авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 7 |

«В.М.Сидельникова ПОДГОТОВКА И ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОСОБИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ ...»

-- [ Страница 2 ] --

Помимо хромосомных аберраций, в акушерской практике большое значение имеют моногенные заболевания, которые наследуются в соот ветствии с законами классической генетики Менделя. Генеалогические исследования позволяют выявить 1 из 3 типов наследования: аутосомно доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом. Это наибо лее большая группа наследственных заболеваний;

описано более 4000 ва риантов, подавляющее большинство которых встречается редко. Более часто наблюдаются моногенные нарушения обмена веществ – ферменто патии.

К моногенным наследственным заболеваниям относятся: врожденная гиперплазия коры надпочечников (мутация гена CYP-21В), наследствен ные тромбофилии, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы и др. Мо ногенные заболевания у матери осложняют течение беременности и могут вести к ее прерыванию при наличии эмбриона с нормальным кариотипом и без мутации соответствующего гена.

Так как у человека две пары аутосомных генов, т.е. две копии одного и того же гена, то если аномальным является один ген, то второй может ко дировать синтез белка нормально и признаков заболевания может не быть – такой ген называют рецессивным. Если же аномальный ген вызывает забо левание, то он называется доминантным. Если доминантный ген наследу ется от кого-то из родителей, то у ребенка будет заболевание. В случае если аномальный ген рецессивный, то заболевания у ребенка не будет, но он передаст аномальный ген 50% своих потомков. Лица с одним аномальным геном называются гетерозиготами по этому гену. Если ребенок получил от обоих родителей аномальный рецессивный ген, то ребенок гомозигот ный по этому гену. Если родители – гетерозиготы по рецессивному гену, то 25% их детей будут гомозиготными по этому гену и будут иметь заболе вание, обусловленное этой мутацией. Если один родитель гомозиготный, а второй гетерозиготный по аномальному гену, то 40% детей будут гомози готными, т.е. будут иметь заболевание.

Моногенные дефекты встречаются с частотой 1:300 родов. Ребенок, получивший аномальный ген, называется «пробандом», а сестры и бра тья пробанда называются «сибсами». Имеется 4 пути наследования мо ногенных нарушений: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, 34 Генетические причины невынашивания беременности (методическое пособие) Х-сцепленный доминантный и Х-сцепленный рецессивный. Наблюдаемый клинический эффект аномального гена называют аномальным фенотипом.



Если дефект вызывает определенный фенотип вне зависимости от того, го мозиготный он или гетерозиготный, он является доминантным. Если фе нотип проявляется только у гомозигот, то он является рецессивным. Гете розиготы по рецессивному гену называются носителями гена, они фено типически не имеют признаков заболевания, но они могут быть выявлены лабораторными методами. При аутосомно-доминантном наследовании аномалии проявляются у всей генерации. Каждый больной ребенок име ет больного родителя, и каждый ребенок от больного родителя имеет 50% шансов быть больным. Здоровые родственники этой семьи не передают это заболевание.

При аутосомно-рецессивном наследовании носители аномального гена не имеют проявлений заболевания, и риск получить тот же аномальный ген у братьев и сестер больного ребенка составляет 1:4. Если у ребенка есть проявления заболевания при аутосомно-рецессивном наследовании, то он получил аномальные гены от обоих родителей.

Есть целый ряд моногенных заболеваний, сцепленных с полом. Наи более часто это нарушения, связанные с Х-хромосомой: гемофилия А, за болевание Тея–Сакса, мышечная дистрофия Дюшенна. Эти заболевания наблюдаются у мальчиков, так как вторая нормальная Х-хромосома маски рует эффект аномальной хромосомы. Девочки в такой ситуации являются носителями аномального гена и в 50% случаев передают аномальный ген своему сыну.

Мультифакториальные нарушения – заболевания, вовлекающие мно жество генов для манифестации, нередко проявляются в более поздние годы жизни человека: диабет, гипертонические болезни, рак, болезни обме на, шизофрения, заболевания сердца и многие другие. Полагают, что боль шинство заболеваний имеют генетический компонент, но степень важно сти и значимости этого компонента варьирует в широких пределах.

Генетическое обследование и пренатальная диагностика При наличии в анамнезе прерываний беременности в ранние сроки, мерт ворождений неясного генеза, пороков развития плода, неудач в наступле нии беременности после применения новых репродуктивных технологий, при возрасте супругов старше 35 лет целесообразно проведение медико генетического обследования супружеской пары до наступления беремен ности.

Генетическое консультирование начинается с изучения родословной семьи и анализа полученных данных. В результате этого анализа опреде ляется, является ли этот признак (выкидыш, пороки развития, бесплодие и др.) случайным в этой семье или носит семейный характер, а также тип Генетическое обследование и пренатальная диагностика наследования патологии, если она встречается несколько раз и в разных поколениях семьи.

Вторым этапом обследования является определение кариотипа супру гов, выявление возможных вариантов нарушения: транслокаций, инверсий, мозаицизма и др.

После проведенного обследования врач-генетик проводит консульти рование, которое включает: разъяснение супругам результатов генеалоги ческого и цитогенетического исследования;

оценку степени риска для по следующих беременностей (прерывание беременности, рождение ребенка с аномалиями развития, генетически обусловленное бесплодие и др.);





разъ яснение супругам необходимости пренатальной, а нередко и преимпланта ционной диагностики кариотипа эмбриона/плода при последующей бере менности, кариотипирования абортуса при повторных неудачах. Необхо димо вместе с супругами рассмотреть возможность донации яйцеклетки или сперматозоидов при выявлении грубой генетической патологии у се мейной пары, а также возможность отказа от деторождения при тяжелом моногенном заболевании.

