авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |

«Министерство образования Республики Беларусь Международный государственный экологический университет им. А.Д.Сахарова Факультет радиобиологии и экологической медицины ...»

-- [ Страница 4 ] --

Периодически повторяясь, грипп (и ОРЗ) постепенно подрывают сердечно-сосудистую систему, сокращая на несколько лет среднюю продолжительность жизни человека. Грипп и ОРЗ занимают первое место по частоте и количеству случаев заболеваний в мире. В России ежегодно регистрируется от 27 до 41 млн. заболевших гриппом и др. ОРЗ.

6.1.3. Лечение и профилактика гриппа При тяжелых формах гриппа назначают донорский нормальный иммуноглобулин или противогриппозный иммуноглобулин с высоким содержанием противовирусных антител.

Амантадин и ремантадин. Эти противовирусные препараты облегчают клинические симптомы гриппа и уменьшают продолжительность болезни на 1,5-3 дня. Однако они обладают специфической активностью только в отношении вируса гриппа А и бессильны против вируса гриппа В.

Эффективность данных препаратов составляет около 70%, причем только в случае их приема в течение первых 48 ч после начала заболевания и продолжении приема далее в течение всего времени заболевания до исчезновения симптомов. Амантадин и ремантадин блокируют на завершающих стадиях репродуктивного цикла вируса выделение клеткой инфекционных частиц. Следовательно, заболевание дальше не развивается.

Также снижается вероятность заражения окружающих. Следует отметить, что эффективность этих препаратов быстро падает, из-за возникновения к ним резистентных вариантов вируса.

Амантадин и ремантадин нельзя широко применят из-за ощутимых побочных эффектов, особенно среди пожилых людей. Кроме того, к ним быстро приобретается устойчивость, да и эффективны они только против гриппа А.

Ингибиторы нейраминидазы. Одним из ферментов, играющих ключевую роль в репликации вируса гриппа, является нейраминидаза – фермент, который расщепляет сиаловую кислоту, связывающую гемагглютенин вириона с мембраной клетки-хозяина, давая, таким образом, возможность новым вирионам отсоединиться от клетки и завершить свой репликативный цикл. В присутствии ингибиторов нейраминидазы дочерние вирионы остаются прикрепленными к остаткам сиаловой кислоты на поверхности клетки. Они не могут покинуть старую клетку и инфицировать клетки новые. Не случайно, поэтому, нейраминидаза стала мишенью для препаратов новейшего поколения, основанных на ингибировании этого фермента.

В настоящее время разрешены к клиническому использованию два ингибитора нейраминидазы – занамивир и оселтавир. Эти препараты активны против всех 9 известных подтипов нейраминидазы.

Достоинством этих препаратов является то, что к ним практически не формируются устойчивые формы вируса.

Предварительные исследования показали, что эффективность ингибиторов нейраминидазы составляет 67-82% и сокращает длительность болезни на 1-1,5 дней (если прием препарата начался не позднее 36-48 ч после начала заболевания). Препараты (в отличие от амантадина и ремантадина) не оказывают вредного действия на нервную систему. Однако, необходимо отметить, что в первые 48 ч далеко не всегда представляется возможность диагностировать заболевание, а именно дифференцировать грипп от других ОРЗ. Кроме того, ингибиторы нейраминидазы пока мало изучены и дороги.

Профилактика. Для активной иммунизации применяют живые и инактивированные вакцины. Живые вакцины проявляют большую иммуногенность. Такие вакцины применяются повсеместно в странах СНГ и нигде больше. Убитые вакцины – довольно пирогенные и в настоящее время применяются редко.

Среди инактивированных вакцин получены вирионные (приготовленные из высокоочищенных культур вирусов, выращенных in vitro), субъединичные (очищенные поверхностные Аг вируса – гемагглютенин и нейраминидазу) и дезинтегрированные (получают обработкой высокоочищенных культур вирусов детергентами) вакцины. К сожалению, поскольку антигенные варианты возбудителя наблюдаются достаточно часто, то набор Аг соответствующего вируса для иммунизации может быть определен только после начала вспышки.

Таблица 6.1. Основные лекарственные средства, используемые для терапии и профилактики гриппа Лечение Профилактика Противогриппозные Амантадин и ремантадин вакцины.

(раннее лечение - при начале приема не позже первых 48 ч Ремантадин.

после начала заболевания).

Донорский нормальный или Оксолиновая мазь.

противогриппозный Ig человека.

Интерфероны и Ингибиторы вирусной нейраминидазы (занамивир, (экстренняя профилактика).

оселтавир и др), раннее лечение.

Рибавирин (виразол, вирамид). Индукторы интерферона Интерфероны и (раннее лечение).

Огромным недостатком противогриппозной вакцинации является то, что ее проводить надо практически ежегодно. У молодых людей вакцины обеспечивают 80-90% защиту. Однако у пожилого контингента, у которых наблюдается самая большая смертность, эффективность вакцинации не превышает 50%.

Химиопрофилактику гриппа А осуществляют приемом небольших доз ремантадина, который дают в течение всей эпидемической вспышки. Хорошо себя зарекомендовала оксолиновая мазь, интраназально утром и вечером.

Вакцинопрофилактика гриппа не может обеспечить 100% защиту от сезонных эпидемий, что связано с тем, что только возможных штаммов возбудителей вируса гриппа насчитывается более 170. Поэтому все шире для профилактики гриппа (как и ОРЗ) начинают применяться препараты, влияющие на интерфероновую систему, которая представляет собой механизм естественной противовирусной защиты. При этом используются как препараты самого интерферона, так и его индукторы (арбидол, амиксин, полудан и др.). Преимуществом этого подхода заключается в том, что включаются универсальные механизмы защиты, т.е. направленные против всех вирусов, вызывающих ОРЗ, а не против конкретных штаммов, что характерно для вакцин. С нашей точки зрения, эти препараты наиболее перспективны для профилактики гриппа в ХХI в.

6.1.4. Угроза пандемии и перспективы создания противогриппозной вакцины История пандемий 20 в. (см. табл. 6.2.) показывает, что величайшая пандемия 1918 г. была вызвана появлением нового вируса (H1N1). Вторую пандемию вызвал в 1957 г. вирус H2N2, а третья имела место, благодаря вирусу H3N2 в 1968 г. В 1977 г. зарегистрирована слабая пандемия, обусловленная вирусом H1N1, потому что еще оставалось некоторое количество людей, которые имели иммунитет, сохранившийся со времен пандемии 1918 г. Сейчас циркулируют вирусы А H3N2 и H1N1 и вирус гриппа В. Следует подчеркнуть, что ежегодные потери от эпидемий в целом намного превышают потери от гораздо более редких пандемий.

Таблица 6.2. Основные антигенные шифты вируса гриппа А (эволюция вируса гриппа А) Годы Серовар Название 1874 H3N 1890 H2N2 Пандемия 1902 H3N2 Эпидемия 1918 H1N1 Испанский грипп (пандемия) 1947 H1N1 Испанский грипп (эпидемия) 1957 H2N2 Азиатский грипп (пандемия) 1968 H3N2 Гонгконгский грипп (пандемия) 1977 H1N1 Русский грипп (эпидемия) В 1997 г. человечество оказалось на пороге возможной пандемии гриппа. Среди населения Гонконга возникла вспышка гриппа А (H5N1), которая ограничилась 18 случаями заболевания (6 – со смертельным исходом). От умершего 3-летнего ребенка был выделен вирус гриппа (H5N1).

Вирусы гриппа сероварианта Н5 до этого циркулировали только среди птиц, иногда вызывая эпизоотии со 100% смертельным исходом.

Специалисты считают, что следующая пандемия гриппа неизбежна, однако никто не знает, когда именно она случится. Наибольшую эпидемическую опасность представляет в настоящее время серовары H3N2 и H2N2. Пандемии случаются в среднем каждые 30-40 лет, а в настоящее время вирус гриппа А (H3N2) циркулирует уже более 30 лет. Поскольку количество лиц, иммунных к вирусу H2N2, вызвавшему пандемию в 1957 г., неуклонно сокращается, то его также следует рассматривать как эпидемически опасный.

Пандемия может начаться практически в любой момент, причем одновременно в разных странах. Воздействие пандемии на здоровье людей может быть очень сильным. По прогнозам только в России будет инфицировано до 120 млн. человек. До 60 млн. человек заболеют. До тыс. человек будет госпитализировано. До 200 тыс. человек умрет.

Эпидемии гриппа на Земле никогда не кончаются. Грипп – это заболевание «non stop». Следуя за сменой времен года, оно переходит из Южного полушария в Северное и обратно. И так до бесконечности. Т.е.

постоянно где-то на Земле свирепствует грипп. Новая эпидемия возникает тогда, когда возникает новый вариант вируса, к которому старый иммунитет не может дать полной защиты.

Изменения антигенной структуры могут происходить (см. рис. 6.3) двумя путями – в результате антигенного дрейфа и благодаря антигенному шифту. Антигенный дрейф обусловлен точечными мутациями, изменяющими первичную структуру поверхностных Аг. Хотя изменения Аг не значительны, специфичность Ат, циркулирующих в популяции снижается.

Благодаря антигенному дрейфу каждая страна вынуждена практически ежегодно сталкиваться с эпидемией гриппа.

Рис. 6.3. Антигенные дрейф и шифт вируса гриппа.

Антигенный шифт обуславливает появление нового антигенного варианта вируса, не связанного либо отдаленно-родственного ранее циркулирующим вариантам. Подобные явления наблюдаются достаточно редко (каждые 20-30 лет). Существует мнение, что антигенный шифт – результат генетической рекомбинации между штаммами вируса человека и животных. В результате образуется новый серовар вируса, обычно вызывающий пандемию, т.к. в популяции практически отсутствует иммунная прослойка. По мере образования последней процесс затухает.

