авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 7 |

«СОДЕРЖАНИЕ АДАПТАЦИЯ И ДЕЗАДАПТАЦИЯ ОРГАНИЗМА. ОЦЕНКА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ПЕРЕГРУЗОК В. А. Сандриков, А. В. Гаврилов, Т. Ю. ...»

-- [ Страница 3 ] --

12. Антоненко Н. Н. Состояние малого круга кровообращения у больных циррозом печени. Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 1980. С. 3—158.

13. Ахметкалиев М. Н. Морфологические изменения непарной вены, ее взаимосвязь с венами пищевода при портальной гипертензии.

Автореф. дис. канд. мед. наук. Алматы. 2004. С. 3—22.

14. Борисов А. Е., Кузьмин Крутецкий М. И., Кащенко В. А. и соавт.

Кровотечения портального генеза. Санкт Петербург, 2001.

15. Колесников Л. Л. Венозные образования пищеводно желудочного пе рехода. В кн.: Развитие, морфология и пластичность венозного русла в условиях нормы, патологии и эксперимента. М. 1979. С. 24—25.

16. Ланщаков В. П. Морфологические изменения сосудов портальной системы на разных этапах портальной гипертензии. Автореф. дис.

канд. мед. наук. М. 1968. С. 3—21.

17. Назыров Ф. Г., Акилов Х. А., Девятов А. В. Хирургия осложнений портальной гипертензии у больных циррозом печени. М. 2002.

С. 22—37.

18. Пациора М. Д. Хирургия портальной гипертензии. М.: Медицина, 1984. 319 с.

19. Турмаханов С. Т. Роль непарной вены в патогенезе варикозного расширения вен пищевода и желудка и кровотечений из них при портальной гипертензии. Автореф. дис. канд. мед. наук. Нижний Новгород. 2001. С. 9—11.

10. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.:

ГЭОТАР Медицина. 1999. С. 864.

/ 90 / РАЗРАБОТКА И ВНЕДРЕНИЕ ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ КРОВОТЕЧЕНИЙ ИЗ ВАРИКОЗНОРАСШИРЕННЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА 11. Шерцингер А. Г. Патогенез, диагностика, профилактика и лечение кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка у больных портальной гипертензией. Автореф. дис. докт. мед. наук. М. 1986.

С. 310.

12. Шерцингер А. Г., Прокубовский В. И., Черкасов В. А., Жигалова С. Б.

Результаты эндоваскулярной и эндоскопической облитерации варикознорасширенных вен пищевода и желудка у больных с пор тальной гипертензией. Кровотечения при заболеваниях желудоч но кишечного тракта. Новосибирск. 1994. С. 9—13.

13. Щеголев А. А., Аль Сабунчи О. А., Гвоздик В. В., Матушкова О. С.

Современные подходы к лечению больных с синдромом порталь ной гипертензии, осложненным кровотечением из варикознорас ширенных вен пищевода. // Хирургия. Consilium medikum, 2004, прил. № 2, с. 21—24.

14. Bosch J., Mastai R., Kravetz D. et al. Measurement of azygos venous flow in the evaluation of portal hypertension in patients with cirrhosis.

Clinical and hemodynamic correlations in 100 patients // J. Hepatol., 1985. N 1(2):125—139.

15. Hashizume M., Kiano S., Sugimashi K. et al. Three dimensional view of the vascular structure of the lower esophagus in clinical portal hyperten sion. Hepatology. 1995. May Iun, 10(3):339—343.

16. Sugano S., Yamamoto K. et all. Daily variation of azygos and portal blood flow and the effect of propranolol administration once an evening in cirrhotics // Hepatol. 2001. Jan;

34(1);

26—31.

17. Stiegmann G. V., Cambre T., Sun J. A new endoscopic elastic band liga ting. Gastrointest. Endosc. 1986. 32:230— 18. Westaby D., MacDougall B. R., Melia W. A prospective randomized study of two sclerotherapy techniques for esophageal varices. Hepato logy. 1983, 3, 5, 681—684.

№ госрегистрации УДК 616.149 008.341.1 008 616 072. Шифр темы СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ И ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ Г. В. Манукян, А. Г. Шерцингер, Л. Р. Амбарцумян ВВЕДЕНИЕ Лечение больных с циррозом печени (ЦП) и портальной гипер тензией (ПГ) представляет собой сложный раздел абдоминальной хирургии (М. Д. Пациора, 1984;

Б. В. Петровский с соавт., 1994;

А. К. Ерамишанцев с соавт., 1995). Эффективная реабилитация в послеоперационном периоде является важной составной частью общей проблемы улучшения результатов хирургического лечения больных ЦП и ПГ.

В течение последних двух десятилетий проведена большая ра бота по улучшению результатов предоперационной подготовки и оптимизации хирургической тактики (Т. С. Бохян, 2000;

Г. В. Ма нукьян, 1992;

Е. Д. Любивый, 2004).

Однако, несмотря на достигнутые определенные успехи, остает ся много нерешенных вопросов, касающихся дальнейшего снижения частоты развития и тяжести течения специфических для этой группы больных послеоперационных осложнений, достижения длительной компенсации хронической печеночной недостаточно сти, улучшения показателей выживаемости (Г. В. Манукян, 2003).

Используемые методы поддерживающего лечения, остающиеся до настоящего времени ведущими в послеоперационном периоде, тем не менее, оказываются недостаточно эффективными в реаби / 92 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ литации больных циррозом печени и портальной гипертензией (Г. В. Манукьян, 2003, П. Е. Крель, 2004).

Актуальной проблемой является поиск новых, более эффек тивных и патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения послеоперационных осложнений. В этом отношении большой интерес представляет изучение возможностей клеточ ных технологий, получивших бурное развитие в последние годы (К. К. Жолмухамедов, 2003;

А. Я. Величко, 2006;

В. Ф. Зубрицкий, 2009).

Важнейшей концептуальной задачей является разработка и обеспечение больных с хронической печеночной недостаточно стью клеточными технологиями для получения клинических результатов, которые остаются недостижимыми при использова нии существующих методов лечения.

Ранее были выполнены работы по клинической характеристи ке и сравнительной оценке различных способов внутриорганной (печень, селезенка) аллотрансплантации стволовых и прогени торных печеночных клеток (АСПК), в которых пересадка клеток осуществлялась в ходе полостной операции или рентген эндовас кулярным методом (К. Д. Азатян, 2003;

А. Ш. Маркарян, 2005).

Тем не менее, данные технологии являются инвазивными и не могут быть применимы у всех больных ЦП и ПГ. Поэтому возник ла задача разработки технически простой и неинвазивной мето дики пересадки, что позволило бы осуществить ее выполнение у тяжелых декомпенсированных пациентов, а также в амбулатор ных условиях. Важной составной частью этой проблемы является выбор перспективных донорских клеток, исследование их свойств, стандартизация и экспериментальное обоснование клинического применения.

Несмотря на имеющийся определенный опыт клинического применения клеточных технологий у больных с ЦП (C. M. Habi bullah et al., 1994;

R. A. Fisher, 1999;

I. J. Fox, 2004) до настоящего времени отсутствуют какие либо убедительные доказательные данные эффективности системной аллотрансплантации как наи более технологически простого пути введения клеток в комплексе лечебно профилактических мероприятий на этапе послеопераци онной реабилитации пациентов с этим тяжелым страданием.

Исходя из вышеизложенного, актуальной задачей современного этапа развития проблемы хирургического лечения больных цирро зом печени и портальной гипертензией является разработка эффек тивной комплексной программы послеоперационной реабилитации / 93 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ пациентов с ЦП и ПГ с применением системной аллотранспланта ции стволовых и прогениторных печеночных клеток.

О С Н О В Н А Я Ч АС Т Ь Характеристика клинических наблюдений В основу данной работы легли результаты обследования, лечения и наблюдения 63 больных ЦП и ПГ, находившихся на лечении в от делении экстренной хирургии и портальной гипертензии РНЦХ им.

акад. Б. В. Петровского РАМН на базе ГКБ № 20 за период c 2005 по 2008 годы. Все пациенты были разделены на две группы (рис. 1).

Всего 63 пациента Контрольная группа I Основная группа II 30 больных 33 пациента Рис. 1. Распределение исследуемых больных по группам.

Контрольную группу составили 30 оперированных больных с ЦП и ПГ, которым в послеоперационном периоде проводились стандартные реабилитационные меры и при этом не производи лась пересадка клеток. Основную группу составили 33 пациента, которым с целью послеоперационной реабилитации на фоне стан дартной консервативной симптоматической терапии была произ ведена АСПК путем системного внутривенного введения клеток.

Показания к АСПК определялись, прежде всего, наличием признаков хронической гепато целлюлярной недостаточности и активности процесса в печени. Критерием включения пациентов в контрольную группу являлся отказ от выполнения АСПК при наличии показаний к ее проведению.

К стандартным мерам послеоперационной реабилитации мы относим:

• физикальный и лабораторный контроль;

/ 94 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ • эндоскопический и ультразвуковой контроль;

• дието и медикаментозная симптоматическая терапия;

• а также, при необходимости, выполнение эндоскопических и рентген эндоваскулярных миниинвазивных вмешательств.

Исследуемые группы больных были репрезентативны по полу, возрасту, этиологическому признаку и тяжести течения заболева ния, оцениваемой на основании критериев Чайлда—Пью (рис. 2).

А) Б) Рис. 2. Распределение больных по критериям Чайлда—Пью в контрольной (А) и основной (Б) группах Распределение различных видов хирургических вмешательств в исследуемых группах больных (табл. 1) свидетельствует об их репрезентативности как по объему, так и по количеству выпол ненных оперативных пособий.