Важной составной частью медико-генетического консультирования яв ляется оценка антигенов системы HLA супругов. Природа транскрипции, репликации и сохранения генома человека каждой клеткой организма очень сложна, и, чтобы природа генома не нарушалась в организме, в каждой клетке есть гены, отличающие «свое» от «чужого» – главный комплекс ги стосовместимости, один из наиболее изученных областей генома человека.

Подготовка к беременности супружеской пары с генетическими при чинами повторных потерь беременности состоит в общей оценке состоя ния здоровья, отсутствии инфекционных заболеваний, передающихся по ловым путем, нормальном состоянии матки и придатков при ультразвуко вом исследовании, нормальных параметрах спермограммы.

Пренатальная диагностика При беременности необходимым компонентом тактики ведения является пренатальная диагностика – обследование эмбриона/плода, направленное на выявление наследственных заболеваний и пороков развития.

Неинвазивные методы пренатальной диагностики включают ультра звуковое сканирование эмбриона/плода и определение биохимических маркеров в крови матери.

Инвазивные методы заключаются в получении материала от эмбрио на/плода путем биопсии хориона, плаценты, амниоцентеза или кордоцен теза для получения клеток для цитогенетического исследования. Выполне ние инвазивных процедур, особенно у женщин с привычной потерей бе ременности, связано с риском осложнений;

они проводятся в следующих случаях:

• родители являются носителями хромосомной патологии;

• в семье рождались дети с пороками развития и с хромосомной пато логией;

36 Генетические причины невынашивания беременности (методическое пособие) Таблица Некоторые болезни человека, вызванные аномалиями кариотипов Кариотипы Болезнь Комментарий 47,XXY;

48,XXXY;

Синдром Клайнфельтера Полисомия по X-хромосоме у мужчин 45X0;

45,X0/46,XX;

Синдром Шерешевского– Моносомия по X-хромосоме, 45,X/46,XY;

46,X iso (Xq) Тернера в том числе и мозаицизм 47,ХХX;

48,ХХХХ;

Полисомии по X-хромосоме Наиболее часто – трисо 49,ХХХХХ мия X 47,ХХ, 21+;

47,ХY, 21+ Синдром Дауна Трисомия по 21-й хромосоме 47,ХХ, 18+;

47,ХY, 18+ Синдром Эдвардса Трисомия по 18-й хромосоме 47,ХХ, 13+;

47,ХY, 13+ Синдром Патау Трисомия по 13-й хромосоме 46,XX, 5р – Синдром кошачьего крика Делеция короткого плеча 5-й хромосомы 46,ХХ или ХY,15р– Синдром Прадера–Вилли Аномалия 15-й хромосомы • при высоком риске моногенных заболеваний плода или для опреде ления пола плода при заболеваниях, сцепленных с полом;

• если при УЗИ выявлены пороки развития плода или при подозрении на них;

• при отклонениях от нормы биохимических маркеров патологии у плода (уровней ХГЧ, -фетопротеина, PAPP-A);

• возраст матери старше 35 лет.

Инвазивные методы пренатальной диагностики могут проводиться в условиях дневного стационара (амбулаторно). Однако у женщин с ослож ненным течением беременности и при привычном невынашивании целесо образна госпитализация на 2–3 дня для профилактики возможных ослож нений.

1. Биопсия хориона – получение клеток из хориона – проводится при сро ках беременности 9–12 нед. путем трансабдоминальной пункции. Риск прерывания беременности при биопсии хориона составляет до 2%.

Преимуществами этого метода является ранняя и быстрая диагности ка патологии у плода и возможность прерывания беременности в I три местре.

2. Амниоцентез – забор амниотической жидкости для исследования в сроки беременности от 16 до 20 нед., является менее опасным мето дом пренатальной диагностики, и процент осложнений не превышает 1%. Однако клеток плода в околоплодных водах немного, и требуются условия и время для их культивирования, поэтому постановка диагно за может быть отложена на 4–6 нед.

3. Кордоцентез – пункция пуповины плода для получения плодовой кро ви для исследования. Кордоцентез является высокоинформативным методом, позволяет быстро получить ответ, но выполняется в более поздние сроки беременности – 22–25 нед. Кордоцентез – наиболее ин вазивный из всех методов пренатальной диагностики.

Генетическое обследование и пренатальная диагностика Методы пренатальной диагностики позволяют ответить на вопрос, есть ли у плода патология, но решать вопрос о сохранении или прерыва нии беременности при выявлении патологии должны супруги, а не врачи.

В последние пять лет разрабатываются методы неинвазивной прена тальной диагностики по выявлению ДНК или РНК плода в крови матери или плодовых (трофобластных) клеток, полученных из слизи цервикаль ного канала.

При выраженных генетических отклонениях и отказе супругов от до норских клеток возможно проведение преимплантационной диагностики кариотипа эмбриона в программах экстракорпорального оплодотворения.

В таблице 1 представлены некоторые болезни человека, вызванные аномалиями кариотипов.

НЕПОЛНОЦЕННАЯ ЛЮТЕИНОВАЯ ФАЗА И ЕЕ РОЛЬ В ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ (МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ) Неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) – клинический диагноз неадек ватной секреторной трансформации эндометрия, обычно связанной со сни жением функции желтого тела яичников.

Для постановки этого диагноза в клинике используют несколько тестов:

• методы функциональной диагностики (в основном графики базаль ной температуры для определения длительности II фазы и характера температурной кривой);

• определение преовуляторного диаметра фолликула;

• биопсия эндометрия на 25–26-й день цикла;

• определение уровня прогестерона в середине II фазы цикла.