Геном вируса гриппа, в отличие от геномов других РНК-содержащих вирусов, не представляет собой единую цепочку, а состоит из 8-ми самостоятельных структур. Такая структура генома вируса гриппа как раз и позволяет этому вирусу очень легко рекомбинировать. То есть, если в одной клетке размножаются два разных вируса гриппа (разных хотя бы по субтипу), то когда будет формироваться вирион, в него могут попасть фрагменты геномов разных вирусов. Именно этот механизм и определяет, каким образом возникают штаммы, способные вызывать пандемию вируса гриппа.

Пандемия возникает тогда, когда появляется в результате антигенного шифта совершенно новый тип гемагглютенина.

Итак, грипп – нетривиальное заболевание. Он убивает ежегодно тысячи людей, а у десятков тысяч ухудшает здоровье. Экономический ущерб огромен. Но грипп можно победить, и прежде всего, с помощью вакцин.

Как известно, противовирусные вакцины готовятся с использованием куриных эмбрионов. Возможности такой технологии при угрозе пандемии окажутся весьма ограниченными. Не случайно ВОЗ постоянно подчеркивает необходимость разработки новых методов производства вакцины, в частности клеточных. В 1997 г. были выявлены новые вирусы в популяции человека. Возникла угроза пандемии не только теоретическая. К счастью, этот вирус не передавался от человека к человеку. Тревога оказалась ложной.

Но совершенно ясно – человечеству просто повезло. Однако надеяться, что нам повезет и в следующий раз, не приходится.

Вирус гриппа – возбудитель самой массовой инфекции в современном мире. Продолжаются попытки создать такую вакцину, которая бы могла защитить людей от «любого» вируса гриппа. Как уже отмечалось, вакцины есть убитые и живые. Убитые вакцины – довольно пирогенные и в настоящее время применяются мало. Живые вакцины представляют собой суспензию аттенуированных, т.е. ослабленных возбудителей гриппозной инфекции, неспособных вызвать острое заболевание, но способствующих выработке иммунитета против вирулентного вируса. С момента выделения вируса продолжается работа по созданию новых вакцин, и тем не менее, гриппозная инфекция до сих пор не побеждена. В США ежегодно заболевают не менее 70 млн. человек, а периодически – раз в 12-18 лет, гриппозная инфекция в виде пандемии поражает большинство населения планеты. Пандемии, которые поражают всю планету, никакой другой агент, кроме вируса гриппа, вызвать не может.

Что мешает создать комплексную вакцину против разных вариантов вируса гриппа? Вирус гриппа, в особенности вирус А, меняются столь быстро, что угнаться за ним с помощью нынешнего поколения вакцин не удается. Особенно драматические события возникают при появлении нового пандемического варианта. В этом случае вакцина против прежнего варианта совсем не предохраняет организм от нового вируса. Как сделать вакцину «на все времена»? Как известно, ведущую роль в проникновении вируса гриппа в клетку и в индукции синтеза противовирусных Ат играют гемагглютенин и нейраминидаза. Они постоянно меняются, и именно за их изменчивостью вирусологам не угнаться. Но в составе вирусной частицы есть белки, которые расположены внутри капсида и не обладают способностью так быстро меняться, т.е. значительно более консервативны. Это – нуклеокапсидный белок, а также белок М1. Вот на основе этих белков, структура и антигенные свойства которых на протяжении десятилетий практически не меняются, планируется сделать вакцину. Эксперименты на животных дали обнадеживающие результаты. Так, показано, что плазмида, кодирующая нуклеокапсидный белок вируса гриппа человека, защищает мышей не только от штамма вируса, из которого взят ген, но и от другого штамма, выделенного из природы более чем 30 лет после первого. Такая перекрестная защита дает возможность думать об универсальной антигриппозной вакцине.

6.2. Вирусные гепатиты (hepatitis virosa) Вирусные гепатиты составляют большую группу инфекционных заболеваний, характеризующихся общей интоксикацией и преимущественным поражением печени. Заболевания вызываются по крайней мере пятью различными вирусами и образуют две группы гепатитов – энтеральные (А и Е) и парентеральные (В, С и D).

Впервые высказал предположение об инфекционной природе «катаральной желтухи» (гепатита А) С.П.Боткин в 1888 г. Вирусная природа болезни была доказана в 1937 г. в США Дж.Финдлеем и Ф. Мак Коллюмом.

В 1970 г. Д.Дейн выявил вирус гепатита В в крови и клетках печени. В г. С.Фейнстоуну в фекалиях больного удалось идентифицировать возбудителя гепатита А. В 1977 г. М.Ризетто описал вирус-сателлит D. В конце 80-х годов прошлого века группе специалистов США удалось выделить и идентифицировать геном вируса С. Наконец, вирус гепатита Е был идентифицирован М.С.Балаяном в 1982 г.

Для гепатитов первой группы характерны вспышки эпидемий, поражающих порой сотни тысяч человек. Парентеральные гепатиты в свою очередь отличаются тяжелыми и хроническими формами.

6.2.1. Вирусный гепатит А Вирус гепатита А (ВГА) относится к роду Hepatovirus в составе семейства Picornaviridae. ВГА представляет собой сферические частицы диаметром 27-30 нм, построенные по типу икосаэдрической симметрии и лишенные оболочки. Вирусный геном представлен линейной, несегментированной одноцепочечной РНК. Эта РНК имеет положительную полярность, т.е. она непосредственно может выполнять матричную функцию, а, будучи изолированной, полностью сохраняет инфекционность. Подобно другим РНК, выполняющим функцию мРНК, геном ВГА содержит на 3’ конце участок поли-А. Капсид ВГА построен из множества копий четырех структурных белков, обозначаемых как VP1, VP2, VP3 и VP4.

Известен только один серотип ВГА. Это означает, что вакцина, изготовленная из любого штамма ВГА, будет эффективной в предотвращении заболевания привитого, в какой бы эпидемической ситуации он не оказался. Конечно, ВГА, как всякий другой вирус, подвержен естественным вариациям в результате мутаций. Различия в нуклеотидных последовательностях между отдельными штаммами могут достигать 15-25%.

Однако, как бы ни велики были генные вариации ВГА, они не затрагивают структуру основного участка, который ответственен за выработку антител.

ВГА считается одним из наиболее устойчивых вирусов к факторам внешнего воздействия. При комнатной температуре может сохраняться в течение нескольких недель, а при 4оС – несколько месяцев (однако кипячение приводит к разрушению вируса за 5 минут). Вирус устойчив к рН в пределах 3-10 и к органическим растворителям (таким как эфир, хлороформ, фреон и др.). Эффективно устраняют вирус дезинфекционные средства: хлорамин в концентрации 2-2,5 мг/мл или 3% формалин.

Эпидемиология. ВГА распространен повсеместно, а гепатит А относится к числу наиболее широко распространенных в мире кишечных инфекций. Уровень заболеваемости кореллирует с санитарно-гигиеническим состоянием данной территории. Источник инфекции – больные люди.

Механизм передачи фекально-оральный. Заражение происходит при употреблении инфицированной воды и пищи. Дети до 1 года малочувствительны к заражению ввиду сохранения у них пассивного иммунитета, полученного от матери.

Патогенез. Вирус через портальную вену проникает в печень и поражает гепатоциты. При этом поражение клеток происходит не за счет прямого цитопатического действия, а в результате иммунологических механизмов. Проникая в печеночные клетки, ВГА видоизменяет их поверхностные структуры настолько, что организм начинает распознавать такие клетки как чужеродные и атакует их средствами своей иммунологической защиты.

Стратегия репликации вируса в клетке-хозяине в общих чертах подчинена тем же закономерностям, которые свойственны и другим вирусам – членам 4-ой группы Балтимора (см. рис. 3.9).

Репликация происходит в цитоплазме. В результате трансляции образуется функционально неактивный полипротеин, который «нарезается»

протеазами на различные вирусспецифические белки. Высвобождение вируса сопровождается лизисом клетки.

Типичная форма заболевания (инкубационный период – от 7 до дней) имеет две стадии. Преджелтушная стадия (5-7 дней) сопровождается развитием гриппоподобного синдрома с тошнотой и анарексией. Желтушная стадия (2-3 недели) характеризуется желтушностью кожных покровов и склер, гепатомегалией. При этом, как правило, степень желтушности соответствует тяжести болезни. Сопутствующими признаками желтухи считают также обесцвеченный кал и темную мочу. Летальность, по данным мировой литературы, составляет 0,1-0,4%. Болезнь не оставляет хронических последствий. Гепатит А не завершается формированием хронического гепатита и вирусоносительства.

Лечение и профилактика. Средства эффективной специфической противовирусной терапии отсутствуют, лечение симптоматическое. В настоящее время доступен сывороточный Ig, введение которого после заражения способно значительно смягчить течение болезни.

Для профилактики людей, выезжающих в неблагополучные районы, разработаны эффективные убитые вакцины. Поствакцинальный иммунитет сохраняется 10 лет. Кроме того, широко используется пассивная иммунопрофилактика нормальным донорским Ig человека (невосприимчивость к возбудителю сохраняется до 4 мес.).

6.2.2. Вирусный гепатит Е Этиология. В 1980 г. М.Гуро сообщил о больных гепатитом с энтеральным способом заражения, в сыворотке крови которых лабораторно не определялись специфические маркеры известных гепатитов А и В.

Заболевание получило название – фекально-оральный гепатит «ни А, ни В».

В 1982 г. М.С.Балаян, обладавший иммунитетом к ВГА, заразил себя материалом, полученным от больных гепатитом «ни А, ни В», и заболел. В сыворотке крови появились антитела, отличные от антител против ВГА. Это наблюдение послужило экспериментальным доказательством существования этиологически самостоятельного возбудителя гепатита (ВГЕ), передающегося энтеральным путем и отличающегося от ВГА.

ВГЕ принадлежит к сем. Caliciviridae и представляет собой икосаэдрические частицы диаметром 27-34 нм. Вирус отнесен к разряду простых (из-за отсутствия наружной оболочки). Он относительно неустойчив во внешней среде. Вирусным геномом служит одноцепочечная позитивная РНК.

Эпидемиология. Гепатит Е широко распространен в странах с тропическим и субтропическим климатом, а также в среднеазиатском регионе. Считается, что ежегодно около 1 млн. человек заболевает гепатитом Е. Восприимчивость ВГЕ всеобщая, однако заболевание регистрируется чаще всего в возрастной группе 15-29 лет. Источником инфекции являются больные люди. Механизм передачи – фекально-оральный.

