авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 8 |

«Рекомендации по лечению рака предстательной железы A. Heidenreich, M. Bolla, S. Joniau, ...»

-- [ Страница 5 ] --

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 20. Uchida T, Illing RO, Cathcart PJ, Emberton M. To what extent does the prostate-specific antigen nadir predict subsequent treatment failure after transrectal high-intensity focused ultra sound therapy for presumed localized adenocarcinoma of the prostate? BJU Int 2006;

98(3):537—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 21. Blana A, Rogenhofer S, Ganzer R, Lunz JC, Schostak M, Wieland WF, Walter B. Eight years' experience with high-intensity focused ultrasonography for treatment of localized prostate cancer.

Urology 2008;

72(6):1329—33.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 22. Zlotta AR, Djavan B, Matis C, Noel JC, Peny MO, Silverman DE, Marberger M, Schulman CC. Percutaneous transperineal radiofrequency ablation of prostate tumour: safety, feasibility and pathological effects on human prostate cancer. Br J Urol 1998;

81(2):265—75.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 23. Djavan B, Zlotta AR, Susani M, Heinz G, Shariat S, Silverman DE, Schulman CC, Marberger M. Transperineal radiofrequency interstitial tumour ablation of the prostate: correlation of magnetic resonance imaging with histopathologic examination. Urology 1997;

50(6):986—92.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 12. ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ 12.1. Введение В 1941 г. Huggins и Hodges продемонстрировали эффективность хирургической ка страции, а также терапии эстрогенами у больных метастатическим РПЖ, впервые установив зависимость клеток РПЖ от концентрации тестостерона [1, 2].

С момента их основополагающих исследований гормональная терапия (ГТ) являлась основным методом лечения больных распространенным РПЖ. Тем не менее в последнее вре мя проведен ряд исследований, направленных на оценку эффективности ГТ как в монорежи ме и комбинации, так и в качестве так называемой мультимодальной терапии у больных не метастатическим РПЖ или у пациентов, перенесших радикальное лечение при возникнове нии биохимического рецидива [3].

Несмотря на тот факт, что многочисленные исследования показали паллиативный эф фект ГТ (устранение симптомов заболевания) у больных метастатическим РПЖ, до сих пор нет убедительных данных, однозначно подтверждающих возможность ГТ продлить жизнь больным локализованным РПЖ.

12.2. Основные механизмы, лежащие в основе ГТ у больных РПЖ Рост, пролиферация и развитие как нормальных, так и опухолевых клеток ПЖ суще ственно зависят от андрогенов. Тестостерон является первоначальным андрогеном, регули рующим механизм роста и развития опухолевых клеток, тем не менее его концентрация не влияет на частоту возникновения РПЖ [4]. Основным органом, продуцирующим андрогены у мужчин, являются яички, тем не менее около 5—10% андрогенов (андростендион, дегидро эпиандростерон и дегидроэпиандростерона сульфат) синтезируются в надпочечниках.

Секреция тестостерона регулируется гипоталамо-гипофизарной системой. Синтези руемый в клетках гипоталамуса лютеинизирующий гормон-рилизинг-гормон (ЛГРГ) воздейст вует на клетки переднего отдела гипофиза, приводя к высвобождению лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. ЛГ стимулирует клетки Лейдига, распо ложенные в яичках, к секреции тестостерона. В клетках ПЖ тестостерон метаболизируется в 5-дегидротестостерон (ДГТ) под воздействием фермента 5-редуктазы. ДГТ по химиче ским свойствам в 10 раз сильнее его предшественника тестостерона [5]. Циркулирующий в крови тестостерон конвертируется под воздействием ароматаз в эстрогены, которые сов местно с циркулирующими андрогенами способствуют обратной регуляции секреции ЛГРГ гипоталамусом и ЛГ гипофизом.

Под воздействием андрогенной депривации (устранения влияния андрогенов) клетки как ПЖ, так и опухоли подвергаются апоптозу (запрограммированной гибели). Таким обра зом, любая терапия, приводящая к андрогенной депривации, является ГТ.

12.3. Различные виды ГТ Андрогенную депривацию можно достигнуть как снижением секреции андрогенов пу тем хирургической или медикаментозной кастрации, так и заблокировав воздействие цирку лирующих андрогенов на адрогеновые рецепторы (АР) ПЖ путем использования конкурент ных антагонистов АР — антиандрогенов. Кроме того, данные механизмы могут быть исполь зованы сочетанно, т.е. в комбинации, что известно как максимальная (комбинированная) ан дрогеновая блокада (МАБ).

12.3.1. Терапия, приводящая к снижению концентрации тестостерона (кастрация) 12.3.1.1 Билатеральная орхиэктомия Хирургическая кастрация до сих пор считается золотым стандартом при проведении ГТ у больных РПЖ в противоположность прочим методам депривации, являющихся ее модифика циями. Путем удаления яичек, являющихся основным источником андрогенов, достигается так называемый гипогонадный статус пациентов, при котором в крови циркулирует лишь неболь шое количество тестостерона, что носит название кастрационного уровня тестостерона.

Стандартным кастрационным уровнем считается концентрация тестостерона 50 нг/мл.

Данный уровень установлен более 40 лет назад, когда возможности лабораторных тест-сис тем были ограничены. Современные методы, использующие технологию хемилюминесцен ции, показали, что средняя концентрация тестостерона после хирургической кастрации со ставляет 15 нг/мл [6]. Данный факт подвиг ряд авторов пересмотреть значение дискримина ционного уровня тестостерона при выполнении кастрации и использовать новое значение данного показателя — не более 20 нг/мл.

Билатеральная орхиэктомия, тотальная или подкапсульная (т.е. с сохранением белоч ной оболочки и придатка яичка), является легко выполнимым методом ГТ. Оба вида орхиэк томии могут быть выполнены под местной анестезией и связаны с минимальным риском ос ложнений [7]. Это наиболее простой и быстрый (менее 12 ч) способ достигнуть кастрацион ного уровня тестостерона.

Основным недостатком метода является негативный психологический эффект, кото рый она производит на ряд больных РПЖ.

В последнее время появились новые альтернативные методы фармакологической ка страции, которые могут являться альтернативой билатеральной орхиэктомии [7].

12.3.1.2. Эстрогены Механизм действия эстрогенов разносторонний: даун-регуляция (подавление) секре ции ЛГРГ, инактивация андрогенов, прямое подавление функции клеток Лейдига, а также прямое цитотоксическое действие на эпителий ПЖ (только в экспериментах in vitro) [9].

Наиболее часто используемым и хорошо изученным эстрогеном является диэтил стильбэстрол (DES). В ранних исследованиях, проведенных группой VACURG [10], произве дена оценка эффективности терапии DES в дозе 5 мг/сут, однако лечение было сопряжено с высоким риском кардиоваскулярной токсичности и смертности, связанной с метаболизмом DES в печени с образованием тромбогенных метаболитов. Впоследствии проведены иссле дования [11] по оценке DES в более низких дозах — 3 и 1 мг/сут. Оба режима показали те рапевтическую эффективность, сопоставимую с таковой при выполнении орхиэктомии, тем не менее риск сердечно-сосудистых осложнений оставался высоким. Несмотря на то что ча стота развития осложнений при терапии DES в дозе 1 мг/сут была значительно ниже, чем при назначении 5 мг/сут, риск осложнений превышал таковые при выполнении хирургиче ской кастрации. Таким образом, из-за высокого риска кардиоваскулярных осложнений те рапия эстрогенами в настоящее время используется крайне редко.

В настоящее время существуют 3 основные причины, поддерживающие интерес к те рапии эстрогенами.

• Во-первых, это связано с тем, что длительная ГТ с использованием аналогов ЛГРГ сопряжена с риском развития таких побочных эффектов, как снижение минераль ной плотности костной ткани, снижение памяти и пр.;

кроме того, данная терапия имеет высокую себестоимость. Терапия эстрогенами не обладает такими недостат ками [12] (уровень достоверности 3).

• Во-вторых, в исследованиях II фазы показано, что у больных гормонорефрактер ным РПЖ терапия эстрогенами может способствовать снижению уровня ПСА и приводить к ответу на лечение у 86% пациентов.

• В-третьих, недавно открыт эстрогеновый рецептор- (ER-), который, как считает ся, может играть роль в онкогенезе у больных РПЖ [9].

Для предотвращения развития кардиоваскулярных осложнений ГТ эстрогенами ис пользовали две основные стратегии. Во-первых, это разработка эстрогенов для паренте рального применения, чтобы снизить количество образующихся в печени токсичных метабо литов при биотрансформации эстрогенов, всасываемых через желудочно-кишечный тракт, во-вторых — использование препаратов-кардиопротекторов.

В окончательном анализе исследования, проведенного Скандинавской группой по изучению РПЖ (SPCGS) и включившего более 900 больных метастатическим РПЖ, проведе но сравнение парентерального эстрогена (полиэстрадиол фосфата) и ГТ в режиме МАБ (ор хиэктомия или применение ЛГРГ-агонистов в комбинации с флутамидом). Исследование не показало существенных отличий опухолево-специфической и общей выживаемости в двух группах, кроме того, не отмечено повышенного риска смертности от кардиоваскулярной то ксичности в группе пациентов, получавших эстроген. Тем не менее частота нелетальных кар диоваскулярных осложнений (ишемия миокарда и сердечно-сосудистая недостаточность) была достоверно выше в данной группе больных [13, 14].