Однако более точно установить диагноз НЛФ можно при исследовании эндометрия на 6–8-й день после овуляции (время имплантации). К этому моменту в эндометрии происходят очень большие изменения по сравне нию с другими днями цикла. Это связано с возникновением «окна имплан тации», для которого характерно появление выраженных пиноподий – об разований на поверхности эндометрия (микровыпячиваний), являющихся местом для имплантации.

Отсрочка появления «окна имплантации» может означать НЛФ. Биоп сия эндометрия, «прочитанная» пятью разными цитологами, показала пять различных интерпретаций изменений в эндометрии, что ведет к различно му толкованию результатов клиницистом и назначению в связи с этим раз ной терапии. Причем было показано, что повторная оценка «слепым мето дом» тем же врачом из пяти своих предшествующих данных дала только 25% тех же интерпретаций. Было также показано, что у женщин с нена рушенной репродуктивной функцией, без выкидышей в анамнезе, при се рийно произведенной биопсии эндометрия в одном цикле выявлена НЛФ в 51,4% случаев и в 26,7% – в следующем.

Целая серия исследований по определению уровня прогестеро на у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе показала, что диагностика НЛФ по уровню прогестерона еще менее информативна, чем при морфологической оценке эндометрия. Продукция прогестерона Неполноценная лютеиновая фаза и ее роль в привычном невынашивании беременности… имеет пульсовой характер, и колебания уровня прогестерона за 24 ч со ставляют от 2,3 до 40 нг/мл. Чтобы точно поставить диагноз, необходима серия исследований уровня прогестерона, а это не всегда возможно в кли нической практике.

Неполноценная лютеиновая фаза является полиэтиологическим нару шением репродуктивной системы женщины. Механизм прерывания бере менности при НЛФ связан с теми изменениями, которые происходят в эн дометрии в результате нарушения процессов секреторной трансформации, обусловленного недостаточностью продукции гормонов или неадекватно стью реакции органа-мишени на гормоны. В эндометрии наблюдается не доразвитие желез, стромы, сосудов, недостаточное накопление гликогена, белков, факторов роста, избыточное количество провоспалительных цито кинов, что ведет к неадекватному развитию плодного яйца, и в результате происходит выкидыш.

Одной из причин формирования НЛФ и прерывания беременности мо жет быть гипосекреция ФСГ за счет эндокринной патологии: стертых форм гипотиреоза, гиперпролактинемии и других эндокринных заболеваний.

Гипосекреция ФСГ в I фазу цикла приводит к гипоэстрогении на этапе селекции доминантного фолликула. Гипоэстрогения ведет к замедлению темпов развития преовуляторного фолликула, преждевременной индук ции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и дегенерации ооцита, к снижению овуляторного пика ЛГ. Снижение секреции эстрадиола и обра зование неполноценного фолликула приводят к неполноценной продукции прогестерона и отсутствию должной секреторной трансформации эндоме трия. Низкий уровень прогестерона по механизму обратной связи ведет к высокому уровню ЛГ и низкому уровню ФСГ. При этом варианте гормо нальных нарушений наблюдается бесплодие, но при менее выраженных изменениях оплодотворение возможно, но оптимальных условий для раз вития беременности нет, и она прерывается.

Один из возможных механизмов прерывания беременности в I триме стре при этом варианте НЛФ может быть обусловлен тем, что сформирова лось неполноценное плодное яйцо, которое не вырабатывает достаточное ко личество ХГЧ, чтобы стимулировать гормональную продукцию желтого тела яичников. Хорошо известно, что желтое тело подвергнется регрессии, если не будет поддержано определенным уровнем ХГЧ в связи с беременностью.

Подготовка к беременности у женщин с гормонально обусловлен ной НЛФ будет более полноценной при стимуляции фолликулогенеза, чем при постовуляторном назначении прогестерона. Причем стимуляция овуляции кломифеном в этих ситуациях малоэффективна – больший кли нический эффект можно получить от применения аналогов ФСГ.

В процессе беременности целесообразно использование прогестероно вых препаратов с ранних сроков беременности. Показана также профилак тика плацентарной недостаточности с I триместра беременности.

В ряде случаев неполноценная лютеиновая фаза обусловлена пораже нием или особенностями рецепторного аппарата эндометрия. Полагают 40 Неполноценная лютеиновая фаза и ее роль в привычном невынашивании беременности… также, что нарушения в рецепторном звене эндометрия могут быть обу словлены нарушенной экспрессией генов рецепторов прогестерона.

Клинически при этом выявляется НЛФ, по данным УЗИ – выраженная гипоплазия эндометрия (толщина его после овуляции составляет 6–8 мм), нет линейности и резко снижен кровоток в эндометрии. Эти изменения ча сто наблюдаются у женщин с генитальным инфантилизмом, с гипоплазией матки, при пороках развития матки, нередко после абортов и выкидышей.

При этом уровень гормонов по фазам цикла может быть в пределах норма тивных колебаний.

При таком варианте НЛФ гормональная терапия неэффективна. Необ ходима терапия, направленная на стимуляцию рецепторов эндометрия.

Вне беременности можно провести несколько курсов иглорефлексоте рапии (ИРТ) с подбором точек акупунктуры, направленных на улучшение кровотока в матке. Можно готовить женщину к беременности разными ме тодами физиотерапии: с помощью электрофореза меди – 15 сеансов в ци кле. Неплохие результаты получены при использовании электромагнитно го поля мощностью 0,1 мВт/см2 и частотой 57 ГГц при экспозиции 30 мин в течение 10 дней первой фазы менструального цикла.