Патогенез. ВГЕ изучен недостаточно. Инкубационный период составляет 15-40 дней. В общих чертах течение заболевания напоминает гепатит А. Хроническое течение для гепатита Е не характерно. Летальность в целом не превышает 0,4%. Особого внимания заслуживает гепатит Е у беременных женщин. У них это заболевание в 20-25% случаев сопровождается гибелью новорожденных.

Лечение и профилактика. Специфические химиотерапевтические средства против ВГЕ (как и в случае с ВГА) не разработаны. Профилактика заболевания аналогична проводимой при гепатите А.

6.2.3. Вирусный гепатит В Гепатит В отличается тяжелыми и хроническими формами протекания заболевания. Не случайно его называют не меньшей проблемой, чем СПИД.

Правда, в отличие от последнего, гепатит В пока еще излечим. А вот по распространенности он превосходит СПИД в тысячи раз.

Этиология. Вирус гепатита В (ВГВ) является представителем рода Orthohepadnavirus, входящего в состав сем. Hepadnaviridae (от «hepar» печень;

«dna» - ДНК). Помимо ВГВ человека, в это семейство входят вирусы гепатита сурков, земляных белок, сусликов, пекинских уток и др. животных.

Объединяющие характеристики этих вирусов: сходное строение вириона, кольцевая ДНК, преимущественное размножение в клетках печени, возможность длительной (иногда пожизненной) циркуляции вируса в организме, взаимосвязь с развитием рака печени.

Вирионы ВГВ (рис. 6.4) диаметром 42-45 нм (т.н. «полные частицы Дейна») имеют наружную оболочку, внутреннюю оболочку и нуклеокапсид, имеющий форму икосаэдра. Последний включает ДНК, фермент – ДНК полимеразу и сердцевинный белок - HBcorAg (HBcAg).

Рис. 6.4. Схематическое изображение структуры вируса гепатита В.

В составе внешней оболочки вируса находится основной поверхностный антиген - HBsAg (от англ. hepatitis B surface antigen), который ранее назывался «австралийским антигеном»). Этот белок имеет в своем составе несколько специфических антигенных детерминант. Димер из двух молекул основного белка составляет антигенный спектр, в соответствии с которым выделяют несколько подтипов вируса. Общей для HBsAg любого вируса является субдетерминанта «а». Другие субдетерминанты обозначаются буквами d, y, w, и r, а их комбинации составляют четыре главных подтипа ВГВ – adw, adr, ayw, ayr. Протективные свойства связаны в основном с антителами к групповой детерминанте «а».

В организме людей, инфицированных ВГВ, выявляют вирусспецифические антигены: HBsAg – поверхностный антиген, HBcAg сердцевинный антиген, HBeAg – антиген инфекционности, малоизученный антиген HBxAg, а также антитела ко всем этим антигенам.

Как было указано выше, HВcAg находится в сердцевинной части вириона. Этот белок синтезируется в ядре гепатоцитов и, хотя он не способен проникать в кровь, играет важную роль в индукции иммунного ответа на вирус. В частности, экспрессия HBcAg на поверхности гепатоцита является сигналом для клеток-эффекторов.

Кроме того выяснено, что в гене, кодирующем HВcAg, заложена информация и об HВeAg. Так, оказалось, что после синтеза HВcAg от него отщепляется HВеAg и активно секретируется в кровоток. Следует особо отметить, что HВeAg синтезируется и попадает в кровь только при активной вирусной репликации, поэтому считается её маркером. Здесь отметим, что вторым ключевым серологическим маркером, свидетельствующим о заражении ВГВ, является HBsAg.

Функции HВxAg (кроме того, что он играет особую роль в развитии гепатокарциномы) сегодня еще не вполне ясны.

ДНК-полимераза, которая может выполнять функцию обратной транскриптазы, принимает участие в процессе вирусной репликации.

ВГВ обладает мутационной изменчивостью. Так, кроме «дикого»

варианта ВГВ, существуют мутантные формы, напр., вариант «Сенегал», у которого не определяются антитела к HВсAg, или вариант ВГВе(-), у которого не определяются антитела к HВеAg.

Вирусный геном представлен двухцепочечной молекулой ДНК, одна из цепочек которой короче (на 40%) другой и нуждается в достройке.

ВГВ отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к различным физическим и химическим воздействиям: к низкой и высокой температуре, УФ-облучению, длительному воздействию кислотной среды. Инактивируется вирус при кипячении, стерилизации сухим жаром (180оС, 60 мин).

Биология вируса. ВГВ во многом уникален.

• Геном ВГВ представлен двухцепочечной кольцевой молекулой ДНК (состоящей из 3200 нуклеотидов) – наименьшей среди всех известных в настоящее время вирусов.

• Удивительное свойство генома ВГВ – его высокая информационная емкость. Это достигается тем, что в ДНК имеется 6 рамок считывания, перекрывающих друг друга.

• Из всех известных ДНК-содержащих вирусов ВГВ имеет самый сложный цикл размножения. Его особенностью является наличие дополнительного этапа, когда при помощи клеточной ДНК-зависимой РНК-полимеразы синтезируется РНК, называемая «прегеномом», с которой при помощи вирусной ДНК-полимеразы синтезируется новая цепь ДНК (см. рис. 3.12). Наличие этапа обратной транскрипции позволяет обозначить ВГВ как «скрытый ретравирус». Усложненная схема репликации определяет повышенную возможность ошибок во вновь синтезированных цепях ДНК, что приводит к появлению мутантных форм ВГВ.

Следует отметить, что в настоящее время все более широкое подтверждение находит идея о возможности интеграции генома или части его в хромосому клетки-хозяина.

Эпидемиология. В настоящее время на Земле существует 350 млн.

носителей ВГВ. По данным ВОЗ, более 1/3 населения мира были инфицированы ВГВ. Ежегодно от патологий, связанных с этой болезнью, умирает около 2 млн. человек. По сути дела, каждые 15-20 лет от ВГВ в мире погибает больше людей, чем за всю Вторую мировую войну. Из них ежегодно погибают: 600 тыс. – от острой и хронической инфекции, 700 тыс. – от цирроза и 300 тыс. – от рака печени. Экономический ущерб от ВГВ, к примеру, в США (страна с низкой эндемичностью) ежегодно превышает млн. долларов.

Распространенность ВГВ-инфекции в разных регионах колеблется в широких пределах. Особенно неблагополучными в этом отношении являются Юго-Восточная Азия и Африка, где частота хронически инфицированных достигает 15%. Более благополучная эпидемиологическая обстановка отмечается в Западной Европе, Северной Америке м Австралии (менее 2% носителей вируса). Среди населения Республики Беларусь хроническая персистенция ВГВ регистрируется с частотой от 0,7% в Витебской области до 1,5% в Гомельской.

В США (а по некоторым оценкам и в России) число больных хроническим гепатитом В составляет около 1 млн. человек.

Инфицирование вирусом происходит через кровь и другие жидкости организма. Вирус обнаруживается практически во всех секретах (сперма, моча, вагинальный секрет, слюна, грудное молоко, слезы и др.) Однако, помимо крови, возможность заражения доказана только через слюну и сперму. Установлено, что у значительной части больных имеет место заражение при парентеральных манипуляциях в медицинских учреждениях.

Широкое использование гемотрансфузий до введения вирусологического контроля за донорами благоприятствовало распространению заболевания при переливании крови и ее препаратов. Кроме того, широкому распространению ВГВ способствует чрезвычайно высокая инфекционность вируса и устойчивость к различным физико-химическим факторам. Так, минимальная инфицирующая доза ВГВ на три порядка меньше, чем возбудителя СПИДа, и составляет всего 0,00004 мл вируссодержащей крови.

Достигая клеток печени, вирус адсорбируется на их поверхности. В процессе адсорбции принимают участие, помимо вирусных антирецепторов (HВsAg), рецепторы на поверхности печеночных клеток. Имеются также сведения и о репродукции ВГВ в клетках костного мозга, селезенки, поджелудочной железы и т.д.

Хотя гепатит В вызывается вирусом, сам по себе ВГВ не обладает прямым цитотопатогенным эффектом. Инфицированные гепатоциты, однако, атакуются и разрушаются в ходе защитных иммунологических реакций. При этом механизм разрушения гепатоцитов в самых общих чертах может быть описан следующим образом. Попав в кровь, вирус вызывает активацию В- и Т-клеточного звена иммунитета человека. Т-киллеры взаимодействуют с антигенами ВГВ и антигенами главного комплекса гистосовместимости, представленными на поверхности печеночной клетки, вызывая разрушение гепатоцитов.

В типичных случаях принято выделять четыре периода заболевания гепатитом В: инкубационный период (60-180 дней), преджелтушный (5- дней), желтушный (5-10 дней) и реконвалесценцию.

Наиболее постоянными симптомами (помимо желтушности склер и кожных покровов) являются общая астения, лихорадка, тошнота, увеличение и болезненность печени, потемнение мочи и обесцвечивание кала.

Летальность острого гепатита В составляет 1-4%. Примерно 10% случаев переходит в хроническую форму, около 25% из которых становится непосредственной причиной смерти (от самого гепатита В, цирроза и рака печени). Причины развития хронического процесса окончательно не установлены. Считается, что, прежде всего, это связано с наличием у больного нарушений в клеточном звене иммунитета и с низкой продукцией интерферона. При этом существует общая закономерность – чем в более раннем возрасте человек инфицируется вирусом, тем больше вероятность развития хронического гепатита.

Этиотропная терапия и профилактика. Средства специфической лекарственной терапии в настоящее время находятся в стадии разработки и лечение в основном симптоматическое. Отмечен положительный эффект от применения -интерферона и противовирусных препаратов (азидотимидин, ламивудин и др.). Однако, лечение хронического гепатита В интерфероном и модифицированными нуклеозидами на сегодня недоступно подавляющему большинству больных из-за очень высокой стоимости препаратов.

