC et al. Predictive 5-year survivorship model of cystic fibrosis.

American Journal of Immunology 2001;

153: 345–352.

Для заметок Для заметок 2011-0207, 02. Лучше дышать!

Меньше болеть!

Легче жить!



Pages:     | 1 ||
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.