авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 |

«Рекомендации по лечению рака предстательной железы A. Heidenreich, M. Bolla, S. Joniau, ...»

-- [ Страница 7 ] --

Роль холин-ПЭT/КТ для определения местного рецидива или генерализации процес са у больных с биохимическим рецидивом после ДЛТ не определена в связи с небольшим числом наблюдений [31]. Четких рекомендаций по применению данного метода нет. Чувст вительность и специфичность 11С-ПЭT при выявлении метастатического поражения лимфати ческих узлов достаточно низки, в связи с этим 11С-ПЭT не может быть рекомендована для ру тинного использования, особенно при уровне ПСА, не превышающем 1 нг/мл.

Одним из инновационных методов дифференциальной диагностики местного рециди ва и отдаленного метастазирования у больных РПЖ после РПЭ является иммуносцинтигра фия с использованием меченных радиоактивным изотопом моноклональных антител к про статспецифическому мембранному антигену, которые называются индий-111 капромаб пен детайд. Общая диагностическая точность метода при выявлении локализации опухолевых очагов после РПЭ составляет до 81% [23, 24, 32, 33]. Вне зависимости от концентрации ПСА сыворотки исследование с использованием антител к простатспецифическому мемб ранному антигену обладает возможностью выявления 60—80% очагов и позволяет опреде лить адекватный метод терапии в зависимости от их локализации. Недавно проведенное ис следование [33], включившее 225 больных, перенесших РПЭ, с наличием только биохими ческого рецидива при уровне ПСА 4,0 нг/мл продемонстрировало, что накопление радио фармпрепарата отмечено у 72% пациентов с уровнем ПСA 0,1—4,0 нг/мл. Местное накоп ление препарата отмечено у 31% больных, локорегиональные очаги выявлены у 42%, а от даленные очаги накопления — у 25% пациентов, что впоследствии дало возможность реко мендовать соответствующий вид терапии.

В последнее время биопсия зоны анастомоза, ложа предстательной железы или простаты широко используется для верификации местного рецидива после проведения РПЭ или ДЛТ. Тем не менее на основании ряда исследований выполнение рутинной био псии зоны анастомоза всем больным признано неоправданным вмешательством по причи не низкой частоты верификации процесса, не превышающей 54% [34—38]. Только при наличии пальпируемых узловых образований или гипоэхогенных участков по данным ТРУЗИ в области ложа предстательной железы диагностическая точность биопсии достига ет 80%. Кроме того, определяется значимая взаимосвязь между частотой выявления опу холи при биопсии и концентрацией ПСA [34—38]: так, при уровне ПСА 0,5 нг/мл частота выявления опухоли при биопсии составила 28%, в то время как при уровне ПСА 2,0 нг/мл — 70%.

Практика показывает, что в обычной ситуации биопсия зоны анастамоза не показа на, определение уровня ПСА и времени его удвоения часто бывает достаточным для прове дения клинического анализа. Кроме того, показатели безрецидивной выживаемости сущест венно не отличаются в группе больных с наличием только биохимического рецидива и у ко торых рецидив верифицирован после биопсии.

Согласно рекомендациям ASTRO [15] при наличии у больного биохимического реци дива после проведения ДЛТ выполнение биопсии предстательной железы не показано. Тем не менее при планировании спасительной РПЭ у больных с уровнем ПСА выше минимально го значения, достигнутого после проведения ДЛТ, биопсия является обязательным условием [39—41]. При планировании данного метода терапии общепризнанной является выжида тельная тактика на протяжении 18 мес после проведения ДЛТ, брахитерапии, криодеструк ции предстательной железы или HIFU.

16.5. Диагностические процедуры у больных с верифицированным биохимическим рецидивом • КТ-сканирование органов малого таза и брюшной полости, выполняемое после РПЭ, обладает низкой чувствительностью и специфичностью у больных с уровнем ПСА 20 нг/мл и скоростью прироста ПСА 20 нг/мл/год.

• Эндоректальное МРТ или ПЭT могут способствовать выявлению местного рецидива при уровне ПСA 1—2,0 нг/мл, однако в рутинной клинической практике в насто ящее время данные исследования не выполняются.

• Вне зависимости от уровня ПСА и при возможности выполнения иммуносцинтигра фия с использованием антител к простатспецифическому поверхностному мембран ному антигену позволяет верифицировать местный рецидив у 60—80% больных.

• Местный рецидив возможно верифицировать посредством биопсии через 18 мес после проведения ДЛТ при планировании местного лечения (спасительной РПЭ).

16.6. Терапия больных с наличием только биохимического рецидива ’ Временные рамки и рациональная модель проведения терапии у больных с наличием биохимического рецидива после РПЭ или ДЛТ остаются противоречивыми. При выявлении биохимического рецидива после РПЭ возможен выбор методов лечения: лучевая терапия на ложе железы, (максимальная) андрогенная блокада, интермиттирующая ГТ, комбинация ан тиандрогенов с ингибиторами 5-редуктазы, а также химиогормональное лечение. Те же те рапевтические подходы, за исключением ДЛТ, могут быть применены при биохимическом рецидиве ПСA после лучевого лечения. Кроме того, спасительная РПЭ, криотерапия и бра хитерапия могут быть применены у тщательно отобранных больных.

16.6.1. Лучевая терапия при биохимическом рецидиве после РПЭ Исходя из многочисленных исследований по проведению лучевой терапии у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, следует принимать во внимание множество факто ров, которые способствуют определению наиболее рационального метода терапии: динами ческого наблюдения, ДЛТ или гормонального лечения. Как показывают многочисленные ис следования, уровень ПСА до начала проведения ДЛТ является важным фактором прогноза отдаленных результатов лучевой терапии [42—50]. В исследованиях, проведенных Wu и со авт. [42], Shield и соавт. [43], показано, что при уровне ПСА до начала проведения ДЛТ 2,5 нг/мл показатели выживаемости составляют 53 и 76%, а при уровне ПСА 2, нг/мл — только 8 и 26% соответственно. По данным исследования Format и соавт. [44], без рецидивная выживаемость больных с наличием биохимического рецидива после РПЭ состав ляет 83% при уровне ПСА 2,0 нг/мл и только 33% при уровне ПСА 2,0 нг/мл до начала проведения ДЛТ. По данным Nudell и соавт. [45], показатели выживаемости без признаков прогрессирования составляют 58% при уровне ПСА 1,0 нг/мл и 21% у больных при уров не ПСA 1,0 нг/мл.

На основании проведенных исследований ASTRO разработаны рекомендации, сог ласно которым доза облучения, подводимая на ложе предстательной железы, у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ при уровне ПСА 1,5 нг/мл должна быть не менее 64 Гр [15]. Полученные данные подкреплены результатами других исследований [51—53], показавших существенные различия показателей 5-летней общей и безрецидивной выжива емости у больных, получавших спасительную лучевую терапию при выявлении только биохи мического рецидива или пальпируемых узловых образований после РПЭ.

Анализ результатов крупного рандомизированного исследования SWOG 8974, це лью которого явилось установить, улучшает ли отдаленные результаты терапии проведение немедленной адъювантной ДЛТ на ложе предстательной железы у больных в группе высоко го риска, показал, что у пациентов с уровнем ПСA 0,2 нг/мл безрецидивная выживае мость составляет 77% [52]. У больных с уровнем ПСА 0,2—1,0 нг/мл и 1 нг/мл показате ли 5-летней безрецидивной выживаемости составили соответственно 34 и 0%. Полученные данные свидетельствуют, что адъювантная ДЛТ ложа предстательной железы эффективна да же в группе больных высокого риска, тем не менее терапевтический эффект более значим в подгруппе пациентов с невысоким уровнем ПСА.

В другом исследовании [53] произведена оценка прогностических моделей с целью прогнозирования результатов лучевой терапии у 1603 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, получавших лечение в 17 Североамериканских центрах. Авторы установили значимую взаимосвязь между уровнем ПСА во время проведения облучения и эффективно стью проводимой терапии: 6-летняя биохимическая безрецидивная выживаемость составила 48% в подгруппе больных с уровнем ПСА 0,5 нг/мл и 40, 28 и 18% в подгруппах с ПСА 0,51—1,0, 1,01—1,5 и 1,5 нг/мл соответственно.

В исследовании Egewa и соавт. [49] показатели 5-летней биохимической безреци дивной и общей выживаемости составили 69 и 96% в группе с отсутствием патологии при ПРИ по сравнению с 45 и 78% в подгруппе с пальпируемыми образованиями соответствен но. Тем не менее в связи с отсутствием результатов крупных рандомизированных исследова ний, а также длительного периода наблюдения влияние данного факта на показатели отда ленной выживаемости больных остается неясным.

16.6.2. Гормональная терапия (ГТ) У больных с высоким предоперационным уровнем ПСА ( 20 нг/мл), дифференци ровкой опухоли по шкале Глисона 7, наличием положительного хирургического края, а также массивным выходом процесса за капсулу железы (pN3b, рN1) может быть показа но проведение немедленной ГТ [46—50]. Тем не менее влияние немедленной ГТ на отдален ные результаты выживаемости больных остается неясным.

В ретроспективном многоцентровом исследовании, включившем 1352 больных с ре цидивом после РПЭ [51], немедленная ГТ позволила существенно снизить частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с отсроченной ГТ. Тем не менее не отмечено достовер ных различий показателей отдаленной выживаемости между группами.

Полученные данные подтверждены результатами другого исследования [54], пока завшего, что рецидив у больных с низкодифференцированными опухолями (сумма Глисона 8), а также стадией pT3 или pTxpN1 после проведения ДЛТ на ложе удаленной железы по сле выполнения РПЭ отмечен у всех больных, включенных в анализ.