С первых недель беременности у больных с этим вариантом НЛФ от мечается отставание размеров матки от срока гестации;

по данным гор монального исследования отмечается низкий и медленный подъем ХГЧ и трофобластического специфического 1-гликопротеина. По данным УЗИ более длительное время, чем в норме, визуализируются кольцевидный хо рион, гипоплазия хориона, раннее исчезновение желточного мешка.

Для нормального развития беременности целесообразно введение под держивающих доз ХГЧ в дозе 1000 ЕД 2 раза в неделю под контролем уровня ХГЧ. В настоящее время получены данные, что ХГЧ не только влияет на яич ники, стимулируя продукцию стероидов, но и обладает прямым действием на эндометрий, повышая его рецептивность и способствуя децидуализации.

Необходима профилактика плацентарной недостаточности с I триместра бе ременности. Целесообразно назначение актовегина по 200 мг 3 раза в день две недели с перерывом в две недели;

курантил N по 25 мг 3 раза в день для улуч шения гемодинамики. На фоне улучшения гемодинамики рекомендуется на значение дюфастона по 10 мг 2–3 раза с иммуномодулирующей целью.

Одной из причин формирования НЛФ является хронический эндоме трит, который верифицирован у 70% женщин с привычным невынаши ванием беременности. При этом в эндометрии определяется повышенный уровень цитотоксических клеток, повышение общего числа Т-лимфоцитов и медиаторный дисбаланс: повышение уровней провоспалительных цито кинов ФНО-, ТФР- (трансформирующий фактор роста), экспрессия мар керов пролиферации клеток Ki-67, усиление явлений апоптоза.

При хроническом эндометрите значительно изменяется экспрессия сте роидных рецепторов. Соотношение рецепторов эстрогенов и прогестерона (ЭР/ПР) в эпителии эндометрия при хроническом эндометрите составля ет 0,97 при 1,42 в контроле, в клетках стромы – 0,41 по сравнению с 0, Неполноценная лютеиновая фаза и ее роль в привычном невынашивании беременности… в контроле. Эти данные свидетельствуют о дисфункциональных наруше ниях рецепции тканей при хроническом эндометрите. При развитии хро нического эндометрита нарушается архитектоника и ангиоархитектоника эндометрия, развиваются инфильтративные и склеротические процессы.

Для подготовки к беременности необходимо прежде всего проведение противовоспалительного лечения с индивидуальным подбором антибакте риальной, антивирусной и иммуномодулирующей терапии.

На втором этапе лечения может быть использован комплекс методов физиотерапии: электротерапия, магнитотерапия, интерференц-терапия с последующим назначением циклической гормональной терапии или ис пользование дюфастона во II фазу цикла с целью уменьшения уровня цито токсических клеток и цитокинов. Именно такой вариант подготовки к бе ременности больных с хроническим эндометритом был наиболее успешен:

антибактериальная терапия физиотерапия гормональная терапия на период последействия физиотерапии.

С момента наступления беременности целесообразно назначение дю фастона по 10 мг 2 раза в день до 16 нед. беременности, профилактика пла центарной недостаточности с I триместра, контроль возможных инфекци онных осложнений.

В клинической практике довольно сложно оценить степень выражен ности и причины формирования НЛФ, но в этом могут помочь совре менные методы функциональной диагностики: УЗИ трансвагинальным датчиком – для оценки толщины, линейности эндометрия, допплероме трия – для оценки кровотока в матке и в эндометрии на уровне базальных и спиральных артерий.

При нормальном состоянии эндометрия, при исследовании в период «окна имплантации», толщина эндометрия составляет 10–14 мм, имеет ся слоистость и уровень кровотока в пределах нормативных параметров (см. рис. 5, цв. вкл.).

При НЛФ выявлено в основном 3 варианта патологии эндометрия и ха рактера кровотока в сосудах матки.

При первом варианте, который встречается у 46% женщин с привыч ным невынашиванием в I триместре беременности, отмечается нормальная толщина эндометрия, но значительно нарушен кровоток: повышен индекс резистентности (RI) в сосудистом русле, уменьшено число функционирую щих сосудов миометрия, наблюдается дефицит кровоснабжения в субэндо метриальной зоне (см. рис. 6, цв. вкл.).

При данном варианте нарушений гормональная терапия эффекта не дает, необходимо восстанавливать гемодинамические показатели. Этот вариант патологии эндометрия чаще всего обусловлен тромбофилически ми нарушениями, общими или на местном уровне. Показано назначение вазоактивных препаратов, снижение уровня тромбофилий: аспирин, куран тил, пиявит и др. с учетом выявленных тромбофилических нарушений.

При втором варианте у 29% женщин выявлена гипоплазия эндометрия, но нормальные показатели гемодинамики (см. рис. 7, цв. вкл.).

42 Неполноценная лютеиновая фаза и ее роль в привычном невынашивании беременности… Этот вариант нарушений отмечен у женщин с гормонально обуслов ленной НЛФ, при чередовании НЛФ с ановуляцией. При этом вариан те нарушений необходимо уточнить источник гормональных нарушений по уровню продукции гормонов. Это может быть при гиперандрогении, при гиперпролактинемии, при высоком уровне ЛГ и низком уровне ФСГ, при гипотиреозе. Подготовка к беременности будет эффективна при опре делении причины эндокринных нарушений и проведении адекватной тера пии: циклическая гормональная терапия, стимуляция овуляции с включе нием дексаметазона, парлодела или метформина.

Третий вариант патологии эндометрия определен у 25% женщин с при вычной потерей беременности в I триместре, он характеризуется выражен ной гипоплазией эндометрия в период «окна имплантации» и сниженными показателями гемодинамики в сосудах матки (см. рис. 8, цв. вкл.).

