авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 34 | 35 || 37 | 38 |   ...   | 71 |

«НАЦИОНАЛЬНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР «ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ им. Н.Д. СТРАЖЕСКО» АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК УКРАИНЫ Посвящается 100-летию описания ...»

-- [ Страница 36 ] --

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА развития ишемического инсульта. Под влиянием после перенесенного ИМ, с другими проявления лечения выявляли статистически достоверную ди ми ИБС или признаками атеросклеротического намику показателей липидного обмена. Уровень поражения некоронарных артерий, с сахарным ХС снижался в среднем на 1,2 ммоль/л, ЛПНП — диабетом II типа и АГ. Основным показанием на 1,0 ммоль/л. Вместе с тем, снижение количе для назначения симвастатина в НРS был высокий ства сердечно-сосудистых осложнений не зависе риск развития сердечно-сосудистых осложнений, СЕКЦИЯ ло как от начальных уровней ХС и ЛПНП, так и а не гиперхолестеринемия, как в большинстве от чувствительности этих показателей к терапии предыдущих исследований. Таким образом, сре статином. Различия в частоте осложнений стали ди участников НРS оказалось достаточно паци статистически значимыми уже в течение 2-го года ентов с относительно низким уровнем ХС — до исследования и продолжали увеличиваться на про 33%. Симвастатин назначали в дозе 40 мг/сут. Па должении всего периода исследования.

циенты контрольной группы получали плацебо.

Исследования CARE и LIPID были посвяще Продолжительность терапии составила в среднем ны изучению эффективности статинов (препарат 5,5 года. Исследование продемонстрировало до правастатин) у больных, которые перенесли ИМ стоверную эффективность симвастатина в преду или имели в анамнезе нестабильную стенокар преждении основных осложнений (ИМ, инсульт, дию. В первом из них (CARE) приняли участие потребность в проведении операций по реваску 4159 больных в возрасте до 75 лет с постинфаркт ляризации). Интегральный показатель частоты ным кардиосклерозом. У всех пациентов отме сердечно-сосудистых осложнений под влиянием чали умеренно выраженное повышение уровня терапии снизился на 24%. Причем положитель общего ХС в крови — до 6,2 ммоль/л. В группе ные результаты отмечали в разных подгруппах активного лечения больным назначали права больных, независимо от пола, возраста, а также, статин 40 мг/сут, в контрольной группе — пла что чрезвычайно важно, — от начальных показа цебо, период наблюдения составил 5 лет. Основ телей ХС и ХС ЛПНП (рис. 3.13).

ная конечная точка исследования — смерть от ИБС или нефатальный ИМ — отмечена у 13,2% больных в группе плацебо и у 10,2% — в группе, получавшей правастатин. То есть риск основ ных сердечно-сосудистых осложнений в группе активного лечения снизился на 24% (р0,003), в основном за счет количества повторных инфар ктов (25%;

р0,006). Пациенты основной группы реже нуждались в оперативном лечении, в част ности в АКШ (разница составила 26%;

р0,005) и баллонной ангиопластике коронарных артерий (разница — 23%;

р0,03).

Цель LIPID — изучение прогностическо Рис. 3.13. Влияние терапии симвастатином го влияния правастатина в суточной дозе 40 мг в дозе 40 мг/сут на смертность и час- у больных, перенесших нестабильную стенокар тоту сердечно-сосудистых осложнений дию или ИМ и имеющих умеренное повышение у больных с низким исходным уровнем уровня ХС в крови (в среднем — 5,6 ммоль/л).

ХС. Результаты исследования НРS. В исследование были включены 9014 пациентов, RR — относительный риск — симва- запланированная продолжительность наблюде статин vs плацебо. ния — 5 лет. Тем не менее, исследование было до Нашла подтверждение гипотеза относительно срочно прекращено по этическим соображениям, положительного прогностического влияния сим- поскольку в группе пациентов, которые прини вастатина у больных с эквивалентами ИБС, вклю- мали статин, уже в течение первых 2 лет отмечали ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Розувастатин в максимальной дозе 40 мг/сут снижение риска общей и коронарной смертности на 23 и 24% соответственно. Количество инфар- вызывал достоверную регрессию коронарного ктов, фатальных и нефатальных, достоверно со- атеросклероза в исследовании ASTEROID. С по мощью внутрисосудистого ультразвукового датчи кратилась на 29%.

Важным фактором, определяющим эффект ка у 349 пациентов определяли динамику объема статиновой терапии, является влияние на про- атеромы до и после 24-месячного лечения розу грессирование атеросклероза. По данным ис- вастатином. Уменьшение объема атеросклероти ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА следований разных статинов предупреждение ческой бляшки под влиянием терапии составило прогрессирования атеросклероза требовало су- 3,15%;

р0,001, а разность объемов в максималь щественного снижения ХС ЛПНП, не менее чем но стенозированных сегментах артерий — 9,1%.

на 45% от начального уровня. Например, «агрес- Интегральный показатель уменьшения объема сивная» гиполипидемическая терапия с приме- атеросклеротической бляшки под влиянием ро нением аторвастатина в максимальной суточной зувастатина составил 6,8%. Следует отметить, СЕКЦИЯ дозе (80 мг) оказалась более эффективной для что розувастатин, один из наиболее мощных предупреждения атеросклеротических изменений гиполипидемических препаратов, особенно по коронарных сосудов по сравнению с «мягким» воздействию на уровень ХС ЛПНП. Кроме того, снижением уровня липидов с помощью права- препарат вызывает повышение уровня ХС ЛПВП статина в дозе 40 мг/сут. Увеличение объема ате- в среднем на 14,7%. По сравнению с другими ста росклеротических бляшек было приостановле- тинами розувастатин оказывал на этот показатель но у больных, которые принимали аторвастатин наиболее значительное влияние. Однако розува (–0,4%), в отличие от группы правастатина, в ко- статин относительно новый препарат, и в настоя торой отмечали их прирост (+2,7%;

р=0,02). щее время в рамках программы GALAXY, состоя Положительное влияние на течение заболева- щей из 22 многоцентровых рандомизированных ния и преимущества применения аторвастатина контролируемых исследований, продолжается в высоких дозах по сравнению с правастатином изучение его эффективности и безопасности, в стандартных дозах выявлено и у пациентов а также влияния на прогноз ИБС.

с острым коронарным синдромом в исследовании Снижение риска развития основных сердечно PROVE IT. сосудистых осложнений отмечали в плацебо Прогностическое влияние аторвастатина контролируемом англо-скандинавском исследо у больных со стабильной стенокардией и гиперхо- вании (ASCOT-LLA), в котором изучали резуль лестеринемией изучали в исследовании AVERT. таты первичной профилактики ИБС у пациен В исследование был включен 341 пациент. По тов с АГ и умеренно выраженным повышением данным коронарографии у всех больных были уровня ХС в крови (до 6,5 ммоль/л). В исследо атеросклеротические поражения как минимум вание включили 10 тыс. больных. Кроме АГ, одной коронарной артерии (стеноз 50%). При у них было не менее 3 дополнительных факторов этом клинические проявления заболевания (ко- сердечно-сосудистого риска. Такими факторами личество и интенсивность приступов стенокар- считали ГЛЖ сердца, изменения ЭКГ, сахарный дии) были умеренными или отсутствовали. По- диабет II типа, инсульт или транзиторную ише ловине больных назначали аторвастатин в дозе мическую атаку (ТИА) в анамнезе, микроальбу 80 мг/сут в течение 18 мес. В параллельной группе минурию, протеинурию, курение. Пациенты по пациентам проводили ангиопластику с дальней- лучали адекватную антигипертензивную терапию шим назначением обычного лечения. Результаты и дополнительно — аторвастатин в дозе 10 мг/сут AVERT выявили преимущества активной гиполи- или плацебо. По результатам исследования отно пидемической терапии у этих больных и четкую сительный риск всех коронарных осложнений на тенденцию к снижению количества сердечно- фоне назначения аторвастатина снизился на 36%.

сосудистых осложнений в группе, принимав- Общий показатель сердечно-сосудистых шей аторвастатин. Суммарное количество таких осложнений и потребность в проведении хирур осложнений, как кардиальная смерть, нефаталь- гических вмешательств по реваскуляризации ный ИМ, цереброваскулярные осложнения, по- миокарда составил 7,5% в группе атрорвастатина требность в проведении повторной реваскуляри- и 9,5% — в группе плацебо. По этическим сообра зации, было зарегистрировано у 13% пациентов, жениям комитет по надзору ASCOT-LLA принял которые принимали аторвастатин, и у 21% боль- решение о досрочном прекращении исследова ных, получавших обычную терапию. ния уже через 1 год после его начала, считая не 684 ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА допустимым отказ от активного лечения больных, наблюдения выявляли прогрессирование окклю учитывая его явные преимущества. зии коронарных артерий, а терапия симвастати Основной механизм действия статинов свя- ном сопровождалась стабилизацией атеросклеро зан с обратимой блокадой фермента ГМГ-КоА- тического процесса.

редуктазы, который обеспечивает синтез ХС. В исследовании HPS снижение риска развития Снижение внутриклеточной концентрации ХС сердечно-сосудистых осложнений под влиянием стимулирует функцию клеточных рецепторов и продолжительного лечения симвастатином отме ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА повышает плазменный клиренс ХС ЛПНП. Те- чали у всех пациентов независимо от начального рапия статинами сопровождается существен- уровня ХС в крови, включая больных с практиче ным снижением уровня ХС ЛПНП (в среднем ски нормальными показателями липидограммы.