В результате отсутствия достаточного количества крупных проспективных рандоми зированных исследований и длительного периода наблюдения вопрос о выборе оптималь ного метода лечения больных с биохимическим рецидивом после РПЭ или ДЛТ остается до конца не решенным. Существует только небольшое количество исследований, оценив ших клиническую значимость ранней ГТ у больных местно-распространенным и метастати ческим РПЖ [54, 55]. Существует мнение, что для больных с биохимическим рецидивом после РПЭ при наличии местно-распространенного РПЖ pTxN1 ГТ будет эффективной только у некоторых пациентов с высоким риском наличия скрытых, невыявленных отдален ных метастазов.

Наиболее эффективно проведение ГТ в режиме МАБ у больных с небольшим по объ ему метастатическим поражением. Так, отмечено значительное улучшение выживаемости у больных с биохимическим прогрессированием после радикального лечения на фоне ГТ в режиме МАБ [56, 57]. Однако наряду с противоопухолевым эффектом на фоне проведе ния ГТ возможно развитие побочных эффектов, таких как приливы, снижение либидо, импо тенция, снижение мышечной массы, остеопороз. По данным недавних исследований, при проведении ГТ в режиме монотерапии антиандрогенами подобные осложнения отмеча ли крайне редко. Так, наиболее частыми видами побочных реакций при проведении моноте рапии антиандрогенами больным по поводу локализованного и местно-распространенного РПЖ являлись гинекомастия и повышенная чувствительность молочных желез. Такие побоч ные эффекты, как приливы, снижение либидо, импотенция, при монотерапии антиандрогена ми отмечали достоверно реже, чем при применении агонистов лютеинизирующего гормон рилизинг-гормона (ЛГРГ) и ГТ в режиме МАБ [58]. Кроме того, при проведении ГТ в режиме монотерапии биклутамидом 150 мг отмечено достоверное снижение риска объективного прогрессирования процесса [59]. Таким образом, применение ГТ в режиме монотерапии ан тиандрогенами может являться альтернативой другим видам ГТ при лечении больных молодо го возраста с биохимическим прогрессированием после радикального лечения.

Антиандрогены могут представлять хорошую альтернативу другим видам деприва ции андрогенов при лечении биохимического рецидива, особенно у молодых и здоровых мужчин.

Нетрадиционным методом лечения больных с биохимическим рецидивом является на значение монотерапии антиандрогенами в интермиттирующем режиме в комбинации с инги биторами 5-редуктазы [60—67]. Однако несмотря на потенциально удовлетворительные результаты подобного метода лечения, в настоящее время нет рандомизированных проспек тивных и клинических исследований с достаточными данными, подтверждающими эффектив ность применения данной схемы в течение длительного времени, что не позволяет рекомен довать ее для применения в клинической практике. По результатам исследований эффектив ности интермиттирующей ГТ у больных с биохимическим рецидивом, следует отметить, что уровни ПСА на момент начала исследований и при окончании ГТ значительно различались.

Наиболее достоверное и значимое исследование в данной области, позволяющее сделать клинические выводы, проведено Tunn и соавт. [64]. В исследование включено больных с биохимическим прогрессированием РПЖ после хирургического лечения с уров нем ПСА 3 нг/мл, больным проводили ГТ в интермиттирующем режиме в течение 9 мес, у всех больных в процессе лечения отмечено снижение уровня ПСА до 0,5 нг/мл, ГТ во зобновляли при повышении уровня ПСА 3 нг/мл. Среднее время наблюдения составило 48 мес, среднее время проведения ГТ — 26,6 мес. Ни у одного больного, включенного в исследование, не выявлено прогрессирования заболевания или развития гормонореф рактерного РПЖ.

В ряде исследований при лечении больных с биохимическим рецидивом использо вали комбинацию финастерида и флутамида, так как оба препарата, работая совместно, блокируют как интрапростатическую конверсию тестостерона в дегидротестостерон (ДГТ), так и интрацитоплазматические рецепторы к ДГТ [65—67]. В одном из последних иссле дований [66], включающем 73 больных, комбинированное применение финастерида (10 нг/мл) и низкой дозы флутамида (250 нг/мл) позволило достигнуть снижения уровня ПСА в среднем до 1,35 нг/мл в течение 6 мес. Однако только в 62% случаев наиболее низкий уровень ПСA составлял 0,2 нг/мл. За время наблюдения 15 мес (среднее) ни у одного больного не отмечали прогрессирования заболевания и ГТ в стандартных режи мах не применяли.

Для определения эффективности данной схемы лечения необходима ее оценка в те чение более длительного периода на больших группах больных, кроме того, следует провес ти III фазу рандомизированного исследования с использованием современных антиандроге нов, обладающих меньшей гастроинтестинальной и гепатотоксичностью.

16.6.3. Наблюдение Тактика динамического наблюдения до выявления метастатических очагов может быть выбрана у больных с дифференцировкой опухоли 7 баллов по Глисону, развитием биохимического рецидива более чем через 2 года после хирургического вмешательства и временем удвоения ПСА более 10 мес. У таких больных среднее время от развития биохи мического рецидива до выявления метастазов составит 8 лет и средний период от появления метастатических очагов до смерти еще 5 лет.

16.6.4. Лечение биохимического рецидива после РПЭ Рекомендации Степень • При развитии местного рецидива и уровне ПСА 1,5 нг/мл наилучший лечебный B эффект возможно достигнуть при проведении спасительной ДЛТ в дозе 64—66 Гр • Выбор лечения больного с предполагаемым местным рецидивом зависит от того, B насколько он физически готов и желает пройти ДЛТ • При биохимическом рецидиве и большой вероятности генерализации процесса B необходимо раннее назначение ГТ, которая приводит к снижению частоты появления метастазов • Агонисты ЛГРГ или бикалутамид 150 нг/мг равноэффективны при проведении ГТ A 16.7. Лечение рецидивов РПЖ после ДЛТ В недавнем обзоре Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor (CaPSURE), включившем результаты лечения 2336 пациентов с РПЖ, Grossfeld и соавт. [68] продемонстрировали, что 92% больных, перенесших ДЛТ, в последующем получают ГТ по поводу биохимического прогрессирования заболевания. Среднее время до развития клини ческого прогрессирования при отсутствии лечения в данной группе больных составляет 3 го да. Вариантами лечения в этой группе больных могут являться как ГТ, так и местные воздейст вия: криотерапия, внутритканевая лучевая терапия, спасительная РПЭ [69—74]. Спаситель ная РПЭ не получила широкого признания в связи с большим количеством осложнений, та ких как недержание мочи, местный рецидив, травмы прямой кишки. Однако при тщательном отборе пациентов возможно значительно улучшить безрецидивную выживаемость данной категории больных. Необходимо отметить, что в большинство исследований, посвященных спасительной РПЭ, включены больные, которые получали лечение до широкого внедрения в клиническую практику исследования уровня ПСА, а при ДЛТ не применялись современные технологии;

кроме того, в большинстве случаев местный рецидив выявляли на поздних стади ях заболевания. Количество осложнений после спасительной РПЭ достигало 65%, что значи тельно ухудшало качество жизни больных. В 60% случаев при выполнении спасительной РПЭ объем хирургического вмешательства был расширен до передней или тотальной экзен терации малого таза, что было связано с местным распространением опухолевого процес са. Средний период до прогрессирования у данной категории больных составлял 1,3 года [46, 49, 52, 53].

Результаты последних исследований, в которые включены больные, перенесшие спасительную РПЭ в течение последних 10 лет, более оптимистичны. Так, в исследова ние Cheiler и соавт. [73] включено 40 больных, которым выполнена спасительная РПЭ, средний уровень ПСA составлял 14 нг/мл. В зависимости от уровня ПСА ( или 10 нг/мл) 3-летний безрецидивный период выживаемости составлял 68 и 26%. В исследование Garzotto и Weysmaqn [74] включено 24 больных, которым была выполнена спаситель ная РПЭ или цистпростатэктомия в комбинации с неадъювантной ГТ. По результатам ис следования, в группе больных с неоадъювантной ГТ отмечено снижение вероятности вы явления положительного хирургического края (21%) по сравнению с группой больных, у которых не отмечено положительной динамики на фоне проведения ГТ (80%). Также отмечена корреляция безрецидивной выживаемости и наличия положительного хирурги ческого края: так, 5-летняя безрецидивная выживаемость при положительном хирурги ческом крае составляла 44%, при негативном — 95%. В исследовании Vaidye и Soloway [75] отмечены незначительное количество осложнений, удовлетворительная функция удержания мочи и биохимическое прогрессирование только в одном случае через мес после спасительной РПЭ. Подобные результаты получены в исследовании Stephenson и соавт. [76], в которое включены 100 больных, перенесших спасительную РПЭ с незначительным количеством интра- и послеоперационных осложнений. Пятилет няя безрецидивная выживаемость в данной группе больных не отличалась от выживае мости в группе больных с аналогичной стадией опухолевого процесса после стандарт ной РПЭ. Опухолево-специфическая и общая выживаемость в данной группе больных варьируют в пределах 70—75% и 60—65% соответственно. В последних исследованиях локализованный РПЖ, негативный хирургический край, отсутствие инвазии семенных пузырьков и наличия метастатического поражения лимфатических узлов после спаси тельной РПЭ являются благоприятными факторами прогноза. Безрецидивная выживае мость у данной категории больных составляет 70—80% по сравнению с 40—60% у больных с местно-распространенным процессом [77]. Таким образом, спасительная РПЭ может быть рекомендована больным с отсутствием выраженной сопутствующей па тологии, ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет, клинической стадией процес са менее Т2, дифференцировкой опухоли по шкале Глисона 7, уровнем ПСА 10 нг/мл.