К сожалению, на терапию интерфероном отвечают менее 50% пациентов. При этом такая терапия сопряжена с риском развития побочных эффектов (психозов, поражений щитовидной железы и др.).

Показано, что хронически циркулирующий ВГВ способен подавлять ламивудин – нуклеозидный аналог, применяющийся для лечения ВИЧ инфицированных. В настоящее время препарат интенсивно изучается, и рассматривается возможность его комбинированного применения с интерфероном. По последним данным сочетанное применение ламивудина с интерфероном в течение 1 года вызывает высокий (93%) уровень вирусологического и биохимического ответа по окончании терапии, однако уровень устойчивого ответа (спустя год) остается пока низким – 14%.

Более впечатляющие результаты достигнуты при решении проблемы вакцинопрофилактики.

Создание вакцины против гепатита В - одно из важнейших завоеваний человечества. Основой вакцины служил поверхностный антиген вируса гепатита В, поскольку было установлено, что лица, имеющие антитела к нему, повторно не заболевают. Источником антигена являлись сыворотка или плазма крови носителей HBsAg. Антиген очищали, подвергали инактивации, адсорбировали на гидроокиси алюминия и использовали в качестве вакцинного препарата. По источнику получения антигена такие вакцины обозначали как "плазменные". Эти вакцины обладали высокой иммуногенностью и были эффективны, однако имели существенный недостаток. Несмотря на то, что не было зарегистрировано ни одного случая заражения гепатитом В от введения вакцины, существовал теоретический риск возможного попадания ВГВ в готовую серию вакцины, так как она изготавливалась из заведомо зараженного материала. Открытие ВИЧ добавило опасений, связанных и с этим вирусом. Кроме того, прогресс молекулярной биологии позволил приступить к созданию вакцин против гепатита В нового поколения - рекомбинантных. Общая схема их получения включает следующие этапы: из молекулы ДНК ВГВ выделяют ген, отвечающий только за синтез HBsAg, который вводят в клетки Saccharomyces cerevisiae. Клетки дрожжей начинают синтезировать антиген, который очищают от балластных белков и используют в качестве вакцинного препарата. Благодаря высокой иммуногенности и чрезвычайно низкой реактогенности, рекомбинантные вакцины (напр., Рекомбивакс В и Энджерикс В) широко используются во всем мире.

Сейчас разрабатываются наиболее рациональные стратегия и тактика вакцинопрофилактики. Во многих странах вакцинации подлежат новорожденные, родившиеся от матерей, инфицированных ВГВ, медицинские работники – хирурги, стоматологи, акушеры-гинекологи и др.

персонал, деятельность которого связана с кровью и различными биосубстратами. Кроме того, для профилактики используют специфический гипериммунный иммуноглобулин. Его введение показано (напр., половым партнерам) не позднее чем через 48 ч после вероятного заражения.

6.2.4. Вирусный гепатит D Возбудитель гепатита D (ВГD) – дефектный вирус (cателлит), способный репродуцироваться в организме хозяина только при обязательном участии вируса-помощника, роль которого играет ВГВ. Поэтому ВГD выделяют только от пациентов, инфицированных ВГВ. ВГD не имеет собственной оболочки;

её формирует поверхностный антиген ВГВ – HbsAg (см. рис. 6.5).

Геном ВГD представлен одноцепочечной РНК, которая кодирует синтез вирусного антигена (HDAg) и не имеет гомологии с ДНК вируса помощника.

Геном ВГD представляет собой химерную молекулу со свойствами сателлитного вируса и вироида. Вироид напоминает ковалентно-замкнутая молекула РНК размером около 1700 нуклеотидов, палочковидной конфигурации. Около 70% нуклеотидов РНК входят в состав Уотсон Криковских комплементарных пар. Геном ВГD - это самый маленький геном среди всех вирусов животных. В пределах группы вирусов V он помещен в свою собственную таксономическую ячейку (Deltavirus), где должны находиться вирусы, содержащих негативную РНК.

Инфекционная частица ВГD:

Инфекционная частица ВГВ:

40 нм оболочка + поверхностный 40 нм оболочка + поверхностный антиген ВГВ;

антиген ВГВ;

19 нм нуклеокапсид, образованный 27 нм нуклеокапсид, содержащий дельта-антигеном и содержащий обратную транскриптазу и ДНК геномную РНК ВГD.

ВГВ.

Рис. 6.5. Схематический состав вирионов ВГВ и ВГD.

ВГD довольно термоустойчив и не теряет инфекционности даже при УФ-облучении.

ВГD встречается повсюду, хотя основной ареал его распространения – Северная Америка и Северо-Запад Европы. Заподозрить гепатит D можно на основании характера клинической картины гепатита В с необычно тяжелым и затяжным течением, поскольку установлено, что суперинфекция ВГD резко утяжеляет течение и исходы гепатита В. Так, у 60-70% пациентов со смешанной инфекции наблюдается развитие цирроза печени.

Скоротечный гепатит (смертность около 80%) встречается в 10 раз чаще при смешанной инфекции по сравнению с инфицированием только ВГВ.

Механизм передачи ВГD – через кровь – аналогичен таковому для ВГВ. Иммунитет после перенесенного заболевания нестойкий.

ВГD, в отличие от ВГВ, обладает прямым цитотоксическим действием.

На протяжении всего репликативного цикла ВГD не обнаружено никаких ДНК-содержащих интермедиатов. Полагают, что РНК ВГD реплицируется при помощи хозяйской РНК-полимеразы по т.н. механизму «катящегося кольца». В результате образуются длинные катеннаты, которые для приобретения инфекционности должны быть расщеплены на куски, соответствующие по длине вирусному геному. Разрыв производится рибозимным доменом, который входит в состав самой РНК ВГD. Следует отметить, что это - единственный случай, когда рибозимной активностью обладает геном вируса животных.

Однако, в отличие от других вироидов, в репликативном цикле ВГD имеется мРНК (см. рис. 6.6), но которой синтезируется белок – дельта антиген. Как полагают некоторые исследователи, дельта-антиген необходим для репликации РНК, а также играет какую-то роль в сборке и высвобождении вирионов из клетки.

Родительский Комплементарный мРНК ()геном (+)геном Участок, кодирующий HDAg Поли-А Сайт, проявляющий рибозимную активность Рис. 6.6. Формы вирусспецифических РНК, присутствующие в клетках, инфицированных ВГD.

Недавно идентифицирован клеточный белок, который по первичной структуре очень напоминает дельта-антиген ВГD. Эта находка позволила предположить, что ВГD произошел от вироида, который когда-то «захватил»

клеточный РНК-транскрипт.

Терапия и профилактика. Специфические методы борьбы с ВГD пока не разработаны. Однако, поскольку ВГD не способен репродуцироваться в отсутствии ВГВ, то основные лечебные и профилактические мероприятия должны быть направлены на борьбу с вирусом-помощником.

6.2.5. Вирусный гепатит С Этиология. Вирус гепатита С (ВГС) – мелкий (30-60 нм) РНК содержащий вирус, относящийся к сем. Flaviviridae. Геном вируса представлен однонитевой (+)РНК, которая одновременно является и мРНК. В геноме ВГС всего один ген, который кодирует структуру 9 белков. Ранее он носил название «вирус парентерально-трансмиссивного ни А, ни В гепатита». Занимая скромную роль среди других гепатитов (около 15%), ВГС обладает наиболее высокой склонностью к хронизации.

Вирус устойчив к нагреванию до 50оС, но инактивируется органическими растворителями и УФ-облучением. Во внешней среде нестоек.

К структурным белкам ВГС (рис. 6.7) относятся нуклеокапсидный белок С (core protein) и оболочечные (envelop) гликопротеиды – Е1 и Е2.

Идентифицированы и пять неструктурных белков ВГС. Белки внешней оболочки Е1 и Е2 являются гипервариабельными.

Рис. 6.7. Схема структуры ВГС.

Существуют 6 основных типов ВГС, которые на основании данных п первичной структуре РНК подразделяют на несколько подтипов. Типы 1- ответственны за все случаи инфекции в Европе, тип 4 превалирует в Египте и Заире, тип 5 – в Южной Африке, тип 6 – в Гон-Конге.

Эпидемиология ВГС во многом сходна с характерной для ВГВ.

Основное отличие – более низкая способность ВГС к передаче от беременной плоду и при половых контактах. Частота заболеваемости в большинстве стран колеблется от 1 до 4,9%. Чаще всего заражение ВГС происходит при переливании крови и её препаратов. От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек. Только в США в год регистрируется от 8 до 10 тыс. смертей от последствий инфекции ВГС.

По данным ВОЗ, сегодня ВГС инфицировано в среднем 1% населения, в т.ч. в России более 1 млн. человек.

Гепатит С, подобно гепатиту В, имеет повсеместное, но не равномерное распространение. В США ежегодно регистрируется от 150 до 175 тыс. новых случаев гепатита С, в Западной Европе – 170 тыс., в Японии – более 350 тыс. заболеваний. Частота обнаружения маркеров ВГС (среди доноров крови) варьирует от 0,2% в странах Северной Европы до 1,2% в Южной Европе, 3-6% в Японии и 10-20% в странах Африканского континента. В России этот показатель составляет 1-5%.

По понятны причинам, уровень инфицированности среди медицинских работников в среднем в 3-5 раз выше, чем среди обычного населения.

В распространении гепатита С на разных территориях важная роль принадлежит экологическим факторам. Как и в отношении гепатита В, это подтверждает анализ последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Так, в экологически неблагополучной Гомельской области Беларуси частота выявления антител к ВГС среди взрослого населения составляет 5,4%, что в раз превышает аналогичный показатель среди лиц, постоянно проживающих на «чистых» территориях (0,7%).

Патогенез. Гепатит С считается наиболее коварным и опасным среди всех вирусных гепатитов. Более того, по опасности гепатит С сравним с «чумой ХХ века» СПИДом.

Значительная часть поражений протекает субклинически, однако у 80 90% заболевших развивается хронический гепатит, что приводит к фатальным осложнениям – циррозу и карциноме печени (см. рис. 6.8).