Таблица 1. Характеристика методов операций Виды хирургических вмешательств Полостные Малоинвазив Группы Всего вмешатель ные вмеша Прочие ства тельства Проши Эндо Рентген Грыже ПКШ вание скопи эндовас сечение ВРВПЖ ческие кулярные Контрольная 1 16 10 3 – Основная 3 15 8 5 2 / 95 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Характеристика методов исследований Все больные проходили полное клиническое обследование, включающее физикальный осмотр и дополнительные лаборатор но инструментальные исследования перед АСПК, через месяц, и в последующие каждые 3 месяца в течение года после АСПК. От даленные результаты лечения больных изучены в сроки до 3 лет.

Оценка эффективности АСПК проводилась на основании анализа динамики основных клинических синдромов заболевания и результатов дополнительных методов исследования. Среди основных синдромов заболевания рассматривались: гепато церебральный, желтушный, цитолитический, гипокоагуляцион ный и асцитический.

Мы выделяли 3 возможных результата послеоперационной реабилитации: хороший, удовлетворительный и неудовлетвори тельный.

Хороший результат характеризовался улучшением или полным исчезновением основных клинических синдромов заболевания, нормализацией лабораторных показателей и достижением ком пенсации заболевания с переходом пациента в вышестоящий функциональный класс по Чайлду—Пью. Для пациентов класса «A» — сохранение состояния компенсации и ремиссии заболева ния в срок не менее одного года.

Удовлетворительный результат характеризовался уменьшением проявлений основных клинических синдромов заболевания, улуч шением лабораторных показателей и стабилизацией состояния больных без перехода в вышестоящий функциональный класс.

Неудовлетворительный результат характеризовался отсутстви ем положительных сдвигов в клиническом течении заболевания, прогрессированием печеночной недостаточности или наступле нием летального исхода.

АПСК осуществлялась в различные периоды после операций от двух недель до трех месяцев, после клинически и эндоскопически подтвержденного устранения угрозы пищеводно желудочного кровотечения.

Статистическую обработку полученных результатов осуществ ляли на компьютере Genuine Intel ® 1660 MHz с использованием па кета «EXCEL». Полученные количественные данные обрабатыва лись непараметрическими и параметрическими методами статис тического анализа. Для выявления достоверных различий между сравниваемыми величинами в связанных группах использовали критерий Т (парный критерий Вилкоксона);

в несвязанных груп / 96 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ пах использовался точный критерий Фишера. Параметрический метод – t критерий — критерий Стьюдента применялся для оценки достоверности в связанных группах.

Этико правовые нормы и методика трансплантации клеток В основу применения АСПК в отделении экстренной хирургии и портальной гипертензии РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского на базе ГУ ГКБ № 20 РАМН положены правовые и этические прин ципы, определенные международными, Европейскими и Россий скими документами:

1) Всеобщей декларацией прав человека (1948);

2) Международной конвенцией гражданских и политических прав (1966);

3) Европейской конвенцией по защите прав и достоинств чело века в связи с достижениями биологии и медицины (1977);

4) Законом РФ «Об охране здоровья населения Российской Федерации»;

5) Законом РФ «О трансплантации органов и (или) тканей че ловека (1992);

6) Этическим кодексом Российского врача (1994);

7) Кодексом врачебной этики (1997);

8) Отраслевой программой «Новые клеточные технологии – медицине» (2002);

9) Приказом МЗ РФ от 29.08.2001 № 345 «О создании Экс пертного Совета по рассмотрению научных исследований в области развития клеточных технологий и внедрению их в практическое здравоохранение»;

10) Приказом от 25 июля 2003 года № 325 «О развитии клеточ ных технологий в Российской Федерации».

Данная работа являлась частью общей программы исследований по клеточным технологиям, проводимой в РНЦХ им. акад. Б. В. Пет ровского РАМН и утвержденной на Ученом Совете (21 ноября 2005 года, протокол Ученого Совета №10). Она осуществлялась на основании договора о сотрудничестве между РНЦХ РАМН и Научным центром акушерства, гинекологии и перинаталогии РАМН (2003 год) и решения Этического комитета РНЦХ им. акад.

Б. В. Петровского.

У всех пациентов брали информированное согласие на прове дение всех действий, связанных с АСПК. К каждому клеточному / 97 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ трансплантанту был приложен сертификат, характеризующий качество используемого материала.

АСПК проводилась путем системного введения клеток, что подразумевает внутривенное введение стандартизированной взвеси печеночных клеток оригинального специального состава в любые периферические или центральные вены.

Предпочтение отдавалось введению в центральные вены, что связано с отсутствием повреждающего механического фактора при введении клеток через инъекционные иглы малого диаметра.

В случае отказа больного от катетеризации центральной вены введение клеток осуществлялось через периферические вены по средством толстой (более 1 мм) иглы.

В асептических условиях производилась катетеризация пери ферической (чаще кубитальной) или центральной (подключич ной или яремной) вены, через которые осуществлялось медленное введение 200 млн смешанной популяции клеток, из которых 40% составляли бипотентные и мезенхимальные стволовые клетки пе чени, а остальную часть представляли прогениторные клетки, включая гепатобласты.

Биологическая характеристика клеточного материала В качестве источника донорских клеток служила печень не жизнеспособных плодов человека, полученных от женщин, искус ственно прерывающих беременность по строгим медицинским показаниям в сроках гестации 10—11 недель.

Забор печени, выделение клеток и тестирование материала производились в отделении иммунологии Научного центра аку шерства, гинекологии и перинаталогии РАМН (директор – акад.

РАМН, проф. Г. Т. Сухих).

Для получения донорских клеток использовались только те плоды, сыворотка крови которых, а также сыворотка крови матери давали от рицательные результаты при тестировании на ВИЧ, сифилис, гепати ты «В» и «С», цитомегаловирус, вирус простого герпеса и внутрикле точных бактерий (хламидии, микоплазма, уреаплазма, токсоплазма).

Периодический контроль основных параметров, характеризу ющих клеточный трансплантат, подтверждение постоянства его количественного и качественного состава являлись основой стан дартизации биотрансплантата и важным условием в оценке ре зультатов экспериментальных и клинических исследований.

Используемый клеточный трансплантат был охарактеризован и стандартизирован по ряду признаков:

/ 98 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 1) по количеству клеток;

2) по качественному составу культуры клеток;

3) по уровню жизнеспособности клеток;

4) по уровню апоптоза.

Трансплантируемый материал был представлен гетерокуль турой клеток: паренхиматозными или собственно печеночными бипотентными и мезенхимальными стволовыми клетками, а также прогениторными печеночными клетками (молодыми клетками предшественниками) с различной степенью диффе ренциации.

На основе методов проточной цитофлуометрии и иммуногис тохимии с помощью моноклональных антител проведена характе ристика клеточного трансплантанта (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика клеточного трансплантата Антигены Результаты СД 13 положительный (+) СД 29 положительный (+) СД 44 положительный (+) СД 90 положительный (+) СД 117 положительный (+) Альбумин положительный (+) фетопротеин положительный (+) На представленной таблице видно, что кроме определенных субпопуляций стволовых клеток в гетерокультуре выявлено нали чие субпопуляций прогениторных клеток (гепатобластов), способ ных выполнять определенные печеночные функции, в частности, вырабатывать альбумин и фетопротеин.

Проведена сравнительная оценка исследуемого клеточного трансплантата с тканью печени человека по различным фракциям цитохромов (табл. 3).

/ 99 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Таблица 3. Характеристика клеток по содержанию различных фракций цитохромов Клеточный Цитохромы Печень трансплантат 1А1 + + 1А2 + + 2В6 + + 2С9 – + 2С19 + + 2D6 + + 2E1 + + 2F1 + + 3А4 + + 3А5 + + 3А7 + – 4В1 – – Нами выявлена высокая степень идентичности по содержанию отдельных фракций цитохромов в исследуемых образцах клеточ ного трансплантата по сравнению с образцами клеток взрослой печени человека.

Аналогичные результаты получены при сравнительной харак теристике выделенной гетерокультуры клеток и печени человека (табл. 4) по содержанию глутатион S трансферазы и некоторых интерлейкинов.

Жизнеспособность клеток оценивалась на основе известного метода исследования с трипановым синим. Жизнеспособность в культуре клеток колебалась в пределах 90—95%.

Уровень апоптоза в клеточном трансплантате (на основании методов иммуноферментного анализа) составил 1,5%.

/ 100 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Таблица 4. Характеристика клеток по содержанию глутатион S трансферазы и интерлейкинов Глутатион S Клеточный Печень трансфераза трансплантат А2 + – Т1 + – Р1 – – М3 + + Z1 + + М1 + + IL 6 + + IL 8 + + IL 18 + + Экспериментальное обоснование метода системной аллотрансплантации стволовых и прогениторных печеночных клеток Целью проводимой экспериментальной работы стало обоснова ние применения метода системной аллотрансплантации выделен ной гетерокультуры клеток путем изучения способности миграции клеток к печени, фиксации их в паренхиме органа и выполнения ими определенных специализированных функций. В нашем ис следовании проводилась оценка белково синтетической функции печени на основании изучения способности трансплантированных клеток продуцировать человеческий альбумин.

Для достижения этой цели была поставлена задача с помощью моноклональных антител с использованием методов гистохимии провести детекцию образования человеческого альбумина в ткани печени экспериментального животного при системном введении выделенной гетерокультуры человеческих стволовых и прогениторных печеночных клеток.