У всех остальных пациентов определение местного распространения опухолевого про цесса после ДЛТ крайне затруднено, в связи с чем повышается как риск увеличения объема хирургического вмешательства (передняя, тотальная экзентерация малого таза), так и риск послеоперационных осложнений, а также наблюдается ухудшение показате лей опухолево-специфической выживаемости.

16.7.1. Спасительная криохирургическая аблация предстательной железы (CSAP) при рецидивах после ДЛТ Спасительная криохирургическая аблация предстательной железы (CSAP) рассмат ривается как альтернатива спасительной РПЭ, предполагается, что преимуществом данной методики является меньшая травматичность при равной эффективности. Однако в настоящее время опубликовано только несколько серий наблюдений, и результаты этих исследований не являются многообещающими.

Pesters и соавт. [78] представили данные о 150 больных, которым была выполне на CSAP по поводу биохимического прогрессирования после лучевой терапии (n=110) или другого лечения (n=40). Среднее время наблюдения составило 13,5 мес, в течение которых у 58% больных было выявлено биохимическое прогрессирование, отсутствие повышения уровня ПСА выявлено только у 31% больных. Практически у всех больных, перенесших CSAP, были выявлены осложнения лечения, наиболее часто выявляли: недер жание мочи (73%), симптомы обструкции мочевых путей (67%), импотенцию (72%), силь ную боль в промежности (8%). В течение 1 года после проведенного лечения мочеиспус кание восстановилось у большинства больных, значимые нарушения мочеиспускания имели место у 22% больных из 53%. По результатам исследования Cespedes и соавт.

[79], риск недержания мочи и импотенции в течение 12 мес после криотерапии состав ляет 28 и 90% соответственно. Жалобы на боли в прямой кишке предъявляли 8—40% больных, в 4% случаев для коррекции осложнений после CSAP потребовалось хирурги ческое вмешательство. По данным проведенных исследований, длительная ремиссия пос ле выполнения CSAP может иметь место у 50% больных при уровне ПСА до лечения ме нее 10 нг/мл [80].

16.7.2. Спасительная брахитерапия при местном рецидиве после ДЛТ Опыт выполнения брахитерапии при местном рецидиве после ДЛТ крайне мал. Из вестно единственное репрезентативное исследование, посвященное брахитерапии при ме стном рецидиве после ДЛТ, среднее время наблюдения в котором составляет 64 мес [81— 84]. Grado и соавт. привели данные о результатах лечения 49 больных, которым была вы полнена трансперинеальная брахитерапия под контролем ТРУЗИ, 3- и 5-летняя опухолево специфическая выживаемость составила 48 и 43% соответственно. По данным Beyeret и со авт. [84], 5-летняя выживаемость без явлений биохимического прогрессирования отмечена у 34—53% больных при отсутствии местного рецидива РПЖ у 98% больных. Однако по ре зультатам данного исследования, отмечен высокий уровень осложнений: у 27% больных ди агностировано недержание мочи, у 14% — острая задержка мочи, в связи с чем была вы полнена паллиативная трансуретральная резекция предстательной железы, в 4% случаев выявили постлучевую язву прямой кишки, что у 2% больных потребовало наложения коло стомы.

16.7.3. Наблюдение Больных с диагностированным местным рецидивом после ДЛТ при отсутствии при знаков генерализации процесса (с низким риском позднего прогрессирования и медленным подъемом уровня ПСA) возможно оставить под тщательным динамическим наблюдением.

По результатам ретроспективного исследования, включившего 248 больных, в котором про водили сравнительный анализ ГТ и тщательного динамического наблюдения, не выявлено преимуществ ГТ в подгруппе больных с временем удвоения уровня ПСА 12 мес. Пятилетняя выживаемость в данной группе больных без клинического прогрессирования заболевания при проведении ГТ составила 88%, при динамическом наблюдении 92% (p=0,74) [85].

16.7.4. Рекомендации по ведению больных с биохимическим рецидивом после лучевой терапии Рекомендации Степень • При местном рецидиве возможно выполнение спасительной РПЭ C при тщательном отборе пациентов • Интерстициальная брахитерапия является методом выбора для пациентов, C не подходящих для хирургического лечения • Проведение ГТ необходимо больным при генерализации опухолевого процесса B 16.8. Вторая линия терапии Рекомендации Степень • Предполагаемый Больные с предполагаемым местным рецидивом могут быть B местный рецидив кандидатами для спасительной лучевой терапии. Необходимо после РПЭ провести лучевую терапию в СОД 66 Гр после простатэктомии предпочтительно до достижения уровня ПСА 1,0 нг/мл.

Также нужно рекомендовать активное наблюдение с возможным проведением ГТ в последующем • Предполагаемый Тщательно отобранные больные могут быть кандидатами C местный рецидив для спасительной РПЭ. Необходимо информировать больных после ДЛТ о высоком риске осложнений. Также нужно рекомендовать активное наблюдение с возможным проведением ГТ в последующем • Предполагаемая Существуют данные, что раннее начало ГТ увеличивает B генерализация период до прогрессии РПЖ и тем самым увеличивает опухолевого выживаемость, но результаты проведенных исследований процесса не бесспорны. Местная терапия не рекомендуется, исключая паллиативную терапию 16.9. Литература 1. Grossfeld GD, Stier DM, Flanders SC, Henning JM, Schonfeld W, Warolin K, Carroll PR. Use of second treatment following definitive local therapy for prostate cancer: data from the CaPSURE database. J Urol 1998;

1609(4):1398—404.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 2. Lu-Yao GL, Potosky AL, Albertsen PC, Wasson JH, Barry MJ, Wennberg JE. Follow-up prostate cancer treatments after radical prostatectomy: a population-based study. J Natl Cancer Inst 1996;

88(3-4):166—73.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 3. Fowler FJ Jr, Barry MJ, Lu-Yao GL, Roman A, Wasson JH, Wennberg JE. Patient-reported com plications and follow-up treatment after radical prostatectomy. The National Medicare Experience:

1988—1990 (updated June 1993). Urology 1993;

42(6):622—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 4. Partin AW, Pearson JD, Landis PK, Carter HB, Pound CR, Clemen JQ, Epstein JI, Walsh PC.

Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. Urology 1994;

43(5):649—59.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 5. Bott SRJ. Management of recurrent disease after radical prostatectomy. Prostate Cancer Prostatic Dis 2004;

7(3):211—6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 6. Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery - what we have learned and where we are going. J Urol 1999;

162(2):293—306.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 7. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;

281(17):1591—7.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 8. Moul JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol 2000;

163(6):1632—42.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 9. Amling CL, Bergstralh EJ, Blute ML, Slezak JM, Zincke H. Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point? J Urol 2001;

65(4):1146—51.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 10. Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Dotan ZA, Bianco FJ, Lilja H, Scardino PT. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standard ized definition. J Clin Oncol 2006;

24(24):3973— http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 11. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;

37(5):1035—41.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 12. Roach M 3rd, Hanks G, Thames H Jr, Schellhammer P, Shipley WU, Sokol GH, Sandler H. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Biol Phys 65:965—74.

http://www.mdconsult.com/das/citation/body/120674870 2/jorg=journal&source=MI&sp=16362265&sid=0/N/16362265/1.html 13. Trapasso JG, deKernion JB, Smith RB, Dorey F. The incidence and significance of detectable lev els of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994;

152(5 Pt 2):1821—5.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 14. Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, Fraley EE, Vessella R. The value of serum prostate specific antigen determinations before and after radical prostatectomy. J Urol 1989;

141(4):873—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 15. Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, Kaplan RS, Schellhammer PF. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin Oncol 1999;

17(4):1155—63.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 16. Taylor JM, Griffith KA, Sandler HM. Definitions of biochemical failure in prostate cancer fol lowing radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;

50(5):1212—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 17. Obek C, Neulander E, Sadek S, Soloway MS. Is there a role for digital rectal examination in the follow up of patients after radical prostatectomy. J Urol 1999;

162(3 Pt 1):762—4.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 18. Cher ML, Bianco FJ Jr, Lam JS, Davis LP, Grignon DJ, Sakr WA, Banerjee M, Pontes JE, Wood DP Jr. Limited role of radionuclide bone scintigraphy in patients with prostate specific anti gen elevations after radical prostatectomy. J Urol 1998;

160(4):1387—91.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 19. Kane CJ, Amling CL, Johnstone PAS, Pak N, Lance RS, Thrasher B, Foley JP, Riffenburgh RH, Moul JW. Limited value of bone scintigraphy and computed tomography in assessing biochemical failure after radical prostatectomy. Urology 2003;

61(3):607—11.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 20. Gomez P, Manoharan M, Kim SS, Soloway MS. Radionuclide bone scintigraphy in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy: when is it indicated? BJU Int 2004;

94(3):299—302.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 21. Johnstone PAS, Tarman GJ, Riffenburgh R. Yield of imaging and scintigraphy assessing bio chemical failure in prostate cancer patients. Urol Oncol 1997;

3108—14.

22. Sella T, Schwartz LH, Swindle PW, Onyebuchi CN, Scardino PT, Scher HI, Hricak H.

Suspected local recurrence after radical prostatectomy: endorectal coil MR imaging. Radiology 2004;

231(2):279—385.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 23. Kotzerke J, Volkmer BG, Neumaier B, Gschwend JE, Hautmann RE, Reske SN. Carbon- acetate positron emission tomography can detect local recurrence of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002;

29(10):1380—4.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 24. Heinisch M, Dirisamer A, Loidl W, Stiober F, Gruy B, Haim S, Langsteger W. Positron emis sion tomography/computed tomography with F-18-flourocholine for restaging of prostate cancer patients: meaningful at PSA 5 ng/ml? Mol Imaging Biol 2006;

8:43—8.