Инкубационный период составляет от 35 до 85 дней. Острая стадия гепатита С обычно протекает легко, нередко без желтухи, в связи с чем своевременная диагностика заболевания значительно затруднена. Надежный диагноз может быть поставлен только с помощью ПЦР. Острая стадия может заканчиваться полным выздоровлением. Однако у большинства больных развивается хронический гепатит с последующей эволюцией в первичный рак печени.

После проникновения в организм человека ВГС реплицируется преимущественно в гепатоцитах. Кроме того, по современным представлениям, он может реплицироваться (как и ВГВ) в клетках периферической крови.

Рис. 6.8. Естественное течение гепатита С.

ВГС обладает слабой иммуногенностью, что определяет замедленный, неинтенсивный Т-клеточный и гуморальный ответ иммунной системы на инфекцию. Лишь через 2-10 недель от начала заболевания в крови больных начинают определяться антитела к ядерному антигену. Однако они обладают слабым вируснейтрализующим действием. Антитела же к неструктурным белкам ВГС в острой фазе инфекции вообще не выявляются. Зато в крови в течение острой стадии болезни (и при реактивации хронической) определяется присутствие РНК вируса. Причиной слабой иммуногенности ВГС, не приводящей к выработке неполноценного протективного иммунитета, является не имеющая прецедентов гетерогенность ВГС.

Еще раз подчеркнем, что из-за быстро меняющегося «антигенного лица», приводящего к формированию т.н. «квазивидов», антитела не узнают и соответственно не могут уничтожать вирус. В результате вирус ускользает из-под иммунного контроля и постепенно разрушает печень.

Особенностью гепатита С является тот факт, что наиболее часто это заболевание протекает практически без каких-либо ярко выраженных проявлений или с минимальными жалобами на повышенную утомляемость, слабость, снижение аппетита, чувство тяжести в правом подреберье. Не случайно ВГС называют «ласковым» убийцей.

Передача вируса возможна при нанесении татуировки, использовании общих с больным предметов личной гигиены – зубной щетки, бритвы, ножниц и т.д. У 50% инфицированных ВГС источник заражения установить не удается.

Очень часто и острый и хронический гепатит С протекают бессимптомно, из-за чего инфицированные люди вовремя не обращаются за медицинской помощью и могут заражать окружающих.

Лечение. Достижения в терапии гепатита С выглядят пока достаточно скромно.

Лечение гепатита С является одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины. Ежегодно во всех развитых государствах расходуются огромные средства, направленные на поиск путей повышения эффективности и разработку новых схем терапии гепатита С.

Основным действительно эффективным препаратом для терапии гепатита С долгое время являлся рекомбинантный интерферон альфа-2b. Однако, его применение (в принятых дозах - 3 млн ед. 3 раза в неделю в течение 6 мес.) связано с большим количеством проблем:

• высока стоимость препарата;

• большой процент рецидивов заболевания после отмены терапии (устойчивый ответ в лучшем случае у 20-28% больных;

у пожилых людей – 10%);

• резистентность к препарату;

• выраженные побочные эффекты, в ряде случаев вызывающие необходимость его отмены;

• иньекционная форма введения, что при длительных курсах лечения создает серьезный дискомфорт для пациента.

С 1998 г., благодаря комбинации интерферона с виразолом, эффективность терапии повышена до 40%. Курс лечения предусматривает введение 3 млн ед. интерферона + 1,0 г виразола 3 раза в неделю в течение мес. Такая терапия приводит к снижению содержания РНК ВГС до неопределяемого уровня спустя 6 мес. после окончания лечения.

Комбинированный препарат интерферона--2b с виразолом носит название «Ребетрон» и выпускается фирмой Schering Corporation (CША).

Следует отметить, что монотерапия виразолом также приводит лишь к временному эффекту. Таким образом, только при использовании виразола в комбинации с интерфероном можно добиться высокой частоты устойчивого ответа при лечении гепатита С.

К сожалению, этиотропная терапия гепатита С очень дорогостояща, учитывая длительность курса и высокую стоимость интерферона и виразола.

Один курс лечения обходится в 2,5 тыс. долларов США.

В последнее время исследования германских ученых показали, что интерферон, примененный на ранней стадии заболевания гепатитом С – сразу после появления первых симптомов болезни – уничтожает все следы присутствия вируса в организме, т.е. эффективность лечения приближается к 100%.

К сожалению, применять такой метод лечения удается не часто, поскольку гепатит С очень трудно идентифицировать на ранней стадии.

Однако для тех, кто все-таки начнет лечение в течение первых 2-3 месяцев после инфицирования, интерферон дает возможность вылечиться с вероятностью практически 100%.

Информации о применении индукторов интерферона для лечения гепатита С в литературе нет.

Профилактика. В отличие от гепатитов А и В специфическая профилактика гепатита С в настоящее время отсутствует. Вакцина против гепатита С пока не создана, и по прогнозам экспертов, из-за гипервариабельности структурных белков ВГС, вероятность её получения в ближайшие годы невелика.

Ситуация усугубляется тем, что ВГС не способен размножаться в культуре клеток и что отсутствуют животные модели (кроме шимпанзе) для изучения и наработки ВГС.

Кроме того, особенностью ВГС является то, что он находится в сыворотке крови в низкой концентрации. Это затрудняет его тестирование, выделение и изучение.

Однако, по предварительным данным (пока не подтвержденным в ведущих лабораториях мира) исследователям Института вирусологии им.

Д.И.Ивановского РАМН удалось найти экспериментальную модель (культуру клеток головного мозга новорожденных мышей) для репликации ВГС. Разработанная in vitro модель хронической и острой инфекции ВГС открывает широкую перспективу для скрининга эффективных антивирусных препаратов, что естественно было немыслимо проводить на больных людях.

Итак, исследователи научились получать в больших количествах инфекционный ВГС, что должно помочь в создании штаммов, которые могут стать основой для получения вакцины против ВГС.

6.3. Герпетическая инфекция (herpes simplex) Герпетическая инфекция объединяет заболевания, обусловленные вирусом простого герпеса (ВПГ), которые характеризуются поражениями кожи, слизистых оболочек, ЦНС, а иногда и других органов.

6.3.1. Характеристика возбудителя Этиология. Возбудитель относится к сем. Herpesviridae. Это семейство включает около 100 представителей, из которых только 8 (табл. 6.3) поражают человека: вирусы простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая (varizella-zoster), цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирусы герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов.

Таблица 6.3. Основные герпесвирусные инфекции Герпесвирусы человека Обозначение Основные заболевания, вызываемые данным типом герпесвирусов Вирус простого герпеса 1-го ВПГ-1 Герпес кожи и слизистых типа Офтальмогерпес Генитальный герпес Герпетический энцефалит Пневмония Вирус простого герпеса 2-го ВПГ-2 Генитальный герпес типа Неонатальный герпес Вирус ветряной оспы и ВВО (ВОЛ) Ветряная оспа опоясывающего лишая Опоясывающий лишай (varizella-zoster) Вирус Эпштейна-Барр ВЭБ Инфекционный мононуклеоз Лимфома Беркита Цитомегаловирус ЦМВ Врожденная и приобретенная цитомегалия Вирус герпеса человека 6-го ВГЧ-6 Ложная краснуха и 7-го типов ВГЧ-7 Синдром хронической усталости Вирус герпеса человека 8-го ВГЧ-8 Саркома Капоши у больных СПИДом типа Значительная часть герпесвирусов способна вызывать острые и латентные инфекции, а также обладает определенным онкогенным потенциалом и вызывает развитие болезней злокачественного роста у животных (напр., болезнь Марека у цыплят), а также эпидемиологически связана с образованием некоторых опухолей у человека. Среди герпесвирусов наиболее известен ВПГ, вызывающий поражения практически у каждого человека.

Герпесвирусы относительно нестабильны при комнатной температуре, термолабильны и быстро инактивируются органическими растворителями и детергентами.

Представителей герпесвирусов отличает морфологическое сходство.

Размер вириона у ВПГ (схематическое строение представлено на рис. 6.9) колеблется от 100 до 160 нм. Для него характерна сферическая форма и уникальная 4-х слойная структура, включающая сердцевину, икосаэдрический капсид, внутреннюю белковую оболочку и внешнюю липидсодержащую оболочку. Сердцевина содержит линейную двухцепочечную ДНК. В состав вириона входит около 35 гликопротеидов, из которых находятся на поверхности и вызывают образование вирусспецифических антител. По крайней мере 9 гликопротеидов входят в состав капсида. Несколько десятков белков (в т.ч. тимидинкиназа) являются неструктурными и образуются в ходе жизненного цикла вируса. По антигенной структуре ВПГ подразделяют на 2 типа. Геномы вирусов 1-го и 2-го типов на 50% гомологичны. ВПГ-1 поражает преимущественно респираторные органы. С ВПГ-2 в основном связано возникновение генитального герпеса и генерализованного герпеса новорожденных.

Рис. 6.9. Схематическое изображение структуры герпесвируса.

Эпидемиология. Герпетическая инфекция широко распространена. У 80-90% взрослых обнаруживают антитела к ВПГ. Источник инфекции – человек. ВПГ-1 обычно передается воздушно-капельным путем, при поцелуях или других контактах между слизистыми, в тоже время инфекция ВПГ-2 - обычно следствие сексуального контакта.

Возможна трансплацентарная передача вируса.

Обычно заражение ВПГ-1 происходит в самые ранние месяцы жизни, а ВПГ-2 после начала половой жизни. Перинатальное заражение происходит при прохождении плода по родовым путям. Поражения появляются через 5 10 суток после первого инфицирования. Инфицированные люди сохраняют серопозитивность пожизненно.

ВПГ не способен проникать через неповрежденную кожу, что обусловлено отсутствием рецепторов на клетках ороговевающего эпителия.

6.3.2. Патогенез Воротами инфекции является кожа или слизистые оболочки.

Проникновение вируса в клетку-хозяина является сложным процессом и включает в себя прикрепление вириона к клеточным рецепторам с последующим слиянием оболочки с клеточной мембраной. Эндоцитоз не является обязательной, хотя и возможной, стадией.