С другой стороны, 3 недавно проведенных исследования II фазы, включивших больных распространенным и гормонорефрактерным РПЖ, оценили эффективность DES (1 или 3 мг/сут) в комбинации с низкими дозами варфарина (1 мг/сут) или аспирина (75—100 мг/сут) для профилактики развития кардиоваскулярных осложнений. Исследо вания не показали эффективность терапии антикоагулянтами в профилактике возникнове ния данных осложнений [15—17].

Таким образом, терапия DES является одним из классических видов ГТ. Несмотря на то что эффективность данной терапии показана много лет назад и подтверждена результа тами крупных метаанализов, показавших ее равную эффективность билатеральной орхиэк томии [18] (уровень достоверности 1а), риск кардиоваскулярных осложнений ГТ эстрогена ми, даже в низких дозах, остается высоким. Необходимо проведение дополнительных иссле дований, прежде чем возможно будет вновь использовать данную терапию в качестве ГТ первой линии у больных РПЖ.

12.3.1.3. Аналоги ЛГРГ Аналоги ЛГРГ (гозерелин, бузерелин, лейпрорелин, трипторелин) используются в те рапии РПЖ уже более 15 лет и являются наиболее распространенным видом ГТ [3, 19].

Данные препараты являются синтетическими аналогами естественного ЛГРГ, синтезируемого гипоталамусом, и обычно применяются в качестве депо-формы с продолжительностью дейст вия 1, 2, 3 или 6 мес. Аналоги ЛГРГ изначально стимулируют рецепторы гипофиза, что при водит к временному повышению концентрации ЛГ и ФСГ, что в свою очередь способствует временному повышению концентрации тестостерона (феномен вспышки). Данный феномен обычно развивается на 2—3-й день после инъекции аналога ЛГРГ и продолжается до 1 нед от начала терапии [20].

Длительная стимуляция гипофиза аналогами ЛГРГ в конечном счете приводит к фено мену даун-регуляции ЛГРГ-рецепторов питуицитов (клеток гипофиза), что сопровождается снижением секреции ЛГ и ФСГ и как следствие тестостерона. Концентрация тестостерона достигает кастрационных уровней в течение 2—4 нед от начала терапии [21, 22]. Однако, как показали исследования, около 10% больных, получающих терапию ЛГРГ, не достигают кастрационного уровня тестостерона в процессе лечения [23] при дискриминационном уровне 50 нг/мл и около 15% — при дискриминационном уровне 20 нг/мл.

Недавно проведенный крупный метаанализ показал равную эффективность ГТ в мо норежиме с использованием аналогов ЛГРГ, орхиэктомии и терапии DES [18] (уровень дос товерности 1а). Данные результаты ставят под сомнение клиническую важность градации дискриминационного значения кастрационного уровня тестостерона 20 и 50 нг/мл. Кроме того, основываясь только на данных непрямого сравнения, все используемые препараты яв лялись равно эффективными [18] (уровень достоверности 3).

В настоящее время терапия аналогами ЛГРГ является стандартной ГТ, поскольку при менение данных препаратов не сопровождается физическим и психологическим дискомфор том, как орхиэктомия, и не имеет такой выраженной кардиоваскулярной токсичности, как терапия DES. Тем не менее основной проблемой терапии аналогами ЛГРГ является вызывае мый данными препаратами феномен вспышки у больных распространенным РПЖ, который может приводить к манифестации болезни в виде усиления костных болей, возникновения задержки мочеиспускания, компрессии спинного мозга (у больных с метастазами в позво ночник), а также летальными сердечно-сосудистыми осложнениями вследствие включения механизмов гиперкоагуляции. Недавно проведенный анализ [24] показал, что клинический феномен вспышки следует рассматривать отдельно от так называемой биохимической вспышки, проявляющейся только повышением уровня ПСА. Клинический феномен вспышки может быть отмечен лишь у 4—10% больных метастатическим (М1) РПЖ с большим объемом ПЖ и массивным метастатическим поражением костей.

Временное назначение антиандрогенов позволяет свести к минимуму клиническое прогрессирование заболевания, однако полностью не позволяет исключить возможность развития данной ситуации. Таким образом, на основании фармакокинетических данных те рапию антиандрогенами следует начинать в тот же день, когда выполнена инъекция аналога ЛГРГ, и ее следует продолжать на протяжении 2 нед. Тем не менее для больных с угрозой развития компрессии спинного мозга следует рассмотреть другие возможные альтернативы быстрого снижения уровня тестостерона, такие как выполнение орхиэктомии или назначе ние антагонистов ЛГРГ.

12.3.1.4. Антагонисты ЛГРГ В противоположность аналогам ЛГРГ антагонисты ЛГРГ конкурентно связываются с рецептором ЛГРГ-питуицитов, что приводит к немедленному снижению секреции ЛГ, ФСГ и тестостерона без развития феномена вспышки. Эти преимущества изначально привлекли к данным препаратам большой интерес, однако отсутствие результатов крупных исследова ний ограничивало возможность их применения. Зачастую применение данных препаратов сопровождалось развитием серьезных аллергических реакций, до недавнего времени не су ществовало депо-форм антагонистов ЛГРГ.

Недавно проведено 2 исследования III фазы по сравнению эффективности ЛГРГ-ан тагониста абареликса и ЛГРГ-агониста лейпрорелина ацетата [25], а также МАБ [26] у больных метастатическим или рецидивным РПЖ. Исследования не показали существенных различий в группах между средними концентрациями тестостерона и ПСА. Феномен вспыш ки не отмечен у больных, получавших ГТ абареликсом, частота серьезных нежелательных яв лений (включая аллергические реакции) существенно не отличалась в группах. Данные по выживаемости и отдаленным результатам безопасности терапии ожидаются.

Абареликс недавно одобрен FDA к применению у больных РПЖ, однако его исполь зование сильно ограничено у пациентов, для которых существуют другие альтернативные методы ГТ [27].

Недавно на рынке представлен новый ЛГРГ-антагонист — дегареликс. В исследова нии II фазы по изучению дозы препарата, включившем 187 больных, у большинства паци ентов отмечен кастрационный уровень тестостерона 0,5 нг/мл, достигнутый к 3-му дню терапии и поддерживаемый на данном уровне в течение года без существенных подъемов.

Медиана концентрации тестостерона у 78,6% больных с его уровнем 0,5 нг/мл состави ла 0,12 нг/мл. Ни у одного больного не отмечено системных аллергических реакций [28].

Таким образом, несмотря на то что данная группа препаратов является привлекательной в использовании, не доказано их преимуществ по сравнению с аналогами ЛГРГ. В настоящее время существуют только 1-месячные депо-формы препарата. Клиническое значение отсутствия феномена вспышки при их использовании имеет место только у ограниченного контингента больных метастатическим РПЖ. Требуется проведение крупных исследований с более продол жительным периодом наблюдения для подтверждения эффективности данных препаратов.

12.3.2. Антиандрогены Антиандрогены конкурируют с тестостероном и ДГТ за андрогеновые рецепторы в яд рах клеток ПЖ и РПЖ, что приводит к ингибированию их роста и апоптозу [29]. Данные пре параты классифицируются по своей химической структуре как стероидные (ципротерона аце тат — CPA, мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат) и нестероидные, или чистые (нилутамид, флутамид и бикалутамид). Оба класса препаратов конкурентно связываются с ан дрогеновым рецептором, однако стероидные антиандрогены обладают также прогестиновыми свойствами с центральным ингибированием функции гипофиза. В противоположность им несте роидные антиандрогены не приводят к снижению концентрации тестостерона, который при их назначении сохраняется в нормальных или даже несколько повышенных значениях.

12.3.2.1. Стероидные антиандрогены Данные препараты являются синтетическими производными гидроксипрогестерона.

Кроме блокирования андрогеновых рецепторов, данные препараты обладают прогестиновой активностью, снижая секрецию гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), а также подавляют функцию коры надпочечников. В высоких дозах мегестрола ацетат является цитотоксичным веществом. Посколь ку стероидные антиандрогены снижают концентрацию тестостерона, основными фармакологи ческими побочными эффектами их использования являются импотенция и снижение либидо, ги некомастия наблюдается значительно реже. Из нефармакологических побочных эффектов на блюдаются кардиоваскулярная токсичность (4—40% для CPA) и гепатотоксичность.

Ципротерона ацетат (CPA) CPA является одним из первых антиандрогенов, разрешенных к применению. Этот препарат является наиболее часто используемым, однако наименее изученным. До сих пор остается неясным и нерешенным ряд вопросов в отношении его применения (адекватная доза препарата, эффективность при сравнении с хирургической и медикаментозной кастрацией).

Проведено только 1 рандомизированное исследование по сравнению эффективно сти CPA и медикаментозной кастрации [30]. Больные в группе А (с отсутствием противопока заний к терапии DES) рандомизированы на ГТ CPA, гозерелином или DES. Больные в группе В (с наличием противопоказаний к проведению терапии DES) рандомизированы на терапию CPA или гозерелином. В группе А, у больных, получавших ГТ CPA, отмечены худшие показа тели общей выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими только гозерелин (стратификации больных по факторам прогноза не проводилось).

Проведены еще 2 исследования по оценке эффективности монотерапии CPA: в од ном из них не представлено данных о выживаемости больных [31], в другом использовалась нестандартная комбинация препаратов — DES и медроксипрогестерона ацетат [32]. Таким образом, на основании данных исследований чрезвычайно сложно провести сравнение эф фективности CPA и кастрации.