В настоящем изложении представлен фрагмент эксперимен тальной работы, проведенной в лаборатории иммунологии НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии под руководством ака демика РАМН Г. Т. Сухих.

/ 101 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Эксперимент проведен на 30 половозрелых беспородных бе лых крысах самцах средней массой 200 г, содержавшихся в стан дартных условиях вивария при 18—20 °С на смешанном рационе питания со свободным доступом к воде. Всего было произведено 6 серий экспериментов по 5 животных в каждой из серий. Схема эксперимента представлена на рис. 3.

Рис. 3. Схема экспериментальной части исследования Сущность эксперимента заключалась в проведении подготови тельного этапа, на котором проводилось кратковременное куль тивирование выделенных из фетальной печени клеток (рис. 4).

После этого этапа проводилась селекция клеток с последую щей характеризацией и подготовкой клеточного препарата для системного введения животным, которое осуществлялось в пери ферическую (хвостовую) вену.

У всех животных в каждой из серий в ходе иммуногистохимиче ских исследований с помощью маркера (моноклональных антител к человеческому альбумину) осуществлялась детекция человеческого альбумина в ткани печени исследуемых крыс в сроки через неделю и через месяц после ксенотрансплантации (рис. 5).

На представленных микрофотограммах все участки, окрашен ные в коричневый цвет, представляют собой области взаимодейст вия маркера с человеческим альбумином.

Таким образом, было установлено, что выделенные клетки способны транслоцироваться к печени, фиксироваться в ней и / 102 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Рис. 4. Культивирование фетальных клеток А Б Рис. 5. Детекция образования человеческого альбумина в ткани печени крыс через неделю (А) и через месяц (Б) после пересадки клеток проявлять определенную функциональную активность, синтези руя человеческий альбумин.

Р е з у л ь т ат ы к л и н и ч е с к и х и с с л е д о в а н и й Основная цель клинических исследований состояла в оценке эффективности системной аллотрансплантации стволовых и проге ниторных клеток на течение заболевания в комплексе проводимых / 103 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ лечебно профилактических мероприятий у больных циррозом пе чени и портальной гипертензией.

Наиболее интересной и доказательной моделью для этой оцен ки стала послеоперационная реабилитация пациентов, так как при этом была минимизирована опасность развития гастроэзофа геального кровотечения, способного повлиять на объективный анализ лечебного эффекта системной трансплантации пече ночных клеток. Анализ послеоперационного ведения больных контрольной и основной групп позволил выделить 2 основных принципа, на которых следует строить всю лечебно профилакти ческую программу реабилитации пациентов с ЦП и ПГ.

Первый принцип связан с необходимостью проведения обяза тельного индивидуализированного клинического мониторинга.

Частота мониторирования зависит от характера течения заболе вания и результатов проведенных исследований.

Второй принцип связан с необходимостью построения прогноза, основанного на результатах обследования, и проведения своевре менных лечебно профилактических мероприятий, способных пред восхитить развитие осложнений в послеоперационном периоде.

Клинический мониторинг должен проходить по следующим направлениям:

1) контроль основных проявлений портальной гипертензии;

2) контроль основных проявлений, характеризующих прогрес сирование печеночной недостаточности;

3) контроль основных проявлений активности процесса в пе чени.

Контроль основных проявлений портальной гипертензии за ключается в оценке следующих критериев:

1) степени варикозного расширения вен и состояния сли зистой пищевода и желудка с оценкой угрозы рецидива пищеводно желудочного кровотечения по данным эндоско пического исследования;

2) характера спленомегалии и тяжести «гиперспленизма»;

3) проходимости спленопортальной оси и уровня воротного кровотока.

Примененная тактика мониторинга за состоянием вен пищево да и желудка позволила у 26 больных (в 41% случаев) в контроли / 104 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ руемом периоде послеоперационной реабилитации избежать пи щеводно желудочного кровотечения.

«Гиперспленизм», не сопровождающийся сколь нибудь серь езными нарушениями гемостаза, не требует принятия каких либо лечебно профилактических мер. В то же время «гипер спленизм», сопровождающийся геморрагическим синдромом, требует обсуждения в отношении возможного применения рент ген эндоваскулярной эмболизации селезеночной артерии. Пока занием для проведения этой процедуры в нашем исследовании явилось сочетание резистентного асцита и «гиперспленического синдрома».

В группах больных, входящих в наше исследование, рентген эндоваскулярная эмболизация селезеночной артерии была приме нена в послеоперационном периоде у 7 больных: у 3 в контрольной группе и у 4 в основной группе. У 2 больных в контрольной группе и у 4 в основной группе отмечен положительный эффект, заключа ющийся в регрессии асцита и позволивший улучшить результаты послеоперационной реабилитации больных.

Контроль проходимости спленопортальной оси и уровня во ротного кровотока представляет собой важную часть послеопера ционного мониторинга по двум аспектам:

а) в связи с неизбежной редукцией воротного кровотока после операций порто кавального шунтирования;

б) в связи с возможностью развития у части больных в после операционном периоде тромбоза сосудов портального бассейна.

Главными осложнениями в этой клинической ситуации могут стать прогрессирование ХГЦН и энцефалопатии, а в некоторых наблюдениях – развитие резистентного асцита и рецидивы пище водно желудочных кровотечений.

Анализ результатов мониторинга основных проявлений, ха рактеризующих прогрессирование ХГЦН и активности процесса в печени в контрольной группе больных, проводился нами в сравнении с применением системной АСПК в основной группе пациентов на основе изучения динамики ведущих клинических синдромов заболевания.

Результаты статистических данных, касающиеся динамики основных клинических синдромов в течение года наблюдения за пациентами контрольной и основной групп, представлены в табл. 5.

/ 105 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Таблица 5. Частота основных клинических синдромов в группах наблюдения В исходе Через 6 мес Синдромы Контрольная Основная Контрольная Основная Абс./(%) Абс./(%) Абс./(%) Абс./(%) Гепато церебральный 14/(47%) 16/(48%) 7/(26%) 5/(15%) Желтушный 12/(40%) 14/(42%) 13/(48%) 4/(12%) Цитолитический 22/(73%) 26/(79%) 18/(67%) 8/(24%) Гипо коагуляционный 23/(77%) 27/(81%) 18/(67%) 15/(46%) Асцитический 25/(83%) 29/(88%) 18/(67%) 10/(30%) Число больных n=30 n=33 n=27 n= Хотя в исходе клинические синдромы заболевания в обеих группах больных чаще всего проявлялись в умеренной и, реже, в средне тяжелой форме, тем не менее, достаточно высокая их частота свидетельствует о значительных сложностях, которые стоят перед клиницистом в отношении решения реабилитацион ных проблем в послеоперационном периоде.

При анализе динамики асцита различной степени выраженности в обеих группах больных мы отметили достоверно более выраженное снижение частоты и тяжести течения этого синдрома в основной группе по сравнению с клиническими проявлениями в контрольной группе (р0,05). Эти данные коррелировали с изменениями сыворо точного альбумина в обеих группах больных (табл. 6).

Таблица 6. Динамика альбумина в различные сроки наблюдения Альбумин (г/л) Группы Исход Через 3 мес Через 6 мес Через 12 мес Контрольная 29,2±3,4 27,7±2,4 29,6±2,2 31,6±1, Основная 27,5±2,7 36,6±6,1 42,6 ±2,1 39,4±1, / 106 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Различия достоверны по сравнению с исходом по критерию Т при р 0,05.

Аналогичные статистически достоверные результаты были получены при анализе динамики цитолитического, гипокоагуля ционного, желтушного и гепато церебрального синдромов, что отразилось на изменении такого важного интегрального показа теля как функциональный класс пациентов контрольной и основ ной клинических групп. Мы не отметили существенных измене ний в распределении больных по тяжести течения заболевания в течение года наблюдения за пациентами контрольной группы, в отличие от пациентов основной группы (рис. 6).

Рис. 6. Распределение больных по критериям Чайлда—Пью в группах Таким образом, в основной группе был достигнут более высо кий уровень компенсации ХГЦН, подтвержденный изменением функционального класса больных.

Максимальные изменения в основной группе происходили к 6 месяцам наблюдения. К этому времени у 16 (48,5%) пациентов был отмечен положительный результат, заключавшийся в переходе в вышестоящий функциональный класс, в то время как в контроль ной группе положительный результат отмечен только у 1 (3,7%) больного.

Анализируя выживаемость больных в послеоперационном периоде, мы установили, что в течение первого года наблюдения в контрольной группе больных умерло 5 (16,7%) пациентов, а в основной группе умер лишь 1 (3%) пациент.

Главной причиной летальных исходов стала прогрессирующая ГЦН. В целом, за 3 года наблюдения в контрольной группе умер ло 7 (23%) пациентов, а в основной 2 (6%) больных, что представ лено на актуарной кривой выживаемости (рис. 7).

/ 107 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Рис. 7. Актуарная кривая трехлетней выживаемости Как видно из полученных данных, трехлетняя выживаемость в основной группе на 17% выше, чем в контрольной группе.

Нами установлено, что в контрольной группе к 6 месяцам на блюдения хороший результат отмечен у 17 (56,7%) больных, удовлетворительный – у 8 (26,6%), а неудовлетворительный – у 5 (16,7%) пациентов, при этом в основной группе больных хороший результат был установлен у 27 (81,8%) больных, а удов летворительный – у 6 (18,2%) пациентов. Неудовлетворительных результатов реабилитации к данному сроку не отмечено.