на 25–40%), умеренно выраженным повышением По данным большинства клинических ис уровня ХС ЛПВП (на 5–15%) и снижением уров- следований применение статинов позволяет ня ТГ на 15–50%. Основные фармакологические предупредить развитие ишемических инсультов;

СЕКЦИЯ свойства препаратов группы статинов представле- это действие, по-видимому, не связано непо ны в табл. 3.9. средственно с влиянием на уровень ХС в сыво Существуют расчеты, по которым риск раз- ротке крови. Определенным доказательством су вития осложнений (смерть и количество случаев ществования нелипидных механизмов действия нефатального ИМ) уменьшается на 7% при сни- статинов является их эффективность у больных жении уровня общего ХС на каждые 0,6 ммоль/л с острым коронарным синдромом, когда по в течение первых 2 лет терапии статинами и еще ложительное действие статинов, в частности на 22% — в течение следующих 3–5 лет. Вместе аторвастатина, выявляли уже в течение первых с тем, результаты масштабных клинических ис- недель после начала лечения. То есть в течение следований (4S, WOSCOPS, CARE, HPS) сви- времени, которого явно недостаточно для опти детельствуют о расхождениях между гиполипи- мальной реализации гиполипидемического эф демической составляющей действия статинов и фекта (PROVE IT). Даже короткий курс приме характером их влияния на прогноз. Например, нения аторвастатина (7 дней по 40 мг/сут) перед в исследовании 4S снижение частоты сердечно- проведением транслюминальной ангиопластики сосудистых осложнений отмечали раньше, чем обеспечивал больным стабильной стенокардией этого можно было ожидать с учетом только гипо- в ходе хирургического вмешательства меньшие липидемического действия симвастатина. повреждения миокарда. Степень повреждения В исследовании MAAS (381 пациент, полу- оценивали по биохимическим показателям. Счи чавший симвастатин в дозе 20 мг/сут) отмечали тают, что в основе такого кардиопротекторного не только достоверное снижение уровней ХС и действия статинов лежат нелипидные механиз ХС ЛПНП в крови, но и существенное влияние мы. Эти дополнительные нелипидные механиз препарата на процесс прогрессирования атеро- мы действия статинов получили название плео склероза по данным ангиографии. Так, у пациен- тропных. Они связаны с нормализацией функции тов группы плацебо до конца 4-летнего периода эндотелия, торможением пролиферации гладко Таблица 3. Фармакологические свойства препаратов группы статинов Препарат Показатель Аторвастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин Флувастатин Тmaх, ч 2–3 2–4 0,9–1,6 3–5 1,3–2,4 Сmax, нг/мл 27–66 10–20 45–55 37 10–34 Биодоступность, % 12 5 18 20 5 Связывание с белками 80–90 95 43–55 88–90 94–98 плазмы крови, % Метаболиты Активные Активные Неактивные Активные Активные Неактивные (минимально) Метаболизм при уча- Да Да Нет Да Да Да стии Р450 (СYР) Липофильность + + — — + + Т, ч 15–30 2,9 1,3–2,8 20,8 2–3 4, Экскреция с мочой, % 2 10 20 10 13 Экскреция с калом, % 70 83 71 90 58 Тmах — время достижению максимальной концентрации в плазме крови;

Сmах — максимальная концентрация в плазме крови;

Т — период полувыведения.

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА ГЛАВА 3 мышечных клеток сосудов, влиянием на апоптоз, вождается возвращением показателей липидо противовоспалительной, антитромботической и граммы к исходу уже в течение 1 мес. Современ антиоксидантной активностью препаратов, ста- ная концепция гиполипидемической терапии билизацией атероматозных бляшек. Существо- предполагает своеобразный «каскад» эффектов вание плеотропных эффектов объясняют слож- статинов при условии их длительного примене ным механизмом блокады ГМГ-КоА-редуктазы. ния. В течение первых недель/месяцев терапии Биохимическим субстратом для них являются наблюдается стабилизация атероматозных бля ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА отличные от ХС продукты метаболизма мевало- шек за счет восстановления функции эндотелия, ната.

Эти вещества получили название изопре- уменьшения системного воспаления. Результаты ноидов. Считают, что они участвуют в регулятор- указанного этапа сопровождаются стабилизаци ных процессах пролиферации, дифференциа- ей клинического состояния пациентов, умень ции, миграции, функционирования (экспрессия шением проявлений ишемии. Важной характе эндотелиальной NO-синтазы) и апоптоза клеток ристикой начала действия статинов является по СЕКЦИЯ крови и сосудистой стенки. Существуют данные ложительное прогностическое влияние, которое относительно противодействия статинов эффек- реализуется после 1-го года лечения, в частности там ангиотензина II. Под влиянием статинов на- относительно показателя выживаемости.

блюдали снижение концентрации фибриногена Следующий этап статинового каскада каса и ингибитора активатора плазминогена I, а так- ется влияния на прогрессирование атероскле же вязкости крови. Частично антиагрегантные роза после 2–4-годичной постоянной терапии.

свойства статинов связаны с уменьшением со- Примером антиатеросклеротического действия держания ХС в фосфолипидах мембран тромбо- статинов могут служить результаты исследова цитов. В экспериментах отмечали медиаторную ний, в которых активное лечение сопровожда активность статинов в процессах ангиогенеза, лось не только отсутствием прогрессирования в первую очередь коронарного. Среди дополни- окклюзии пораженных сегментов коронарных тельных эффектов статинов следует указать по- артерий (MARS, 1993;

CCAIT, 1994;

MAAS, 1994;

вышение чувствительности тканей к инсулину, A-PLUS, 2004), но и регрессом существующих что имеет важное значение для пациентов с со- атеросклеротических бляшек (REVERSAL, 2004;

путствующим сахарным диабетом. ASTEROID, 2006).

Клинические исследования последних лет Третий этап действия статинов требует про подтвердили, что наряду с динамикой липидных должительного лечения (4 лет). Это этап дости показателей терапия статинами сопровождается жения основной стратегической цели терапии:

снижением концентрации СРБ и противовос- снижение частоты кардиальной и общей смерт палительных цитокинов, что достоверно корре- ности, предупреждение развития сердечно лирует с прогнозом заболевния. Эти факты дают сосудистых осложнений.

основания считать, что снижение уровня общего Наконец, имеются сведения о положительном ХС, ХС ЛПНП и СРБ являются взаимодопол- влиянии статинов на некардиальную патологию.

няющими маркерами эффективности лечения, Так, в ходе лечения пациентов с сахарным диа и подтверждают гипотезу о клиническом значе- бетом II типа отмечено благоприятное действие нии нелипидных механизмов действия статинов. симвастатина не только на развитие сердечно Таким образом, определение только показателей сосудистых осложнений, но и на течение основ липидограммы не полностью отражает спектр ного заболевания. У больных, принимавших действия статинов. Поэтому их назначение статины, отмечено снижение частоты развития должно базироваться на общей оценке сердечно- сахарного диабета. Перспективной выглядит ин сосудистого риска, даже при условии нормаль- формация о применении статинов для лечения и ного уровня ХС. С учетом этого необходимость профилактики болезни Альцгеймера и сосуди в назначении статинов определяется в большей стой деменции. У пациентов пожилого возрас степени величиной сердечно-сосудистого риска, та использование статинов приводило к умень чем уровнем ХС в крови (если речь идет о нор- шению выраженности остеопороза и частоты мальных или умеренно повышенных показате- переломов костей. Есть данные об использова лях). нии иммуномодулирующего действия статинов Лечение статинами должно быть длительным, в трасплантологии. Описаны положительные поскольку улучшение прогноза возможно только результаты применения симвастатина при били при условии продолжительной терапии. Отказ арном циррозе печени, а также для растворения от приема гиполипидемических средств сопро- конкрементов ХС в желчном пузыре.

686 ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В настоящее время определены «целевые» осложнений (коронарная смерть, фатальный и нефатальный ИМ, фатальный и нефатальный ин уровни показателей общего ХС и ХС ЛПНП, сульт) составляла 8,7% у больных, принимавших достижение которых в процессе лечения до аторвастатин в дозе 80 мг, и 10,9% — у пациентов, стоверно сопровождается снижением ча принимавших препарат в дозе 10 мг. Таким об стоты сердечно-сосудистых осложнений и разом, назначение аторвастатина в высоких до улучшением прогноза. Для больных ИБС эти зах по сравнению с низкими приводило к сниже уровни составляют 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА нию относительного риска основных сердечно для общего ХС и 2,5 ммоль/л (96 мг/дл) для сосудистых осложнений на 22% (р0,001). По ХС ЛПНП. Согласно Европейским рекоменда вышение дозы аторвастатина до максимальной циям по профилактике сердечно-сосудистых (80 мг/сут) не сопровождалось учащением таких заболеваний аналогичные уровни общего ХС побочных реакций, как миопатия, миалгия. Вме и ХС ЛПНП целесообразно поддерживать у сте с тем, применение аторвастатина в высоких пациентов, которые имеют эквиваленты ИБС СЕКЦИЯ дозах повышало частоту печеночных реакций с и высокий многофакторный риск развития повышением активности сывороточных транс сердечно-сосудистых осложнений — 5% в те аминаз (с 0,2 до 1,2%;

р0,001). Поэтому приме чение 10 лет.

нение аторвастатина в высоких дозах считается По данным метаанализа Cholesterol Treat целесообразным у пациентов высокого риска, а ment Trialists’ Collaborators (CTT) снижение ХС также при условии значительного повышения ЛПНП на 1 ммоль/л под влиянием статиновой уровня ХС, главным образом при тяжелых на терапии позволяет снизить смертность от ИБС следственных формах дислипидемии.

на 19%, частоту нефатального ИМ на 26%, по Терапия статинами характеризуется достаточ требность в хирургических вмешательствах 20% но высокой безопасностью и хорошей переноси (рис. 3.14).

мостью. Наиболее частыми побочными эффек тами при приеме статинов были диспептические расстройства (метеоризм, дискомфорт и боль в области желудка, тошнота, запор, диарея). Как правило, указанные явления усиливались при повышении дозы лекарственного препарата.