25. Martorana G, Schiavina R, Corti B, Farsad M, Salizzoni E, Brunocilla E, Bertaccini A, Manferrari F, Castellucci P, Fanti S, Canini R, Grigioni WF, D'Errico Grigioni A. 11C-choline positron emission tomography/computerized tomography for tumor localization of primary prostate cancer in comparison with 12-core biopsy. J Urol 2006;

176(3):954—60;

discussion 960.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 26. Vees H, Buchegger F, Albrecht S, Khan H, Husarik D, Zaidi H, Soloviev D, hany TF, Miralbell R. 18F-choline and/or 11C-acetate positron emission tomography: detection of residual or progressive subclinical disease at very low prostate-specific antigen values (1 ng/mL) after radi cal prostatectomy. BJU Int 2007;

99(6):1415—20.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 27. Rinnab L, Mottaghy FM, Simon J, Volkmer BG, de Petriconi R, Hautmann RE, Wittbrodt M, Egghart G, Moeller P, Blumstein N, Reske S, Kuefer R. [11C]Choline PET/CT for targeted salvage lymph node dissection in patients with biochemical recurrence after primary curative therapy for prostate cancer. Preliminary results of a prospective study. Urol Int 2008;

81(2):191—7.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 28. Krause BJ, Souvatzoglou M, Tuncel M, Herrmann K, Buck AK, Praus C, Schuster T, Geinitz H, Treiber U, Schwaiger M. The detection rate of [11C]Choline-PET/CT depends on the serum PSAvalue in patients with biochemical recurrence of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 Jan;

35(1):18—23.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 29. Husarik DB, Miralbell R, Dubs M, John H, Giger OT, Gelet A, Cservenyak T, Hany TF.

Evaluation of [(18)F]-choline PET/CT for staging and restaging of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 Feb;

35(2):253—63.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 30. Pelosi E, Arena V, Skanjeti A, Pirro V, Douroukas A, Pupi A, Mancini M. Role of whole-body F-choline PET/CT in disease detection in patients with biochemical relapse after radical treatment for prostate cancer. Radiol Med 2008 Sep;

113(6):895—904.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 31. Heidenreich A, Semrau R, Thuer D, Pfister D. Radical salvage prostatectomy: Treatment of local recurrence of prostate cancer after radiotherapy. Urologe A 2008 Nov;

47(11):1441—6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 32. Hinkle GH, Burgers JK, Neal CE, Texter JH, Kahn D, Williams RD, Maguire R, Rogers B, Olsen JO, Badalament RA. Multicentre radioimmunoscintigraphic evaluation of patients with prostate carcinoma using indium-111 capromab pendetide. Cancer 1998;

83(4):739—47.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 33. Levesque PE, Nieh PT, Zinman LN, Seldin DW, Libertino JA. Radiolabelled monoclonal anti body indium 111-labeled CYT-356 localizes extraprostatic recurrent carcinoma after prostatecto my. Urology 1998;

51(6):978—84.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 34. Kahn D, Williams RD, Manyak MJ, Haseman MK, Seldin DW, Libertino JA, Maguire RT.

Indium capromab pendetide in the evaluation of patients with residual or recurrent prostate can cer after radical prostatectomy. The ProstScint Study Group. J Urol 1998;

159(6):2041-6;

discus sion 2046—7.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 35. Raj GV, Partin AW, Polascik TJ. Clinical utility of Indium 111-capromab pendetide immunoscintigraphy in the detection of early, recurrent prostate carcinoma after radical prostatec tomy. Cancer 2002;

94(4):987—96.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 36. Foster LS, Jajodia P, Fournier G Jr, Shinohara K, Carroll P, Narayan P. The value of prostate specific antigen and transrectal ultrasound guided biopsy in detecting prostatic fossa recurrences following radical prostatectomy. J Urol 1995;

149(5):1024—8.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 37. Fowler JE Jr, Brooks J, Pandey P, Seaver LE. Variable histology of anastomotic biopsies with detectable prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1995;

153(3 Pt 2):1011—4.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 38. Connolly JA, Shinohara K, Presti JC Jr, Carroll PR. Local recurrence after radical prostatecto my: characteristics in size, location, and relationship to prostate-specific antigen and surgical mar gins. Urology 1996;

47(2):225—31.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 39. Vaidya A, Soloway MS. Salvage radical prostatectomy for radiorecurrent prostate cancer:

morbidity revisited. J Urol 2000;

164(6):1998—2001.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 40. Shekarriz B, Upadhyay J, Pontes JE. Salvage radical prostatectomy. Urol Clin North Am 2001;

28(3):545—53.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 41. Eastham JA, DiBlasio CJ, Scardino PT. Salvage radical prostatectomy for recurrence of prostate cancer radiation therapy. Curr Urol Rep 2003;

4(3):211—5.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 42. Wu JJ, King SC, Montana GS, McKinstry CA, Anscher MS. The efficacy of postprostatectomy radiotherapy in patients with an isolated elevation of serum prostate-specific antigen. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;

32(2):317—23.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 43. Schild SE, Buskirk SJ, Wong WW, Halyard MY, Swanson SK, Novicki DE, Ferrigni RG. The use of radiotherapy or patients with isolated elevation of prostate specific antigen following radical prostatectomy. J Urol 1996;

156(5):1725—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 44. Forman JD, Meetze K, Pontes E, Wood DP Jr, Shamsa F, Rana T, Porter AT. Therapeutic irra diation for patients with an elevated postprostatectomy prostate specific antigen level. J Urol 1997;

158(4):1436—9;

discussion 1439—40.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 45. Nudell DM, Grossfeld GD, Weinberg VK, Roach M 3rd, Carroll PR. Radiotherapy after radi cal prostatectomy: treatment outcomes and failure patterns. Urology 1999;

54(6):1049—57.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 46. Carroll P. Rising PSA after a radical treatment. Eur Urol 2001;

40(Suppl 2):9—16.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 47. Cadeddu JA, Partin AW, DeWeese TL, Walsh PC. Long-term results of radiation therapy for prostate cancer recurrence following radical prostatectomy. J Urol 1998;

159(1):173—7;

discus sion 177—8.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 48. Haab F, Meulemans A, Boccon-Gibbod L, Dauge MC, Delmas V, Hennequin C, Benbunan D, Boccon-Gibbod L. Effect of radiation therapy after radical prostatectomy on serum prostate-specific antigen measured by an ultrasensitive assay. Urology 1995;

45(6):1022—7.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 49. Egewa S, Matsumoto K, Suyama K, Soh S, Kuwao S, Iwamura M. Limited suppression of prostate specific antigen after salvage radiotherapy for its isolated elevation after radical prostate ctomy. Urology 1999;

53(1):148—55.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 50. Vicini FA, Ziaja EL, Kestin LL, Brabbins DS, Stromberg JS, Gonzalez JA, Martinez AA.

Treatment outcome with adjuvant and salvage irradiation after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology 1999;

54(1):111—17.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 51. MacDonald OK, Schild SE, Vora S, Andrews PE, Ferrigni RG, Novicki V, Swanson SK, Wong WW. Salvage radiotherapy for men with isolated rising PSA or local palpable recurrence after radical prostatectomy: do outcomes differ? Urology 2004;

64(4):760—4.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 52. Swanson GP, Hussey MA, Tangen CM, Chin J, Messing E, Canby-Hagino E, Forman JD, Thompson IM, Crawford ED. Predominant treatrment failure in postprostatectomy patients is local:

analysis of patterns of treatment failure in SWOG 8794. J Clin Oncol 2007;

25(16):222—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 53. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW, Pisansky TM, Slawin KM, Klein EA, Anscher MS, Michalski JM, Sandler HM, Lin DW, Forman JD, Zelefsky MJ, Kestin LL, Roehrborn CG, Catton CN, DeWeese TL, Liauw SL, Valicenti RK, Kuban DA, Pollack A. Predicting outcome of sal vage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2007;

25(15):2035— http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 54. The MRC Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the MRC trial. Br J Urol 1997;

79(2):235—46.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 55. Messing E, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED, Trump D. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. New Engl J Med 1999;

341(24):1781—8.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 56. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, Spaulding JT, Benson R, Dorr FA, Blumenstein BA, Davis MA, Goodman PJ. A controlled trial of leuprolide with and without flu tamide in prostatic carcinoma. New Engl J Med 1989;

321(7):419—24.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 57. Denis LJ, Keuppens F, Smith PH, Whelan P, de Moura JL, Newling D, Bono A, Sylvester R.