Поскольку не проведено ни одного исследования по подбору должной дозы препа рата, режим его дозирования остается неясным. Несмотря на то что период полураспада CPA составляет 30—40 ч, обычно данный препарат назначают в режиме двух или трехкрат ного приема по 100 мг [33].

Единственным опубликованным исследованием по сравнению эффективности антиан дрогенов в монотерапии является протокол № 30892 Европейской организации по изуче нию и исследованию рака (EORTC), включивший 310 больных метастатическим РПЖ, рандо мизированных на терапию CPA и флутамидом. За период наблюдения 8,6 года не обнару жено различий общей и опухолево-специфичной выживаемости, однако исследованию не хватило мощности для статистического анализа [34] (уровень достоверности 1b).

Мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат В отношении данных препаратов доступно очень ограниченное количество информа ции. Ранние исследования в отношении мегестрола ацетата продемонстрировали симптома тический и частично клинический ответ на лечение у первичных больных как распространен ным [35—37], так и гормонорефрактерным РПЖ [38]. Не отмечено значимой корреляции дозы препарата и частоты ответа на лечение [39]. Продемонстрированная низкая эффектив ность данных препаратов не позволила рекомендовать их в качестве терапии первой и вто рой линии у больных РПЖ.

Единственным проспективным рандомизированным исследованием по оценке эффек тивности медроксипрогестерона ацетата у больных распространенным (М0—1) РПЖ яви лось EORTC 30761 [31], упомянутое выше, в котором 236 больных рандомизировали на те рапию CPA, DES и медроксипрогестерона ацетатом. Терапия медроксипрогестерона ацета том показала гораздо худшие результаты при оценке показателей общей и безрецидивной выживаемости, нежели при назначении CPA и DES.

12.3.2.2. Нестероидные антиандрогены Нестероидные антиандрогены не снижают концентрацию тестостерона, поэтому те рапия данными препаратами не сопряжена со снижением качества жизни, позволяет сохра нить половую и физическую активность пациентов, а также не сопровождается снижением минеральной плотности костной ткани [40].

Поскольку не проведено ни одного исследования, непосредственно сравнивающего преимущества терапии тем или иным нестероидным антиандрогеном в качестве монотера пии, признано, что все 3 препарата обладают схожими побочными эффектами, такими как приливы, гинекомастия и болезненность молочных желез. Тем не менее ряд исследований продемонстрировал меньшую частоту развития нежелательных нефармакологических по бочных эффектов у бикалутамида, чем у нилутамида и флутамида [41]. Данные препараты обладают некоторой гепатотоксичностью, поэтому при их назначении необходимо контро лировать уровень печеночных трансаминаз.

Нилутамид Не существует ни одного исследования, непосредственно сравнивающего эффектив ность терапии нилутамидом, кастрации или использования других антиандрогенов [42]. Про ведено только одно несравнительное исследование, включившее 26 больных метастатиче ским РПЖ, получавших нилутамид в дозе 100 мг 3 раза в сутки. Результаты исследования по казали, что объективный ответ на лечение отмечен лишь у 38,5% больных, медиана беспро грессивной выживаемости составила 9 мес, а медиана общей выживаемости — 23 мес [43].

Крупное рандомизированное исследование, включившее 457 больных метастатиче ским РПЖ, по сравнению эффективности комбинации нилутамида в дозе 300 мг/сут и орхи эктомии против орхиэктомии и плацебо продемонстрировало достоверные преимущества в увеличении показателей общей и опухолево-специфической выживаемости в группе боль ных, получавших МАБ [44].

Недавно проведен ряд исследований, оценивших эффективность нилутамида в каче стве ГТ второй линии у больных гормонорефрактерным РПЖ [45, 46]. Нефармакологически ми побочными эффектами препарата явились снижение зрительной адаптации в темноте, не переносимость алкоголя, тошнота, гепатотоксичность и интерстициальный пневмонит. Нилу тамид не лицензирован для использования в качестве монотерапии.

Флутамид Флутамид стал первым нестероидным антиандрогеном, доступным для клинического применения и изучался в качестве препарата для монотерапии на протяжении 20 лет. Одна ко не проведено ни одного исследования по подбору должной дозы препарата в качестве эффективной для достижения объективного ответа (снижение уровня ПСА). Флутамид являет ся препаратом-предшественником активного метаболита, период полураспада данного ме таболита составляет 5—6 ч, таким образом, кратность приема флутамида составляет 3 раза в сутки для достижения терапевтических концентраций метаболита в плазме крови. Рекомен дуемая суточная доза препарата составляет 750 мг [33].

Ранние исследования II фазы продемонстрировали эффективность флутамида при назначении у больных распространенным РПЖ. Основным преимуществом препарата, до казанным в исследованиях, явилось сохранение половой функции, которое достигалось у 80% больных при отсутствии данных за половую дисфункцию до начала терапии [47—50].

Однако данные результаты не были подтверждены в крупном исследовании EORTC [34], по данным которого половая функция сохранялась лишь у 20% больных за период на блюдения до 7 лет.

Несмотря на то что проведен ряд исследований III фазы, их результаты трудно интер претировать в связи с рядом возникающих несоответствий, таких как нестандартные комбина ции препаратов, короткий период наблюдения, а также недостаточная мощность статистиче ского анализа. Из всех исследований, только в 2 рандомизированных протоколах III фазы по сравнению эффективности монотерапии флутамидом и орхиэктомии [51] или МАБ [52] у боль ных распространенным РПЖ приведены данные по выживаемости больных. По результатам обоих исследований не получено достоверных различий общей выживаемости при сравнении ГТ флутамидом и орхиэктомии для больных с уровнем ПСА 100 нг/мл [52]. У больных с бо лее высоким уровнем ПСА эффективность флутамида была ниже. Тем не менее обоим исследо ваниям не хватило мощности для полноценного статистического анализа. В настоящее время ожидаются результаты крупного рандомизированного исследования, включившего 700 боль ных метастатическим РПЖ, которых рандомизировали на терапию флутамидом в дозе 250 мг 3 раза в сутки и терапию в режиме МАБ [40]. Зарегистрированными нефармакологическими эффектами явились диарея и гепатотоксичность (иногда с летальным исходом).

Бикалутамид В ранних исследованиях по оценке эффективности бикалутамида использовали дози ровку препарата 50 мг/сут, которая являлась разрешенной при использовании в режиме МАБ. Общий анализ этих исследований показал, что, несмотря на эффективность примене ния бикалутамида, ГТ данным препаратом была менее эффективной, чем кастрация, при сравнении показателей общей выживаемости [53]. Дальнейшие исследования по под борке дозы препарата показали, что бикалутамид в дозе 150 мг/сут имеет равную эффек тивность кастрации по ПСА-ответу на терапию и хорошую переносимость [54]. Таким обра зом, использование бикалутамида в дозе 150 мг/сут явилось предметом дальнейшего изу чения как в самостоятельном режиме, так и в комбинации с другими методами терапии.

Сравнение эффективности ГТ бикалутамидом в дозе 150 мг/сут в качестве самостоя тельной терапии и медикаментозной или хирургической кастрации проведено в двух круп ных исследованиях с однотипным дизайном, включивших в общей сложности 1435 больных местно-распространенным (M0) или метастатическим (M1) РПЖ [55]. Результаты анализа показали следующее:

• У больных метастатическим РПЖ общая выживаемость была достоверно выше в группе кастрации, тем не менее различие показателей медианы общей выживае мости в группах составило всего 6 нед [55]. Дополнительный анализ показал, что различия являлись достоверными только у больных с высоким (400 нг/мл) уров нем ПСА до начала терапии [56].

• В подгруппе больных местно-распространенным РПЖ (n=480) не отмечено досто верных различий показателей общей выживаемости [57]. Так, медиана общей вы живаемости в группе больных, получавших бикалутамид, составила 63,5 мес, а в группе кастрации — 69,5 мес.

В двух других менее масштабных исследованиях произведено сравнение эффектив ности бикалутамида и ГТ в режиме МАБ. По результатам одного исследования [58], вклю чившего 251 больного распространенным РПЖ, не отмечено достоверных различий показа телей общей выживаемости. По результатам другого исследования, включившего 220 боль ных с M0 и M1, также не выявлено различий выживаемости больных в подгруппах с высоко и умеренно дифференцированными опухолями [59] (уровень достоверности 1b). Тем не ме нее данным исследованиям не хватило мощности для анализа.

В продолжающейся в настоящее время программе EPC (ранний РПЖ), включившей различных исследования однотипного дизайна с общим количеством больных 8113, произ ведено сравнение ГТ бикалутамидом в дозе 150 мг/сут и плацебо в качестве адъювантной терапии после РПЭ, лучевой терапии или динамического наблюдения у больных локализо ванным (T1—2N0—x) и местно-распространенным (T3—4, любая N или любая T, N+) РПЖ.

Первый комбинированный анализ результатов исследования показал, что за медиану пери ода наблюдения 3 года адъювантная ГТ бикалутамидом снижает риск прогрессирования за болевания на 42% по сравнению с контрольной группой [60].

При медиане периода наблюдения 5,4 года преимущества терапии бикалутамидом отмечены только в подгруппе больных местно-распространенным (M0) РПЖ, а у больных ло кализованным РПЖ, напротив, отмечена тенденция к ухудшению показателей общей выжи ваемости [61]. Более того, результаты, полученные при анализе после достижения медианы периода наблюдения 7,4 года, показали, что адъювантная ГТ бикалутамидом не приводит к улучшению показателей безрецидивной выживаемости у больных локализованным РПЖ.