Редкой (0,01–0,03%), но наиболее серьезной побочной реакцией, связанной с действием ста тинов, является миопатия. Ее клинические про явления — миалгия, мышечная слабость, судо роги, повышение уровня креатинкиназы крови, Рис. 3.14. Снижение риска сердечно-сосудистых редко — лихорадка, очень редко — рабдомиолиз, событий при снижении ХС ЛПНП на миоглобинемия и почечная недостаточность.

1 ммоль/л при лечении статинами. Тяжелые травмы и оперативные вмешательства, Результаты метаанализа Cholesterol выраженная артериальная гипотензия, тяжелые Treatment Trialists’ Collaborators (CTT) инфекционные заболевания и метаболические Дозы статинов, рекомендуемые для лечения расстройства, неконтролируемые судороги и больных стабильной стенокардией, установлены существующая почечная недостаточность отно на основании результатов клинических исследо- сятся к факторам, повышающим риск развития ваний, в которых доказана эффективность пре- миопатии при применении статинов. Риск раз паратов по снижению смертности и нефатальных вития миопатии возрастает также при одновре осложнений. Для больных стенокардией такие су- менном использовании статинов с некоторыми точные дозы составляют: другими лекарственными средствами. Среди симвастатин — 20–40 мг;

них наибольшее значение имеют фибраты, правастатин — 40 мг;

в частности гемфиброзил, препараты никоти аторвастатин — 10–20–80 мг. новой кислоты, антибиотики группы макроли В ряде клинических исследований выявле- дов (эритромицин), антивирусные средства — ны преимущества аторвастатина в высоких дозах ингибиторы протеаз (нефазодон), иммуноде (80 мг/сут) по сравнению с низкими (10 мг/сут) в прессанты, циклоспорин.

отношении риска сердечно-сосудистых осложне- Статины метаболизируются с участием си ний. Так, в исследовании TNT частота основных стемы печеночных цитохромов Р450. Ряд лекар ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА ственных средств (амиодарон, верапамил, лидо- тез и катаболизм липидов, обогащенных ТГ. Он каин, тарфенадин, лоратадин, диазепам, барби- заключается в стимуляции ядерных рецепторов, тураты, циметидин, рифампицин и др.) и неко- активируемых пролифератором пероксисом торые пищевые продукты (грейпфрутовый сок) (PАПП). Фибраты — прямые лиганды подти влияют на активность печеночных цитохромов, па РАПП. Активированные РАПП регулиру в частности изоферментов СYР 3А4 и СYР 2С9. ют генную экспрессию синтеза апоАI и апоАII, Они могут в значительной степени изменять основных белков ЛПВП. За счет активации син ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА фармакологические свойства статинов, их био- теза энзима липопротеинлипазы РАПП повы доступность и продолжительность действия, шают катаболизм липидных частиц, обогащен что следует принимать во внимание при назна- ных ТГ. Влияние фибратов на обмен ХС ЛПНП чении комбинированной, часто многокомпо- многогранно и зависит от функциональной ак нентной терапии. тивности ЛПНП-рецепторов и концентрации Гепатотоксическое действие с повышением ТГ. В частности, при дислипидемии IIВ типа СЕКЦИЯ активности печеночных трансаминаз регистри- по классификации Фредриксона у пациентов ровали в различных клинических исследовани- с гипертриглицеридемией нередко отмечают ях с применением статинов с частотой 1–2%. умеренно повышенный или даже нормальный Эти нарушения чаще были бессимптомными уровень ЛПНП, тем не менее возрастает субпо и развивались в течение первых месяцев лече- пуляция частиц малого размера, повышенной ния, при повышении дозы препарата, в случае плотности, обогащенных апо В и имеющих по имеющейся хронической патологии печени. вышенную атерогенность. В эксперименталь Для предупреждения возможного гепатоток- ных и клинических исследованиях фибраты сического действия статины противопоказаны способствовали снижению концентрации таких пациентам с активными заболеваниями пече- атерогенных частиц, а также повышали аффин ни, лицам, злоупотребляющим алкоголем, а ность клеточных рецепторов к ЛПНП. Фибраты также при стойком бессимптомном повышении нормализуют метаболизм жирных кислот путем активности печеночных трансаминаз. До нача- экспрессии комплекса генов, обеспечивающих ла и в период лечения рекомендуется контро- их естественное митохондриальное окисление.

лировать лабораторные показатели — уровень В результате в крови снижается концентрация печеночных ферментов и креатинкиназы. По- свободных жирных кислот, которые являются вышение активности печеночных ферментов субстратом для синтеза ТГ.

Вместе с тем, для фибратов выявлены про более чем в 3 раза, а креатинкиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы тиворечивые данные относительно влияния на требует отмены статинов, проведения соответ- кардиальную смертность и возможное повыше ствующих лечебных мероприятий и контроля ние некардиальной смертности, которые требу лабораторных показателей до их полной норма- ют дальнейшего изучения и уточнения. В связи с этим использование фибратов, как и других лизации.

Среди других побочных эффектов при при- гиполипидемических препаратов и их комбина менении статинов отмечены нарушение сна, ций со статинами, рекомендовано для лечения головокружение, головная боль, аллергические выраженных нарушений липидного обмена, а также для достижения целевого уровня ХС у реакции.

В заключение следует отметить, что на сегод- больных очень высокого риска, определенно ня существуют доказательства положительного го как смертность 2% в год. Для фибратов и влияния терапии статинами и омега-ПНЖК на препаратов никотиновой кислоты в качестве прогноз при ИБС. Другие гиполипидемические показаний рассматриваются особые варианты средства по результатам клинических исследо- дислипидемий со снижением ХС ЛПВП и по ваний не оказывают достаточного, достоверно- вышением ТГ. Фибраты имеют определенные преимущества перед никотиновой кислотой го влияния на прогностические показатели.

Производные фиброевой кислоты или фи- при лечении дислипидемий такого типа у па браты характеризуются положительным воз- циентов с сахарным диабетом, что обусловлено действием на липидный обмен, особенно при отсутствием у них влияния на уровень глюкозы гипертриглицеридемии, снижении показателей крови.

Фибраты значительно снижают уровень ТГ ХС ЛПВП, у больных с метаболическим синдро мом и сахарным диабетом II типа. Они имеют (на 40–50%) и способны повысить ХС ЛПВП сложный механизм действия с влиянием на син- на 10–20%, по некоторым данным — на 30%.

688 ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В классическом исследовании VA-HIT с ис- ричной профилактики изучали в трех больших пользованием гемфиброзила продемонстриро- исследованиях.

В исследовании HOPE приняли участие па вано достоверное уменьшение количества кар диальных осложнений у мужчин с практически циенты с ИБС или сахарным диабетом и вы нормальным уровнем ХС ЛПНП и низким — соким риском развития сердечно-сосудистых ХС ЛПВП. Считается, что положительные ре- осложнений, но без СН. Исследуемый препа зультаты терапии гемфиброзилом связаны с по- рат — рамиприл в дозе 10 мг/сут, продолжитель ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА ность исследования — 5 лет.

вышением уровня ХС ЛПВП.

В исследование EUROPA включали разных Для монотерапии фибратами развитие мио по степени риска больных стабильной стенокар патии не характерно, но как уже упоминалось, комбинированное применение фибратов и ста- дией без клинических признаков СН. Исследуе тинов может повышать риск развития этого се- мый препарат — периндоприл в дозе 8 мг/сут, рьезного осложнения, вероятно, в результате продолжительность исследования — 4,2 года.

СЕКЦИЯ В исследование PEACE включали пациентов взаимодействия препаратов на общем этапе ме таболизма (глюкуронизация). Для фенофибрата, со стабильной стенокардией без СН. Исследуе одного из наиболее используемых препаратов- мый препарат — трандолаприл в дозе 2–4 мг/сут, фибратов, подобное взаимодействие не харак- продолжительность наблюдения — 4,8 года.

Исследования НОРЕ и EUROPA продемон терно. Поэтому при сочетанном применении стрировали снижение сердечно-сосудистого статинов в средних терапевтических дозах с риска (кардиальная смерть, нефатальный ИМ) фенофибратом возникновение миопатии пред под влиянием терапии ингибиторами АПФ на ставляется маловероятным.

26 и 20% соответственно (рис. 3.15).

Противопоказаниями к назначению фибра тов являются нарушения функции печени и по чек, а также желчнокаменная болезнь.

Наиболее частым побочным эффектом фи братов является диспепсия, частота которой в разных исследованиях достигала 5%. К более тяжелым нежелательным реакциям при приеме фибратов относятся холестаз, повышение ак тивности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, нарушение функции печени, описаны случаи панкреатита.

В случаях когда адекватный контроль пока- Рис. 3.15. Результаты исследования EUROPA. Те зателей липидного спектра крови невозможен рапия периндоприлом оказывала влияние из-за непереносимости статинов в высоких до- на прогноз больных с хронической ИБС.

зах, представляется перспективным применение Комбинированный показатель, включав статинов с эзетимибом, новым препаратом, бло- ший коронарную смерть + клиническую кирующим всасывание ХС в кишечнике. К на- смерть + нефатальный ИМ, на фоне при стоящему времени получены обнадеживающие ема препарата снизился на 20% результаты использования этой комбинации. По результатам РЕАСЕ снижение риска было При назначении статина и эзитимиба в средних недостоверным и незначительным (на 5%). Су дозах дополнительное снижение уровня ХС и щественные различия, выявленные в указанных ХС ЛПНП составляет 10–15%. Влияние подоб- исследованиях, вероятно, отражают не столько ных комбинаций лекарственных препаратов на прогностические влияния разных ингибиторов смертность и течение заболевания в настоящее АПФ, сколько различия между их участниками.