Этот наиболее тяжелый вариант патологии эндометрия чаще всего встречается при сочетанной патологии и хроническом эндометрите с на рушением гемодинамики, рецептивности эндометрия с эндокринопатиями.

Этот вариант требует более длительной подготовки к беременности и при менения сочетанной терапии.

В настоящее время во многих исследованиях подчеркивается, что под ход к терапии при НЛФ различного генеза эмпиричен.

Принимая во внимание патогенез формирования НЛФ у женщин с при вычной потерей беременности, наличие у большинства из них хроническо го эндометрита, особенностей гемодинамики, необходимо начинать подго товку к беременности с лечения хронического эндометрита, восстановле ния гемодинамики и рецептивности эндометрия.

ПРОТОКОЛ 2. ПОДГОТОВКА И ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С НЕПОЛНОЦЕННОЙ ЛЮТЕИНОВОЙ ФАЗОЙ ЦИКЛА Неполноценная лютеиновая фаза – клинический диагноз неадекватной секреторной трансформации эндометрия, обычно связанной со снижением функции желтого тела яичников.

Причин развития НЛФ может быть несколько, и они не всегда связаны с уровнем гормонов, продуцируемых яичником, а чаще с неадекватной ре акцией органов-мишеней на уровень продуцируемых гормонов.

Тем не менее, даже если механизм формирования НЛФ не связан с уровнем прогестерона, механизм прерывания беременности связан с теми изменениями, которые происходят в эндометрии в результате нарушения процессов секреторной трансформации, обусловленной недостаточностью продукции или неадекватностью реакции органа-мишени на прогестерон.

В эндометрии наблюдается недоразвитие желез, стромы, сосудов, недоста точное накопление гликогена, белков, факторов роста, избыточное количе ство провоспалительных цитокинов, что ведет к неадекватному развитию плодного яйца, и в результате происходит выкидыш.

Подготовка к беременности 1. Неполноценная лютеиновая фаза, обусловленная гипосекрецией ФСГ при выборе доминантного фолликула за счет эндокринной патологии Подготовка к беременности у женщин с гормонально обусловленной НЛФ будет более полноценной при стимуляции фолликулогенеза, чем при пост овуляторном назначении гестагенов.

В качестве подготовки к беременности пациенток, страдающих при вычным невынашиванием, обусловленным НЛФ, используют цикличе скую комбинированную гормональную терапию эстрогенами и гестагена ми (2–3 цикла), и если беременность не наступает, проводят стимуляцию овуляции кломифеном.

44 Протокол 2. Подготовка и ведение беременности у женщин с неполноценной лютеиновой фазой… Таблица Сравнительная характеристика гестагенных препаратов Микронизированный прогестерон Дидрогестерон Метаболиты 5-прегнан-3:20-дион Метаболит гидрокси 5-прегнан-3:20-дион дидрогестерона 3-гидрокси-5-прегнан-20-он 3-гидрокси-5-прегнан-20-он 3-гидрокси-5-прегнан-20-он 5-прегнан-3: 20-диол (Dorfman, 1948 – Atherden, 1958) В настоящее время известно более 15 метаболитов прогестерона Метаболиты прогестерона не гестаген ного действия:

Аллопрегненолон 11-дезоксикортикостерон Показания НЛФ, угроза прерывания беременности НЛФ, угроза прерывания беременности Способ приме- Вагинальный Пероральный нения Доза 100 мг 10 мг Побочные дей- Аллергия, сонливость, головокружение Редкие, выражаются в виде ствия головной боли и аллерги ческих реакций, слабости и недомогания Противопоказания Кровотечение, вагиниты, вагиноз, ги- Гиперчувствитель к применению перчувствительность, склонность ность к дидрогестерону к тромбозам и тромбоэмболии. С осто- или другим компонентам рожностью при сердечно-сосудистых препарата.

заболеваниях, гипертензии, сахарном диабете, порфирии, хронической по чечой недостаточности, эпилепсии, депрессии, беременности в III триме стре, в период лактации.

• Эстрадиол внутрь 2 мг 1 раз в сутки с 1-го по 15-й день менструаль ного цикла • Дидрогестерон (дюфастон) внутрь 10 мг 2 раза в сутки с 16-го по 26-й день цикла или • Прогестерон микронизированный (утрожестан) вагинально 100 мг 2–3 раза в сутки с 16-го по 26-й день цикла.

Дидрогестерон и микронизированный прогестерон получены из одно го растительного сырья, но за счет дополнительной обработки микрони зированного прогестерона биодоступность дидрогестерона увеличена в 10 раз, и доза дидрогестерона 10 мг эквивалентна 100 мг микронизиро ванного прогестерона. Оба препарата не обладают андрогенным и ана болическим действием. Дидрогестерон имеет один метаболит – гидрок сидидрогестерон, также обладающий гестагенным эффектом, не влияет на липидный и углеводный обмен и на гемостаз и не вызывает тромбофи Подготовка к беременности Таблица Связывающая способность гестагенов по отношению к стероидным рецепторам (Wolf A., 2002) Рецепторы Микронизированный прогестерон Дидрогестерон PR – прогестерона 50 AR – андрогенов 0 ER – эстрогенов 0 GR – глюкокортикоидов 10 MR – минералокортикоидов 100 лических осложнений. Микронизированный прогестерон имеет несколь ко метаболитов, и не только гестагенного действия, имеет повышенное сродство к рецепторам минералокортикоидов и глюкокортикоидов, поэто му системные эффекты более выражены, особенно при пероральном при менении. Микронизированный прогестерон обладает седативным и снот ворным действием, нередко вызывает агрессию и раздражительность. Пре паратом выбора при привычном невынашивании является дидрогестерон (дюфастон) с более выраженным гестагенным и иммуномодулирующим действием (табл. 2, 3).