Оказавшись в цитоплазме, капсид мигрирует через поры в ядро.

Вирионная ДНК выходит в нуклеоплазму, циклизуется и транскрибируется клеточной РНК-полимеразой по каскадному принципу: вначале синтезируются сверхранние, затем ранние и, наконец, поздние мРНК.

Образовавшиеся незрелые капсиды путем отпочковывания проникают сквозь ядерную мембрану в цитоплазму, где формируются зрелые вирусные частицы. При выходе вируса из клеток (спустя 24 ч после инфекции) клетки неминуемо погибают с образованием очагов некроза и местных воспалительных изменений в виде везикул.

Для синтеза сверхранних мРНК не требуется присутствия синтезированных de novo белков. На ранних мРНК синтезируются вирусспецифическая ДНК-полимераза и тимидинкиназа, необходимые для синтеза вирусной ДНК. Среди этих белков есть белки, индуцирующие транскрипцию поздних генов, кодирующих структурные белки.

Считается, что гликопротеиды герпесвируса, синтезирующиеся в инфицированных клетках, приводят к изменению их фенотипических свойств, т.е. к трансформации. Трансформация клеток вызывает развитие определенных иммунопатогенных реакций, направленных против собственного организма и являющихся одним из механизмов вируссиндуцированной иммуносупрессии. Таким образом, герпесвирус может приводить к развитию первичного иммунодефицита, но наиболее тяжелые клинические формы иммунодефицита наблюдаются у лиц с имунодефицитными состояниями, обусловленными другими причинами, в т.ч. ВИЧ-инфекцией.

Значительная часть герпесвирусов способна вызывать острые и латентные инфекции. При латентной инфекции возбудитель мигрирует из первичного очага в сенсорные ганглии: ВПГ-1 в тройничный, а ВПГ-2 в поясничный узлы.

Основными этапами развития герпетической инфкции являются:

первичная инфекция кожи и слизистых, колонизация и острая инфекция ганглиев с последующим установлением латентности, когда только вирусная ДНК, находящаяся в ядрах нейронов, свидетельствует о наличии инфекции.

По окончании острой фазы инфекции, свободный вирус более не обнаруживается в чувствительном ганглии. Механизмы, определяющие переход из острой фазы инфекции в латентную, пока не выяснены. Этот переход параллелен развитию иммунных факторов: иммунная реакция хозяина уменьшает размножение вируса в коже, и клетки ганглия становятся непермессивными – устанавливается латентная инфекция.

Механизмы латентной инфекции, а также механизмы, лежащие в основе реактивации вируса, неизвестны. Пусковым механизмом реактивации является избыточное УФ-облучение, переохлаждение, травма кожи или ганглия, стрессовая ситуация, а также иммуносупрессия.

В настоящее время разработаны две рабочие гипотезы, объясняющие латентную циркуляцию и увеличение риска рецидивов клинических проявлений.

• Cтатическая гипотеза предполагает циркуляцию вирусной ДНК в виде эписомы в ганглиях и (возможно) интеграцию ее в хромосомы клеток. Активация репликативного цикла происходит под действием уже указанных выше факторов. По центробежным нейронам дочерние популяции достигают нервных окончаний, откуда проникают в эпителиальные клетки и репродуцируются в них, вызывая появление везикул.

• Динамическая гипотеза подразумевает перманентное образование и выброс из ганглиев небольших количеств возбудителя, постоянно циркулирующего по нейронам и попадающих в эпителий кожи. При этом незначительное число вирусных частиц не способно вызывать видимые поражения, но их количество способно резко возрастать под действием различных факторов, стимулирующих репликативный процесс.

Следует отметить, что помимо нейрогенного пути распространения герпетической инфекции, большое значение имеет и гематогенный путь её распространения.

Клинические проявления. Инкубационный период при герпетической инфекции продолжается от 2 до 12 дней.

Оба вируса вызывают аналогичные поражения, однако их локализация имеет некоторую специфичность (табл. 6.4).

Лабиальный герпес. Локализованная герпетическая инфекция обычно сопровождает какое-либо другое заболевание (ОРЗ, пневмония и др.).

Инфекция развивается в разгар основного заболевания или уже в период выздоровления. Общие симптомы маскируются проявлениями основного заболевания. Герпетическая сыпь локализуется обычно вокруг рта и на губах.

На месте высыпания больные ощущают жар, жжение или зуд кожи. На коже появляются мелкие пузырьки, заполненные прозрачным содержимым.

Пузырьки вскрываются, образуя эрозии, или подсыхают и превращаются в корочки. Возможно наслоение вторичной бактериальной инфекции. При рецидивах герпес поражает, как правило, одни и те же участки кожи.

Генитальный герпес. Первичная инфекция характеризуется умеренным повышением температуры тела, недомоганием, мышечными болями, болями в нижних отделах живота, увеличением и болезненностью паховых лимфатических узлов. Поражения обычно исчезают через 10- дней, но часто рецидивируют. Генитальный герпес представляет особую опасность у беременных, т.к. может вызывать тяжелую генерализованную инфекцию новорожденных. Может также способствовать возникновению рака шейки матки.

Таблица 6.4. Основные поражения, вызываемые ВПГ Рецидивы Тип поражений Доминирующий Частота Основные тип возбудителя поражений возрастные группы Лабиальный герпес ВПГ-1 Очень Все + высокая Герпетический ВПГ-1 Высокая Взрослые + кератит мужчины Генитальный герпес ВПГ-2 Высокая Подростки, + взрослые Герпес ВПГ-2 Низкая Дети до 4-х новорожденных недель Герпетический ВПГ-1 Очень низкая Все энцефалит Герпетический ВПГ-2 Очень низкая Подростки, менингит взрослые Диссеминированный ВПГ-1 Низкая Все герпес Герпетические поражения глаз. Такие поражения чаще наблюдаются у мужчин в возрасте 20-40 лет. Различают поверхностные и глубокие поражения. Они могут быть первичными и рецидивирующими. Последние способны приводить к необратимой потере зрения.

Герпетические энцефалиты. Чаще заболевают лица в возрасте от 5 до 30 лет и старше 50. В 95% случаев заболевание вызывается вирусом типа 1. В большинстве случаев вначале появляются признаки герпетического поражения кожи и слизистых оболочек и потом развиваются симптомы энцефалита. Клиническими проявлениями являются быстрое повышение температуры тела, общая интоксикация, наличие психических, а затем и неврологических нарушений. Патогенез вызывает прогрессирующую демиелинизацию нервных волокон. Течение болезни тяжелое. Летальность достигает 30%. После перенесенного энцефалита могут быть стойкие нарушения психики.

Герпетический менингит обычно протекает стерто. Развивается чаще у лиц с первичным генитальным герпесом. Повышается температура тела, появляются головные боли, светобоязнь. Через неделю больные выздоравливают без существенных осложнений.

Герпес новорожденных возникает в результате внутриутробного инфицирования (а также при родах) преимущественно вирусом типа 2. Это тяжелое генерализованное поражение многих органов и систем. В большинстве случаев в процесс вовлекается головной мозг. Летальность равна 65%.

Диссеминированный герпес чаще наблюдается у лиц с врожденными или приобретенными иммунодефицитами (больные лимфогрануломатозом, новообразованиями, получающие химиотерапию, больные гематологическими заболеваниями, лица, длительно получающие кортикостероиды, иммунодепрессанты, а также ВИЧ-инфицированные).

Характерны распространенные поражения кожи и слизистых оболочек, развитие энцефалита и менингита, гепатита, пневмонии. Заболевание без использования современных противовирусных препаратов обычно заканчивается летальным исходом.

6.3.3. Профилактика и лечение герпетической инфекции Разработаны инактивированные вакцины для профилактики рецидивов герпетической инфекции, однако их эффективность еще недостаточно изучена.

Иногда для предотвращения инфекции или в качестве дополнения к химиотерапии используется пассивная иммунизация иммунной или гипериммунной сывороткой, включая моноклональные антитела.

Большинство используемых в клинике противогерпетичексих препаратов (см. табл. 6.5) – это аналоги нуклеозидов, селективно ингибирующих вирусную ДНК-полимеразу, а именно: ацикловир, ИДУ, БВДУ, видарабин. При этом действие некоторых из этих препаратов (ацикловир, идоксуридин, БВДУ) является зависимым от вирусной тимидинкиназы.

Как следует из табл. 6.5, основным препаратом, назначаемым при химиотерапии большинства форм герпетической инфекции, является ацикловир. Препарат назначают внутрь не позже 72 ч после появления первых признаков заболевания. Также возможно его наружное применение в составе специальных мазей и кремов.

Таблица 6.5. Химиотерапия герпетической инфекции Диагноз Препараты выбора Герпетический кератит Трифлуридин или идоксуридин Генитальный герпес Ацикловир Герпетический энцефалит Ацикловир или видарабин Герпес новорожденных Ацикловир Герпес кожи и слизистых Ацикловир Кроме представленных в табл. 6.5, применяются и некоторые другие препараты. Так, при плохой переносимости ацикловира можно использовать фамцикловир, который дает меньше побочных эффектов. Для лечения кожного и генитального герпеса, обусловленных штаммами, устойчивыми к ацикловиру, рекомендуется препарат ВИРА-МП (5’-монофосфат видарабина).

При терапии кератитов хорошо зарекомендовали себя интерферон и его индуктор – полудан.

Отдельного упоминания заслуживает БВДУ. Этот модифицированный нуклеозид проявляет активность против ВПГ-1 и ВПГ-2, причем по активности против ВПГ-1 он намного превосходит все другие антигерпетические препараты, включая самый популярный в настоящее время – ацикловир.

Одной из главных проблем, возникающих в процессе применения химиопрепаратов, является появление вариантов герпесвирусов, резистентных к используемым лекарствам. В первую очередь это касается людей, подвергшихся длительному лечению противогерпетическими препаратами и имеющих нарушения в иммунной системе: больные, страдающие иммунодефицитами, с подавленной иммунной системой после операций по трансплантации органов и основная группа – это больные СПИДом.