время изучаются. Так, в исследовании PEACE показатель годовой Ингибиторы АПФ смертности был низким и составлял 0,8%, а ис До недавнего времени основными показа- следовании НОРЕ — 1,6%. Предшествующие ре ниями к назначению ингибиторов АПФ были васкуляризационные вмешательства проведены СН, АГ и сахарный диабет, в первую очередь у 72% пациентов в РЕАСЕ и у 44% — в исследова при наличии сопутствующей АГ или микро- нии НОРЕ. Средний уровень АД был также ниже альбуминурии. Назначение ингибиторов АПФ у пациентов в исследовании РЕАСЕ, чем в двух больным стабильной стенокардией с целью вто- других. Во всех трех исследованиях значительно ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА отличалась базовая терапия. Например, гиполи- доказательства воздействия на смертность и для пидемические средства получали 70% пациентов препарата атенолол, одного из наиболее часто в РЕАСЕ и только 29% — в НОРЕ. Антитромбо- назначаемых в настоящее время блокаторов тические препараты — 96 и 76% соответственно. -адренорецепторов.

Таким образом, вероятно, что более низкий из- Прогностическое влияние блокаторов начальный риск сердечно-сосудистых осложне- -адренорецепторов у больных стабильной сте ний и высокое качество базовой терапии участ- нокардией не изучали в специальных плацебо ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА ников РЕАСЕ обусловили результаты исследова- контролируемых исследованиях. Но учитывая ния. Тем не менее, не исключено, что влияние на результаты, полученные у пациентов, перенес показатели сердечно-сосудистого риска зависит ших ИМ, блокаторы -адренорецепторов были и от фармакологических особенностей каждого внесены в схему лечения стабильной стенокар препарата. дии. Это произошло потому, что исследова Важным итогом всех трех указанных исследо- ния блокаторов -адренорецепторов у больных СЕКЦИЯ ваний стало значительное снижение частоты раз- с постинфарктным кардиосклерозом предше вития застойной СН на фоне терапии ингибито- ствовали их применению при стабильной стено рами АПФ. Кроме того, применение рамиприла кардии. В дальнейшем в наиболее масштабных сопровождалось существенным (до 32%) умень- исследованиях блокаторов -адренорецепторов шением количества случаев развития инсульта. с участием больных стабильной стенокарди Подобную тенденцию отмечали в исследовании ей — APSIS и ТIВЕТ — сравнения активного РЕАСЕ, разница между группой трандолаприла лечения с плацебо уже не проводили, исходя и плацебо составила 24%. Важным компонентом из интересов пациентов и неэтичности отказа терапевтического действия ингибиторов АПФ от симптоматической терапии в течение про у пациентов со стабильной стенокардией иссле- должительного времени. В исследование APSIS было включено 809 участников с клинически дователи считают влияние на уровень АД.

Назначение ингибиторов АПФ показано всем подтвержденной стабильной стенокардией, пе больным стабильной стенокардией с АГ, сахар- риод наблюдения составил 3,4 года. По резуль ным диабетом, СН, бессимптомной дисфункци- татам исследования верапамил в лекарствен ной форме с модифицированным высвобожде ей ЛЖ.

При отсутствии указанной сопутствующей нием активного вещества (SR) 240–480 мг/сут патологии назначения ингибиторов АПФ паци- и метопролол SR 100–200 мг/сут оказывали оди ентам со стабильной стенокардией рекомендо- наковую эффективность по предупреждению вано с учетом оценки соотношения потенциаль- сердечно-сосудистых осложнений. Причем даль ной пользы, с одной стороны, и риска побочных нейшее, до 9 лет, наблюдение больных APSIS реакций, стоимости лечения — с другой. Препа- подтвердило положительное влияние лечения на ратами выбора для лечения больных стабильной прогноз, особенно у женщин без сопутствующего стенокардией являются ингибиторы АПФ с до- сахарного диабета. В исследовании ТIВЕТ при казанной эффективностью в отношении данного няли участие 682 пациента со стенокардией на показания и в соответствующих дозах (рамиприл пряжения, период наблюдения составил 2 года.

Результаты лечения нифедипином в лекарствен 10 мг/сут;

периндоприл 10 мг/сут).

Блокаторы -адренорецепторов ной форме с замедленным высвобождением У пациентов, перенесших ИМ, примене- (SR), 20–40 мг 2 раза в сутки, и атенололом, 50 мг ние блокаторов -адренорецепторов снижает 2 раза в сутки, не отличались. Преимущества риск кардиальной смерти и повторного инфар- имела комбинированная терапия с применени кта на 30%. Причем использование блокато- ем обоих препаратов, в частности отмечали сни ров -адренорецепторов в острый период ИМ жение частоты внезапной смерти, нефатального оказывает незначительное влияние на смерт- инфаркта и нестабильной стенокардии. Подоб ность, тогда как продолжительное применение ные результаты были получены в исследовании этих препаратов снижает смертность больных в IMAGE, в котором сравнивали эффективность среднем на 24%. Влияние на прогноз ИБС зави- метопролола 200 мг/сут и нифедипина 40 мг/сут сит и от фармакологических свойств блокаторов у 280 больных стабильной стенокардией. У всех -адренорецепторов. Так, лекарственные сред- пациентов были положительные пробы с дози ства с внутренней симпатомиметической ак- рованной физической нагрузкой. Оба препарата тивностью (ацебутолол) оказались в этом плане повышали толерантность к физической нагруз малоэффективными. Отсутствуют достаточные ке и продолжительность ее выполнения, хотя 690 ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА метопролол — в большей степени. Комбиниро- дении реваскуляризационных вмешательств у ванная терапия оказалась более эффективной, больных после ИМ при применении дилтиазема чем лечение каждым препаратом в отдельности. по сравнению с плацебо. Блокаторы кальцие В небольшом исследовании АSISТ принимали вых каналов являются эффективными антиги участие больные ИБС с редкими приступами пертензивными средствами, тем не менее они стенокардии. Атенолол 100 мг/сут в отличие от могут повышать риск развития СН. У больных плацебо оказывал у этих больных положительное стабильной стенокардией не подтверждена про ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА терапевтическое действие. По данным суточного гностическая эффективность дигидропиридино мониторирования ЭКГ препарат уменьшал ко- вых блокаторов кальциевых каналов. Исследова личество как болевых, так и безболевых эпизодов ния короткодействующих дигидропиридиновых ишемии миокарда. В исследовании TIBBS срав- блокаторов кальциевых каналов не только не нивали эффективность бизопролола и нифеди- предупреждали осложнения ИБС, но, наоборот, пина (лекарственная форма с замедленным вы- при применении в высоких дозах (нифедипин СЕКЦИЯ свобождением активного вещества) у 330 боль- 40 мг/сут) способствовали их появлению. Это ных стабильной стенокардией. У всех участ- вызвало в середине 90-х годов ХХ ст. активную ников исследования были ЭКГ-положительные дискуссию, закончившуюся признанием, что результаты проб с дозированной физической систематическое применение вазодилататоров с нагрузкой и 2 эпизодов ишемии миокарда в те- короткой продолжительностью действия, вклю чение 48-часового холтеровского мониторирова- чая дигидропиридиновые блокаторы кальциевых ния. Бизопролол назначали по 10 мг/сут в тече- каналов, может оказывать негативное влияние ние первых 4 нед и по 20 мг — в 4 последующих. на прогноз пациентов с ИБС и противопоказано Нифедипин назначали по 20 и 40 мг 2 раза в сут- при этой патологии. Вместе с тем, для симпто ки. Продолжительность общего наблюдения со- матического лечения стабильной стенокардии ставила 1 год. Бизопролол оказался более эффек- при необходимости можно назначать дигидро тивным в отношении предупреждения сердечно- пиридиновые блокаторы кальциевых каналов в сосудистых осложнений, таких как кардиальная виде препаратов и лекарственных форм продол смерть, острый ИМ и госпитализация по поводу жительного действия, включая лекарственные нестабильной стенокардии. Частота осложнений формы нифедипина. Причем их назначение по составила 22,1% в группе бизопролола и 33,1% — данным некоторых исследований приводило не в группе нифедипина (р=0,033). Все эти данные только к улучшению клинических показателей, подтверждают антиангинальную эффективность но и сопровождалось положительными тенден блокаторов -адренорецепторов, хотя и не предо- циями относительно снижения риска развития ставляют достаточных доказательств улучшения серьезных сердечно-сосудистых осложнений, прогноза у больных стабильной стенокардией. как, например, применение амлодипина в 2-лет Три препарата группы блокаторов -адреноре- нем исследовании CAMELOT, включавшем цепторов — метопролола сукцинат, бизопролол и 1991 больного стабильной стенокардией. Но ре карведилол — продемонстрировали положитель- зультаты, полученные в CAMELOT, не были ста ное влияние на показатели выживания и течения тистически достоверными. Таким образом, убе заболевания у пациентов с ХСН. Применение не- дительных доказательств в пользу применения биволола способствовало улучшению прогноза блокаторов кальциевых каналов для улучшения при ХСН у больных пожилого возраста (старше прогноза больных стабильной стенокардией на 70 лет). сегодня нет. Блокаторы кальциевых каналов, сни Блокаторы кальциевых каналов жающие ЧСС, можно рассматривать в качестве Препараты фармакологической группы бло- альтернативы блокаторам -адренорецепторов каторов кальциевых каналов, снижающие ЧCC, при непереносимости или наличии противопо способны улучшать прогноз пациентов после пе- казаний к применению последних у больных с ренесенного ИМ, как установлено в исследова- постинфарктным кардиосклерозом, но без СН.

нии DAVIT II с верапамилом и в подгруппе боль- У некоторых пациентов блокаторы кальциевых ных без признаков СН в исследовании MDPIT каналов могут ухудшать течение заболевания.