При недостаточности эстрогенов может быть предложен вариант те рапии:

Фемостон 2/10 с 1-го дня цикла + дидрогестерон 10 мг с 16-го по 26-й день цикла 2–3 цикла подряд, затем Кломифен (клостильбегит) 50 мг 1 раз в день с 5-го по 9-й день цикла.

Стимуляцию овуляции проводить не более 3 циклов.

2. Неполноценная лютеиновая фаза, обусловленная поражением или особенностями рецепторного аппарата эндометрия При таком варианте НЛФ гормональная терапия неэффективна. Необходи ма терапия, направленная на стимуляцию рецепторов эндометрия.

Вне беременности можно провести несколько курсов иглорефлексоте рапии (ИРТ) с подбором точек акупунктуры, направленных на улучшение кровотока в матке. Можно проводить подготовку к беременности разными методами физиотерапии: электрофорез меди – 15 сеансов в цикле;

элек тромагнитное поле мощностью 0,1 мВт/см2 и частотой 57 ГГц при экспо зиции 30 мин.

Целесообразно использование метаболической терапии.

3. Неполноценная лютеиновая фаза, обусловленная хроническим эндометритом Для подготовки к беременности необходимо прежде всего проведение про тивовоспалительного лечения с индивидуальным подбором антибактери альной, противовирусной, иммуномодулирующей терапии.

46 Протокол 2. Подготовка и ведение беременности у женщин с неполноценной лютеиновой фазой… Вторым этапом лечения может быть комплекс физиотерапии: электро терапия, магнитотерапия, интерференц-терапия с последующим назначе нием циклической гормональной терапии или использованием дюфасто на во II фазу цикла с целью уменьшения уровня цитотоксических клеток и цитокинов. Именно такой вариант подготовки к беременности больных с хроническим эндометритом был наиболее успешен: антибактериальная терапия физиотерапия гормональная терапия на период последей ствия физиотерапии.

В настоящее время во многих исследованиях подчеркивается, что под ход к терапии при НЛФ различного генеза эмпиричен.

Принимая во внимание патогенез формирования НЛФ у женщин с при вычной потерей беременности, наличие у большинства из них хроническо го эндометрита и особенностей гемодинамики, необходимо начинать под готовку к беременности с лечения хронического эндометрита, восстанов ления гемодинамики и рецептивности эндометрия.

При нормальной толщине эндометрия (10–14 мм) в период «окна им плантации» и при нарушении гемодинамики назначается метаболическая терапия, актовегин 2 табл. 3 раза в день с 7–8-го дня цикла 2 нед. и с 16-го по 26-й день цикла дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день.

При тонком эндометрии (менее 9 мм) назначается циклическая гормо нальная терапия, могут быть использованы несколько вариантов: фемо стон 2:10 с 1-го дня цикла, и с 16-го дня добавляется еще 1 табл. (10 мг) дидрогестерона. Можно использовать любой эстрадиол (прогинова, эстра фем, дивигель) и во II фазу дидрогестерон.

Циклическая гормональная терапия или только дидрогестерон во II фазу цикла проводится 2-3 цикла подряд. В последнем цикле оценивает ся состояние эндометрия (УЗИ и допплерометрия гемодинамики матки).

В результате проводимого лечения частота выявления соответствия эхоструктурности эндометрия в секреторную фазу цикла приближалась к значениям контрольных показателей, а нередко – при сочетании вазоак тивных, метаболических и гормональных препаратов – показатели гемоди намики были выше нормативных параметров за счет суммарного эффекта лекарственных средств.

При нормализации показателей гемодинамики и толщины эндометрия разрешается беременность.

Возможные осложнения и способы их устранения При подготовке к беременности следует учитывать возможные осложне ния в результате приема лекарственных средств.

Так, использование противотромботических средств противопоказа но при геморрагическом синдроме. Не следует применять курантил у жен щин с тахикардией и артериальной гипотонией ввиду прогрессирования указанных состояний. При наличии язвенной болезни желудка и двенад цатиперстной кишки, бронхоспастическом синдроме следует ограничи вать использование аспирина. При возникновении аллергических реакций Ведение беременности при НЛФ на используемые препараты следует проводить десенсибилизирующую те рапию. Применение фемостона противопоказано при опухолевых образо ваниях молочных желез, матки, яичников.

Таким образом, адекватно проведенная подготовка к беременности приводит к нормализации толщины эндометрия и гемодинамики матки, что способствует более полноценному течению беременности.

Ведение беременности при НЛФ Несмотря на подготовку к беременности, у женщин с НЛФ в предшествую щих циклах беременность протекает с угрозой прерывания, особенно в I три местре, с формированием первичной плацентарной недостаточности.

С первых недель беременности у больных с НЛФ отмечается:

• отставание размеров матки от срока гестации;

• по данным гормонального исследования, отмечается низкий и медленный подъем ХГЧ и трофобластического специфического 1-гликопротеина, эстрадиола и прогестерона;

• по данным УЗИ, более длительное время, чем в норме, визуализиру ется кольцевидный хорион, отмечается гипоплазия хориона, раннее исчезновение желточного мешка.

1. Физический и сексуальный покой 2. Седативная и спазмолитическая терапия Валерианы корневища с корнями, настойка, внутрь 1,5 мл (30 капель) 3 раза в сутки, длительность терапии определяют индивидуально;

или Пу стырника трава, настойка, внутрь 1,5 мл (30 капель) 3 раза в сутки, дли тельность терапии определяют индивидуально.