Устойчивость к ацикловиру проявляется в основном за счет мутаций в гене тимидинкиназы, приводящих к потере (полной или частичной) тимидинкиназной активности. В редких случаях устойчивость возникает в результате мутации в гене ДНК-полимеразы.

В заключение следует отметить, что в настоящее время отсутствуют противогерпетические препараты, удовлетворяющие требованием, предъявляемым к «идеальному химиотерапевтическому средству», поэтому постоянно ведется поиск новых препаратов с более широким спектром противовирусной активности, с улучшенными фармакокинетическими свойствами. Направленный поиск новых препаратов ведется в нескольких направлениях: скрининг препаратов с высоким ХТИ, действующих на разных стадиях репродукции вирусов в клетках или вызывающих специфическое ингибирование «ключевых» ферментов. Наконец, регулярно проводится поиск комбинированных препаратов с различным механизмом действия, что обеспечивает синергидный эффект в отношении подавления репродукции вирусов в клетках и уменьшение вероятности возникновения резистентных вариантов вирусов к используемым препаратам. Весьма перспективным сочетанием считается комбинация -интерферона с противовирусными нуклеозидами.

В качестве возможных препаратов против герпесвирусов рассматриваются антисмысловые олигонуклеотиды, 2’-5’-олигоаденилаты и большой спектр других соединений, которые находятся на различных стадиях противовирусных испытаний.

6.4. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ/СПИД 6.4.1. Общие вопросы Этиология. ВИЧ-инфекция – заболевание, возникающее вследствие заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ;

английская аббревиатура – HIV), поражающего иммунную систему, в результате чего развиваются различные оппортунистические инфекции и опухоли. ВИЧ инфекция имеет ряд стадий. Последнюю из них, сопровождающуюся т.н.

СПИД-индикаторными болезнями, обозначают термином синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Главная опасность ВИЧ инфекции – неизбежная гибель инфицированных пациентов, наступающая при отсутствии лечения в среднем через 10-11 лет после заражения.

ВИЧ – это РНК-содержащий вирус, который относят к сем. Retroviridae (подсем. лентивирусов). В настоящее время выделено 2 типа ВИЧ: ВИЧ-1 – это основной возбудитель ВИЧ-инфекции;

места его распространения – Северная и Южная Америка, Европа и Азия. ВИЧ-2 – эволюционно родственный, но менее вирулентный вариант ВИЧ-1, распространен не так широко;

редко вызывает типичные проявления СПИДа. Место его распространения – Западная Африка.

Кроме того, обнаружен вирус иммунодефицита обезьян (ВИО). ВИЧ- по иммунологическим свойствам занимает промежуточное положение между ВИЧ-1 и ВИО. Возможно, что они произошли от общего предка, а затем эволюционировали самостоятельно.

Помимо ВИЧ 1-го и 2-го типов и ВИО, к лентивирусам относятся вирусы иммунодефицита кошек и крупного рогатого скота, а также инфекционной анемии лошадей, прогрессирующей пневмонии овец и некоторых др. заболеваний животных. Поражение клеток иммунной системы и высокая антигенная вариабельность являются общими характерными особенностями лентивирусов, с которыми связаны основные трудности специфической профилактики и лечения лентивирусных инфекций.

ВИЧ размножается с высокой продуктивностью в Т-хелперных лимфоцитах, несущих на поверхности дифференцировочный антиген CD (CD – аббревиатура от английского claster of differentiation), что приводит к быстрому разрушению клеток данной популяции.

Исследования показали, что для ВИЧ характерна очень высокая степень изменчивости – в 5-40 раз превышающая изменчивость вируса гриппа.

Морфология ВИЧ. Зрелые вирионы (см. рис. 2.7) имеют шаровидную форму диаметром 100-140 нм. ВИЧ относится к сложным вирусам, т.к. его капсид окружен дополнительной двухслойной липидной оболочкой. Эта оболочка имеет клеточное происхождение. Она захватывается вирусом, когда он «протаранивает» клеточную мембрану, выходя из клетки-хозяина.

Главными вирусными белками, ассоциированными с оболочкой и формирующими морфологически различимые «шипы», являются гликопротеиды gp120 и gp41. Белок gp41 заякорен в липидном бислое, а белок gp120 (этот белок функционирует в качестве вирусного антирецептора) находится на внешней поверхности и нековалентно соединен с gp41.

Гликопротеид gp120 – высокоиммуногенный белок, содержащий консервативный и гипервариабельный участки, а также область, связывающую молекулу CD4 Т-лимфоцитов. Установлено, что 95% антител, вырабатываемых в организме к ВИЧ, вырабатывается к этому гипервариабельному участку из 35 аминокислот. Кроме того подсчитано, что ни один из вирионов-потомков не является точной антигенной копией родительского вириона.

Под внешней оболочкой расположена прослойка из матриксного белка (р17). Еще глубже расположен капсид, имеющий форму усеченного цилиндра, образованный из множества идентичных копий белка р24. Внутри капсида находится геном вируса, представленный двумя идентичными не фрагментированными цепями (+)РНК.

Геномная РНК связана с т.н. нуклеокапсидными белками. Такие белки обычно положительно заряжены с тем, чтобы нейтрализовать отрицательно заряженную нуклеиновую кислоту и, таким образом, облегчить упаковку ее в капсид. Нуклеопротеиновый тяж обладает спиральной симметрией.

В состав вируса входят следующие ферменты: обратная транскриптаза, интеграза и протеаза. Обратная транскриптаза состоит из трех доменов, обладающих соответственно активностью РНК-зависимой ДНК-полимеразы, РНКазы-Н и РНК-зависимой ДНК-полимеразы.

ВИЧ не стоек во внешней среде. Он инактивируется при нагревании при 54оС в течение 30 мин. Кипячение убивает вирус за 1-5 мин. ВИЧ быстро погибает под воздействием любых дезинфектантов в концентрациях, обычно применяемых в лабораторной практике.

История открытия ВИЧ. В 1981 г. в ряде крупных городов США была зарегистрирована вспышка инфекционного заболевания, вызываемого грибком, который при нормальном состоянии иммунитета не вызывает заболеваний. В ходе проверки выяснилось, что заболевание распространяется только среди лиц, имевших интимные контакты с тем или иным инфицированным индивидуумом. В основе доселе неизвестного заболевания лежало резкое ослабление иммунитета, что и приводило к развитию инфекции. Неизвестную ранее форму подавления работы иммунной системы стали обозначать как синдром приобретенного иммунодефицита.

ВИЧ 1-го типа был открыт в 1983 г. французским исследователем Л.Монтанье и его американским коллегой Р.Галло. В 1986 г. Л.Монтанье выделил у жителей Западной Африки ВИЧ-2. Мишени для вирусов обоих типов одинаковы: Т-лимфоциты и др. клетки иммунной системы.

Ретроспективный анализ сывороток, хранящихся в Национальном Центре контроля за инфекционными заболеваниями, показал, что первые случаи СПИДа у человека относятся к 50-м годам прошлого столетия, и, что заболевание возникло в Африке, а затем распространилось на территории Европы и США.

Есть предположение о том, что ВИЧ «перепрыгнул» с шимпанзе на человека в период между 1675 и 1700 гг. и с тех пор не проявлял себя до г. Исследователи, конечно, не располагают образцами крови, датированными 1675 г. Самые старые образцы ее датированы только 1959 г. Поэтому вывод о возрасте ВИЧ сделан с помощью т.н. методики «молекулярных часов», основанной на расчетной оценке скорости изменения генома вируса. По общепринятому мнению, выход вируса из «тени» произошел благодаря сексуальной революции и появлению новых способов (инструментальной) передачи возбудителя от человека к человеку.

6.4.2. Эпидемиология Источником ВИЧ-инфекции является только человек – больной или вирусоноситель. У этих людей вирус содержится в крови, сперме, грудном молоке.

Основным путем заражения считают половые контакты. Вторым по значимости фактором передачи считается использование одних и тех же игл и шприцев наркоманами, стоматологический инструмент. Несколько меньшее значение имеет трансплацентарная передача от матери к ребенку.

Известны случаи заражения людей путем переливания ВИЧ-инфицированной крови. Теоретически (достоверных фактов мало) возможна передача возбудителя также при трансплантации органов и с материнским молоком.

Следует особо подчеркнуть, что до сих пор не известны случаи передачи ВИЧ путем поцелуев, укусов насекомых, а также через пищевые продукты или рукопожатия.

По данным ВОЗ, с конца 70-х годов и к началу 1999 г. ВИЧ-инфекция унесла жизни более 13,9 млн. жителей Земли. Еще около 34 млн. человек к этому времени были инфицированы. Инфекция за последние 20 лет постепенно проникла из первоначальных очагов – США и Центральной Африки – на все континенты и во все страны мира. Считается, что каждый сотый взрослый житель планеты уже заражен ВИЧ. В ряде стран Африки заражено ВИЧ до 20% населения. ВИЧ-инфекция не редкость в странах Западной Европы, где ею заражено до 0,5% всех взрослых.

Эпидемия ВИЧ-инфекции в РФ и странах бывшего Советского Союза началась поздно, однако темпы ее развития из-за низкой культуры быта превосходят таковые, характерные для Европы.

В России в 1999 г. официально зарегистрировано 11 тыс. ВИЧ инфицированных, в то время как оценочное общее число инфицированных составляло не менее 50 тыс. человек.

Согласно статистическим данным, которыми располагает Минздрав РФ, всего за период с 1 января 1987 по 1 октября 2000 г. зарегистрировано 83249 ВИЧ-инфицированных граждан России. Умерло 634 ВИЧ инфицированных. За 9 месяцев 2000 г. зарегистрировано 32140 новых случаев ВИЧ-инфекции. В 2000 г. было выявлено больше случаев заболевания, чем за весь предыдущий период тринадцатилетний период. В общей структуре ВИЧ-инфицированных преобладают (около 80%) мужчины.

Пораженность населения РФ ВИЧ-инфекцией достигла к 1 октября 2000 г. на 100 тыс. населения. 1 января 1996 г. этот показатель был равен только лишь 0,6. По расчетным данным в конце 2000 г. в РФ проживало 600 тыс.