Рекомендации по фармакотерапии с целью улуч с дилтиаземом. В исследовании INTERCEPT наблюдали тенденцию к снижению сердечной шения прогноза больных стабильной стенокардией смертности, нефатального повторного инфар- В настоящее время для улучшения прогноза кта и рефракторной ишемии миокарда, а также больных стабильной стенокардией (снижение существенное снижение потребности в прове- смертности и частоты нефатальных сердечно ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА сосудистых осложнений) рекомендуется назна- По особым показаниям (класс IIв — уровни доказательности В и С) можно назначать фибра чение следующих лекарственных средств (класс I, ты — больным с низким уровнем ХС ЛПВП и уровень доказательности А):

гипертриглицеридемией при наличии сахарного 1. АCК 75–100 мг 1 раз в сутки — всем пациен диабета или метаболического синдрома, а также там без противопоказаний к ее назначению.

фибраты или никотиновую кислоту в комбина 2. Статины — всем пациентам с установлен ции со статинами больным очень высокого ри ной ИБС, при отсутствии противопоказаний.

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА ска с низким уровнем ХС ЛПВП и гипертригли 3. Ингибиторы АПФ — пациентам со следую церидемией.

щими сопутствующими заболеваниями (при от сутствии противопоказаний): АГ, застойная СН, АНТИАНГИНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ бессимптомная дисфункция ЛЖ, предшествую Симптомы стенокардии и признаки ишемии щий ИМ с дисфункцией ЛЖ, сахарный диабет.

миокарда, в том числе ее безболевой формы, мо 4. Блокаторы -адренорецепторов — всем па СЕКЦИЯ гут быть устранены с помощью лекарственных циентам, особенно с постинфарктным кардио средств, уменьшающих потребность миокар склерозом или СН, при отсутствии противопо да в кислороде и/или увеличивающих кровоток казаний.

в ишемизированной области. К антиангиналь Общая концепция ведения больных со ста ным препаратам относятся блокаторы -адрено бильной стенокардией представлена в виде мне рецепторов, блокаторы кальциевых каналов и ор монической схемы на рис. 3.16.

ганические нитраты.

Органические нитраты Нитраты используют в клинической практике более 100 лет. Назначение нитроглицерина для купирования приступов стенокардии практикует ся с 1879 г. Основными представителями группы органических нитратов являются глицерола три нитрат (нитроглицерин), изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат. Последний является естественным активным метаболитом изосорби да динитрата. У всех препаратов группы органи./ ческих нитратов одинаковый механизм действия, они относятся к эндотелийнезависимым вазоди лататорам. Антиангинальный эффект нитратов Рис. 3.16. Препараты, улучшающие прогноз у боль- реализуется за счет снижения потребности мио ных атеросклерозом (А) и ИБС, — мнемо- карда в кислороде и улучшения перфузии мио карда. Органические нитраты действуют путем ническая схема АИБС:

высвобождения оксида азота (NO) — вещества, А — аспирин которое является аналогом эндотелийзависимого И — ингибиторы АПФ релаксирующего фактора. NO активирует гуани Б — блокаторы -адренорецепторов латциклазу, в результате чего образуется цГМФ, С — статины который обладает свойством расслаблять гладо У больных стабильной стенокардией без со- мышечные клетки сосудов.

путствующей патологии ингибиторы АПФ имеют Вазодилатация, основной гемодинамический более низкий уровень доказательности относи- эффект нитратов, имеет дозозависимый характер.

тельно влияния на прогноз (класс IIа, уровень В). При назначении в низких дозах нитропрепараты Применение клопидогрела можно рассматривать вызывают расширение преимущественно веноз как альтернативную антитромботическую тера- ных сосудов. Это приводит к депонированию кро пию у пациентов с непереносимостью АСК. Ста- ви в венозном русле и снижению преднагрузки на тины в высоких дозах могут быть рекомендованы сердце (перегрузки объемом). Уменьшение при пациентам с подтвержденным диагнозом ИБС тока крови к сердцу за счет указанного механиз и очень высоким риском сердечно-сосудистых ма ведет к снижению давления в камерах сердца, осложнений (риск сердечно-сосудистой смертно- в частности конечно-диастолического давления в сти 2% в год). полости ЛЖ и снижению систолического напря 692 ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА жения его стенок. Вследствие этого потребность рата в плазме крови. Нитроглицерин назначают миокарда в кислороде снижается, а его перфузия в форме сублингвальных таблеток, желатиновых улучшается, особенно в субэндокардиальных об- капсул или аэрозолей. Препарат разрушается ластях, что играет важную роль у пациентов с при контакте с воздухом, поэтому открытую упа ИБС. При применении в высоких дозах препа- ковку с таблетками нельзя хранить более 30 дней.

раты этой группы влияют преимущественно на Срок хранения нитроглицерина в форме аэро крупные артерии, включая коронарные сосуды золя более продолжительный. Существует ле ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА сердца. Нитраты способны предотвращать и ку- карственные формы нитроглицерина для транс пировать ангиоспазм коронарных артерий. Они дермального применения (пластыри, диски).

перераспределяют коронарный кровоток в ише- Использование подобных лекарственных форм мизированных участках миокарда. Селективная позволяет пациенту самому регулировать время дилатация именно крупных коронарных сосудов действия препарата. Изосорбида динитрат после является важнейшим фактором оптимизации абсорбции в ЖКТ подвергается активному мета СЕКЦИЯ миокардиального кровотока в ишемизированных болизму в печени. Его основными метаболитами зонах. Следует отметить, что малые/резистив- являются изосорбид-2-мононитрат и изосорбид ные сосуды в этих регионах и так максимально 5-мононитрат, последний обладает более высо расширены благодаря аденозинопосредован- кой фармакологической активностью. Период ным компенсаторным механизмам ауторегуля- полувыведения изосорбида динитрата составляет ции. Указанное влияние нитратов на коронарное 1,1–1,3 ч, биодоступность — 20–25% при приеме русло отличается от действия некоторых других внутрь и до 59% — при сублингвальном приеме.

вазодилататоров, например дипиридамола. По- Как правило, изосорбида динитрат назнача следний расслабляет артерии как крупного, так ют 2–4 раза/сут. Гидрофильный изосорбид-5 и малого калибра, вызывая перераспределение мононитрат имеет наиболее продолжительное коронарного кровотока в неишемизированные среди нитратов время действия (период полувы области миокарда и противодействуя ауторегуля- ведения — 4,1–4,9 ч) и высокую биодоступность торным механизмам устранения ишемии, за счет (до 90–100%) при пероральном приеме. Пре чего возможно развитие феномена «коронарного парат выпускают в нескольких лекарственных обкрадывания». Органические нитраты снижают формах, некоторые из них рассчитаны на прием уровень АД. 1 раз/сут.

Несмотря на универсальность фармаколо- В зависимости от указанных фармакологиче гического механизма действия органических ских характеристик короткодействующие нитра нитратов, между представителями этой группы ты показаны для купирования приступов стено имеются существенные отличия. Фармакологи- кардии, тогда как препараты продолжительного ческие особенности характерны не только для действия используют для профилактики их воз отдельных нитратов, но и для различных лекар- никновения. Количественные показатели потреб ственных форм этих препаратов. Важнейшими ности в приеме нитроглицерина могут служить фармакологическими характеристиками препа- простым и надежным критерием эффективности ратов являются их биодоступность (% активного антиангинальной терапии с применением других вещества, поступающего в системный кровоток) лекарственных средств.

и период полувыведения. Нитроглицерин, липо- Органические нитраты применяют для лече фильное вещество, имеет очень короткий период ния практически всех форм ИБС, в том числе полувыведения (1,0–4,4 мин) и характеризуется стабильной и вазоспастической стенокардии.

широким диапазоном индивидуальной биодо- Наличие клинического синдрома стенокардии ступности при абсорбции в ЖКТ, поскольку под- остается основным показанием для включения вергается активному метаболизму при первич- нитратов в схему лечения таких пациентов. Вы ном прохождении через печень. Поэтому чаще сокая антиангинальная эффективность позво всего используют сублингвальные/буккальные ляет использовать нитраты для профилактики и лекарственные формы нитроглицерина, в кото- устранения ангинальных приступов у больных рых активное вещество быстро и практически стабильной стенокардией напряжения. После полностью абсорбируется со слизистой оболоч- приема нитропрепаратов значительно сокраща ки полости рта и поступает в системный крово- ется количество приступов стенокардии и повы ток, минуя печень. Отсутствие пресистемного шается толерантность к физической нагрузке, печеночного метаболизма обеспечивает быстрое включая продолжительность выполнения на достижение эффективной концентрации препа- грузки до появления боли и/или ишемических ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Взаимодействие нитратов с другими лекар изменений на ЭКГ. Только 10% больных ста бильной стенокардией не отвечают на прием ственными средствами Принципиальное значение имеет взаимодей нитратов и еще у 10% развиваются побочные эффекты, требующие их отмены. В целом, анти- ствие органических нитратов с ингибиторами ангинальная эффективность органических ни- ФДЭ, в частности с сильденафилом, поскольку тратов соответствует эффективности блокаторов использование подобной комбинации чревато -адренорецепторов и блокаторов кальциевых развитием потенциально опасной артериальной ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА каналов. Позиция относительно применения гипотензии. Использование сильденафила воз нитратов в качестве симптоматической терапии можно только при условии, как минимум, 24-ча приступов стенокардии отражена в отечествен- сового перерыва после приема нитратов, вклю ных и международных рекомендациях по лече- чая нитроглицерин. Усиление гипотензивного нию ИБС. Прогностическое значение нитратов, действия отмечают при сочетанном применении их влияние на смертность и течение ИБС в на- нитратов с барбитуратами, опиоидными аналь СЕКЦИЯ стоящее время не доказаны. Это связано не толь- гетиками, трициклическими антидепрессан ко с противоречивыми результатами имеющихся тами, алкоголем, а также другими средствами, клинических исследований, но и с тем, что на снижающими АД.