Maximal androgen blockade: final analysis of EORTC phase III trial 30853. EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative Group and EORTC Data Cancer. Eur Urol 1998;

33(2):144—51.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 58. Wirth M, Tyrrell C, Wallace M, Delaere KP, Sanchez-Chapado M, Ramon J, Hetherington J, Pina F, Heynes CF, Borchers TM, Morris T, Stone A. Bicalutamide (Casodex) 150 mg as immedi ate therapy in patients with localized or locally advanced prostate cancer significantly reduces the risk of disease progression. Urology 2001;

58(2):146—51.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 59. Wirth M. Delaying/reducing the risk of clinical tumour progression after primary curative pro cedures. Eur Urol 2001;

40(Suppl 2):17—23.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 60. Goldenberg SL, Gleave ME, Taylor D, Bruchovsky N. Clinical experience with intermittent androgen suppression in prostate cancer: minimum of 3 years' follow-up. Mol Urol 1999;

3(3):287—92.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 61. Higano CS, Ellis W, Russell K, Lange PH. Intermittent androgen suppression with leuprolide and flutamide for prostate cancer: a pilot study. Urology 1996;

48(5):800—4.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 62. Tunn UW. Intermittent endocrine therapy of prostate cancer. Eur Urol 1996;

30(Suppl 1):22— 5, discussion 38-9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 63. Grossfeld GD, Small EJ, Carroll PR. Intermittent androgen deprivation for clinically localized prostate cancer: initial experience. Urology 1998;

51(1):137—44.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 64. Tunn U, Eckhart O, Kienle E, Hillger H. Intermittent androgen deprivation in patients with PSA relapse after radical prostatectomy - first results of a randomized prospective phase III clinical trial (AUO study AP06/95). Eur Urol (Suppl) 2003;

1:24, no.86.

65. Ziada AM, Crawford ED. Advanced prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 1999;

2(S1):21—6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 66. Harding P, Moul JW, McLeod DG. Combination flutamide and finasteride in PSA-only recur rence after prior local prostate cancer therapy. J Urol 1998;

159(Suppl):130 (abstr).

67. Lisle T, Makenzie S, Ziada AM, Harding P, Rosenblum M, Stenner J, Moul JW, Crawford ED.

Androgen deprivation therapy using finasteride and low-dose flutamide to treat PSA failure follow ing therapy for clinically localized adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1999;

161(Suppl): (abstr).

68. Grossfeld GD, Li YP, Lubeck DP, Broering JM, Mehta SS, Carroll PR. Predictors of secondary cancer treatment in patients receiving local therapy for prostate cancer: data from cancer of the prostate strategic urologic research endeavor. J Urol 2002;

168(2):530—5.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 69. Ahlering TE, Lieskovsky G, Skinner DG. Salvage surgery plus androgen deprivation for radioresistant prostatic carcinoma. J Urol 1992;

147(3 Pt 2):900—2.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 70. Zincke H. Radical prostatectomy and exenterative procedures for local failure after radiother apy with curative intent: comparison of outcomes. J Urol 1992;

147(3 Pt 2):894—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 71. Lerner SE, Blute ML, Zincke H. Critical evaluation of salvage surgery for radio recurrent/resistant prostate cancer. J Urol 1995;

154(3):1103—9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 72. Rogers E, Ohori M, Kassabian S, Wheeler TM, Scardino PT. Salvage radical prostatectomy:

outcome measured by serum prostate specific antigen levels. J Urol 1995;

153(1):104—10.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 73. Gheiler EL, Tefilli MV, Tiguert R, Grignon D, Cher ML, Sakr W, Pontes JE, Wood DP Jr.

Predictors for maximal outcome in patients undergoing salvage surgery for radio-recurrent prostate cancer. Urology 1998;

51(5):789—95.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 74. Garzotto M, Wajsman Z. Androgen deprivation with salvage surgery for radiorecurrent prostate cancer: result of a 5-year follow-up. J Urol 1998;

159(3):950-4;

discussion 954—5.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 75. Vaidya A, Soloway MS. Salvage radical prostatectomy for radiorecurrent prostate cancer:

morbidity revisited. J Urol 2000;

164(6):1998—2001.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 76. Stephenson AJ, Scardino PT, Bianco FJ, DiBlasio CJ, Fearn PA, Eastham JA. Morbidity and functional outcomes of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after radiation therapy. J Urol 2004;

172(6 Pt 1):2239—43.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 77. Heidenreich A, Ohlmann C, Ozgur E, Engelmann U. [Functional and oncological outcome of salvage prostatectomy of locally recurrent prostate cancer following radiation therapy] Urologe A 2006;

45(4):474—81. [article in German] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 78. Pisters LL, von Eschenbach AC, Scott SM, Swanson DA, Dinney CPM, Pettaway CA, Babaian RJ. The efficacy and complications of salvage cryotherapy of the prostate. J Urol 1997;

157(3):921—5.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 79. Cespedes RD, Pisters LL, von Eschenbach AC, McGuire EJ. Long-term follow-up of inconti nence and obstruction after salvage cryosurgical ablation of the prostate: results in 143 patients.

J Urol 1997;

157(1):237—40.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 80. Clarke HS Jr, Eskridge MR, El-Zawahry AM, Keane TE. Salvage cryosurgical ablation of the prostate for local recurrence after radiation therapy: improved outcomes utilizing a capromab pen detide scan and biopsy algorithm. Can J Urol 2007 Dec;

14 Suppl 1:24— http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 81. Wallner KE, Nori D, Morse MJ, Sogani PC, Whitmore WF, Fuks Z. 125iodine reimplantation for locally progressive prostatic carcinoma. J Urol 1990;

144(3):704—6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 82. Parker CC, Dearnaley DP. The management of PSA failure after radical radiotherapy for localized prostate cancer. Radiother Oncol 1998;

49(2):103—10.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 83. Grado GL, Collins JM, Kriegshauser JS, Balch CS, Grado MM, Swandon GP, Larson TR, Wilkes MM, Navickis RJ. Salvage brachytherapy for localized prostate cancer after radiotherapy failure. Urology 1999;

53(1):2—10.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 84. Beyer DC. Permanent brachytherapy as salvage treatment for recurrent prostate cancer.

Urology 1999;

54(5):880—3.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 85. Pinover Wh, Horwitz EM, Hanlon AL, Uzzo RG, Hanks GE. Validation of a treatment policy for patients with prostate specific antigen failure after three-dimensional conformal prostate radia tion therapy. Cancer 2003;

97(4):1127—33.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 17. ГОРМОНОРЕФРАКТЕРНЫЙ РПЖ 17.1. Введение РПЖ — это гетерогенное заболевание. Механизмы гормонального воздействия на клетки РПЖ не до конца изучены [1—5]. Однако известно, что при отсутствии гормонального воздействия наиболее быстро развиваются гормононезависимые клетки РПЖ, что приводит к постепенному замещению ими других видов опухолевых клеток. Основной причиной раз вития гормонорефрактерного РПЖ является изменение андрогенной регуляции [6]. Описано два независимых, однако влияющих друг на друга механизма развития гормональной реф рактерности, один из которых зависит, а другой не зависит от андрогенных рецепторов (АР).

Независимые от АР механизмы связаны с подавлением апоптоза вследствии дерегуляции он когенов. Высокие уровни экспрессии bcl-2 часто наблюдаются при прогрессировании РПЖ, а bcl-2 осуществляет регуляцию образования микротубулина, что обусловливает его анти апоптотический эффект [7—9]. В связи с этим при химиотерапевтическом лечении гормоно рефрактерного РПЖ осуществляется подавление образования микротубулина. При гормо норефрактерном РПЖ часто наблюдается мутация гена опухолевой супрессии p53. Сверх экспрессия bcl-2 и p53 в опухолевой ткани после РПЭ является предиктором агрессивного клинического течения опухолевого процесса [10—12]. Целью проводимых в настоящее вре мя клинических исследований является изучение роли bcl-2 и онкогена MDM2 в патогенезе прогрессирования РПЖ [14]. PTEN (phosphatase and tensin homolog) — ген-супрессор, так же, возможно, участвует в этом процессе [15]. Однако основным патогенетическим путем является механизм, связанный с АР. Лиганднезависимая активация АР может осуществляться путем активации тирозинкиназного патогенетического пути (IGF-1, KGF, EGF). Эпидермаль ный фактор роста (EGF) также является сильным митогеном стромы предстательной железы и эпителиальных клеток. Он продуцируется местно в большом количестве и действует как па ракринный стимулятор. В АР-независимых опухолях аутокринная стимуляция может стано виться более значимой, что может провоцировать нерегулируемый рост опухоли [16].

Амплификация андрогенных рецепторов (АР) в ткани предстательной железы наблю дается у 1/3 больных гормонорефрактерным РПЖ [17], что может привести к гиперчувстви тельности АР. Мутации АР могут приводить к нарушению их функции [3—5, 18]. Поскольку мутации АР обнаруживают лишь в небольшой субпопуляции опухолевых клеток, сомнитель но, чтобы данный факт оказывал существенное влияние на общую гормональную нечувстви тельность опухоли [19].


Возможно, что мутации АР могут быть вызваны воздействием избы точного количества антиандрогенов [20]. Недавнее открытие взаимодействия между андро генрегулирующим геном TMPRSS2 и семейством онкогенов EGR-ETS [21] позволило предпо ложить наличие механизма регуляции онкогенов через патогенетические механизмы регуля ции андрогенов. Механизм взаимодействия генов основан на ассоциации андрогеночувст вительного элемента андрогенрегулируемого гена, а также генов, не подверженных андро геновой регуляции, но влияющих на андрогеновую регуляцию зависимых генов. Импликация данных генов при гормонорефрактерном РПЖ в настоящее время является только теоретиче ской. Даже у больных генерализованным РПЖ, которым выполнена кастрация, метастатиче ские опухолевые очаги содержат значительную концентрацию андрогенов, что предполагает наличие высокого уровня интракринного синтеза [22, 23]. Возможно, что высокий уровень внутрипростатического холестерола способствует активации некоторых андрогенных пато генетических механизмов [1].

17.2. Определение гормонорефрактерного РПЖ Гормонорефрактерный РПЖ является гетерогенным заболеванием, которое включает различные группы больных с существенно различными показателями выживаемости (табл. 19).