ВИЧ-инфицированных. Динамика выявления ВИЧ-инфицированных граждан России по годам:

1987 – 1988 – 1989 – 1990 – 1991 – 1992 – 1993 – 1994 – 1995 – 1996 – 1997 – 1998 – 1999 – 2000 – 32140 (9 месяцев).

Первый ВИЧ-инфицированный в Республике Беларусь был обнаружен в ноябре 1986 г. Им оказался прибывший из Бурунди студент одного из ВУЗов РБ. Не прошло и года, как была выявлена первая инфицированная из числа коренных жителей республики.

Если в РБ в начальном периоде преобладал гетеросексуальный путь трансмиссии, то в настоящее время ведущую роль играют инфицированные шприцы и иглы наркоманов.

Вплоть до 1996 г. эпидемическую ситуацию в РБ можно было характеризовать как относительно благополучную (по сравнению со странами Америки и Европы). В тот период преобладал гетеросексуальный путь передачи инфекции. Как правило, удавалось установить сексуальную связь инфицированного партнера-иностранца с нашими соотечественницами.

Начиная с 1990 г., положение существенно изменилось. ВИЧ-инфекция стала выявляться в основном у мужчин (что как раз было характерно для начального периода развития эпидпроцесса на Западе). Исследователи объясняют такой характер развития ситуации следствием изменившегося в последние годы уклада жизни населения. Основным резервуаром ВИЧ инфекции теперь являются не студенты-иностранцы, а соотечественники – сексуально активные мужчины, юношеского и подросткового возраста, преимущественно употребляющие наркотические вещества.

Итак, в 1996 г. начался новый период в развитии эпидпроцесса в РБ – период эпидемического неблагополучия. В ряде областей (например, в Гомельской) показатель инфицированности достиг в 1998 г. более 1000 на млн. жителей и вплотную приблизился к уровню наиболее пораженных стран Европы. Иными словами, начавшаяся в середине 80-х годов прошлого века в РБ эпидемия СПИДа достигла в последние годы небывало высокого уровня.

По состоянию на 1 июня 2001 г. в Республике Беларусь зарегистрировано 3587 случаев ВИЧ-инфекции, что составляет 37 случаев на 100 тыс. населения. Особую озабоченность вызывает тот факт, что подавляющее число ВИЧ-инфицрованных, а именно – 80% от общего числа, составляют молодые люди репродуктивного возраста.

6.4.3. Патогенез На ранней вирусемической стадии инфекции вирус реплицируется очень слабо. Только к 20 суткам после заражения в крови появляются специфические антитела. На фоне выработки и увеличения количества антител к вирусу клинически выраженные симптомы этой стадии (лихорадка, боли в горле, мышцах, головная боль), за исключением увеличения лимфоузлов, исчезают.

В течение 10-15 лет у ВИЧ-инфицированных можно не обнаружить никаких симптомов болезни. При этом в организме неуклонно снижается количество CD4-лимфоцитов и нарастают другие иммунные сдвиги. Они приводят больного к стойкой нетрудоспособности и, в конечном счете, к гибели. При уровне CD4-лимфоцитов ниже 500 в 1 мл крови могут наблюдаться бактериальная пневмония, легочный туберкулез, опоясывающий лишай, кандидоз полости рта и пищевода. Из неинфекционных проявлений наиболее часто отмечается саркома Капоши, рак шейки матки, В-клеточная лимфома, анемия.

Обычно, для того чтобы инфицировать клетку человека, гликопротеиды gp120 на поверхности ВИЧ (см. рис. 6.10) должны провзаимодействовать с двумя молекулами на поверхности восприимчивых клеток – молекулой CD4 (играющей роль рецептора) и рецептором хемокинов (выступающим здесь в роли корецептора). Корецептор CCR находится на поверхности макрофагов, корецептор CXR4 – на поверхности Т4-лимфоцитов. Напомним, что хемокины – полипептиды, вызывающие движение клеток в том или ином направлении.

Популяция клеток, обладающих молекулами CD4, включает Т лимфоциты – хелперы (их еще также называют Т4-клетками, CD4+-клетками, Т-хелперами), моноциты, макрофаги и родственные клетки (промиелоциты, мегакариоциты, дентритические клетки лимфоузлов, глиальные клетки мозга, астроциты, клетки Лангерганса и ряд других). Все эти клетки становятся доступными ВИЧ только при его проникновении через поврежденные внешние покровы, что и ограничивает пути передачи инфекции.

Рис. 6.10. Схематическое изображение белков, необходимых для проникновения ВИЧ в клетку.

После прикрепления к клетке антирецепторы gp120 отодвигаются, а гидрофобные концы белка gp41 проникают сквозь мембрану клетки и оболочка вируса и мембрана клетки сливаются (см рис. 3.5). В результате слияния мембран вируса и клетки геном вируса оказывается в цитоплазме.

Иногда вирус проникает в клетку путем эндоцитоза. Затем оболочка вируса сливается с мембраной эндосомы, в результате чего вирусный геном попадает в цитоплазму. На пути к ядру капсид разрушается, высвобождая геномную РНК с ассоциированными с ней белками. РНК с ферментами проникает в ядро. Используя ревертазу, ВИЧ синтезирует ДНК-копию с РНК-генома (имеет место транскрибирование РНК в ДНК). После завершения этого процесса РНКаза-Н деградирует вирусную РНК. Далее с помощью РНК-зависимой ДНК-полимеразы синтезируется вторая цепь ДНК, в результате чего образуется двухцепочечный интермедиат вирусной ДНК.

Двухцепочечная вирусная ДНК встраивается в хромосому клетки с образованием провируса. Этот процесс протекает под действием вирусной интегразы. После интеграции провирусная ДНК ВИЧ может находиться как в латентном состоянии, так и в активном (продуктивном) состоянии. Большая часть (93-95%) вирусной ДНК интегрирует в хромосому Т4-лимфоцитов.

Причем эти клетки продуцируют вирус. Однако существует малый процент ВИЧ-инфицированных клеток, где провирус годами находится в латентном состоянии. Эти клетки (наряду с инфицированными моноцитами, макрофагами, дентритными клетками и клетками Лангерганса) играют роль стабильного резервуара ВИЧ, который избегает ответа организма-хозяина и антиретровирусной химиотерапии.

Пребывание в неактивном состоянии может длиться 10 и более лет. С момента активации вируса начинается сама болезнь. ДНК провируса транскрибируется с образованием геномной РНК и мРНК. Последние с помощью клеточной белоксинтезирующей машинерии транслируются в полипротеины различной длины. Специфическая протеаза разрезает полипротеины на структурные белки и ферменты. Белки gp120 и gp встраиваются в цитоплазматическую мембрану клетки-хозяина.

Вокруг вирусной РНК-потомства собирается капсид, который выпячивается из клетки, обволакиваясь ее цитоплазматической мембраной.

Как правило инфицированные Т4-хелперный лимфоциты при репликации вируса погибают. В то же время инфицированные моноциты, макрофаги и некоторые клетки обычно остаются жизнеспособными. Покинувшие клетку хозяина вирионы-потомства способны инфицировать новые чувствительные клетки.

На основании четкой связи прогрессирования заболевания со снижением у больного количества клеток, несущих рецептор CD4, было показано, что уменьшение количества этих клеток является главной особенностью патогенеза заболевания, а динамика этого уменьшения полностью коррелирует с клиническим прогрессированием заболевания. В результате иммунных сдвигов у заразившихся снижается сопротивляемость к некоторым инфекциям и опухолям, т.е. у больного развивается СПИД.

6.4.4. Химиотерапия ВИЧ-инфекции В настоящее время медицина пока не располагает средством, которое бы позволили полностью излечить человека от СПИДа. Однако разработаны схемы лечения, которые могут существенно задержать развитие заболевания.

Ингибиторы обратной транскрипции. Исследователи предлагают несколько возможностей воздействия на вирус. Однако пока наиболее достоверный клинический эффект был получен путем блокирования важнейшего этапа жизненного цикла ВИЧ, а именно процесса синтеза провирусной ДНК, при помощи ревертазы. Большинство ингибиторов обратной транскрипции являются нуклеозидными аналогами (см. рис. 5.5).

Эти соединения в клетке трансформируются в нуклеозид-5’-трифосфаты, которые по химической структуре напоминают обычные нуклеотиды – блоки строительства ДНК. Далее эти трифосфаты с помощью ревертазы включаются в растущую полинуклеотидную цепочку, после чего дальнейшее ее удлинение прекращается. Причина такой терминации – отсутствие у молекулы аналога при С’-3 атоме гидроксильной группы, которая абсолютно необходима для продолжения роста цепи.

Первым препаратом из этой группы лекарств был азидотимидин (AZT), выпускаемый за рубежом под названиями ретровир, зидовудин и т.д., а в России – как тимазид. В настоящее время в клинике применяются или проходят испытание до десятка препаратов этой группы. Они отличаются друг от друга видом азотистого основания и модифицированного углеводного фрагмента, присоединенного к нему. Так AZT представляет собой тимидин с азидной группой, присоединенной к С3-атому дезоксирибозы. К этой же группе ингибиторов обратной транскрипции принадлежит диданозин (ddI) – аналог дезоксиаденозина, зальцитабин (ddC) и ламивудин (3ТС) – аналоги дезоксицитидина, ставудин (d4T) – аналог тимидина и некоторые др. препараты, находящиеся в процессе клинического изучения.

В нашей стране успешно прошел клинические испытания препарат под названием замицит – отечественный аналог зальцитабина. Оригинальную технологию синтеза этого препарата разработали исследователи Института биоорганической химии НАН Беларуси.

Другая группа ингибиторов обратной транскрипции – игибиторы ненуклеозидной природы. Они не встраиваются в ДНК вируса, подобно нуклеотидам, а связываются с аллостерическим участком ревертазы и инактивируют ее. Это также приводит к прекращению образования провирусной ДНК. В клинической практике нашли применение препараты невирапин (см. раздел 5.3.2.3), делавирдин и эфаверенц.



Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.