В группе больных, которым проводилось динамическое наблюдение, наметилась тенденция к ухудшению показателей выживаемости (отношение рисков — ОР — 1,16;

95% доверитель ный интервал — ДИ — 0,99—1,37;

p=0,07). Тем не менее у больных местно-распространен ным РПЖ адъювантная ГТ бикалутамидом достоверно улучшала показатели выживаемости, вне зависимости от вида применяемого основного метода лечения.

Похожие результаты получены в более ранней серии наблюдений [62]. ГТ бикалута мидом достоверно улучшала результаты лучевой терапии (ОР 0,65;

95% ДИ 0,44—0,95;

p=0,03). Также отмечена тенденция к улучшению показателей общей выживаемости у боль ных местно-распространенным РПЖ в группе отсроченного лечения (динамического наблю дения) (ОР 0,81;

95% ДИ 0,66—1,01, p=0,06). В группе больных, перенесших РПЭ, не от мечено достоверных различий выживаемости [61].

Несмотря на то что программа EPC, включившая в себя 3 исследования, является од ной из наиболее крупных когда-либо проведенных исследовательских программ у больных РПЖ, четкие заключения и выводы в отношении результатов данного исследования не всегда возможны [63]. Так, например, 3 исследования были сгруппированы для проведения анали за, однако группы больных, включенных в каждое исследование, были несопоставимы (80% больных, которым выполнена РПЭ, в исследовании 23 и только 13% больных, перенесших РПЭ, в исследовании 25). Длительность терапии составила 2 года в исследовании 23 и про должалось до прогрессирования заболевания в исследовании 24 и 25. Преимущество об щей выживаемости, которое продемонстрировано в группе больных, получивших лучевое лечение, во многом характеризовалось снижением респираторных и кардиоваскулярных по бочных эффектов, а не увеличением опухолево-специфической выживаемости, показатели которой существенно отличаются от таковых, полученных в других исследованиях с исполь зованием ЛГРГ-аналогов [64].

Более того, данному исследованию не хватило статистиче ской мощности при оценке результатов терапии у больных местно-распространенным РПЖ по сравнению с другими ориентированными исследованиями, проведенными Bolla [65] или Pilepich [66]. И наконец, непосредственный анализ результатов исследования определил су щественно разнящиеся результаты, такие же, как и в исследовании 23 (80% РПЭ и 19% ДЛТ) [67]. За медиану периода наблюдения 7,7 года не обнаружено преимуществ бикалу тамида в увеличении показателей безрецидивной выживаемости (ОР 1,00;

ДИ 0,84—1,19;

p=0,991). Также не обнаружено различий показателей общей выживаемости в группах. Да же после стратификации по группам риска различий показателей безрецидивной выживае мости в группах с адъювантной ГТ бикалутамидом и без нее не отмечено.

Поскольку в исследовании EPC не проводилось анкетирования больных посредством вопросников качества жизни, оценить данные результаты невозможно. Единственные сведе ния о качестве жизни получены только в ограниченной популяции больных с использованием нетрадиционного вопросника. Достоверные преимущества качества жизни отмечены лишь при оценке уровня физической активности и полового влечения (но не половой функции!).

При сравнении других характеристик качества жизни (боль, эмоциональный, психологиче ский статус, социальная функция, ограничение активности и пр.) достоверных отличий с ка страцией не получено [68]. Нагрубание и болезненность молочных желез также заслужива ют отдельного внимания при проведении терапии бикалутамидом, поскольку данные побоч ные эффекты явились причиной приостановки или отмены терапии у 16,4% больных [69].

Тенденция (даже статистически недостоверная) к снижению показателей общей выжи ваемости при терапии бикалутамидом в группе отсроченного лечения (динамического наблю дения) у больных локализованным РПЖ является четким аргументом против использования ГТ этим препаратом у больных данной группы [61]. Причины данного факта остаются неясными.

Многие вопросы в отношении использования данного препарата остаются дискусси онными: например, каковы практические рекомендации после прогрессирования заболева ния на фоне терапии бикалутамидом, поскольку результаты исследований в отношении дан ной проблемы отсутствуют?

В заключение следует отметить, что терапия бикалутамидом в высоких дозах (150 мг/сут) является альтернативой кастрации у больных местно-распространенным, а также у тщательно отобранных и информированных больных метастатическим РПЖ с невысоким уровнем ПСА, однако не рекомендуется у пациентов с локализованным процессом. Ожидаемые преимуще ства в качестве жизни при сравнении с кастрацией далеки от того, чтобы считаться доказан ными. К полученным преимуществам выживаемости адъювантной ГТ бикалутамидом у боль ных местно-распространенным РПЖ в группе лучевой терапии следует относиться с осторож ностью, поскольку все 3 исследования далеки от достаточной мощности статистического ана лиза по сравнению с доказанным преимуществом аналогов ЛГРГ в данной ситуации.

Основными нефармакологическими побочными эффектами ГТ бикалутамидом яви лись гинекомастия (70%) и болезненность молочных желез (68%). Данные эффекты могут быть нивелированы применением антиэстрогенов [70, 71], профилактическим облучением молочных желез [72] или выполнением мастэктомии [73].

12.3.3. Комбинированная терапия 12.3.3.1. Максимальная андрогенная блокада Несмотря на то что кастрация приводит к снижению уровня тестостерона до 95% от исходного, около 5% андрогенов, синтезируемых надпочечниками, продолжают метаболи зироваться в дегидротестостерон в ткани ПЖ, стимулируя рост и развитие нормальных и опухолевых клеток. В основе режима МАБ лежит комбинированный эффект применения медикаментозной или хирургической кастрации с одномоментным блокированием андроге новых рецепторов ПЖ путем назначения антиандрогенов, подавляющих воздействие внего надных андрогенов на клетки ПЖ.

Проведено множество исследований по сравнению эффективности ГТ в режиме МАБ и монотерапии, показавших противоречивые результаты. По данным большинства последних обзоров и метаанализов, эффективность МАБ незначительно (менее 5%) превосходит ГТ в монорежиме при медиане периода наблюдения 5 лет (уровень достоверности 1а), хотя не которые крупные исследования, включенные в анализ, имели методологические погрешности [79]. В настоящее время вопрос о преимуществе ГТ в режиме МАБ остается дискутабельным при применении данного вида терапии в ежедневной клинической практике. Преимущества данного вида ГТ представляются ограниченными у больных, принимающих нестероидные ан тиандрогены, и начинают определяться только по истечении 5-летнего периода наблюдения.

Гастроинтестинальные, офтальмологические, гематологические побочные эффекты более выражены в группе МАБ. ГТ аналогами ЛГРГ и нестероидными антиандрогенами в мо норежиме обладает оптимальными показателями выживаемости при сохранении качества жизни больных, хотя стоимость терапии достигает 1 млн дол. США в год по сравнению с ор хиэктомией.

12.3.3.2. Минимальная андрогенная блокада (периферическая андрогенная блокада) В основе данного метода ГТ лежит комбинированное применение финастерида и не стероидного антиандрогена. Логическое обоснование данного метода терапии заключается в том, что финастерид приводит к снижению концентраций дегидротестостерона, продуциру емого в ПЖ путем ингибирования фермента 5-редуктазы, в то время как антиандрогены конкурентно блокируют взаимодействие андрогенов с рецепторами. В результате проводи мая терапия не приводит к снижению концентрации тестостерона, что позволяет сохранить половую функцию и качество жизни.

В ряде проведенных исследованиях II фазы [80—84] показано, что комбинация анти андрогенов и финастерида как при одновременном применении, так и при чередовании данных препаратов приводит к снижению уровня ПСА у больных распространенным РПЖ и в случае возникновения биохимического рецидива после радикального лечения. Несмотря на небольшое число включенных больных и короткий период наблюдения, у большинства больных отмечено существенное снижение уровня ПСА (до 96% от начального уровня). Пос ледний анализ одного из данных исследований при более длительном периоде наблюдения продемонстрировал обнадеживающие показатели общей 5-летней выживаемости (65%), вы живаемости до развития гормонорефрактерного рака (медиана — 48,6 мес) и продолжи тельности времени до проведения кастрации (медиана — 37 мес). Продемонстрировано, что комбинированная терапия в данном режиме может способствовать удлинению периода вре мени до развития гормонорефрактерного РПЖ до 4 лет [85]. Во всех перечисленных иссле дованиях половую функцию удалось сохранить у 55—86% включенных больных.

Приведенные результаты делают данный вид ГТ более привлекательным, особенно для тех больных, у которых качество жизни является наиболее значимым фактором. Тем не менее данный вид терапии в настоящее время является экспериментальным в связи с незна чительным количеством включенных больных и коротким периодом наблюдения.

12.3.3.3. Интермиттирующая и постоянная ГТ По причинам, до сих пор остающимся неясными, продолжительная ГТ не приводит к полной элиминации опухолевых клеток у больных РПЖ, и по истечении определенного пери ода времени (обычно около 24 мес) опухолевые клетки теряют чувствительность к проводимой ГТ, что приводит к прогрессированию заболевания и развитию так называемого гормонореф рактерного РПЖ. Экспериментальные исследования показывают, что развитие андрогеннеза висимого РПЖ может начаться сразу после назначения ГТ, совпадая с остановкой андрогенин дуцированной дифференциации стволовых клеток [86]. Таким образом, теоретическое обос нование интермиттирующей (прерывистой) ГТ основано на возможном продлении андрогенной чувствительности клеток РПЖ посредством чередования фаз назначения ГТ и перерывов между ними, в период которых сохраняющийся пул андрогензависимых опухолевых клеток предот вращает неудержимую пролиферацию андрогенонезависимых клеток, тем самым способствуя пролонгированию фазы андрогенозависимого РПЖ. Кроме того, интермиттирующая ГТ обла дает еще двумя преимуществами — улучшением качества жизни больных в период без назна чения гормональных препаратов и снижением стоимости проводимой терапии.