Таблица 19. Показатели выживаемости больных гормонорефрактерным РПЖ различных клинических групп Ориентировочные показатели Характеристика больных средней выживаемости Больные с ростом ПСА без наличия клинических симптомов:

• без метастазов 24—27 мес • с минимальным количеством метастатических очагов 16—18 мес • массивное метастатическое поражение 9—12 мес Больные с ростом ПСА с наличием клинических симптомов:

• с минимальным количеством метастатических очагов 14—16 мес • массивное метастатическое поражение 9—12 мес Рекомендации в отношении характеристики критериев рецидивного РПЖ после про ведения гормонального лечения являются спорными. Некоторые исследователи опубликова ли ряд практических рекомендаций для определения гормонорефрактерного РПЖ [23—26].

Для трактовки прогрессирующего после проведения ГТ РПЖ используют несколько терминов, включая гормонорефрактерный РПЖ, андрогенонезависимый РПЖ или гормоно независимый РПЖ [1]. Андрогенонезависимый, но гормоночувствительный РПЖ должен быть дифференцирован от истинного гормонорефрактерного РПЖ. В то время как у больных гор моночувствительным андрогенонезависимым РПЖ возможно проведение ГТ второй линии, например, терапии эстрогенами, кортикостероидами, кетоконазолом, абиратероном (при внедрении данного препарата в клиническую практику — см. ниже) или провести отмену ан тиандрогенов, у больных истинным гормонорефрактерным РПЖ такая терапия невозможна.

Табл. 20 приводит ключевые определения гормонорефрактерного РПЖ.

Таблица 20. Характеристика гормонорефрактерного РПЖ Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови ( 50 нг/дл или 1,7 нмоль/л) Три последовательных повышения уровня ПСА с интервалом не менее 1 нед, приводящее к увеличению минимального значения уровня ПСА, достигнутого в процессе проведенной терапии более чем на 50%, при уровне ПСА 2 нг/мл Отмена антиандрогенов как минимум 4 нед назад* Прогрессирование костных очагов: увеличение или появление 2 новых очагов и более по дан ным сканирования костей, появление новых очагов в мягких тканях, измеренных в соответствии с критериями RECIST** или увеличение размеров метастатических лимфатических узлов 2 см * Для соответствия критериям гормонорефрактерного РПЖ прогрессирование заболевания должно быть выявлено на фоне проводимой кастрации или второй линии гормональной терапии.

** По данным исследования Therasse и соавт. [29].

17.3. Оценка результатов терапии у больных андрогенонезависимым РПЖ У больных РПЖ оценка результатов терапии может быть произведена согласно реко мендациям RECIST (оценка критериев ответа на терапию у больных солидными опухолями), как и для солидных опухолей [29]. Тем не менее у 80—90% больных не определяется дву мерных измеряемых очагов. Кроме того, прогноз у больных с наличием мягкотканных обра зований обычно хуже, чем у пациентов с наличием только костных метастазов. Часто коли чество костных очагов трудно достоверно оценить. Использование МРТ улучшает диагности ческие результаты при верификации аксиальных метастазов [30]. Поскольку причины смер ти у больных РПЖ зачастую проблематично установить, более достоверным показателем может явиться общая и опухолево-специфическая выживаемость [31].

17.3.1. Уровень ПСА как критерий ответа на терапию Уровень ПСА для оценки эффективности проводимой терапии использовали во мно гих исследованиях, несмотря на то что до сих пор не существует четких рекомендаций в от ношении должных показателей степени и длительности снижения ПСА. ПСА использовали как быстрый скрининговый тест для оценки эффективности терапии различными новыми ле карственными препаратами. Тем не менее эффективность данного метода как наиболее дос товерного при оценке ответа на проводимую терапию остается спорной, что ограничивает возможности его использования. Кроме того, зачастую наблюдается существенный разброс уровня ПСА в зависимости от того или иного влияния лекарственных препаратов на его про дукцию опухолевыми и нормальными клетками. Влияние препаратов, используемых для те рапии гормонорефрактерного РПЖ, на концентрацию ПСА сыворотки необходимо учиты вать в комплексе с другими клиническими данными [32—39].

Тем не менее рядом исследований было показано, что снижение уровня ПСА 50% от уровня до начала терапии ассоциировано со значительным преимуществом при оценке показа телей выживаемости [40, 41]. Так, по результатам исследования Kelly и соавт. [40] продемонст рировано, что у больных, у которых отмечено снижение уровня ПСА 50% (n=110) от исходного в процессе проводимой цитотоксической терапии, медиана выживаемости составила 25 мес по сравнению с больными, у которых такого снижения ПСА не зафиксировано (медиана выживае мости — 8,6 мес). В исследовании Smith и соавт. [41] показано, что у больных со снижением уровня ПСА 50% от исходного на протяжении по крайней мере 8 нед медиана выживаемости составила 91 нед по сравнению с 38 нед в группе пациентов с меньшим снижением уровня ПСА.

По данным исследования TAX 327, также отмечены достоверные преимущества в по казателях выживаемости у больных со снижением уровня ПСА 4 нг/мл — медиана выжи ваемости в данной группе составила 33 мес по сравнению с 15,8 мес в группе больных с более высоким уровнем маркера. Тем не менее из исследования следует, что ПСА-ответ не являлся суррогатным маркером эффективности проводимой терапии, поскольку одинаковые показатели ПСА-ответа на терапию (45%) отмечены в обеих группах больных, получавших терапию доцетакселом, в то время как улучшение показателей выживаемости отмечено только в группе пациентов, получавших доцетаксел в 3-недельном режиме.

17.3.2. Другие параметры В настоящее время исследуются другие маркеры эффективности проводимой тера пии. Среди них наличие возможной корреляции между позитивными находками при прове дении полимеразно-цепной реакции с обратной транскриптазой и более низкими показате лями выживаемости больных [42], тем не менее эти данные следует подтвердить результата ми других исследований, прежде чем рекомендовать их к практическому применению.

У больных с наличием симптомов костного поражения уменьшение выраженности болево го синдрома может быть использовано для оценки терапевтической эффективности терапии [43].

17.3.3. Основные цели проводимых исследований Все большее количество исследований используют в качестве оценки эффективности тера пии субъективные параметры. Тем не менее исследователи должны иметь в виду следующие факты:

• В проводимом исследовании необходимо использовать четко установленные окон чательные цели и параметры эффективности терапии, которые могут быть доста точно доказательными для подтверждения существующих гипотез.

• Необходимо охарактеризовать каждый параметр эффективности терапии индиви дуально, так же как частичный или полный ответ на терапию.

• Следует использовать параметр ПСА-ответа на терапию в комплексе с другими клиническими данными.

• Параметры качества жизни следует оценивать отдельно у больных с наличием или отсутствием симптомов заболевания.

Тем не менее в ежедневной клинической практике оценка эффективности терапии должна основываться на облегчении симптомов заболевания, увеличении показателей выжи ваемости и других предустановленных целях.

17.4. Рекомендации по оценке терапевтического эффекта проводимого лечения Уровень Рекомендации достоверности • Снижение уровня ПСА 50% от исходного на протяжении 8 нед 1а ассоциировано с достоверно лучшим прогнозом • У больных с наличием мягкотканных метастазов оценка ответа 1b на терапию должна проводиться в соответствии с критериями RECIST • У больных распространенным гормонорефрактерным РПЖ с наличием 1b клинической симптоматики терапевтический эффект может быть охарактеризован наиболее оптимально путем оценки симптомов заболевания 17.5. ГТ у больных гормононезависимым РПЖ Клиническая практика показала, что прогрессирование заболевания и развитие гормо норефрактерного РПЖ возникает у больных, несмотря на проводимую кастрацию. Для установ ления диагноза гормонорефрактерного РПЖ необходимо, чтобы прогрессирование заболева ния наблюдалось при кастрационном уровне тестостерона 50 нг/дл ( 1,7 нмоль/л) [24, 44].

Общий эффект продолжающейся ГТ у больных гормонорефрактерным РПЖ минима лен. Однако рекомендации по необходимости продолжения ГТ аналогами ЛГРГ у больных РПЖ, несмотря на прогрессирование заболевания, основаны на результатах исследования Manni и соавт. [45], которое показало, что у больных с отсутствием продолжающейся тера пии аналогами ЛГРГ или без хирургической кастрации отмечены значительно худшие пока затели выживаемости. Два недавних исследования не подтвердили эти данные, продемонст рировав лишь незначительные преимущества выживаемости у больных, продолжавших полу чать терапию аналогами ЛГРГ на фоне 2-й и 3-й линии цитотоксической терапии [46, 47].


Тем не менее при отсутствии проспективных данных даже минимальное преимущест во продолжающейся андрогенной депривации свидетельствует от том, что данную терапию следует продолжать у больных гормонорефрактерным РПЖ.

17.6. Вторая линия ГТ у больных гормонорефрактерным РПЖ Для больных с прогрессированием заболевания на фоне проводимой ГТ существует множество терапевтических подходов: возможность отмены антиандрогенов, замены одного ан тиандрогена другим, назначение терапии эстрогенами, а также использование других, более современных концепций [48]. На схеме 1 представлен возможный алгоритм терапии у больных гормонорефрактерным РПЖ, а также ориентировочные показатели ответа на лечения.