Магния лактат/пиридоксин (Магне В6) (содержит 48 мг магния + 5 мг пиридоксина) назначается внутрь по 2 табл. 2 раза в сутки или по 1 табл.

утром, 1 табл. днем и 2 табл. на ночь, длительно или Оротовая кислота, магниевая соль 500 мг (содержит 32,8 мг магния) внутрь по 2 табл. 2 раза в сутки, длительно.

При отсутствии побочных эффектов препараты магния для приема внутрь могут применяться длительно, до ликвидации угрозы прерывания и в процессе всей беременности, для восполнения дефицита магния, кото рый нередко сопровождает беременность.

Препараты магния следует с осторожностью использовать при артери альной гипотонии. Побочным действием пероральных препаратов магния является вздутие живота. В случае развития данного осложнения дозу ле карственного средства следует уменьшить до нормализации функции ки шечника.

48 Протокол 2. Подготовка и ведение беременности у женщин с неполноценной лютеиновой фазой… Помимо препаратов магния в I триместре беременности рекомендует ся использовать спазмолитические средства:

Дротаверин внутрь 40–80 мг 2–3 раза в сутки, 2–20 сут.

При выраженной боли назначают:

Дротаверин в/м 40–80 мг 2–3 раза в сутки, 2–20 сут.

Длительность применения спазмолитиков определяется клиническими проявлениями угрозы прерывания (боли в низу живота и/или пояснице):

от 2–3 дней до 2–3 нед. Противопоказанием к назначению является лишь индивидуальная непереносимость.

3. Гормональная терапия Дидрогестерон (дюфастон) применяют в I триместре до 16 нед. беременно сти, т.е. до окончания формирования плаценты. На фоне лечения гестаге нами улучшается рост и развитие миометрия, его васкуляризация. Гестаге ны нейтрализуют действие окситоцина, снижают синтез простагландинов (Pg), блокируют клеточный иммунный ответ путем синтеза прогестерон индуцированного блокирующего фактора, а также протеинов, вызываю щих апоптоз естественных киллеров.

Дидрогестерон (дюфастон) внутрь по 10 мг 2 раза в сутки до 16– 20 нед. беременности.

Для нормального течения беременности при низком уровне ХГЧ, ги поплазии хориона целесообразно вводить поддерживающие дозы экзоген ного хорионического гонадотропина, так как он не только влияет на яич ники, стимулируя продукцию половых гормонов, но и обладает прямым действием на эндометрий, повышая его рецептивность и способствуя де цидуализации.

Хорионический гонадотропин в/м 700–1000 ME 2–3 раза в неделю до 12 нед. беременности.

Необходима профилактика плацентарной недостаточности с I триме стра беременности.

Депротеинизированный гемодериват из крови молочных телят (акто вегин) 200 мг 3 раза в день перорально две недели с перерывом в две не дели или Депротеинизированный гемодериват из крови молочных телят (актовегин) в/в капельно 5 мл (200 мг) в 200 мл 0,9% раствора натрия хло рида 1 раз в сутки;

на курс – 5–10 капельниц.

Для улучшения гемодинамики целесообразно назначение курантила N по 25 мг 3 раза в день, особенно при гиперфункции тромбоцитов по дан ным гемостазиограммы.

ПРОТОКОЛ 3. ПОДГОТОВКА И ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ ПРИ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ К ПРОГЕСТЕРОНУ Аутоантитела к прогестерону играют негативную роль в генезе при вычного невынашивания беременности. Научные исследования о роли антител к стероидам проводились с начала 30-х годов ХХ века, когда была сформулирована концепция аллергии на гормоны яичников. В даль нейшем разрабатывались контрацептивные средства на основе монокло нальных антипрогестероновых антител. Несмотря на многолетние иссле дования в этой области, вакцина на основе прогестерона не была созда на. Более того, появились публикации о роли аутоантител к прогестерону в генезе предменструального синдрома, дисменореи, аутоиммунного дер матита, привычного невынашивания беременности. При высоком уровне антител к прогестерону нарушаются механизмы, обеспечивающие про цессы имплантации, формирования трофобласта, развития беременно сти. На основании трансдермальных тестов, проведенных во II фазу мен струального цикла женщинам с самопроизвольными репродуктивными потерями в анамнезе, выявлена сенсибилизация к прогестерону в 69% случаев. Проведенный скрининг пациенток с привычным невынашива нием беременности выявил сенсибилизацию к прогестерону у 42% жен щин.

Причинами аутосенсибилизации являются предшествующие репро дуктивные потери, а также прием прогестерона в анамнезе в 76,9% на блюдений.

У женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону выявлен более вы сокий процент дисменореи и гипоплазии эндометрия (61,5 и 55,8% соот ветственно) по сравнению с аналогичными показателями в группе женщин без сенсибилизации – 35,1 (р0,05) и 8% (р0,001) соответственно.

Установлено, что при наличии аутосенсибилизации к прогестерону отмечается повышение содержания в периферической крови лимфоцитов с фенотипами CD19+ и CD5+, что свидетельствует об активации антите лообразования.

50 Протокол 3. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием… Доказательством системной аутоиммунной активности является вы явление у пациенток с антителами к прогестерону аутосенсибилизации к ХГЧ в 53,8% случаев, антифосфолипидным антителам (АФА) – в 55,8%, антителам к аннексину – у 9,5% и антителам к 2-гликопротеину I – у 15,4% женщин.