Несколько исследований II фазы продемонстрировало состоятельность концепции интермиттирующей ГТ у больных метастатическим РПЖ и у пациентов с наличием биохими ческого рецидива. Эффективность терапии проявлялась снижением симптомов заболевания, так же как и при проведении ГТ в режиме МАБ. Тем не менее данные исследования еще про должаются и отдаленные результаты по выживаемости и качеству жизни остаются неполны ми [87]. Предварительные результаты исследований III фазы не определили существенных различий показателей эффективности ГТ в режиме МАБ и интермиттирующей ГТ у больных распространенным и рецидивным РПЖ после РПЭ [88—90].

В исследование Юго-Западной онкологической группы (SWOG 9346) включены 1134 больных РПЖ стадией D2, которых рандомизировали на группу постоянной и интер миттирующей ГТ после 6-месячного индукционного курса со снижением уровня ПСА 4 нг/мл.

По данным предварительного анализа, существенных различий показателей выживаемости между группами не отмечено [88]. Показатель снижения уровня ПСА 0,2 нг/мл, 4 нг/мл и 4 нг/мл явился важным прогностическим фактором при оценке медианы выживаемости больных (13, 44 и 75 мес соответственно). В другом исследовании интермиттирующая ГТ проводилась 75 больным при достижении уровня ПСА 4 нг/мл после индукционной фазы на протяжении 9 мес или при снижении ПСА от исходного уровня 90% [89]. При повыше нии уровня ПСА 20 нг/мл в период отмены терапии ГТ вновь возобновляли и проводили на протяжении 9 мес, затем цикл повторяли. По результатам исследования 86% больных живы при медиане периода наблюдения 134 мес. Медиана выживаемости от момента начала те рапии составила 95 мес. 5-летняя выживаемость составила 100 и 70% для больных местно распространенным и метастатическим РПЖ.

Другое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование включило 68 больных с медианой периода наблюдения 31 мес [90]. В группе больных, получавших интермиттирующую ГТ медиана продолжительности курса терапии составила 9,5 мес, а ме диана времени без проведения ГТ — 59,5%. Медиана частоты прогрессирования заболева ния за 3 года была достоверно ниже в группе интермиттирующей ГТ (7%), чем в группе по стоянной ГТ (38,9%). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что ГТ в ин термиттирующем режиме по крайней мере равноценна постоянной ГТ при оценке времени до развития гормонорефрактерного РПЖ. В еще одном исследовании, проведенном в Гер мании, получены схожие результаты, однако оно имело недостаточную мощность для стати стического анализа и меньший период наблюдения [91].

Наиболее свежие и убедительные данные представлены в 2007 г. в исследовании Американского общества клинических онкологов (ASCO) [92]. Данное проспективное ис следование включило 478 больных РПЖ с М1 (40%) или N+ (60%). Через 6 мес после ввод ного курса в режиме МАБ рандомизированы 335 больных, достигших уровня ПСА 4 нг/мл или при снижении ПСА 90% от исходного значения. Средний уровень ПСА составил нг/мл в группе интермиттирующей ГТ и 139 нг/мл в группе постоянной ГТ. В группе интер миттирующей ГТ лечение возобновляли при уровне ПСА 10 нг/мл и прекращали при сни жении ПСА 4 нг/мл. После медианы периода наблюдения 50,5 мес достоверных различий показателей безрецидивной выживаемости в группах не отмечено (16,6 мес в группе интер миттирующей ГТ и 11,5 мес в группе постоянной ГТ, p=0,17). В группе интермиттирующей ГТ 88% больных не получали терапии более 50% от периода времени наблюдения, а концент рация тестостерона у данной группы больных достигала нормальных значений в среднем че рез 70 дней после прекращения лечения.

Недавно опубликовано еще одно исследование по оценке эффективности интермит тирующей ГТ, включившее 129 больных, в котором индукционная фаза составляла 6 мес ГТ в режиме МАБ с последующей оценкой динамики ПСА. После медианы периода наблюде ния 44,8 мес не отмечено достоверных различий показателей общей, безрецидивной и опу холево-специфической выживаемости в группах интермиттирующей и непрерывной ГТ [93].

Качество жизни также существенно не различалось в группах, за исключением того факта, ’ что частота приема анальгетиков и сохранения эректильной функции были большими в груп пе интермиттирующей ГТ.

Несмотря на тот факт, что интермиттирующая ГТ хорошо переносится больными и приводит к существенному улучшению качества жизни в период прекращения лечения, до настоящего времени не получено убедительных доказательств того, что данный вид тера пии способствует удлинению периода времени до развития гормонорефрактерного РПЖ [94—96] вне зависимости от того, что концентрация тестостерона нормализуется при прове дении интермиттирующей кастрации [97, 98]. Другие преимущества данного вида ГТ, такие как снижение частоты деминерализации костной ткани [99] и сохранение половой функции [96] также являются ожидаемыми, но недоказанными.

Следует принимать во внимание тот факт, что концепция интермиттирующей ГТ в на стоящее время вызывает больше вопросов, нежели удается получить ответов, особенно при выборе кандидатов для проведения данного вида лечения [100, 101]. Кроме того, эмпириче ’ скими остаются и временные рамки возобновления и прекращения ГТ [100]. Тем не менее ряд ключевых моментов является доказанным [102].

• В основе интермиттирующей ГТ лежит проведение прерывистой кастрации, поэто му в данных целях возможно применение только препаратов, вызывающих медика ментозную кастрацию.

• Остается неясным, возможно ли использование аналогов ЛГРГ в монорежиме, по скольку проведенные исследования основывались на применении МАБ.

• Продолжительность индукционного курса должна составлять 6—9 мес, иначе вос становление уровня тестостерона маловероятно.

• Терапию следует прекратить только при наличии всех следующих критериев:

— больной должен быть полностью проинформирован обо всех аспектах предпо лагаемого лечения;

— отсутствие признаков клинического прогрессирования заболевания;

— наличие ответа на терапию в виде снижения уровня ПСА, установленного эм пирически как 4 нг/мл для больных метастатическим РПЖ и 0,5 нг/мл для больных с наличием биохимического рецидива.

• После индукционной фазы должно быть установлено строгое динамическое на блюдение за больным с интервалом 3—6 мес (больных распространенным РПЖ необходимо обследовать чаще) с обязательным контролем уровня ПСА при одина ’ ковых временных интервалах и в одной и той же лаборатории.

• Лечение должно быть возобновлено либо в случае клинического прогрессирова ния заболевания, либо при превышении эмпирически установленного предельно допустимого уровня ПСА ( 4 нг/мл у больных с отсутствием отдаленных метаста зов или 10—15 нг/мл у больных генерализованным РПЖ).

• Такую же терапию необходимо проводить на протяжении по крайней мере 3—6 мес.

• Последующие циклы терапии следует проводить по тем же правилам до появления первых признаков гормонорефрактерного РПЖ.

Таким образом, интермиттирующая ГТ может быть рекомендована при проведении гормонального лечения больным РПЖ в различных клинических ситуациях, а ее статус в на стоящее время уже не считается исследовательским (уровень достоверности 2).

12.3.3.4. Немедленная и отсроченная ГТ Вопрос об оптимальном времени назначения ГТ у больных распространенным РПЖ в настоящее время является спорным и нерешенным. Особенно много вопросов возникает при назначении ГТ больным местно-распространенным и асимптомным метастатическим РПЖ: способствует ли немедленная ГТ, назначаемая сразу после постановки диагноза, уве личению продолжительности жизни и улучшению ее качества по сравнению с отсроченной ГТ, которую назначают при появлении признаков клинического прогрессирования? Данный вопрос также нашел рассмотрение в разделе 8.3.

Спорным этот вопрос остается вследствие недостаточного количества проведенных крупных рандомизированных исследований, затрагивающих данную проблему, а также не рациональной методологии проведенных работ: разнородные когорты включенных больных (местно-распространенным, метастатическим или N+), недостаточная мощность статистиче ского анализа, небольшое число включенных пациентов, различные схемы и методы прово димой ГТ и пр.

Принимая во внимание данные факты, следует отметить, что рекомендации по выбо ру отсроченной или немедленной ГТ основаны на данных 3 крупных исследований, одно из которых является метаанализом. Исследование, проведенное Агентством по сохранению и изучению здоровья, продемонстрировало некоторые преимущества немедленной ГТ в уве личении выживаемости больных в отдельных исследованиях, в которых ГТ проводили в каче стве самостоятельного метода терапии, в то время как комбинированный анализ нескольких исследований не обнаружил никаких достоверных различий. Кроме того, как показал ряд работ, проведение отсроченной ГТ является экономически более оправданным, поскольку таковая не требуется до возникновения симптомов заболевания [74, 103].