ПСА 50% Среднее Метастатический РПЖ время ответа Терапия МАБ или монотерапия Орхиэктомия 36 мес 100% аналогами ЛГРГ антиандрогенами Добавление Назначение Добавление 4—6 мес 60—80% антиандрогенов аналогов ЛГРГ антиандрогенов или аналоговЛГРГ 4—6 мес 25—40% Назначение бикалутамида в высоких дозах 5—6 мес 30—40% Отмена антиандрогенов Гормонотерапия 2-й линии (стероидные антиандрогены, 4—8 мес 40—60% DES, кетоконазол в высоких дозах) Химиотерапия 10—12 мес 50—70% Схема 1. Алгоритм терапии у больных РПЖ при росте ПСА на фоне проводимой ГТ 17.7. Синдром отмены антиандрогенов В 1993 г. Kelly и Scher [49] продемонстрировали снижение уровня ПСА у больных, получавших ГТ флутамидом, после отмены антиандрогена при развитии прогрессирования заболевания. Открытие и изучение эффекта отмены антиандрогенов явилось чрезвычайно важным звеном в понимании механизма гормональной резистентности РПЖ [50—53].

Ориентировочно у 1/3 больных наблюдается ответ на отмену антиандрогенов в виде снижения уровня ПСА 50% на протяжении в среднем 4 мес (табл. 21). Эффект отмены антианд рогенов также описан при терапии бикалутамидом и мегестрола ацетатом [54—60]. Недавно в исследовании SWOG 9426, включавшем 210 больных M0 или M1 с ростом ПСА на фоне проводимой ГТ в режиме МАБ, показано, что при отмене антиандрогенов снижение ПСА наблю далось у 21% больных, несмотря на то что объективного ответа не отмечено по данным методов лучевой визуализации (сканирование костей и пр.). Медиана выживаемости без признаков про грессирования составила 3 мес, при этом у 19% больных (все с отсутствием отдаленных метаста зов) отмечены показатели выживаемости без признаков прогрессирования 12 мес и более. Сре ди факторов, ассоциированных с увеличением безрецидивной и общей выживаемости, отмечены низкий уровень ПСА до начала терапии, а также отсутствие отдаленных метастазов. Следует от метить, что полученные результаты основаны на анализе группы больных, получавших ГТ в режи ме МАБ с последующей отменой антиандрогена. До настоящего времени не получено результа тов в отношении эффекта отмены при проведении второй линии ГТ антиандрогенами.

Таким образом, отмена антиандрогенов должна быть первой линией терапии у боль ных с ростом ПСА на фоне проводимой ГТ, несмотря на то что эффект данного метода огра ничен (уровень достоверности 2).

Таблица 21. Частота и продолжительность ПСА-ответа у больных после отмены антиандрогенов Число 50% снижение ПСА, Длительность Антиандроген больных число больных (%) ответа, мес Флутамид 57 16 (28%) 4, Флутамид 82 12 (15%) 3, Флутамид 39 11 (28%) 3, Флутамид 21 7 (33%) 3, Бикалутамид 17 5 (29%) 5, Общие результаты 210 44 (21%) 3 (медиана) 17.8. Терапевтические альтернативы после проведения первоначальной ГТ За исключением пациентов с некастрационным уровнем тестостерона, бывает слож но предсказать, в какой популяции больных будет отмечен ответ на вторую линию ГТ [61].

17.8.1. Бикалутамид Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, ответ на терапию которым за висит от назначаемой дозы: чем выше доза препарата, тем существеннее происходит сниже ние уровня ПСА [62]. Назначение антиандрогена у больных с ростом ПСА на фоне прово димой терапии аналогами ЛГРГ или хирургической кастрации приводит к снижению уровня ПСА лишь у небольшого числа пациентов [63—65].

17.8.2. Замена одного антиандрогена другим В последнее время интерес стал привлекать другой метод ГТ второй линии — замена одного антиандрогена другим [66]. Так, у 232 больных с ростом уровня ПСА на фоне ГТ в режиме МАБ (у 76% больных верифицирован РПЖ стадии M1b) эффект отмены антианд рогена отмечен у 31 (15,1%) больного. Вторую линию ГТ проводили путем назначения дру гого нестероидного антиандрогена (например, при терапии флутамидом назначали бикалу тамид, и наоборот). Ответ на терапию в виде снижения уровня ПСА 50% отмечен у (35,8%) больных вне зависимости от ранее зафиксированного эффекта отмены и продол жался в среднем 6 мес. При этом чем выше был уровень ПСА на момент начала ГТ второй линии, тем короче была длительность ответа на лечение.

17.8.3. Отмена антиандрогена с сопутствующим назначением кетоконазола Надпочечники синтезируют около 10% андрогенов. Некоторые опухолевые клетки у больных андрогенонезависимым РПЖ обладают способностью восстанавливать андроген ную зависимость, поскольку в ряде случаев наблюдается клинический ответ на дальнейшую антиандрогеновую терапию — билатеральную адреналэктомию или назначение препара тов, способных подавлять синтез андрогенов надпочечниками. Назначение аминоглютетими да, кетоконазола или кортикостероидов приводит к возникновению ответа на лечение в виде снижения уровня ПСА у 24% больных на протяжении 4 мес. Тем не менее сопутствующее назначение кетоконазола одновременно с отменой антиандрогена приводит к достоверно большей частоте ответа на терапию (32% больных против 11%) и более длительному сниже нию ПСА (8,6 мес против 5,9 мес) по сравнению с отменой антиандрогена без терапии ке токоназолом [71].

17.8.4. Терапия эстрогенами На животных моделях показано, что в клетках РПЖ обычно наблюдается экспрессия эстрогеновых рецепторов в результате их гиперэкспрессии на фоне проводимой андроген ной аблации. В экспериментах in vitro эстрогены способствуют возникновению мутаций анд рогеновых рецепторов в клетках андрогенорезистентного РПЖ, в то время как терапия эст рогенами в больших дозах способствует возникновению ответа у некоторого количества больных гормононезависимым РПЖ. Данный факт может быть обоснован блоком митоза клеток, прямым цитотоксическим действием эстрогенов или активацией механизма апоптоза [72, 73]. Недавние исследования с использованием DES [74—76] показали, что ответ на те рапию в виде снижения уровня ПСА достигает 24—80%, а общая 2-годичная выживаемость составляет 63%. Тем не менее терапия DES, даже в низких дозах, ассоциирована с высоким риском развития побочных эффектов: тромбоз глубоких вен нижних конечностей отмечен у 31% больных, а инфаркт миокарда — у 7%.

Последние исследования показали многообещающие результаты применения нового ингибитора CYP17 абиратерона ацетата у больных гормонорефрактерным РПЖ [77], вклю чая пациентов, получавших терапию кетоконазолом [78] и даже доцетакселом [79]. Про должается крупное исследование III фазы, включившее 1158 больных, первичной целью ко торого является оценка результатов общей выживаемости. Применение данного препарата вновь подняло вопрос об определении гормонорезистентного РПЖ, поскольку терапия аби ратоном оказалась эффективной даже у больных, получавших интенсивное лечение, забо левание у которых трактовалось как гормононезависимое.

17.9. Негормональная терапия (цитотоксические препараты) Существует несколько доказанных вариантов химиотерапии для метастатического гормонорефрактерного РПЖ (ГРРПЖ) (табл. 22). Значительное улучшение медианы выжива емости на 2 мес наблюдали при химиотерапии доцетакселом в сравнении с комбинацией митоксантрона и преднизолона [80, 81]. В исследовании SWOG 99-16 облегчение боли было одинаковым в обеих группах, в то время как побочные эффекты значительно чаще встречали в группе доцетаксела, чем митоксантрона.

Таблица 22. Уровень ответа ПСА, средняя выживаемость, время до прогрессирования и уменьшение боли в больших проспективных рандомизированных исследованиях III фазы по применению химиотерапии у больных ГРРПЖ Число Уровень ответа Уменьшение Выживаемость Время до Исследование больных ПСА 50% боли прогрессирования Tax Митоксантрон 32% 22% 16,5 мес — Доцетаксел 45%1 35%3 18,9 мес1 — 75 мг/м Доцетаксел 48%1 31% 17,4 мес — 30 мг/м SWOG 99- Митоксантрон 336 50%1 — 17,5 мес2 6,3 мес Доцетаксел/ 338 27% — 15,6 мес 3,2 мес эстрамустин CALGB Гидрокортизон 123 38%4 — 12,3 мес 2,3 мес Митоксантрон/ 119 22% — 12,6 мес 3,7 мес гидрокортизон Tannock и соавт.

Преднизолон 81 22% 12% — 43 нед Митоксантрон/ 80 33% 29%2 — 18 нед преднизолон Примечание. 1p 0,000;

2p = 0,001;

3p = 0,01;

4p 0,03.

17.9.1. Время назначения химиотерапии при метастатическом РПЖ Выбор времени назначения химиотерапии при метастатическом ГРРПЖ варьирует.

У больных с наличием симптоматики рекомендуется немедленное назначение лечения с при менением, если возможно, 3-недельного режима введения, поскольку эта схема лечения ас социируется с улучшением показателей выживаемости. Однако еженедельная схема лече ния приводит к схожему уменьшению симптоматики и может быть назначена больным, кото рым невозможно проведение химиотерапии по оптимальной схеме (уровень доказательства 1b), поскольку это лечение более эффективно, чем наблюдение [82]. Выбор времени назна чения химиотерапии для больных с бессимптомным РПЖ не настолько очевиден и должен обсуждаться индивидуально.

Описано несколько неблагоприятных прогностических факторов, таких как уровень ПСА 114 нг/мл, время удвоения ПСА (PSA-DT) 55 дней или присутствие висцеральных метастазов [83]. Также выявлено, что уровень С-реактивного белка (C-РБ) ниже 8 мг/л (HR 2,96) коррелирует с лучшими показателями выживаемости [84]. Возраст сам по себе не яв ляется противопоказанием к применению доцетаксела [85].