Ослабление вазодилататорного эффекта воз сегодня не проведены рандомизированные про можно при одновременном применении орга спективные исследования по объективизации та кого влияния, в частности для больных стабиль- нических нитратов с карбахолином, норэпинеф ной стенокардией. Вместе с тем, NO, основной рином, фенилэфрином, гистамином, ангиотен эффекторный субстрат нитратов, обеспечивает зином, ГКС, стимуляторами ЦНС, М-холино такие важные физиологические функции, как блокаторами (атропином). Фенобарбитал акти вирует печеночный метаболизм нитратов, что регуляция сосудистого тонуса и антикоагулянт может значительно уменьшить их биодоступ ных свойств крови, влияние на адгезию лейко ность в лекарственных формах для перорального цитов, пролиферацию гладкомышечных клеток применения.


сосудов и апоптоз. Существуют эксперименталь Одной из основных проблем, связанных с ные доказательства антиатеросклеротического продолжительным применением нитратов, яв действия NO. В экспериментах нитраты норма ляется развитие толерантности. Толерантностью лизовали эндотелиальную функцию, уменьшали к нитратам считают снижение клинической эф повреждение интимы сосудов и препятствовали фективности лекарственного средства при ре оксидации ЛПНП.

гулярном его применении. Сведения о том, что Противопоказаниями к назначению нитра- эффективность нитратов может со временем тов являются повышенная чувствительность к снижаться, появились еще в конце ХIХ в., ког ним, шок, острый ИМ с низким давлением на- да нитраты только начали использовать в кли полнения ЛЖ, артериальная гипотензия (САД нической практике. Продолжительное время 90 мм рт. ст.), токсический отек легких, кро- высказывали сомнения относительно клиниче воизлияние в мозг или недавно перенесенная ского значения этого феномена. Вместе с тем, черепно-мозговая травма (из-за возможности регулярная терапия нитратами в ряде случаев со повышения давления спинномозговой жидко- провождается ослаблением или полным исчез сти), закрытоугольная форма глаукомы, тяжелая новением их клинического действия и гемоди анемия. намических эффектов. Механизм этого явления Относительными противопоказаниями к на- до конца не выяснен. Существующие гипотезы значению нитратов являются обструктивная объясняют развитие толерантности снижением форма ГКМП и выраженный аортальный стеноз. концентрации сульфгидрильных (SH-) радика Вместе с тем, при появлении у таких больных лов, активацией РААС, повышением внутрисо синдрома стенокардии нитроглицерин можно судистого объема в связи с нарушением трансва применять для его устранения. скулярного градиента Старлинга, образованием Отсутствие доказательств положительного свободных радикалов, повышением деградации влияния на прогноз и течение ИБС делает неце- оксида азота.

лесообразным применение нитратов у больных Развитие толерантности к нитратам в значи без стенокардии. По этой же причине нет осно- тельной степени варьирует у разных пациентов.

ваний назначать нитраты больным с подозрени- Например, постоянный прием обычных таблеток ем или факторами риска ИБС. изосорбида динитрата по 10–20 мг 4 раза в сутки 694 ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА в течение 1 мес сопровождается полной потерей являются препаратами первого ряда в лечении антиангинального эффекта у 10–15% больных пациентов с АГ. Они уменьшают возбудимость стабильной стенокардией, у 60–70% пациентов миокарда, повышают порог фибрилляции же эффективность лекарственного средства суще- лудочков сердца во время ишемии, препятству ют развитию аритмии. Известно, что блокато ственно снижается и у остальных 10–15% больных ры -адренорецепторов имеют универсальное эффективность препарата остается стабильной.

антиишемическое действие и предупреждают Для предотвращения развития толерантно ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА возникновение как болевых, так и бессимптом сти рекомендуется режим назначения нитратов ных эпизодов ишемии. Доказана эффективность с обязательным наличием свободного от действия блокаторов -адренорецепторов в предотвраще препаратов времени в течение суток. Считается, нии приступов стенокардии/ишемии, вызван что для предупреждения развития толерантности ной физическими нагрузками.

вполне достаточно «безнитратного» периода про Блокаторы -адренорецепторов различают должительностью 8–12 ч/сут.

СЕКЦИЯ по селективности взаимодействия с 1-адрено Для нитратов характерны дозозависимые по рецепторами, по продолжительности действия, бочные эффекты, связанные с вазодилатацией.

по наличию внутренней симпатомиметической Чаще всего это головная боль, гиперемия кожи активности и дополнительных свойств (на лица, головокружение. У некоторых больных пример способности вызвать вазодилатацию).

головная боль носит выраженный характер и Несмотря на практически равную антианги является основной причиной отказа от приема нальную эффективность различных блокато препаратов. В отдельных случаях головная боль ров -адренорецепторов, в современной кли имеет преходящий характер и исчезает, несмотря нической практике преимущество отдают кар на продолжение терапии. Антиангинальний эф диоселективным препаратам. Это обусловлено фект при этом сохраняется. Возможны ортоста тем, что именно блокада 1-адренорецепторов тическая гипотензия и рефлекторная активация препятствует системному влиянию симпатиче симпатического отдела вегетативной нервной ского нейротрансмиттера норадреналина, что системы с развитием тахикардии и появлением обеспечивает основной антиагинальный эффект.

парадоксальной стенокардии. Редко прием ни Кардиоселективность способствует снижению тратов сопровождался развитием синкопальных частоты побочных эффектов, обеспечивает луч состояний.

шую переносимость и безопасность продолжи Блокаторы -адренорецепторов тельного лечения, особенно при сопутствующей Блокаторы -адренорецепторов обладают вы- патологии. Чаще всего используют метопро сокой антиангинальной эффективностью. Меха- лол, атенолол, бизопролол. При необходимо низм действия блокаторов -адренорецепторов сти возможно применение других блокаторов заключается в конкурентном взаимодействии -адренорецепторов — бетаксолола, карведило с соответствующим рецепторным аппаратом (1- ла, небиволола. Для эффективной терапии имеет и 2-адренорецепторами). Блокада 1-адрено- значение длительность действия препарата. Би рецепторов приводит к снижению ЧСС и умень- зопролол и бетаксолол благодаря особенностям шению сократимости миокарда. Оба эти эффекта фармакокинетики имеют продолжительный пе уменьшают потребность миокарда в кислороде и риод полувыведения и их можно назначать 1 раз выраженность ишемии. Препараты этой группы в сутки, как и некоторые лекарственные формы снижают ЧСС как в состоянии покоя, так и при метопролола с замедленным высвобождением физической нагрузке. Исключение составляют активного вещества. Атенолол с учетом его пе блокаторы -адренорецепторов с частичной аго- риода полувыведения (6–9 ч) целесообразно нистической активностью, для которых харак- применять 2 раза в сутки. При повышении дозы терно снижение ЧСС преимущественно во время может возрастать продолжительность действия физических нагрузок. Положительное влияние препарата, что необходимо учитывать при вы блокаторов -адренорецепторов на перфузию боре режима дозирования. Стандартными анти ишемизированного миокарда связано с удли- ангинальными дозами блокаторов -адрено нением диастолы (то есть периода перфузии) за рецепторов считают:

счет снижения ЧСС, а также с перераспределе- - для атенолола — 100 мг 1 раз в сутки или 50 мг нием коронарного кровотока из-за увеличения 2 раза в сутки;

сосудистого сопротивления в неишемизирован- - для бетаксолола — 20 мг 1 раз в сутки;

ных областях. Блокаторы -адренорецепторов - для бизопролола — 10 мг 1 раз в сутки;

ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА - для метопролола (лекарственные формы про- не менее, кардиоселективность является относи должительного действия) — 200 мг 1 раз в сутки. тельной характеристикой и прямо пропорцио Основные фармакологические особенности нально зависит от дозы препарата, то есть умень блокаторов -адренорецепторов представлены шается или исчезает при ее повышении. Блокато в табл. 3.10. ры -адренорецепторов могут вызвать слабость и Доза блокаторов -адренорецепторов опреде- повышенную утомляемость, тем не менее по ре ляется отрицательным хронотропным эффектом зультатам клинических исследований только 0,4% ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА препарата. При лечении стабильной стенокар- больных были вынуждены прекратить лечение по дии простейшим клиническим критерием опти- этой причине. Среди других побочных реакций мального фармакологического действия лекарст- регистрировали нарушения AV-проводимости, венного вещества является снижение ЧСС в со- появление/усиление симптомов СН, головную стоянии покоя до 55–60 уд./мин. Блокаторы боль, редко — ощущение тревоги, дистимию, на -адренорецепторов ограничивают повышение рушения сна, спутанность сознания (особенно у ЧСС и во время физических нагрузок. В связи с пациентов пожилого возраста). В литературе об СЕКЦИЯ этим оптимальная доза препарата должна спо- суждается вопрос о риске депрессий при назна собствовать поддержанию ЧСС при физической чении блокаторов -адренорецепторов. Однако активности на уровне до 75% пороговой, то есть убедительных доказательств такого риска в насто той, которая связана с появлением стенокардии. ящее время нет. Описаны случаи влияния блока Выраженность блокады -адренорецепторов мо- торов -адренорецепторов на показатели липид гут оценивать по результатам тестов с дозиро- ного обмена, в частности повышение уровня ТГ, ванной физической нагрузкой. Эффективность но говорить о клиническом значении подобных антиангинальной терапии с использованием изменений нет оснований. Блокаторы -адрено блокаторов -адренорецепторов считается доста- рецепторов могут провоцировать появление или точной при условии повышения толерантности к обострение псориаза, аллергических реакций. На физической нагрузке и уменьшения количества рушения сексуальной функции при применении приступов стенокардии и потребности в приеме блокаторов -адренорецепторов регистрировали нитратов короткого действия для их купирова- с частотой 5/1000 пациенто-лет.