В крупном метаанализе, проведенном Cochrane Library, включившем 4 наиболее полноценных и достоверных исследования (VACURG I и II [10, 11], исследование MRC [104] и ECOG 7887 [105]), проведенных в эру до широкого внедрения в клиническую практику ПСА-мониторинга, проведено сравнение эффективности немедленной и отсроченной ГТ, на значаемой больным местно-распространенным РПЖ в качестве самостоятельной терапии или в адъювантном режиме после РПЭ, но не ДЛТ. Согласно результатам проведенного ана лиза, немедленная ГТ существенно снижает риск прогрессирования заболевания и развития связанных с этим осложнений, но не увеличивает опухолево-специфическую выживаемость и незначительно повышает показатели общей выживаемости с преимуществом 5,5% в виде снижения абсолютного риска смерти, значимость и достоверность которого не определяется по истечении 10-летнего периода наблюдения [106].

С 2002 г. утверждение о необходимости немедленной ГТ у всех больных с N+ после РПЭ все чаще подвергается сомнению. Ряд работ (раздел 9.7) свидетельствует, что наличие микрометастазов не является равноценным массивному метастатическому поражению лим фатических узлов, которое наблюдалось у больных в исследовании Messing и соавт. [107].

Недавно проведенное исследование SEER (Выживаемость, Эпидемиология и Окончательные Результаты, проведенное под эгидой Национального института рака), включившее 719 боль ных, вновь подняло вопрос о действительной роли немедленной адъювантной ГТ у больных с N+ после РПЭ [108].

В эру внедрения ПСА другое крупное исследование — EORTC 30891 [109] проде монстрировало схожие результаты с крайне незначительным преимуществом общей выжи ваемости и отсутствием преимуществ при сравнении показателей опухолево-специфической выживаемости. Таким образом, достоверные преимущества применения немедленной ГТ мо гут быть отмечены лишь у молодых больных с высоким уровнем ПСА.

На основании результатов обзоров литературы последние рекомендации ASCO в отношении ГТ больных метастатическим, местно-распространенным или рецидивным РПЖ с отсутствием клинической симптоматики декларируют, что в настоящее время не может быть вынесено никаких четких рекомендаций в отношении времени начала ГТ до тех пор, по ка не будут доступны результаты крупных современных рандомизированных исследований, использующих стандартизованные концепции проведения биохимических тестов и сроки ди намического наблюдения [110].


На основании крупных метаанализов показано, что терапия является экономически оправданной, когда ее проводят с момента появления клинических симптомов заболевания.

Немедленная монотерапия антиандрогенами не приводит к улучшению отдаленных резуль татов у больных локализованным РПЖ, а целесообразность ее применения в качестве адъ ювантной терапии после ДЛТ является дискуссионной. Данная проблема обсуждалась в раз деле 12.3.2.2 в концепции исследования EPCP.

Как показано рядом крупных исследований, у больных локализованным и местно распространенным РПЖ с отсутствием клинической симптоматики и получающих лучевое лечение, проведение немедленной сопутствующей или адъювантной ГТ способствует удлине нию периода времени до прогрессирования заболевания, а также показателей общей выжи ваемости по сравнению с таковыми в группе пациентов, получающих только лучевое лече ние и ГТ после прогрессирования заболевания [111—114] (уровень достоверности 1b).

12.4. Показания к проведению ГТ В табл. 16 приведены показания к проведению ГТ у больных РПЖ.

Таблица 16. Показания к проведению ГТ Уровень ГТ Преимущества достоверности Показания к проведению кастрационной терапии M1 с наличием Облегчение симптомов заболевания и предотвращение симптомов развития тяжелых осложнений (компрессия спинного мозга, заболевания обструкция мочеточников, спонтанные переломы, появление внекостных метастазов) Даже при отсутствии рандомизированных исследований данный метод терапии является общепризнанным стандартом в данной ситуации M1 с отсутствием Немедленная кастрация позволяет предотвратить развитие 1b симптомов симптомов заболевания и возникновение связанных с этим заболевания осложнений [104] Тщательное динамическое наблюдение может быть проведено в рамках клинических исследований у хорошо информированных больных N+ Незамедлительная кастрация увеличивает показатели 1b безрецидивной и общей выживаемости [105] Необходимость проведения немедленной ГТ подвергается сомнению у больных с наличием микрометастазов после выполненной расширенной лимфодиссекции [115] Местно- Незамедлительная кастрация увеличивает 1b распространенный показатели безрецидивной выживаемости РПЖ М Местно- [116] распространенный РПЖ с наличием симптомов заболевания Местно- Больные РПЖ с высоким риском по классификации d’Amico: распространенный комбинированная и пролонгированная ГТ РПЖ после Больные РПЖ с промежуточным риском лучевого лечения по классификации d’Amico:

При СОД 75 Гр — 6 мес ГТ 1b При СОД 75 Гр — необходимость проведения адъювантной ГТ сомнительна Больные местно- Назначение немедленной ГТ способствует распространенным незначительному увеличению показателей общей РПЖ с отсутствием выживаемости при отсутствии эффекта симптомов на опухолево-специфическую выживаемость [109] заболевания, которым невозможно проведение местного лечения Показания к терапии антиандрогенами Кратковременное Предотвращение развития феномена вспышки у больных 1b назначение метастатическим РПЖ, получающих терапию аналогами ЛГРГ [117, 118] Монотерапия Как альтернатива кастрации у больных местно- нестероидными распространенным РПЖ (Т3—4, любая N или любая Т, N+) антиандрогенами Не показана в качестве самостоятельной терапии у больных локализованным РПЖ Комбинация с лучевой терапией: нет четких рекомендаций в настоящее время Комбинация с хирургическим лечением не показана 12.5. Противопоказания к различным видам терапии В табл. 17 представлены противопоказания к различным видам терапии.

Таблица 17. Противопоказания к различным видам терапии Вид гормональной терапии Противопоказания Билатеральная орхиэктомия Нежелание пациента Эстрогены Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе ЛГРГ-аналоги в монотерапии Больные метастатическим РПЖ с высокой вероятностью развития феномена вспышки Антиандрогены Локализованный РПЖ в качестве самостоятельной терапии.

Патология печени в анамнезе 12.6. Прогноз Прогноз и исход заболевания зависят от стадии заболевания и дифференцировки опухоли на момент постановки диагноза.

У больных РПЖ с наличием отдаленных метастазов медиана общей выживаемости составляет 28—53 мес [74], только 7% больных данной группы при проведении ГТ живут 10 лет и более [119]. Выживаемость в данном случае зависит от уровня ПСА, дифференци ровки опухоли по шкале Глисона, распространенности метастатического поражения, а так же наличия костных симптомов на момент установления диагноза.

У больных местно-распространенным РПЖ медиана общей выживаемости, как пра вило, превышает 10 лет [75].

12.7. Побочные эффекты, качество жизни и стоимость ГТ Многие больные, которым показано проведение ГТ, на момент установления диагно за достаточно молоды и являются полностью сексуально активными, поэтому качество жизни является немаловажным аспектом при проведении терапии. Принимая во внимание данный факт, проведение монотерапии нестероидными антиандрогенами (бикалутамидом) в послед нее время становится все более распространенным методом гормонального воздействия, поскольку позволяет сохранить концентрацию тестостерона на нормальном уровне и суще ственно не снижает качество жизни.

12.7.1. Побочные эффекты Множество побочных эффектов ГТ стало известно с момента внедрения ее в кли ническую практику. Многие из них крайне негативно сказываются на качестве жизни, особенно у молодых больных, в то время как другие нежелательные явления терапии более актуальны в старческом возрасте, особенно у больных с сердечно-сосудистой патологией.

Такие побочные эффекты, как снижение либидо и эректильная дисфункция, являются одними из наиболее известных при проведении ГТ.

Приливы, вероятно, являются наиболее частым побочным эффектом ГТ. Как правило, данный побочный эффект развивается через 3 мес после начала ГТ, сохраняется на протя жении всего периода ее проведения и существенно снижает качество жизни [120]. С целью купирования данного эффекта применяют гормональное воздействие и антидепрессанты.

Модуляторы эстрогеновых рецепторов или эстрогены в низких дозах (0,5—1 мг/сут), такие как DES, снижают частоту их возникновения и выраженность, однако ассоциированы с рис ком кардиоваскулярной токсичности [121].

Фитоэстрогены, выделенные из сои, применяются для терапии приливов у больных раком молочной железы, однако их эффективность до настоящего времени не оценена у мужчин [122]. Терапия, основанная на применении прогестеронов (мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат и CPA), также продемонстрировала свою эффективность, приводя к облегчению симптомов у 80% больных, получавших CPA [123] или хлормади нон [124].

Антидепрессанты также могут быть эффективны. Так, венлафаксин (неспецифи ческий селективный ингибитор обратного поглощения норадреналина и серотонина) показал свою эффективность у больных раком молочной железы, в то время как селек тивный ингибитор обратного поглощения сертралина является более эффективным у мужчин [125].

Также изучались и другие препараты и методы, включая хлонидин и верали прид, и даже акупунктура [126]. С учетом снижения выраженности приливов даже при приеме плацебо на 30% [127] совсем небольшое количество препаратов подтвердило свою эффективность при купировании приливов. Существует недостаточное число крупных рандомизированных проспективных исследований, посвященных данной проб леме.

Также достаточно часто в литературе описываются и другие побочные эффекты при проведении ГТ. Среди них снижение минеральной плотности костной ткани и ос теопороз, ожирение и снижение мышечной массы, метаболический синдром, липидные нарушения и резистентность к инсулину, диабет, сердечно-сосудистые заболевания [128].

При достаточно длительном применении ГТ может вызывать остеопороз и тем самым способствовать возникновению неметастатических переломов. Это способствует повыше нию относительного риска спонтанных переломов до 45% [129]. Данное осложнение являет ся достаточно серьезным, поскольку перелом бедра у мужчин достоверно ассоциирован с увеличением риска смерти [130]. Для профилактики данного осложнения применяют физ культуру и продукты питания, содержащие кальций.