При исследовании персистенции вирусов в основной группе больных выявлены интересные результаты. У трех больных основ ной группы к 6 месяцам наблюдения мы не обнаружили маркеров вируса гепатита «С», а у 6 отмечено значительное и стойкое сни жение вирусной нагрузки.

Наиболее выраженные эффекты наблюдались в течение пер вых 6 месяцев после АСПК у пациентов с генотипами 3а и 3б.

При этом ни у одного из пациентов с вирусом гепатита «С» с генотипом 1б не отмечено снижения вирусной нагрузки, а кратко временное и незначительное снижение репликации было выявле но у 4 из 5 пациентов с данным генотипом.

В отличие от пациентов основной группы ни у одного из больных контрольной группы с выявленными положительными маркерами к антигенам гепатита «С» не отмечалось сколь нибудь существенного снижения уровня репликации.

/ 108 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Снижение вирусной нагрузки под влиянием клеточной тера пии может играть определенную роль в улучшении результатов послеоперационной реабилитации, однако полученный в ряде наблюдений противовирусный эффект требует дальнейших ис следований.

Другим возможным механизмом клинического эффекта кле точной терапии могут быть изменения в спектре цитокинов.

Наиболее важной тенденцией является снижение уровней про воспалительных цитокинов (IL 1, IL 4, IL 6) и TGF, контроли рующего процессы фиброгенеза в печени, в сочетании с повыше нием уровней противовоспалительных цитокинов (IL 10, HGF и IF). Большой интерес представляет достоверное, более чем 10 кратное, повышение индекса IF/ IL 4, с 3,7±0,7 до 45±12, который, по литературным данным, является показателем имму номодуляции в организме и коррелирует с положительными результатами противовирусной терапии.

По нашему мнению, основой положительной клинической ди намики в основной группе больных является улучшение мор фо функционального состояния печени, регистрируемое на осно вании результатов гистологических исследований. Из 6 больных основной группы, которым была выполнена пункционная биопсия печени, у 5 отмечена существенная положительная динамика, заключавшаяся в уменьшении лимфоидно клеточной инфильтра ции и воспалительной активности в паренхиме и строме печени, уменьшении дегенеративно дистрофических изменений гепато цитов и улучшении цитоархитектоники.

В заключение следует сказать, что постулируемые нами принципы послеоперационной реабилитации требуют строгого соблюдения при курации больных с ЦП и ПГ. Главными направ лениями послеоперационной реабилитации являются основные клинические проявления портальной гипертензии, печеночной недостаточности и активности процесса в печени.

Проведенный нами клинический анализ позволяет обратить внимание на возможность улучшения результатов послеопераци онной реабилитации при включении в систему лечебно профилак тических мероприятий, метода системной пересадки стандартизо ванной гетерокультуры стволовых и прогениторных печеночных клеток.

/ 109 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенные исследования позволили сделать определенные выводы.

1. Выделена, охарактеризована и стандартизирована гетерокуль тура стволовых и прогениторных печеночных клеток. В услови ях эксперимента на модели системной ксенотрансплантации установлена способность клеток транслоцироваться к печени, фиксироваться в ней и продуцировать человеческий альбумин.

2. Системная аллотрансплантация стволовых и прогениторных печеночных клеток является перспективным и безопасным методом послеоперационной реабилитации больных циррозом печени и портальной гипертензии в комплексе проводимых ле чебно профилактических мер. Пересадка выделенной гетеро культуры клеток способствует снижению частоты и тяжести клинических проявлений хронической печеночной недоста точности и активности процесса в печени, способствуя, таким образом, увеличению количества хороших исходов с 56,7% в контрольной группе до 81,8% в основной группе больных к 6 месяцам наблюдения и с 26,7% до 42,4% к годичному перио ду реабилитации.

3. В механизмах лечебного эффекта аллотрансплантации ство ловых и прогениторных клеток печени ведущую роль играет улучшение морфофункционального состояния печени, кото рое заключается в уменьшении активности воспалительного процесса в печени и дегенеративно дистрофических изме нений гепатоцитов, которые могут быть опосредованы влияниями в изменении спектра некоторых про и противо воспалительных цитокинов.

Научная ценность проведенного исследования определяется следующими положениями.

• Впервые дана антигенная характеристика и проведена стан дартизация выделенной гетерокультуры печеночных клеток.

• Впервые установлена способность определенных субпопуля ций выделенной гетерокультуры клеток транслоцироваться к печени, фиксироваться в ней и синтезировать альбумин.

• Впервые получена картина цитокинового профиля в сыво ротке крови в динамике после системной пересадки выделен / 110 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ной гетерокультуры стволовых и прогениторных печеночных клеток.

• Впервые проведена клиническая оценка эффективности сис темной пересадки стволовых и прогениторных печеночных клеток в комплексе лечебно профилактических мероприятий в послеоперационной реабилитации больных циррозом пече ни и портальной гипертензией.

Практическая значимость работы • Разработана и внедрена в практику новая технология предо перационной подготовки и послеоперационной реабилита ции больных циррозом печени и портальной гипертензией.

• Разработан перспективный и безопасный метод компенсации хронической печеночной недостаточности путем миниинва зивной системной пересадки стволовых и прогениторных печеночных клеток, который может быть рекомендован к расширенной апробации в специализированных клиниках.

Социальная ценность работы Разработана технология лечения пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией, позволяющая более эффективно, по сравнению с существующими методами, улучшить клиническое течение заболевания путем уменьшения дегенеративно дистро фических изменений гепатоцитов, а также, снижения воспали тельных и усиления регенераторных процессов в печени.

Отличительной особенностью разработанной технологии явля ется простота выполнения процедуры, отсутствие осложнений, выполнимость у наиболее тяжелых пациентов в амбулаторных усло виях, что значительно расширяет ареал возможного применения.

Метод системной аллотрансплантации стволовых и прогенитор ных печеночных клеток способствует улучшению результатов хирургического лечения пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией, расширяет возможности компенсации хронической гепатоцеллюлярной недостаточности у этой категории больных.

Полученные результаты исследования позволяют ожидать повы шение эффективности лечения больных с другими хроническими диффузными заболеваниями печени, особенно, пациентов с тяже / 111 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ лыми алкогольными поражениями печени, гепатитами различного генеза, что имеет огромное медико социальное значение, учиты вая распространенность в обществе этих заболеваний.

ПРИЛОЖЕНИЯ По теме исследования получен патент № 2368384, который зарегист рирован в Государственном реестре изобретений РФ 27 сентября 2009 года с приоритетом изобретения 24.08.2007 г. «Биотрансплан тат, способ лечения хронических заболеваний печени и способ лечения цирроза печени и портальной гипертензии».

По теме исследования опубликовано 6 работ, 2 из них — в цен тральной печати.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ НИР 1. Г. В. Манукьян, А. К. Ерамишанцев, Г. Т. Сухих, Р. А. Мусин, Л. Р.

Амбарцумян. Клеточные технологии в лечении больных циррозом печени и портальной гипертензией. Первая международная конфе ренция по торако абдоминальной хирургии. 2008 г. Сборник тези сов. С. 17.

2. Г. В. Манукьян, А. К. Ерамишанцев, Г. Т. Сухих, Р. А. Мусин, Л. Р. Амбарцумян. Клеточные технологии в проблеме реабилита ции больных циррозом печени. Научный семинар. Новые техноло гии восстановительной медицины и концепции развития аппарат ного обеспечения. 2008 г. Сборник тезисов. С. 53—54.

3. Г. В. Манукьян, Г. Т. Сухих, А.К. Ерамишанцев, Р. А. Мусин, Л. Р.

Амбарцумян. Внутриорганная аллотрансплантация стволовых и прогениторных клеток при лечении больных циррозом печени и портальной гипертензией. Анналы хирургической гепатологии.

2007 г. № 2. С. 31—37.

4. Г. В. Манукьян, Л. Р. Амбарцумян.Печеночная недостаточность и осложнения хирургического лечения у больных циррозом печени и портальной гипертензией. Анналы хирургической гепатологии.

Приложение. 2009. № 14. С. 15—16.

5. Г. В. Манукьян, Л. Р. Амбарцумян. Технология внутриорганной ал лотрансплантации стволовых и прогениторных печеночных клеток в лечении больных циррозом печени и портальной гипертензией.

VII съезд Научного общества Гастроэнтерологов России, посвя щенный 40 летию со дня основания ЦНИИ гастроэнтерологии.

Сборник тезисов. 2007. С. 50—51.

/ 112 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 6. Г. В. Манукьян, Л. Р. Амбарцумян. Семилетний опыт аллотранс план тации стволовых и прогениторных печеночных клеток у больных цир розом печени и портальной гипертензией. VIII съезд Научного общества Гастроэнтерологов России. Сборник тезисов. 2008. С. 51—52.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 11. Азатян К. Д. Трансплантация фетальных клеток при хирургическом лечении больных циррозом печени и портальной гипертензией.

Дис. канд. мед. наук. М., 2004. 157 с.

12. Бохян Т. С. Парциальные портокавальные анастомозы у больных циррозом печени и портальной гипертензией. Дис. докт. мед. наук.

М., 2000. 202 с.

13. Величко А. Я. Фетальные стволовые клетки в комплексном лечении больных циррозом печени. Дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 2006. 144 с.

14. Ерамишанцев А. К. Результаты лечения больных с кровотечением из варикознорасширенных вен пищевода и желудка / А. Г. Шер цингер, В. М. Лебезев, Е. А. Киценко, С. Б. Жигалова // Рос. гаст роэнтерол. журн. 1995. № 2. С. 11—17.

15. Жолмухомедов К. К. Аллофетотрансплантация гепатоцитов в ле чении хронических и диффузных заболеваний печени. Автореф.