В настоящее время для пациентов с неметастатическим ГРРПЖ единственным показа нием к проведению химиотерапии является участие в клинических исследованиях, и больным необходимо рекомендовать участвовать в них.

Таксаны в комбинированном лечении Для улучшения результатов лечения в нескольких исследованиях I и II фазы комби нировали таксаны с анти-bcl-2, кальцитриолом (исследование остановили из-за неожидан ной токсичности), эксисулидом и талидомидом, что приводило к снижению уровня ПСА приблизительно в 60% случаев [86—89]. В рандомизированном исследовании II фазы по изучению комбинации доцетаксела с талидомидом [86], 75 мужчин с ГРРПЖ, не получав ших химиотерапию, были рандомизированы на получение доцетаксела в дозе 30 мг/м в течение 5 из каждых 6 нед или доцетаксел в той же дозе и схеме плюс талидомид по 200 мг перорально каждый день. Снижение уровня ПСА 50% встречали чаще в группе изучае мой комбинации препаратов (53%) по сравнению с группой только доцетаксела (37%) (статистически недостоверно). Медиана времени до прогрессирования и общая выживае мость в группе изучаемой комбинации препаратов составили 5,9 мес и 68% соответствен но при 18 мес наблюдения, а в группе только доцетаксела — 3,7 мес и 43% (статистически недостоверно). Однако значимые побочные эффекты с тромбоэмболическими событиями зарегистрировали у 28% больных, получавших комбинацию препаратов в сравнении с от сутствием таких событий в группе доцетаксела. Недавнее исследование III фазы у больных ГРРПЖ подтвердило потенциальный интерес к талидомиду по сравнению с плацебо у паци ентов с неметастатическим процессом и выживаемостью без прогрессирования 15 мес против 9,6 мес (p=0,0002) [90].

Митоксантрон в комбинации с кортикостероидами Комбинация митоксантрона с кортикостероидами [37, 91] широко исследова на, главным образом у больных ГРРПЖ с клиническими проявлениями костных метаста зов. 244 генерализованных больных ГРРПЖ, включенных в исследование CALGB [91], были рандомизированы для получения комбинации митоксантрон + гидрокорти зон (12 мг/м2 каждые 3 нед) и только гидрокортизона. В ходе исследования не выявле но различий по показателям выживаемости, уровню ПСА и медиане времени до про грессии. Однако в группе больных, получавших комбинацию препаратов, качество жизни оказалось значительно выше.

В другое исследование [37] включен 161 больной ГРРПЖ с болями в метастатиче ских костных очагах, пациенты были рандомизированы на получение комбинации митоксан трон + преднизолон и только преднизолона. В группе комбинированного лечения отмечено значительное уменьшение интенсивности болевого синдрома, чем в группе монотерапии преднизолоном (29 и 12% соответственно, р=0,01). Более того, длительность паллиативного анальгезирующего эффекта была существенно дольше при лечении митоксантроном (43 нед против 18 нед, р=0,0001). Несмотря на то что в ходе исследования не выявлено достовер ных различий по показателям уровня ПСА и медианы выживаемости, качество жизни было существенно выше за счет снижения болевого синдрома.

Альтернативные комбинации В проспективных исследованиях II фазы продемонстрированы обнадеживающие ре зультаты применения альтернативных схем лечения, включая применение доксорубицина, винорельбина, комбинации паклитаксела, карбоплатина и эстрамустина, комбинации винб ластина, доксорубицина и радионуклидов, а также комбинации доцетаксела и митоксантро на [92—98]. Отсутствие репрезентативных исследований III фазы и неопределенность про должительности периода эффективности являются основными проблемами применения дан ных лечебных схем.

Эстрамустин в комбинированной терапии Многообещающие результаты были получены в проспективных исследованиях III фазы, изучавших действие комбинации эстрамустина с другими препаратами, синергиче ски действующими на микротрубочки клеток [99]. Эстрамустин + винбластин — наиболее изученная комбинация лечения. Несмотря на различные дозы эстрамустина и винбласти на, используемые в рандомизированных исследованиях, три различных протокола выяви ли положительную динамику по различным критериям ответа. Хотя время до прогресси рования, а также частота снижения уровня ПСА более чем в два раза были выше в груп пе комбинированного лечения, медиана выживаемости в группе комбинированной тера пии (эстрамустин + винбластин) и в группе монотерапии эстрамустином достоверно не различалась [100]. Недавно проведенный метаанализ [101] показал, что добавление эс трамустина в схему химиотерапии увеличивает общую выживаемость и время до биохи мического прогрессирования. Однако в свою очередь эстрамустин существенно повыша ет (до 7%) риск тромбоэмболических осложнений, что требует профилактического на значения кумадина.

Пероральный циклофосфамид Парентеральное применение циклофосфамида изучено в большом количестве ис следований. Однако в настоящее время наибольший интерес вызывает пероральный цикло фосфамид, который представляется менее токсичным и более эффективным, чем внутривен ный [103, 104]. Исследование по применению перорального циклофосфамида и перораль ного этопозида у 20 больных показало обнадеживающие результаты [105, 106]. Цисплатин и карбоплатин по отдельности обладают противоопухолевой активностью при РПЖ, а также доказан синергизм этопозида или паклитаксела при лечении опухолей других локализаций, таких как рак легких и рак яичников. Эстрамустин также демонстрирует синергическое дей ствие с этими препаратами, в связи с чем комбинация трех цитостатиков изучается в настоя щее время. Комбинированное применение эстрамустина, этопозида и цисплатина (или кар боплатина) обладает значительной активностью при низкодифференцированном ГРРПЖ.

Применение эстрамустина в комбинации с этопозидом и паклитакселом также приводит к высокой частоте ответа [107].

Сурамин Противоопухолевая активность сурамина, вероятно, связана с подавлением связыва ния факторов роста (например, TGF-beta) с их рецепторами, которое потенцирует данный препарат. Недавно полученные результаты возобновили первоначальный интерес к приме нению сурамина у больных ГРРПЖ [108—110].

Спасительная химиотерапия Так как больные, получающие доцетакселсодержащую химиотерапию по поводу ГРРПЖ, прогрессируют через 6—8 мес лечения, проведено большое количество клинических исследований, посвященных спасительной химиотерапии. Результаты определили наиболее приемлемые подходы: интермиттирующая химиотерапия доцетакселом [111, 112], таргет ная терапия [113, 114] и терапия второй линии сатраплатином [115].

Интермиттирующую терапию второй линии доцетакселом использовали в нескольких группах больных с подтвержденной чувствительностью к первой линии лечения доцетакселом [111, 112, 116]. Снижение уровня ПСА может быть достигнуто примерно у 60% больных с медианой времени до прогрессирования около 6 мес, в то время как степень выраженно сти токсических эффектов невысока и сравнима с терапией доцетакселом первой линии.

Другой, недавно предложенный подход — таргетная терапия [111—118], однако требуется проведение клинических исследований с большим числом больных.

Платиносодержащие схемы химиотерапии уже исследованы в группах пациентов с ГРРПЖ. Несмотря на обнадеживающие результаты клинических исследований, продемон стрировавших активность комплекса платины сатраплатина при лечении ГРРПЖ [39, 41], в 2008 г. этот препарат не был зарегистрирован FDA для лечения ГРРПЖ.

Многие новые препараты, такие как гефитиниб, бевацизумаб (исследование III фазы CALB 90401), облимерсен (исследование III фазы EORTC 30021), а также вакцина G-Vax [119], изучаются в исследованиях III фазы. Пациенты должны привлекаться к участию в про токолах.

17.10. Паллиативная терапия 17.10.1. Болевые костные метастазы Костная боль метастатической природы развивается у большинства больных ГРРПЖ.

В таких случаях высокоэффективна ДЛТ [120], даже при единичных переломах [121]. Два радиоизотопа стронциум-89 и самариум-153 могут уменьшить или полностью снять костные боли у 70% больных, но не рекомендуются к применению в запущенных случаях болевого синдрома. Несмотря на недавнее исследование I фазы, показавшее управляемую гематоло гическую токсичность при повторном назначении доцетаксела и самариума-153 [123], ран нее применение радиоизотопов может привести к развитию миелосупрессии, затрудняющей последующее проведение химиотерапии [106, 122]. Использование самариума-153 как консолидирующей терапии после зарегистрированного ответа на доцетаксел может также помочь при начинающихся метастатических болях в костях [124]. Паллиативное лечение больных с метастатическими болями в костях с использованием других радиоактивных изо топов, например радиума-233, по данным исследования II фазы, очень перспективно в пла не облегчения болевого синдрома и улучшения показателей общей выживаемости, при этом отмечены лишь умеренные гематологические токсические эффекты [125].

17.10.2. Общие осложнения метастазов в костях Общие осложнения метастазов в костях включают костную боль, перелом или де формацию позвоночника, патологические переломы и компрессию спинного мозга. Остео пороз также может быть причиной переломов и нуждается в назначении превентивного ле чения (см. выше). Цементирование является эффективным лечением болевых переломов и, таким образом, влияет и на качество жизни [126]. Однако пока еще остается важным вы полнение паллиативных хирургических вмешательств, являющихся эффективными при лече нии остеобластических очагов [127, 128].

Угрожающая компрессия спинного мозга является очень опасной ситуацией. Она должна быть выявлена как можно раньше, а пациент должен быть обучен распознавать на чальные симптомы. При подозрении на компрессию спинного мозга необходимо как можно раньше назначить высокие дозы кортикостероидов и выполнить МРТ. Необходимо провести консилиум с нейрохирургом для обсуждения возможностей декомпрессии [129]. При невоз можности операции ДЛТ является методом выбора.



Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.