Недавно продемонстрировано, что применение бисфосфонатов (памидронат, алендронат и золедроновая кислота) способствуют профилактике остеопороза и повы шают минеральную плотность костной ткани бедра и позвоночника до 7% в год. Опти мальный режим при терапии золедроновой кислотой до сих пор остается неясным.

По данным одного исследования, препарат рекомендуют вводить с интервалом 1 раз ка ждые 4 нед [131], в то время как в другом при инфузии 1 раз в год отмечены сопостави мые результаты [132]. Установление адекватного режима дозирования является крайне важным фактом, поскольку такое грозное осложнение терапии бисфосфонатами, как ос теонекроз нижней челюсти, может быть связано с назначенной дозой и длительностью лечения [133].

Перед началом длительной ГТ с больным необходимо провести беседу о важно сти изменения образа жизни — ограничении курения, употребления алкоголя, увеличе нии физической активности, а также снижении массы тела. Точное определение плот ности костной ткани посредством двойной рентгеновской абсорбциометрии (денсито метрии) необходимо всем больным перед началом длительной ГТ. Изначально низкий коэффициент минеральной плотности (коэффициент Т выше 2,5 или выше 1 при нали чии других факторов риска) свидетельствует о высоком риске возникновения немета статических переломов, что диктует необходимость начала превентивной терапии бис фосфонатами.

Ожирение и снижение мышечной массы также наблюдаются достаточно часто и, как правило, возникают на протяжении первого года с момента начала ГТ. Увеличение жировой массы, как правило, достигает 10%, а снижение мышечной массы — 3% [134]. Оба этих по бочных эффекта сами по себе повышают риск спонтанных переломов.


Липидные нарушения, как правило, возникают на 3-м месяце терапии [135]. ГТ так же приводит к снижению чувствительности к инсулину, что вызывает повышение уровня инсу лина плазмы натощак [135] и является признаком инсулиновой резистентности. Физические упражнения и повышенная физическая нагрузка способствуют профилактике развития дан ного осложнения.

Метаболический синдром проявляется возрастанием различных факторов риска кардиоваскулярной патологии и часто ассоциирован с резистентностью к инсулину. Данный синдром включает:

• окружность талии 102 см;

• уровень триглицеридов 1,7 ммоль/л;

• артериальное давление 130/80 мм рт. ст.;

• липопротеиды высокой плотности 1 ммоль/л;

• гликемию 6,1 ммоль/л.

Данный синдром часто наблюдается при длительной ГТ по сравнению с пациентами, не получающими гормонального лечения [136].

По данным ряда исследований, длительная ГТ часто провоцирует возникновение са харного диабета, инфаркта миокарда [137], а также увеличивает риск развития сердечно сосудистых заболеваний на 20% через год после начала терапии [138]. Последний анализ исследования RTOG 92-02 подтвердил тот факт, что риск развития сердечно-сосудистых за болевания возрастает у больных, получающих ГТ, без видимой взаимосвязи с длительностью лечения [139]. Тем не менее данное утверждение в последующем подверглось сомнению, поскольку исследования RTOG 8610 [140], EORTC 30891 [109] и EORTC 22863 [64] не по казали существенного увеличения показателей смертности от кардиоваскулярных заболева ний при назначении ГТ.

Таким образом, даже кратковременное назначение ГТ на протяжении 6 мес или ме нее может быть ассоциировано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, хотя данные о повышении риска смертности от подобных осложнений противоречивы. С це лью профилактики развития данных осложнений рекомендуют воздержание от курения, фи зические упражнения и снижение массы тела.

12.7.2. Качество жизни Данные о качестве жизни при проведении ГТ скудны, поскольку отсутствует дос таточное количество достоверных и доказательных исследований, проведенных в дан ном направлении. Единственным достоверным крупным рандомизированным исследова нием является двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, включившее больных метастатическим РПЖ, сравнившее эффективность орхиэктомии в комбинации с флутамидом и орхиэктомии с плацебо. Качество жизни оценивали на протяжении пер вых 6 мес от начала терапии. Исследование показало, что комбинированное лечение достоверно ассоциировано с более низким качеством жизни. С наибольшей частотой в группе флутамида отмечены диарея и ухудшение эмоционально-психологического ста туса [141].

Другое проспективное нерандомизированное исследование, включившее больных местно-распространенным или рецидивным РПЖ после локального лечения, по казало, что в группе больных, получавших немедленную ГТ (билатеральную орхиэкто мию, медикаментозную кастрацию аналогами ЛГРГ или МАБ), качество жизни было дос товерно ниже (побочные эффекты ГТ включали тошноту, депрессию и снижение физиче ской активности), чем в группе больных, получавших отсроченное лечение (уровень дос товерности 2а) [142].

Еще в одном ретроспективном нерандомизированном исследовании, включав шем 431 больного РПЖ, получавшего ГТ аналогами ЛГРГ или орхиэктомию, оценивали качество жизни пациентов на протяжении 12 мес проводимого лечения. Больные, полу чавшие терапию аналогами ЛГРГ, отмечали больший эмоциональный дискомфорт и меньшую уверенность в эффективности проводимого исследования, нежели пациенты в группе орхиэктомии. Как показало исследование, стадия РПЖ на момент установле ния диагноза достоверно не коррелировала с исходом лечения. Тем не менее данному исследованию не хватило статистической мощности для анализа (уровень достоверно сти 2а) [143].

Недавно проведенное небольшое рандомизированное контролируемое исследова ние оценило качество жизни больных нелокализованным РПЖ, получавших лейпролелин, го зерелин, CPA, а также не получавших ГТ на протяжении 1 года. Половая и когнитивная функ ции существенно снижались при проведении ГТ во всех группах, в то время как эмоциональ ный дискомфорт существенно возрастал в группе больных, получавших CPA или не получав ших никакого лечения (уровень достоверности 1b) [144].

Интермиттирующая ГТ может способствовать улучшению качества жизни больных в период отсутствия лечения, когда уровень тестостерона нормализуется. Тем не менее недостаточное количество исследований не позволяет утвердительно говорить о данном факте.

Качество жизни при ГТ аналогами ЛГРГ в сравнении с монотерапией бикалута мидом оценивали с использованием вопросников, затрагивающих 10 основных харак теристик (либидо, половую функцию, физическую активность, эмоциональный статус, повседневную жизнедеятельность, социальную функцию, ограничения активности, боль, необходимость длительного пребывания в постели и общее состояние здоровья). Раз дельный анализ, проведенный для больных с наличием или отсутствием отдаленных ме тастазов за период наблюдения 12 мес показал, что в группе бикалутамида качество жизни в отношении физической активности и либидо (но не половой функции) было дос товерно выше, чем у больных, которым проводили кастрацию (уровень достоверности 1b) [57].

Дальнейший анализ, охвативший только пациентов с сохранившимся половым влече нием на момент включения в исследование, установил, что в группе больных, получавших бикалутамид 150 мг/сут, достоверно большее число пациентов сохранили половое влече ние на дотерапевтическом уровне, чем в группе больных, которым проводили кастрацию [145, 146].

Данные по качеству жизни также доступны из исследования Boccardo и соавт.

[147] и подтверждают результаты двух более крупных исследований, свидетельствующих о том, что ГТ бикалутамидом позволяет сохранить либидо и половую функцию у большин ства пациентов.

Более того, недавно проведенное небольшое проспективное рандомизированное ис следование, включившее 103 больных локализованным или местно-распространенным РПЖ, получавших бикалутамид 150 мг/сут или медикаментозную кастрацию, установило, что после 96 нед ГТ бикалутамидом определяется сохранение минеральной плотности кост ной ткани (уровень достоверности 1b) [148].

Наиболее частыми побочными эффектами монотерапии нестероидными антиандро генами являются гинекомастия и болезненность молочных желез, что является причиной дис баланса концентрации андрогенов и эстрогенов в тканях молочной железы. В исследованиях бикалутамида данные побочные эффекты наблюдались с частотой от 66 до 73% и привели к отмене терапии у 16,4% больных.

12.7.3. Стоимость различных режимов ГТ Недавно проведены метаанализ и обзор литературы, оценившие себестоимость и экономическую эффективность различных видов ГТ (орхиэктомию, DES, терапию аналога ми ЛГРГ, монотерапию нестероидными антиандрогенами и МАБ).

Для проведения анализа разработана статистическая модель, в основе которой «идеальным» кандидатом для проведения ГТ признан 65-летний больной клинически зна чимым рецидивным РПЖ после проведения местного лечения с отсутствием отдаленных метастазов и возможностью проведения динамического наблюдения на протяжении лет. Проведенный анализ показал, что для мужчин, которые согласны на выполнение ор хиэктомии и которым она не противопоказана, хирургическая кастрация является наибо лее экономически выгодным методом ГТ, которая предоставляет оптимальные результаты продолжительности жизни при затраченных финансовых вложениях. В то же время МАБ оказалась наиболее затратным методом гормонального воздействия, предоставляющим минимальные преимущества выживаемости перед кастрацией. Кроме того, ГТ наиболее экономически оправдана и эффективна, а также значительно улучшает качество жизни у больных метастатическим РПЖ с наличием симптомов заболевания (уровень достовер ности 1а) [103].