дис. док. мед. наук. Алматы. 2002. 50 с.

16. Зубрицкий В. Ф. Рентгенэндоваскулярный метод лечения цирроза печени / А. А. Сальников, М. В. Забелин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 33, материалы 14 Российской гастроэнтерологической недели.

Москва, Россия, 16—18 марта 2009. С. 182.

17. Крель П. Е. Общие принципы лечения больных хроническими за болеваниями печени // Практическая гепатология. М., 2004. 294 с.

18. Любивый Е. Д. Сравнительная оценка результатов порто каваль ных анастомозов и прошивания варикознорасширенных вен пище вода и желудка у больных циррозом печени и портальной гипер тензией. Дис. канд. мед. наук. М., 2004. 128 с.

19. Манукьян, Г. В. Энтеральное лечебное питание у больных циррозом пе чени с портальной гипертензией. Дис. канд. мед. наук. М., 1992. 207 с.

10. Манукьян Г. В. Патогенез, лечение и профилактика осложнений в хирургии портальной гипертензии у больных циррозом печени:

дис. докт. мед. наук. М., 2003. 236 с.

11. Маркарян, А. Ш. Сравнительная оценка различных способов ал лотрансплантации стволовых и прогениторных клеток в лечении больных циррозом печени и портальной гипертензии. Дис. канд.

мед. наук. М., 2005. 114 с.

/ 113 / СИСТЕМНАЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ И ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 12. Петровский Б. В. Хирургия портальной гипертензии / К. Н. Цаца ниди, Ю. Т. Кадощук // Атлас. М., 1994. 183 с.

13. Fisher R. A. Human hepatocyte transplantation: Biology and therapy. In:

Berry M., Edwards A. (eds). Hepatocyte: Biology, Methodology and Application. London: Kluwer Academic Publishers. 1999.

14. Fox I. J. Hepatocyte transplantation / J. Roy Chowdhury // Hepato logy. 2004. Vol. 40. Issue 6. P. 878—886.

15. Habibullah C.M. Syed I. H., Qamar A. Human fetal hepatocyte trans plantation in patients with fulminant hepatic failure / I. H. Syed, A. Qamar // Transplantation. 1994. Vol. 58. P. 951—977.

№ госрегистрации 0120.0 УДК 616.36 004+616.149 Шифр темы ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ Е. А. Киценко, Е. Д. Любивый, Е. А. Лукина, Е. П. Сысоева, Е. В. Дмитренко ВВЕДЕНИЕ За последние годы отмечен рост количества больных с заболева ниями системы крови, особенно с хроническими миелопролифера тивными [Воробьев А. И, 2007;

Thiele J., 2003;

Sarin S. K., 2005].

Хронические миелопролиферативные заболевания – группа нозологических форм, которые развиваются вследствие клональной пролиферации стволовой кроветворной клетки, либо миелоидных клеток предшественниц, и характеризуются увеличением продук ции клеток миелоидного ряда — гранулоцитов, эритроцитов и тром боцитов [Демидова А. В., 2001;

Волкова М. А., 2001;

Воробьев А. И., 2007;

Peter J., 2006;

Tefferi A., 2008]. Хронические миелопролифера тивные заболевания относятся к числу самых распространенных за болеваний системы крови. Они могут развиваться в любом возрасте, но преимущественно диагностируются у лиц среднего и старшего возраста. Данная группа заболеваний характеризуется высокой частотой сосудистых осложнений, в основе которых лежит значи тельное увеличение числа циркулирующих клеток крови, наруше ние функции тромбоцитов, ухудшение реологических свойств кро ви, активация эндотелия [Баркаган З. С. и др., 2001;

Демидова А. В, 2001;

Воробьев А. И., 2007;

Valla D. C. et al., 2000;

Thiele J. et al., 2003;

Tefferi A., 2008].

Выраженность осложнений, по сути, определяет продолжитель ность жизни, так как возможно развитие тромбозов сосудов любой локализации и диаметра: как микроциркуляторные нарушения, так и поражение сосудов конечностей, коронарных артерий и других [Демидова А. В., 2001]. Вероятность развития тромбозов значи / 115 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ тельно увеличивается при сочетании хронического миелопро лиферативного заболевания с другими видами тромбофилий [Баркаган З. С., 2001;

Воробьев А. И, 2007;

Denninger M. N., 2000;

Sarin S. K., 2002].

Хронические миелопролиферативные заболевания нередко осложняются тромбозом сосудов портальной системы, что при водит к развитию синдрома портальной гипертензии. Частота возникновения портальных блоков при данных хронических лейкозах составляет от 10 до 20% и может развиваться на любой стадии заболевания. Следует обратить внимание на гематологи ческую бессимптомность заболевания, если оно осложняется портальной гипертензией на ранних стадиях хронического лейкоза. Гиперпродукция форменных элементов крови нивели руется гиперспленизмом. В этих случаях диагноз основного заболевания устанавливается с большим опозданием. Данной категории больных нередко по ошибочному диагнозу либо для его уточнения производят спленэктомию, после которой установка диагноза не представляет трудностей [Демидова А. В, 2001;

Воробь ев А. И., 2007].

Наиболее грозным проявлением портальной гипертензии является развитие варикознорасширенных вен пищевода и же лудка с кровотечениями из них. Уникальной особенностью больных с хроническими миелопролиферативными заболевани ями является одновременная склонность как к тромбозам, так и к кровотечениям [Ерамишанцев А. К., 1983;

Демидова А. В, 2001;

Баркаган З. С., 2001;

Воробьев А. И., 2007;

Peter J., 2006;

Tefferi A., 2008].

Среди работ, посвященных внепеченочной портальной гипер тензии, хронические миелопролиферативные заболевания периоди чески лишь упоминаются, в основном, как один из этиологических факторов. С другой стороны, в работах гематологов портальная гипертензия упоминается лишь как фатальное осложнение течения заболевания. В доступной нам литературе мы не нашли исследова ний, подробно освещающих данную проблему, являющейся мульти дисциплинарной.

В этой связи возникла необходимость анализа результатов различных методов лечения и профилактики кровотечений из варикознорасширенных вен пищевода и желудка у больных с внепеченочной портальной гипертензией и заболеваниями сис темы крови.

/ 116 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ Н ау ч н а я н о в и з н а Впервые в России проведен анализ результатов лечения крово течений из варикознорасширенных пищевода и желудка у больных с заболеваниями системы крови.

На основании полученных данных выявлен мультидисципли нарный характер проблемы, доказана необходимость комплекс ного подхода к лечению данной категории больных.

Выявлено, что развитие внепеченочной обструкции воротной и селезеночной вен наиболее характерно для хронических миело пролиферативных заболеваний.

Показаны причины поздней диагностики хронического лейкоза при развитии внепеченочной портальной гипертензии. Обоснована необходимость как можно более ранней верификации хроническо го лейкоза у больных с внепеченочной портальной гипертензией и наоборот, обструкции воротной и селезеночной вен у больных с хроническим миелопролиферативным заболеванием.

Выявлены факторы, позволяющие предположить у больного с внепеченочной портальной гипертензией наличие хронического миелопролиферативного заболевания.

Доказана эффективность оперативных методов профилактики и лечения кровотечений из варикознорасширенных вен пищевода и желудка у больных с заболеваниями системы крови при проведе нии патогенетически обоснованной терапии основного заболевания.

Изучены причины послеоперационных осложнений и разрабо таны меры их профилактики и лечения.

Выявлены факторы риска развития рецидивов кровотечений из ВРВ пищевода и желудка в ближайшем и отдаленном периодах.

Разработана тактика ведения больных с внепеченочной пор тальной гипертензией и хроническим лейкозом в экстренных и плановых ситуациях.

О С Н О В Н А Я Ч АС Т Ь Содержание работы Характеристика клинических наблюдений В основу работы легли результаты лечения 74 больных с внепече ночной портальной гипертензией (ВПГ) и заболеваниями системы крови, наблюдавшихся в период с 1992 по 2008 год в отделении экс / 117 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ тренной хирургии и портальной гипертензии РНЦХ РАМН на базе ГКБ № 20 (рис. 1, 2).


Рис. 1. Динамика роста числа больных с ВПГ и заболеваниями системы крови, первично госпитализированных в отделение экстренной хирургии и портальной гипертензии с 1992 по 2008 год Рис. 2. Характеристика больных с ВПГ и заболеваниями системы крови В течение последних 5 лет отмечено увеличение числа госпита лизируемых в отделение пациентов с данной патологией. Возраст больных колебался от 17 до 68 лет (средний – 43,6), мужчин – 25, женщин – 49. Среди пациентов преобладали лица среднего, то есть трудоспособного возраста: 57 больных, что составило 77 %. К мо менту госпитализации длительность заболевания была различна (рис. 3).

К моменту обращения у 60 (81,1%) больных длительность забо левания составляла более 2 лет. Из них у 25 (41,7%) мы впервые выявили хронический лейкоз. У 11 пациентов с впервые выявлен ным хроническим миелопролиферативным заболеванием (ХМПЗ) длительность заболевания была до 1 года. Полученные данные сви / 118 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ Рис. 3. Длительность заболевания и сроки наблюдения гематологом детельствуют о невозможности клинически определить началь ную стадию лейкоза.

У всех наблюдаемых 74 пациентов ВПГ развилась во взрослом возрасте (рис. 4).