ния (нитроглицерин). В целом, учитывая профиль побочный реак Ухудшение клинической симптоматики под ций, блокаторы -адренорецепторов отличаются влиянием блокаторов -адренорецепторов воз- хорошей переносимостью, а по влиянию на ка можно у больных вазоспастической стенокарди- чество жизни не отличаются от других антиан ей (рис. 3.17а–в). гинальных средств. Например, в исследовании К побочным эффектам, характерным для APSIS оценки качества жизни, учитывая побоч блокаторов -адренорецепторов, относятся по- ные реакции, при приеме метопролола и верапа холодание конечностей и симптоматическая бра- мила были аналогичными.


дикардия, которая может сопровождаться голо- Противопоказаниями к назначению блокато вокружением, реже — артериальная гипотензия. ров -адренорецепторов являются: повышенная Возможно появление или усиление респиратор- чувствительность к этим препаратам, предсердно ных симптомов (одышка), особенно у пациентов желудочковая блокада II–III степени, синдром с БА/ХОБЛ. Кардиоселективные средства в этих слабости синусного узла, брадикардия (ЧСС случаях имеют определенные преимущества. Тем в покое менее 50 уд./мин до начала лечения), ар Таблица 3. Фармакологические свойства блокаторов -адренорецепторов Печеночная Печеночно Селек- Биодоступ- Период полу- Почечный Препарат битрансфор- кишечная элими тивность ность, % выведения, ч клиренс, % мация нация, % Атенолол Да 45–50 6–7 Минимальная 10 Ацебутолол Да 20–60 3–4 Да 80 Бетаксолол Да 90 14–22 Да 20–25 75– Бизопролол Да 90 10–12 Да 50 Карведилол Да 25 6-12 Да Преимущественно — Метопролол Да 50 3–4 Да Преимущественно — Надолол Нет 30–40 12 Нет — Преимуще ственно Пропранолол Нет 30 2–5 Да Преимущественно — Небиволол Да 12–100 10–50 Да Преимущественно — ГЛАВА 696 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА б в а Рис. 3.17. Вазоспастическая реакция при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой на фоне применения блокатора -адренорецепторов у пациента со стенокардией Принцметала:

а)ВЭМ-проба без препарата (100 Вт): ST-депрессия 1,0–1,5 мм, стенокардия;

б) «острый»

тест с 40 мг пропранолола (50 Вт): элевация сегмента ST, стенокардия;

в) «острый» тест c СЕКЦИЯ 20 мг нифедипина (150 Вт): ЭКГ без патологических изменений, стенокардия отсутствует териальная гипотензия (САД 90 мм рт. ст.), БА, подъемом АД. При синдроме отмены наблюда расстройства периферического кровообращения ется повышение агрегации тромбоцитов и усиле поздних стадий, одновременное применение ин- ние высвобождения тромбоксана А2, что может гибиторов МАО. провоцировать ишемические реакции. Поэтому При наличии хронических заболеваний легких отмену блокаторов -адренорецепторов следует и бронхов применение блокаторов -адреноре- проводить постепенно под врачебным контро цепторов требует осторожности, необходимо лем и с учетом индивидуальных реакций паци использовать кардиоселективные средства. Са- ента. Для безопасной отмены в среднем считает харный диабет не является противопоказанием ся достаточным 2-недельный период, в течение для назначения блокаторов -адренорецепторов, которого постепенно снижают дозу препарата, но следует учитывать, что препараты способны но эти сроки могут значительно варьировать модифицировать действие сахароснижающих в зависимости от индивидуальных особенностей средств (особенно инсулина) и маскировать при- больного.

Взаимодействие с другими лекарственными знаки гипогликемии (тремор, тахикардию).

При внезапном прекращении терапии блока- средствами. Не рекомендуются и требуют осо торами -адренорецепторов возможно развитие бой осторожности комбинации блокаторов синдрома отмены, который проявляется тахи- -адренорецепторов с недигидропиридиновыми кардией, появлением или усилением симптомов блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, стенокардии/ишемии, отрицательной динами- дилтиаземом, бепридилом) в связи с усилени кой ЭКГ, повышением уровня АД. В крайних ем отрицательного влияния на сократительную случаях возможные такие серьезные сердечно- функцию миокарда, АV-проводимость и уровень сосудистые осложнения, как ИМ и даже вне- АД. Препараты, содержащие клонидин, резер запная смерть. Развитие синдрома отмены тем пин, альфа-метилдопу, не следует назначать од вероятнее, чем продолжительнее был период новременно с блокаторами -адренорецепторов, лечения и выше доза препарата. Как правило, учитывая возможность значительного снижения синдром отмены возникает в течение 1-й не- ЧСС. Требует тщательного медицинского кон дели после прекращения лечения, но возможно троля одновременное применение блокаторов его развитие и в более поздние сроки, до 21 дня. -адренорецепторов и антиаритмических препа Вероятным механизмом, ответственным за раз- ратов, сердечных гликозидов. Применение рент витие синдрома отмены, считают увеличение генконтрастных йодсодержащих средств на фоне плотности -адренорецепторов и активизацию приема блокаторов -адренорецепторов повы высвобождения катехоламинов на фоне приема шает риск развития рефрактерных анафилакти блокаторов -адренорецепторов. Еще один ме- ческих реакций. Циметидин может снизить кли ханизм может быть связан с тем, что блокаторы ренс блокаторов -адренорецепторов, метаболи -адренорецепторов угнетают секрецию ренина зирующихся в печени, и соответственно повы посредством влияния на -адренорецепторы по- сить их концентрацию в крови. Терапевтические чек. Их повышенная регуляция во время приема эффекты блокаторов -адренорецепторов могут блокаторов -адренорецепторов в случае отмены снижаться при сочетанном применении с ксан может вызвать гиперренинемию с последующим тинами (аминофиллином и теофиллином).

ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Блокаторы кальциевых каналов Основные фармакодинамические свойства ди Блокаторы кальциевых каналов — неоднород- гидропиридиновых производных (нифедипин, ная группа препаратов, оказывающих антигипер- амлодипин, фелодипин) связаны с системным тензивное и антиангинальное действие. Осно- вазодилатирующим эффектом. В терапевтиче вой фармакологической активности блокаторов ских дозах их влияние на сократимость и про кальциевых каналов является способность бло- водящую систему миокарда невелико. Кроме кировать транспорт ионов кальция в клетку че- того, влияние этих препаратов на сократимость ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА рез потенциалзависимые (медленные) L-каналы миокарда уравновешивается рефлекторной ак мембраны. Ионы кальция обеспечивают взаимо- тивацией симпатического отдела вегетативной действие электрических и механических процес- нервной системы, что проявляется повышением сов в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках ЧСС. Выраженность этого эффекта определяет и скелетных мышцах. В этих процессах участвует ся фармакологическими свойствами дигидропи внутриклеточный кальций и кальций, поступаю- ридинового блокатора кальциевых каналов. Со СЕКЦИЯ щий извне. Для мышечного сокращения рас- временем, несмотря на прием дигидропириди ходуется 85–90% внутриклеточного и 10–15% новых блокаторов кальциевых каналов, ЧСС мо кальция, поступившего в клетку через L-каналы. жет возвращаться к исходным показателям. Тем Мышечные клетки разных тканей имеют различ- не менее, признаки симпатоадреналовой актива ную потребность во внеклеточном кальции. Наи- ции в некоторых случаях сохраняются в процессе более зависимы от него кардиомиоциты и глад- лечения и создают предпосылки для возникнове комышечные клетки сосудистой стенки. Этим ния нежелательных побочных реакций.

объясняется отсутствие существенного влияния Антагонисты кальция продолжительного дей препаратов группы блокаторов кальциевых ка- ствия (такие как амлодипин) или лекарственные налов на скелетные мышцы и незначительное формы с замедленным высвобождением актив воздействие на гладкие мышцы бронхов и ЖКТ. ного вещества (такие формы существуют для ни Все блокаторы кальциевых каналов обладают федипина, фелодипина, верапамила, дилтиазема) достаточно выраженным вазодилатирующим обладают определенными преимуществами, по эффектом, включая непосредственное влияние скольку создают стабильную концентрацию дей на коронарные артерии сердца. Блокаторы каль- ствующего вещества в плазме крови и обеспечива циевых каналов, снижающие ЧСС (верапамил ют постоянный терапевтический эффект. Основ и дилтиазем), оказывают отрицательный ино- ные фармакологические особенности различных тропный эффект и замедляют АV-проводимость. антагонистов кальция представлены в табл. 3.11.

Таблица 3. Антагонисты кальция: основные параметры фармакокинетики и режим дозирования Пече Био- Период ночная доступ- полувы- био Препарат Дозирование Элиминация ность, веде- транс % ния, ч форма ция Верапамил: 20–35 4,5–12 Да Преимущественно - лекарственные формы с за- 120–480 мг 1 раз в сутки почечная (70%) медленным высвобождением - обычные лекарственные формы 80–160 мг 3 раза в сутки Дилтиазем: 40 5–7 Да Почечная - лекарственные формы с замед- 120–320 мг 1 раз в сутки и с желчью ленным высвобождением - обычные лекарственные формы 60–80 мг 3 раза в сутки Нифедипин: 45–50 2 Да Преимущественно - лекарственные формы с замед- 30–60 мг 1–2 раза в сут- почечная (80%) ленным высвобождением ки Амлодипин 5–10 мг 1 раз в сутки 60–80 35–50 Да Преимущественно почечная Фелодипин 5–10 мг 1 раз в сутки 20 11–16 Да Преимущественно почечная (70%) Лерканидипин 10 мг 1 раз в сутки Да Лацидипин 4 мг 1 раз в сутки Да ГЛАВА 698 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Механизм антиангинального действия бло- с атенололом значительно превышала эффектив каторов кальциевых каналов связан с разгрузкой ность каждого препарата в отдельности.

Подобные результаты, когда комбинирован сердца за счет системной вазодилатации, а также с непосредственным влиянием на венечные арте- ная терапия была более эффективной, получены в рии сердца и предупреждением коронароспазма. исследованиях с нифедипином. В частности, в ис Среди дополнительных положительных эффек- следовании IMAGE метопролол оказался эффек тов блокаторов кальциевых каналов следует на- тивнее нифедипина по показателям толерантно ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА звать улучшение диастолической функции ЛЖ. сти к физической нагрузке.