В заключение следует отметить, что после начала ГТ и в случае ответа на лечение (раздел 11.3.3) может быть рекомендовано назначение интермиттирующей ГТ с целью сни жения стоимости проводимого лечения.

12.8. Заключение Уровень Рекомендации достоверности У больных распространенным РПЖ назначение ГТ позволяет отсрочить 1b прогрессирование заболевания, предотвращает развитие осложнений, облегчает симптомы заболевания, но не увеличивает выживаемость больных У больных распространенным РПЖ применение любого из существующих 1b методов кастрации (орхиэктомия, аналоги ЛГРГ и DES) является равноэффективным Монотерапия нестероидными антиандрогенами (бикалутамидом) является равноценной кастрации у больных местно-распространенным РПЖ У больных распространенным РПЖ комбинация антиандрогенов с аналогами 1a ЛГРГ (МАБ) обладает незначительным преимуществом при оценке показателей общей выживаемости по сравнению с применением только кастрации, однако приводит к существенному ухудшению качества жизни, повышению стоимости терапии и выраженности побочных эффектов лечения Интермиттирующая ГТ более не является экспериментальным методом терапии и может быть применена в клинической практике, несмотря на тот факт, что результаты крупных рандомизированных исследований ожидаются Минимальная андрогенная блокада в настоящее время является экспериментальным методом ГТ У больных распространенным РПЖ немедленная ГТ (назначаемая сразу после 1b установления диагноза) существенно снижает риск прогрессирования заболевания, так же как и частоту развития связанных с ним осложнений по сравнению с отсроченной ГТ (назначаемой при прогрессировании симптомов заболевания) Тем не менее преимущества общей выживаемости в перечисленных выше случаях спорны 1b и не связаны с увеличением показателей опухолево-специфической выживаемости Билатеральная орхиэктомия является наиболее экономически эффективным методом ГТ, особенно у больных генерализованным РПЖ с наличием симптоматики 12.9. Литература 1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. J Urol 2002;

167(2P 2):948—51;

discussion 952.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 2. Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV. Studies on prostate cancer. II. The effect of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;

43:209—23.

3. McLeod DG. Hormonal therapy: historical perspective to future directions. Urology 2003;

61( Suppl 1):3—7.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 4. Walsh PC. Physiologic basis for hormonal therapy in carcinoma of the prostate. Urol Clin North Am 1975;

2(1):125—40.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 5. Silver RI, Wiley EL, Davis DL, Thigpen AE, Russell DW, McConnell JD. Expression and regula tion of steroid 5--reductase 2 in prostate disease. J Urol 1994;

152(2 Pt 1):433—7.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 6. Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, Ricchiutti D, Resnick MI. Reassessment of the definition of cas trate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000;

56(6):1021—4.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 7. Desmond AD, Arnold AJ, Hastie KJ. Subcapsular orchiectomy under local anaesthesia.

Technique, results and implications. Br J Urol 1988;

61(2):143—5.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 8. Melton LJ 3rd, Alothman KI, Achenbach SJ, O'Fallon WM, Zincke H. Decline in bilateral orchiectomy for prostate cancer in Olmsted county, Minnesota, 1956—2000. Mayo Clinic Proc 2001;

76(12): 1199—203.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 9. Oh WK. The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2002;

1(2):81—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 10. Byar DP. Proceedings: the Veterans Administration Co-operative Urological Research Group studies of cancer of the prostate. Cancer 1973;

32(5):1126—30.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 11. Jordan WP Jr, Blackard CE, Byar DP. Reconsideration of orchiectomy in the treatment of advanced prostatic carcinoma. South Med J 1977;

70(12):1411—3.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 12. Scherr DS, Pitts WR Jr. The non-steroidal effects of diethylstilbestrol: the rationale for androgen deprivation therapy without estrogen deprivation in the treatment of prostate cancer. J Urol 2003;

170(5):1703—8.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 13. Hedlund PO, Ala-Opas M, Brekkan E, Damber JE, Damber L, Hagerman I, Haukaas S, Henriksson P, Iversen P, Pousette A, Rasmussen F, Salo J, Vaage S, Varenhorst E;

Scandinavian Prostatic Cancer Group. Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treat ment of metastatic prostatic cancer - Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5.

Scand J Urol Nephrol 2002;

36(6):405—13.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 14. Hedlund PO, Damber JE, Hagerman I, Haukaas S, Henriksson P, Iversen P, Johansson R, Klarskov P, Lundbeck F, Rasmussen F, Varenhorst E, Viitanen J;

SPCG-5 Study Group. Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer:

part 2. Final evaluation of the Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5. Scand J Urol Nephrol 2008;

42(3):220—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 15. Klotz L, McNeill I, Fleshner N. A phase 1-2 trial of diethylstilbestrol plus low dose warfarin in advanced prostate carcinoma. J Urol 1999;

161(1):169—72.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10037391 88 Update march 16. Farrugia D, Ansell W, Singh M, Philp T, Chinegwundoh F, Oliver RT. Stilboestrol plus adrenal suppression as salvage treatment for patients failing treatment with luteinizing hormone-releasing hormone analogues and orchidectomy. BJU Int 2000;

85(9):1069—73.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 17. Rosenbaum E, Wygoda M, Gips M, Hubert A, Tochner Z, Gabizon A. Diethylstilbestrol is an active agent in prostate cancer patients after failure to complete androgen blockade. Proc ASCO 2000. J Clin Oncol 2000;

349:1372A.

http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Virtual+Meeting/Abstracts?&vmview=abst_detail_ view&confID=2&abstractID= 18. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, Aronson N, Albertsen PC, Bennett CL, Wilt TJ. Single therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2000;

132(7):566—77.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 19. Oefelein MG, Resnick MI. Effective testosterone suppression for patients with prostate cancer:

is there a best castration? Urology 2003;

62(2):207—13.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 20. Agarwal DK, Costello AJ, Peters J, Sikaris K, Crowe H. Differential response of prostate spe cific antigen to testosterone surge after luteinizing hormone-releasing hormone analogue in prostate cancer and benign prostatic hypertrophy. BJU Int 2000;

85(6):690—5.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 21. Schally AV. Luteinizing hormone-releasing hormone analogs: their impact on the control of tumourigenesis. Peptides 1999;

20(10):1247—62.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 22. Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. LHRH analogues as anticancer agents: pituitary and extrapituitary sites of action. Expert Opin Investig Drugs 2001;

10(4):709—20.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 23. Oefelein MG, Cornum R. Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision algorithm. J Urol 2000;

164(3 Pt 1):726—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 24. Bubley GJ. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology 2001;

58(2 Suppl 1):5—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 25. McLeod DG, Zinner N, Tomera K, Gleason D, Fotheringham N, Campion M, Garnick MB. A phase 3, multicentre, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostatecancer. Urology 2001;

58(5):756—61.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 26. Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, Barzell W, Friedel W, Pessis D, Fotheringham N, Campion M, Garnick MB. A phase 3, multicentre, open label, randomized study of abarelix ver sus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002;

167(4):1670—4.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 27. FDA/CDER. FDA approves new drug for advanced prostate cancer. November 25, 2003.

http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2003/ANS01268.html 28. Van Poppel H, Tombal B, de la Rosette JJ, Persson BE, Jensen JK, Kold Olesen T. Degarelix: a novel gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor blocker - results from a 1-yr, multicentre, randomised, phase 2 dosage-finding study in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2008 Oct;

54(4):805—13.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 29. Anderson J. The role of antiandrogen monotherapy in the treatment of prostate cancer. BJU Int 2003;

91(5):455—61.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 30. Moffat LE. Comparison of Zoladex, diethylstilboestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol 1990;

18(Suppl 3):26—7.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 31. Thorpe SC, Azmatullah S, Fellows GJ, Gingell JC, O'Boyle PJ. A prospective, randomized study to compare goserelin acetate (Zoladex) versus cyproterone acetate (Cyprostat) versus a com bination of the two in the treatment of metastatic prostatic carcinoma. Eur Urol 1996;

29(1):47—54.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 32. Pavone Macaluso M, de Voogt HJ, Viggiano G, Barasolo E, Lardennois B, de Pauw M, Sylvester R. Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: final analysis of a randomized phase III trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Urological Group. J Urol 1986;

136(3):624—31.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 33. Mahler C, Verhelst J, Denis L. Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their effica cy in prostate cancer. Clin Pharmacokinet 1998;

34(5):405—17.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 34. Schroder FH, Whelan P, de Reijke TM, Kurth KH, Pavone Macaluso M, Mattelaer J, van Velthoven F, Debois M, Collette L. Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cypro terone acetate. Final analysis of the 'European Organization for Research and Treatment of Cancer' (EORTC) Protocol 30892. Eur Urol 2004;

45(4):457—64.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 35. Johnson DE, Kaesler KE, Ayala AG. Megestrol acetate for treatment of advanced carcinoma of the prostate. J Surg Oncol 1975;

7(1):9—15.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 36. Geller J, Albert J, Yen SSC. Treatment of advanced cancer of the prostate with megestrol acetate. Urology 1978;

12(5):537—41.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 37. Bonomi P, Pessis D, Bunting N, Block M, Anderson K, Wolter J, Rossof A, Slayton R, Harris J. Megestrol acetate use as primary hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin Oncol 1985;

12(1 Suppl 1):36—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 38. Patel SR, Kvols LK, Hahn RG, Windshitl H, Levitt R, Therneau T. A phase II randomized trial of megestrol acetate or dexamethasone in treatment of hormonally refractory advanced carcinoma of the prostate. Cancer 1990;

66(4):655—8.



Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 8 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.