Рис. 4. Распределение больных в зависимости от характера первых проявлений заболевания Из них у 52 (70,3%) дебютировала приступом интенсивных болей в верхнем этаже брюшной полости, что ретроспективно мы расцениваем как эпизод острого тромбоза в системе воротной вены. У 19 (25,7%) больных первым проявлением заболевания яви лась спленомегалия, диагностированная случайно. Лишь у 3 (4%) больных дебютом заболевания явилось массивное пищеводно же лудочное кровотечение. У 24 (32,4%) пациентов ранее отмечались тромбозы различной локализации, что является особенностью больных с ХМПЗ.

Пациенты госпитализировались как в плановом (44 больных – 59,5%), так и в экстренном порядке (30 больных – 40,5%). Послед ние поступили в связи с картиной гастроэзофагеального кровотече ния (ГЭК) (рис. 5).

Преобладали пациенты с тяжелой (14) и средней (14) степенью кровопотери. При этом к моменту поступления у 18 больных кро / 119 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ Рис. 5. Распределение больных в зависимости от степени тяжести кровопотери вотечение было состоявшееся, а у 12 продолжающееся. Сроки по ступления от начала кровотечения были различны (табл. 1).

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от характера кровотечения и сроков поступления Характер кровотечения Длительность Всего кровотечения Продолжающееся Состоявшееся 1 ые сутки 11 0 До 3 суток 1 5 Более 3 суток 0 13 Всего 12 18 Лишь 11 (36,7%) пациентам из 30 потребовалась постановка зонда Блекмора, что, по нашему мнению, свидетельствует о спо собности в ряде случаев к спонтанной остановке кровотечения.

Всем больным, поступившим с картиной кровотечения, мы проводили экстренную ЭГДС. Результаты исследования показа ли, что у большинства из них источником кровотечения служили варикознорасширенные вены (ВРВ) желудка: у 27 больных. По сле проведенной затем консервативной терапии 13 больных были оперированы в плановом порядке.

Для оценки результатов лечения больные были разделены на 2 группы: плановую и срочную (табл. 2).

/ 120 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ Таблица 2. Распределение больных с ВПГ и заболеваниями системы крови по группам в зависимости от метода и срочности проведенного лечения Метод лечения Плановые Срочные Всего Хирургический 41 12 53 (71,6%) Эндоскопический 7 2 9 (12,2%) Консервативный 8 4 12 (16,2%) Всего 56 (76 %) 18 (24 %) 74 (100%) В плановую группу включено 56 (76%) пациентов, получавших хирургическое, эндоскопическое, консервативное лечение в плано вом порядке, а в срочную группу – 18 (24%). Также мы провели ретроспективный анализ результатов лечения оперированных больных в зависимости от характера терапии, проводимой в про грамме предоперационной подготовки и в послеоперационном пе риоде. Для этого больные были разделены на две группы (табл. 3):

I группа – больные, которым терапия проводилась с учетом наличия ХМПЗ;

II группа – больные, которым терапия проводилась по стан дартной схеме.

Таблица 3. Распределение оперированных больных по группам в зависимости от характера проводимой терапии Количество больных Срочность Всего вмешательства I группа II группа Плановое 27 14 Срочное 3 9 Всего 30 23 Специфическая терапия, помимо стандартной, проводилась из 53 оперированных больных.

Непосредственные результаты оценивались на основании изу чения развившихся осложнений и летальных исходов. Результаты / 121 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ лечения в отдаленном периоде оценивали, прежде всего, по нали чию или отсутствию ГЭК и динамики степени выраженности ва рикознорасширенных вен пищевода и желудка до и после лечения.

Статистическую обработку результатов исследований проводили методом изучения парных связей между признаками. Использовался анализ таблиц сопряженности, критерий Хи квадрат, коэффициент сопряженности Крамера. При уровне значимости р0,05 результаты признавались достоверными.

Результаты обследования При изучении гемограмм у 48 (64,9%) из 74 обследуемых выяв лена анемия. Данные изменения определялись у больных, которые либо поступили в связи с кровотечением из ВРВ пищевода и желуд ка, либо перенесли кровотечения ранее (р0,05). Ни у одного из 17 больных, не имевших кровотечений, анемии не выявлено. Дан ный факт позволяет нам предполагать, что анемия носит постге моррагический характер (табл. 4).

Таблица 4. Результаты показателей гемограммы у больных ВПГ и заболеваниями системы крови Показатели гемограммы Гемоглобин Лейкоциты Тромбоциты Группа 120— 4,0— 180— 120 160 160 4,0 9,0 9,0 180 320 г/л г/л т. т. т. т. т. т.

План 33 23 – 1 33 22 1 24 Срочн 15 3 – – 9 9 – 10 Всего 48 26 – 1 42 31 1 34 в% 64,9 35,1 – 1,3 56,8 41,9 1,3 46 52, В преобладающем большинстве выявлено отсутствие гиперспле низма: у 73 из 74 больных, что составило 98,7%. В изученных гемо граммах количество тромбоцитов, лейкоцитов было либо в пределах нормы, либо повышено. Тромбоцитоз отмечался у 39 (52,7%) боль ных, лейкоцитоз у 32 (41,9%) больных. По нашему мнению, цитопе ния, обусловленная повышенной функцией селезенки, характерна для / 122 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ больных с другими формами портальной гипертензии, имеющих ис ходно нормальные гемограммы. Мы считаем, что нормальные или близкие к нормальным показатели крови обусловлены не отсутствием, а наоборот, ярко выраженным гиперспленизмом. У больных с ХМПЗ, осложненными развитием синдрома портальной гипертензии, гипер спленизм нивелирует гиперпродукцию форменных элементов крови, создавая гематологическую бессимптомность заболевания.

При изучении течения послеоперационного периода у больных, перенесших спленэктомию изолированно или в сочетании с проши ванием ВРВ пищевода и желудка (13 больных), мы получили под тверждение наличия гиперспленизма у данной категории больных.

В 100% наблюдений отмечено постепенное нарастание тромбоцито за, а в 92,3% лейкоцитоза. Уровень тромбоцитов колебался от 700 тыс.

до 6 млн, а лейкоцитов от нормальных показателей до 69 тыс. При чем данные изменения гемограммы развивались у большинства больных (84,6%) на фоне специфической терапии, коррекция кото рой проводилась индивидуально совместно с гематологами.

По видимому, еще одним фактором, нередко затрудняющим своевременную диагностику, может быть ультразвуковая карти на (табл. 5).

Таблица 5. Результаты допплеросонографии у больных с ВПГ и ХИПЗ Число Характер, выявленных изменений пациентов % (n=68) Воротная и/или селезеночная вены резко сужены, либо не определяются 58 85,3 % Воротная вена расширена, либо в пре делах нормы, но в просвете тромбы, а также отсутствие, либо резкое сниже ние воротного кровотока 7 10,3 % Просвет воротной вены, воротный кровоток сохранены 3 4,4 % Из 74 больных 68 была выполнена допплеросонография сосудов портальной системы. Из них у 58 (85,3%) воротная и/или селезе / 123 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ ночная вена либо не определяются, либо резко сужены. У 7 (10,3%) больных воротная вена расширена, либо ее диаметр не изменен.

В просвете при этом видны тромбы, что обуславливает резкое сни жение или отсутствие воротного кровотока. Лишь у 3 больных (4,4%) просвет воротной вены и кровоток по ней сохранены. Ранее диагноз тромбоза воротной и/или селезеночной вены был верифи цирован лишь у 13 (17,6%) больных. Полученные данные позволя ют нам предположить, что у большинства больных, обследуемых в неспециализированных отделениях, особенно на фоне интен сивного болевого синдрома, отсутствие ЭХО локации воротной, селезеночной вены расценивалось как следствие плохой видимо сти. Неправильная трактовка УЗ картины приводит к непра вильному диагнозу, отдаляя тем самым начало патогенетически обусловленной терапии.

На основании проведенной в различные сроки трепанобиопсии у всех обследуемых диагностировано либо подтверждено заболева ние системы крови. Характер, выявленных изменений: у всех 74 больных, то есть у 100 %, выявлено ХМПЗ. Из них у 46 (62,2%) изменения в трепанате соответствуют идиопатическому миелофиб розу (ИМФ), причем в преобладающем большинстве его клеточной фазе (рис. 6).

Значительно реже, всего у 12 больных, выявлены изменения, соот ветствующие ЭТ и ИП: по 6 (8,1%) соответственно. У 16 (21,6%) больных картина костного мозга также характерна для ХМПЗ, но дифференцировать между клеточной фазой ИМФ и ИП не пред ставляется возможным.

Рис. 6. Результаты исследования костного мозга у больных с ВПГ и заболеваниями системы крови.

ИМФ – идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз);

ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия (истинная тромбоцитемия);


ИП — истинная полицитемия (эритремия);

ХМЗ – неклассифицируемые хронические миелопролиферативные за болевания / 124 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ Помимо исследования костного мозга у 16 больных проведено ги стологическое исследование удаленной селезенки, которое в 100% случаев подтвердило наличие ХМПЗ. При изучении 27 биопта тов левой доли печени характерные для хронического лейкоза изменения выявлены в 44,42%.

У 44 (84,6%) из 52 обследованных нами больных с внепеченоч ной обструкцией воротной вены было отмечено сочетание ХМПЗ с другими протромботическими состояниями: выявлены различ ные формы наследственной тромбофилии. Однако в нашей рабо те мы лишь констатируем данный факт, так как эта проблема требует дальнейшего глубокого изучения.

Мы изучили морфологические изменения слизистой пищевода, желудка, 12 перстной кишки у больных с заболеваниями системы крови и ВПГ. У большинства больных была выявлена тотальная ВПГ. Лишь у 6 (8,1%) ВПГ носила сегментарный характер.