Но результаты комби В экспериментах были продемонстрированы нированного назначения исследуемых препаратов антитромботические и антиатерогенные свой- превышали эффективность монотерапии каждым ства антагонистов кальция. Особым показанием из них. В испытании TIBET динамика клиниче для назначения антагонистов кальция является ских показателей (толерантность к физической вазоспастическая или вариантная стенокардия нагрузке) и частота осложнений ИБС (нестабиль СЕКЦИЯ (стенокардия Принцметала). Для нифедипина ная стенокардия, ИМ и внезапная смерть) досто вазоспастическая стенокардия была первым за- верно не отличались в группах больных, которые регистрированным показанием к применению. получали нифедипин или атенолол. При этом Верапамил и дилтиазем оказывают антиаритми- количество осложнений несколько уменьшалось ческое действие при суправентрикулярных арит- под влиянием комбинированной терапии.

Рандомизированное плацебо-контролируе миях. При синдроме слабости синусного узла, мое исследование ACTION, цель которого — оце нарушениях AV-проводимости их назначать не следует. Препаратами выбора в таких случаях нить влияние терапии нифедипином на течение могут быть дигидропиридины. Антиангинальная заболевания у пациентов со стабильной стено кардией, продемонстрировало неоднозначные эффективность блокаторов кальциевых каналов результаты. В исследовании приняли участие была продемонстрирована в клинических иссле 7665 больных стабильной стенокардией без при дованиях. Например, амлодипин в дозе 10 мг/сут знаков СН (ФВ 40%). Нифедипин назначали в назначали участникам исследования САMЕLOT.

дозе 30–60 мг 1 раз/сут. Период наблюдения со По сравнению с плацебо амлодипин существен ставил в среднем 4,9 года. Несмотря на антианги но уменьшал потребность в госпитализации по нальный эффект нифедипина, комбинированные поводу стенокардии и потребность в проведении показатели, включающие смертность от всех при реваскуляризации в течение 2-летнего периода чин, острый ИМ, рефрактерную стенокардию, наблюдения.

появление СН и инсульт, в группах активного В исследовании САРЕ амлодипин (10 мг/сут) лечения и плацебо достоверно не отличались.

эффективно уменьшал количество эпизодов ише- Единственный показатель, по которому выявле мии во время холтеровского мониторирования ны положительные изменения, — потребность в ЭКГ после 7 нед лечения. Отмечали уменьшение проведении АКШ.

количества приступов стенокардии и потребности Побочные реакции при применении блока в нитроглицерине. торов кальциевых каналов дозозависимые и в По сравнению с изосорбида мононитратом основном обусловлены вазодилатацией. Чаще (25–50 мг/сут) амлодипин (5–10 мг/сут) оказался всего отмечают головную боль, гиперемию кожи, более эффективным у больных стабильной сте- тахикардию, головокружение, отеки голеней.

нокардией пожилого возраста в двойном слепом Последние не связаны с задержкой жидкости в параллельном 28-недельном исследовании. организме, носят доброкачественный характер Исследование CASIS было небольшим по и, как правило, выраженность их уменьшается объему — в нем участвовали 315 больных ста- или они исчезают после коррекции дозы препа бильной стенокрадией. Сравнивали антиише- рата. Эти реакции наиболее выражены при ис мическую эффективность амлодипина в дозе пользовании блокаторов кальциевых каналов, 10 мг/сут и атенолола 100 мг/сут. Амлодипин производных дигидропиридина. Верапамил мо оказывал большее влияние на толерантность жет вызвать констипацию. Редко при примене к физической нагрузке (тест на тредмиле). Ате- нии блокаторов кальциевых каналов возникали нолол имел преимущества по уменьшению коли- аритмия, усиление стенокардии, АГ, нарушения чества эпизодов ишемии миокарда во время хол- со стороны ЖКТ. Применение дигидропириди теровского мониторирования. Антиангинальная нов может сопровождаться незначительным уве эффективность комбинации дигидропиридина личением суточного диуреза. При склонности ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА к артериальной гипотензии, риске развития СН, ниях для блокаторов -адренорецепторов и не гемодинамически значимом аортальном или ми- которых блокаторов кальциевых каналов. Так, тральном стенозе, обструктивной форме ГКМП в уже упоминавшемся исследовании IMAGE, применение блокаторов кальциевых каналов не 280 больных стабильной стенокардией принима рекомендуется. В случае необходимости их на- ли метопролол CR 200 мг/сут или нифедипин SR значения требуется особая осторожность и по- 20 мг 2 раза в сутки в течение 6 нед. Оба препа стоянный клинический контроль. рата повышали толерантность к физическим на ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА Поскольку все блокаторы кальциевых каналов грузкам, однако метопролол в большей степени метаболизируются в печени, при нарушениях ее (р0,05). В исследовании APSIS верапамил SR функции увеличивается период полувыведения в дозе 240–480 мг/сут несколько эффективнее, и повышается биодоступность лекарственных чем метопролол CR в дозе 100–200 мг/сут, по средств, что требует коррекции режима дозиро- вышал толерантность к физической нагрузке. Но вания и постоянного клинического наблюдения. показатели влияния на риск сердечно-сосудистых СЕКЦИЯ В таких случаях следует избегать назначения осложнений для обоих препаратов не отлича блокаторов кальциевых каналов в максималь- лись. В исследовании TIBBS (514) сравнивали ных дозах. Верапамил накапливается в организ- антиангинальные и антиишемические эффекты ме при регулярном приеме, что может привести бизопролола и нифедипина. Бизопролол оказал к усилению как терапевтического эффекта, так ся более эффективным. Атенолол, нифедипин и и побочных реакций. Для дилтиазема также ха- их комбинацию изучали в исследовании TIBET рактерна кумуляция, хотя и в незначительной по показателям толерантности к физической на степени. Дилтиазем и амлодипин можно приме- грузке и результатам холтеровского мониториро нять у больных с нарушениями функции почек. вания ЭКГ. Оба препарата (в качестве монотера Амлодипин признан достаточно безопасным ле- пии и в комбинации) улучшали параметры пере карственным средством, которое при необходи- носимости нагрузки и уменьшали выраженность мости можно применять у больных СН. ишемических проявлений по данным суточного Следует иметь в виду возможность взаимодей- мониторирования ЭКГ по сравнению с плацебо.

ствия блокаторов кальциевых каналов с другими Причем ни один вариант активного лечения не лекарственными средствами. Так, верапамил су- имел статистически достоверных преимуществ щественно (до 40%) повышает концентрацию ди- перед другим. Вместе с тем, монотерапия нифе гоксина в плазме крови. Дилтиазем и нифедипин дипином сопровождалась большим количеством также взаимодействуют с дигоксином, но в мень- побочных реакций, в том числе и требующих от шей степени. Недигидропиридиновые блокаторы мены препарата.

кальциевых каналов не рекомендуется комбини- Анализ сравнительных исследований блока ровать с блокаторами -адренорецепторов, учи- торов -адренорецепторов и блокаторов кальцие тывая возможность потенцирования кардиоде- вых каналов у больных стабильной стенокардией прессивного действия. Применение блокаторов свидетельствует, что первые более эффективны -адренорецепторов с дигидропиридиновыми в предупреждении ангинальних приступов, тогда блокаторами кальциевых каналов является раци- как влияние обеих групп препаратов на перено ональной комбинацией с точки зрения оптимиза- симость дозированных физических нагрузок не ции терапевтического эффекта и предупреждения отличалось.

побочных реакций, в частности рефлекторной Проведено несколько сравнительных иссле активации симпатической нервной системы. Тем дований антиангинальных и антиишемических не менее, такая комбинация повышает риск раз- эффектов нитратов пролонгированного действия вития СН, особенно у пациентов с имеющимися с блокаторами -адренорецепторов и блокато нарушениями сократимости миокарда. рами кальциевых каналов. Ни в одном из них Все три группы антиангинальных препаратов не выявлено влияния нитратов на смертность у (блокаторы -адренорецепторов, органические больных стабильной стенокардией. Блокаторы нитраты, блокаторы кальциевых каналов), ре- -адренорецепторов и блокаторы кальциевых ка комендованные для симптоматической терапии налов по сравнению с нитратами пролонгирован стабильной стенокардии, имеют достаточно вы- ного действия имели незначительные преимуще сокую эффективность, что отражают результаты ства относительно антиишемического действия.

проведенных клинических исследований. Более Несмотря на положительную динамику кли высокая терапевтическая эффективность отме- нических параметров во всех указанных исследо чена в сравнительных клинических исследова- ваниях, их результаты были получены в условиях 700 ГЛАВА 3 ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА краткосрочного наблюдения и поэтому не могут продолжение терапии в течение 1,6 года не ока рассматриваться в связи с влиянием на долговре- зывало достоверного влияния на кардиальную менный прогноз. То есть необходимо различать смертность и частоту нефатального ИМ.

симптоматическое лечение стенокардии и тера- Наиболее частым побочным эффектом при пию, обеспечивающую положительные измене- применении никорандила была головная боль.

ния основных прогностических показателей. Про- Очень редко сообщали о развитии язв слизистой гноз пациента с ИБС зависит от многочисленных оболочки полости рта на фоне приема никоран ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА факторов, включая скорость прогрессирования дила. Европейским кардиологическим обще атеросклероза, стабильность или дестабилизацию ством препарат рекомендован как дополнитель атеросклеротических бляшек, развитие тромбо- ное средство для симптоматического лечения тических осложнений. Возможности традици- стабильной стенокардии. В Украине никорандил онной антиангинальной терапии в отношении не зарегистрирован.



Pages:     | 1 |   ...   | 34 | 35 || 37 | 38 |   ...   | 71 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.