В 91,9% выявлены ВРВ III степени различной локализации:

у 52 больных из 56 плановых и у 16 больных из 18 срочных. Отме чены следующие особенности эндоскопической картины: ВРВ в пищеводе чаще прослеживаются на всем его протяжении (73,5%), ВРВ в желудке у большинства больных распространяются за пре делы кардиального отдела желудка на область его дна и тела (55,5%). Данное обстоятельство в значительной степени ограни чивает возможности эндоскопических вмешательств.

Мы провели сравнительную оценку выявленных изменений между больными с кровотечениями в анамнезе и без них. Вы явлены следующие факторы угрозы развития кровотечения:

ВРВ III степени выраженности, распространение ВРВ на всем протяжении пищевода и за пределы кардиального отдела же лудка, васкулопатия, воспалительные изменения слизистой.

Причем риск кровотечения был тем выше, чем тяжелее воспале ние (р0,05). Степень тяжести воспалительных изменений сли зистой зависит как от выраженности ВРВ, так и от течения ХМПЗ.

Наиболее часто (у 27 из 30 больных, поступивших с ГЭК) у больных с пищеводно желудочным кровотечением источником кровотечения были ВРВ желудка. Из них 12 были оперированы в срочном порядке. Неэффективность временного гемостаза может быть обусловлена локализацией источника. Например, ВРВ в об ласти дна и тела желудка недостижимы для кардиальной манжеты зонда Блекмора при ее раздувании. Поэтому мы считаем, что кар тина продолжающегося кровотечения, несмотря на постановку / 125 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ зонда обтуратора и проводимую гемостатическую терапию, явля ется показанием к срочному оперативному вмешательству.

Результаты лечения Большинству больных было проведено хирургическое лечение (табл. 2, с. 121). После эндоскопических вмешательств и у боль ных, получавших только консервативную терапию в плановом по рядке, ни осложнений, ни летальных исходов не было. Поэтому мы приводим результаты хирургического лечения (табл. 6).

Таблица 6. Непосредственные результаты хирургического лечения больных с ВПГ и заболеваниями системы крови Характер ГТ Ле МКА + ГТ + операции МКА СЭ Всего таль ГТ СЭ ГТА ТТГТ ность Плановые 25 2 3 2 6 3 41 Срочные 8(2) – – 3 1 12(2) 16,7% Всего 33(2) 2 3 2 9 4 53(2) 3,8% (–) – число умерших.

После плановых вмешательств летальности не было. Послеопе рационная летальность отмечена только после срочных хирурги ческих вмешательств, несмотря на достигнутый гемостаз — 16,7% (2 больных). Общая летальность среди больных срочной группы также 16,7% (3 больных). Причиной смерти у всех умерших боль ных явился геморрагический шок, ДВС синдром, ОССН.

Осложнения в раннем послеоперационном периоде отмечены как после плановых, так и после срочных вмешательств (рис. 7).

Чаще осложнения развивались после плановых операций.

У больных с ВПГ и ХМПЗ преобладали осложнения, обусловлен ные нарушениями в системе гемостаза без достоверной связи их со срочностью проведенного лечения (р0,05). Однако выявлена достоверная связь частоты и характера развившихся осложнений от (р0,05) в зависимости от проводимой терапии: без или с уче том наличия ХМПЗ (рис. 8).

/ 126 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ ПЛАНОВЫЕ – 34,2% СРОЧНЫЕ – 25% I – осложнения, обусловленные нарушениями в системе гемостаза;

II – гнойно воспалительные осложнения;

III – другие Рис. 7. Структура и частота осложнений раннего послеоперационного периода БОЛЬНЫЕ, ПОЛУЧАВШИЕ БОЛЬНЫЕ, ПОЛУЧАВШИЕ СПЕЦИФИЧЕСКУЮ СТАНДАРТНУЮ ТЕРАПИЮ, – 20% ТЕРАПИЮ, – 43,5% I – осложнения, обусловленные нарушениями в системе гемостаза;

II – гнойно воспалительные осложнения;

I II – другие Рис. 8. Частота и структура осложнений раннего послеоперационного периода в зависимости от характера проводимой терапии У больных, получавших только стандартную терапию, частота осложнений в раннем послеоперационном периоде более чем в 2 раза выше. При этом преобладали осложнения, обусловленные нарушениями в системе гемостаза. Летальные исходы также на блюдались только в данной группе больных.

Полученные результаты наглядно свидетельствуют о необходи мости как можно более ранней диагностики лейкоза и проведения его адекватной терапии (рис. 9).

/ 127 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ Рис. 9. Алгоритм ведения больных ВПГ и ХМПЗ без кровотечения из ВРВ пищевода и желудка Важным моментом является, что при поступлении больного с ВПГ и заболеванием системы крови с клинической картиной ГЭК необходимо провести оценку как степени кровопотери, так и про явлений ХМПЗ (рис. 10).

Всем больным показано выполнение экстренного эндоскопиче ского исследования. Дальнейшая тактика определяется после ком плексной оценки полученных результатов и строится, исходя из сле дующих задач: воздействие на источник кровотечения (постановка зонда обтуратора), возмещение кровопотери и борьба с гипоксией, проведение гемостатической в сочетании со специфической терапии.

Срочное оперативное вмешательство (эндоскопическое, хирургиче ское) показано при неэффективности консервативной терапии.

Отдаленные результаты лечения В отдаленном периоде в сроки от 1 года до 10 лет наблюдалось 69 пациентов. При изучении отдаленных результатов не было выяв лено зависимости от срочности первичного вмешательства. В связи / 128 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ Рис. 10. Алгоритм ведения больных ВПГ и ХМПЗ с кровотечением из ВРВ пищевода и желудка с наличием ХМПЗ наблюдение и коррекция терапии осуществля лись совместно с гематологами. Однако 9 (13%) из 69 больных не принимали рекомендуемые препараты. Рецидивы ГЭК отмечены у 19 (27,5%) больных (рис. 11).

Большинство рецидивов кровотечений регистрировалось пре имущественно в первые два года наблюдения: у 11 (57,9%) из 19.

Следует отметить, что рецидивы ГЭК развивались на фоне от сутствия специфической терапии или отказа от нее в 100% наблю дений. Частота развития массивных кровотечений примерно одинакова у 9 из 19 больных (47,4 %). Кроме того, из 10 больных с рецидивами кровотечений, получавших специфическую тера пию, у 4 ГЭК развивались на фоне неблагоприятного течения ХМПЗ. Появлению новых ВРВ пищевода и желудка, массивному / 129 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ Рис. 11. Частота рецидивов ГЭК в отдаленном периоде у больных с ВПГ и ХМПЗ в целом и в зависимости от проводимой терапии:

А – получавшие специфическую терапию;

Б – без специфической терапии кровотечению из них предшествовала клиническая кар тина по вторного тромбоза сосудов портальной системы, выражающаяся диффузными болями в животе, лихорадкой, метеоризмом, не устойчивым стулом. У одного из этих 4 больных ухудшение состояния было связано с бластной трансформацией лейкоза.

Еще у одного больного отмечалось доброкачественное течение заболевания, выражающееся в гематологической ремиссии на фоне индивидуально подобранной терапии и отсутствии новых ВРВ пи щевода и желудка, но после его отказа от специфической терапии развилось кровотечение с тяжелой степенью кровопотери, источ ником которого явились вновь сформированные ВРВ III степени.

Обращает на себя внимание высокая пятилетняя (86%) и деся тилетняя (71%) выживаемость больных с ВПГ и ХМПЗ (рис. 12).

Рис. 12. Актуарная кривая выживаемости больных с ВПГ и ХМПЗ / 130 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ Представленная актуарная кривая наглядно демонстрирует хорошие результаты лечения больных данной категории, несмот ря на наличие у них злокачественного поражения костного мозга, осложненного развитием портальной гипертензии. Причины смерти представлены в табл. 7.

Таблица 7. Причины смерти в отдаленном периоде у больных с ВПГ и заболеваниями системы крови (по годам) Причина смерти Годы Прогрессиро Кровотечение Другие вание ХМПЗ из ВРВ До года 2 (1) – 2 1 1 – 3 – 1(1) – 4 1 – – 5 – – – 6 1 – – 7;

8 – – – 9 1 – – 10 – – Всего 6 (66,7%) 2(22,2%) 1(11,7%) (–) – больные, не получавшие специфическую терапию У большинства (66,7%) причиной смерти явилось прогресси рование ХМПЗ, значительно реже — ГЭК (22,2%). Летальность у больных, не получавших специфическую терапию практически в 2 раза выше (22,2%), чем у больных, получавших комплексное лечение (11,7%). Представленные данные свидетельствуют, что длительность жизни больных, рецидивирование ВРВ и ГЭК зави сят от течения ХМПЗ. В связи с чем эти больные нуждаются в проведении, помимо контроля за развитием новых ВРВ, в патоге нетически обоснованной терапии хронического лейкоза.

/ 131 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Факторами, позволяющими предположить у больного с ВПГ хроническое миелопролиферативное заболевание, являют ся: манифестация заболевания во взрослом возрасте (мы от ме тили в 100% наблюдений);

интенсивный абдоминальный болевой синдром как первое проявление заболевания, пред шествующее развитию портальной гипертензии (нами было отмечено у 70,3% больных);

наличие тромбозов различной локализации и тромбоэмболических осложнений в анамнезе (выявлено у 32,4% больных);

нормальные или повышенные показатели гемограммы – отсутствие гиперспленизма (нами отмечено у 98,7% больных).

2. Характерна локализация ВРВ в пищеводе на всем протяже нии, в желудке распространение их за пределы кардиального отдела на его дно и тело. Степень тяжести воспалительных изменений зависит как от выраженности ВРВ, так и от течения ХМПЗ. Наиболее часто источником кровотечения являются ВРВ желудка (по нашим данным в 90% случаев).

Увеличение степени варикозной трансформации и развитие новых ВРВ значительно возрастает при прогрессировании хронического лейкоза.

3. После оперативного вмешательства на ВРВ пищевода и же лудка необходимо проведение контрольной ЭГДС через 3 ме сяца. Дальнейшая частота проведения контрольных ЭГДС зависит от выявленной эндоскопической картины. В случае развития клинико гематологической картины прогрессирова ния ХМПЗ, особенно осложненного повторным тромбозом сосудов портальной системы, показано проведение контроль ной ЭГДС независимо от полученных ранее данных.

4. Оперативные методы являются эффективными для оста новки кровотечений и их профилактики, позволяют добить ся длительного отсутствия ГЭК у большинства больных (по нашим данным у 72,5% больных) с ВПГ и ХМПЗ. Про ведение оперативных вмешательств показано в плановом порядке. При кровотечении, которое не удается остановить консервативными методами лечения, показана операция в срочном порядке. При сохранении ВРВ III степени в пище воде выше места их прошивания (отмечено у 23,3% боль ных) необходимо выполнение ЭЛ или ЭС. При появлении новых ВРВ пищевода и желудка III степени (10% наблюде / 132 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ ний) необходимо решение вопроса о повторном оператив ном вмешательстве.

5. Частота и выраженность послеоперационных осложнений выше у больных, не получавших специфическую терапию до и после операции (составила 47,8%), особенно в сочетании с тяжелой степенью кровопотери. Методы профилактики послеоперационных осложнений включают в себя проведе ние предоперационной подготовки с целью нормализации показателей гемограммы и гемостаза (циторедуктивной терапии), выявление протромботических факторов (наслед ственной тромбофилии) и их коррекция, а также ведение послеоперационного периода с учетом течения ХМПЗ, включая специфическую терапию (антикоагулянтная и/или цитостатическая).

6. Разработан алгоритм ведения больных в плановой и срочной ситуациях. Помимо традиционного лечения алгоритм вклю чает диагностику ХМПЗ, оценку его проявлений, проведе ние специфической терапии с учетом течения хронического лейкоза.

Практическая и социальная значимость 1. Необходима как можно более ранняя диагностика заболева ния системы крови у больных с ВПГ и выявление развития портальной гипертензии у больных с ХМПЗ.

2. Лечебная тактика определяется на основании данных эндо скопического исследования, позволяющего выявить факто ры угрозы развития кровотечения: ВРВ пищевода III степе ни, распространяющиеся на всем его протяжении;

ВРВ же лудка III степени, особенно распространяющиеся за пределы кар диального отдела желудка;

сочетание ВРВ III степени с воспалительными изменениями слизистой.

3. Плановое оперативное лечение для профилактики кровоте чения или его рецидива необходимо проводить после пред операционной подготовки, включающей, прежде всего, специфическую терапию.

4. Неэффективность консервативных мероприятий при ГЭК из ВРВ является показанием к проведению срочного опера тивного вмешательства.

/ 133 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ 15. Для предупреждения и лечения нарушений в системе гемостаза (коагулопатии потребления), развившихся ин траоперационно и в раннем послеоперационном периоде, необходимо проведение трансфузии СЗП.

16. В послеоперационном периоде показано проведение ком плексной терапии с учетом течения хронического лейкоза.

17. Показанием к спленэктомии является: а) сегментарная портальная гипертензия;

б) невозможность проведения адекватного прошивания ВРВ пищевода и желудка.

18. Перед проведением спленэктомии необходимо предва рительно оценить показатели гемограммы, позволяющие прогнозировать развитие тромбоцитоза и лейкоцитоза в послеоперационном периоде. В послеоперационном перио де необходимы: а) ежедневный мониторинг показателей гемограммы;

б) сочетание стандартной, антикоагулянтной (прямые антикоагулянтные препараты) и цитостатической терапии.

19. Длительность отсутствия рецидива кровотечений зависит от комплексного подхода к лечению, которое должно вклю чать терапию хронического лейкоза, коррекцию протром ботических состояний.

10. Лечебная тактика, осуществляемая хирургом в послеопера ционном периоде, определяется на основании контрольной ЭГДС. Эндоскопическое исследование необходимо выпол нить не позднее 3 месяцев после операции: а) при наличии ВРВ пищевода III степени выше места их прошивания пока зано проведение ЭЛ/ЭС;

б) при рецидиве ВРВ желудка, особенно распространяющегося за пределы его кардиаль ного отдела, показано проведение хирургического вме шательства;

в) при ВРВ I—II степени или их отсутствии показано проведение консервативной терапии и контроль ной ЭГДС через 6—12 месяцев соответственно.

11. Проведение внеплановой ЭГДС показано: а) при прогре ссировании ХМПЗ;

б) при развитии клинической картины повторного тромбоза сосудов портальной системы;

в) при отказе больного от специфической терапии, несмотря на кажущееся благополучие.

12. Лечение больных с ВПГ и заболеваниями системы крови должно осуществляться в специализированных хирургиче ских стационарах совместно хирургами и гематологами.

/ 134 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИЛОЖЕНИЕ СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ НИР 11. Е. А. Киценко, И. Б. Коршунов, Е. В. Дмитренко. Результаты опе рации М. Д. Пациоры при кровотечениях из ВРВ пищевода и же лудка у больных с внепеченочной портальной гипертензией. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь. Пер вый конгресс московских хирургов. Тезисы докладов. Москва.

19—21 мая 2005 г. М.: ГЕОС. 2005. С. 16—17.

12. А. М. Нечаенко, Е. В. Дмитренко. Основы тактики ведения больных с внепеченочной портальной гипертензией после операции М. Д. Па циоры. // Современные методы диагностики и лечения заболеваний в клинике и эксперименте. Материалы научной конференции моло дых ученых, Москва, 13—14 октября 2005 г. М.: 2005. С. 100—101.

13. Е. А. Киценко, Е. Д. Любивый, Е. В. Дмитренко. Тактика хирурга у больных с портальной гипертензией и заболеваниями системы крови. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Том ХVI. № 5, приложение № 28. С. 78.

14. Ерамишанцев А. К., Киценко Е. А., Заворотная Е. К., Любивый Е. Д.

Наш опыт операции прошивания ВРВ пищевода и желудка у боль ных с портальной гипертензией. // Нижегородский медицинский журнал. Приложение к «НМИС трансплантология». 2006. С. 60.

15. Ерамишанцев А. К., Киценко Е. А., Любивый Е. Д. Хирургическое лечение сегментарной внепеченочной портальной гипертензии. // Анналы хирургической гепатологии. 2006. Том. 11. № 3. С. 161.

16. Шерцингер А. Г., Киценко Е. А., Лебезев В. М. Хирургическая так тика при кровотечениях из ВРВ пищевода и желудка у больных с внепеченочной портальной гипертензией. // Анналы хирургичес кой гепатологии. 2006. Том. 11. № 3. С. 173.

17. Ерамишанцев А. К., Киценко Е. А. Кровотечение из ВРВ пищевода и желудка. // Медицинский вестник. 2006. № 25(368). С. 9—10.

18. Киценко Е. А., Любивый Е. Д., Лукина Е. А., Коршунов И. Б.

Тромбофилия как причина внепеченочной портальной гипертен зии // Анналы хирургической гепатологии. 2007. Том. XII. № 2.

С. 26—31.

19. Ерамишанцев А. К., Киценко Е. А., Любивый Е. Д., Дмитренко Е. В.

и др.Патогенетическое обоснование и результаты операции про шивания ВРВ пищевода и желудка. // Анналы РНЦХ им. академи ка Б. В. Петровского РАМН. 2007. Выпуск 15. С. 79—92.

10. Ерамишанцев А. К., Киценко Е. А., Любивый Е. Д. Внепеченочная портальная гипертензия у взрослых: представление проблемы, взгляд хирурга. // Тезисы VII съезда научного общества гастроэн терологов России. М.: Анахарсис. 2007. С. 306.

/ 135 / ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ 11. Киценко Е. А., Любивый Е. Д., Дмитренко Е.В. Лечение и профи лактика кровотечений из ВРВ пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией и заболеваниями системы крови. // Тезисы VII съезда научного общества гастроэнтерологов России.

М.: Анахарсис. 2007. С. 336.

12. Киценко Е. А., Любивый Е. Д., Абдулаев И. Ч., Дмитренко Е. В.

Особенности лечения и профилактики кровотечений из ВРВ пи щевода и желудка у больных с заболеваниями системы крови. // Медицинский академический журнал. Санкт Петербург. Прило жение 10. № 3, 2007. С. 93—94.

13. Шерцингер А. Г., Киценко Е. А., Лукина Е. А., Дмитренко Е. В.

и др. Тромбофилия и внепеченочная портальная гипертензия. // Сб. тезисов. Первая международная конференция по торако абдоминальной хирургии. 5—6 июня 2008 г. Москва. С. 177—178.

14. Ерамишанцев А. К., Киценко Е. А., Любивый Е. Д., Дмитренко Е. В.

и др. Лечение и профилактика кровотечений из ВРВ пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией и заболеваниями системы крови. // Сб. тезисов. Первая международная конферен ция по торако абдоминальной хирургии. 5—6 июня 2008 г. Моск ва. С. 178.



Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 7 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.