Подготовка к беременности Система проводимых реабилитационных мероприятий на этапе подготов ки к беременности включает:

• нормализацию параметров иммунного и интерферонового статусов с применением индукторов интерферона, подобранных с учетом чувствительности к ним клеток;

• подготовку эндометрия с использованием циклической гормональной терапии (эстрадиол 2 мг с 1-го по 15-й день цикла и дидрогестерон во II фазу менструального цикла в дозировке 20 мг/сут.) или толь ко дидрогестерон с 16-го дня цикла в течение двух менструальных циклов. При необходимости проводится стимуляция овуляции кло стильбегитом;

• в качестве иммуномодулирующей терапии назначается иммуногло булин в цикле зачатия на 8–10-й день цикла (интраглобин, октагам – курсовая доза 5,0–10,0 г), при высоком уровне NK-клеток в перифе рической крови;

• глюкокортикоидную терапию метилпреднизолоном (метипред) по 4 мг/сут., начиная со II фазы предполагаемого фертильного цик ла;

• иммуноцитотерапию лимфоцитами мужа или донора на 5–7-й день менструального цикла в цикле зачатия при выраженной гипоплазии эндометрия (при отсутствии противопоказаний).

После проведения перечисленных мероприятий в случае нормализа ции параметров контрольных исследований иммунного, интерферонового статуса и состояния эндометрия беременность разрешается.

Ведение беременности Анализ особенностей течения беременности у женщин с привычным не вынашиванием и сенсибилизацией к прогестерону выявил, что наиболее частым осложнением беременности была гипоплазия хориона с последую щим развитием плацентарной недостаточности.

Гипоплазия хориона выявлена у 33% женщин, что определило в даль нейшем развитие плацентарной недостаточности у 19,2% беременных.

На основании данных УЗИ о состоянии хориона создается впечатле ние, что механизм прерывания беременности при сенсибилизации к про Ведение беременности гестерону связан с формированием неполноценной первой волны инвазии трофобласта, что клинически проявляется гипоплазией хориона в сроках 5–6 недель беременности.

На основании анализа особенностей течения беременности у пациен ток с сенсибилизацией к прогестерону, были сформулированы принципы ведения беременности, сочетающие эффективность лечения и безопас ность его для пациентки.

1. Дидрогестерон (дюфастон) 20–30 мг/сут., начиная с цикла зачатия до 16 нед. беременности. Применение препаратов натурального про гестерона нецелесообразно в связи с возможностью усиления сенси билизации к прогестерону.

2. Во время беременности необходимо продолжить использование глю кокортикоидных препаратов – метилпреднизолон (метипред) в дозе 4–8 мг/сут. в течение всей беременности.

3. Иммуноглобулин, интраглобин, октагам: курсовая доза 5,0–10,0 г;

про водится 3 курса и более в течение беременности (в 7–8 нед., в 24 нед.

и перед родоразрешением).

4. Иммунотерапию лимфоцитами мужа или донора (ЛИТ) пациенткам при выраженной гипоплазии хориона (при отсутствии противопока заний).

5. Профилактика и/или комплексная терапия плацентарной недостаточ ности и гипотрофии плода препаратами актовегин 200 мг – 5,0 мл вну тривенно капельно № 5–10, инстенон 2,0 мл внутривенно капельно № 5–10, пирацетам 20% – 5,0 мл внутривенно капельно № 5–10, инфе зол 500,0 мл в/в капельно № 5–10.

6. При клинических проявлениях угрозы преждевременных родов с уче том срока беременности и противопоказаний назначали один из видов токолитической терапии (-адреномиметики, нифедипин, индомета цин и магнезиальная терапия).

Выбор терапии был обусловлен тем, что дидрогестерон обладал бо лее высоким сродством к рецепторам прогестерона, чем натуральный прогестерон, имеет формулу ретропрогестерона и не может распозна ваться антипрогестероновыми антителами. Глюкокортикоидные препара ты в дозе 5–10 мг не оказывают побочных действий на мать, но являются высоко эффективными при аутоиммунных нарушениях за счет снижения антителообразования, угнетения системы комплемента, образования фик сированных и циркулирующих иммунных комплексов, снижения уровня цитотоксических NK-клеток. Указанные дозы преднизолона не оказывают неблагоприятного действия на плод, это связано с рядом факторов:

• повышенной способностью материнской плазмы связывать глюко кортикоидные препараты, что ограничивает их перенос через пла центу;

• высокой ферментативной активностью плацентарного барьера за счет ферментов 11-дегидрогеназ, переводящих глюкокортикоиды в неактивные метаболиты;

52 Протокол 3. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием… • неспособностью печени плода реактивировать препарат до конца II триместра.

Применение иммуноглобулина позволяет снизить уровень антитело образования за счет:

• наличия в иммуноглобулине идиотипических антител, которые бло кируют аутоиммунные антитела;

• подавления продукции аутоантител в результате супрессии В-лимфо цитов;

• усиления активности Т-регуляторных клеток;

• супрессии цитотоксических NK-клеток и повышения иммунорези стентности организма.

Побочные эффекты при применении иммуноглобулина были очень редки и выражались в виде тошноты, головной боли, гипотензии, легкого познабливания.

Под влиянием проводимой терапии у пациенток с сенсибилизацией к прогестерону в сроке 8–9 нед. беременности отмечено выраженное сни жение активности аутоантител.

В связи с проведенным исследованием особенностей течения и веде ния беременности у женщин с привычным невынашиванием и с сенсиби лизацией к прогестерону могут быть предложены следующие практиче ские рекомендации:

1. В алгоритм обследования женщин с привычными потерями беремен ности, отягощенными аллергологическим анамнезом, следует вклю чить обследование на наличие антител к прогестерону.

2. При выявлении антител к прогестерону предгестационная подготовка включает в себя коррекцию иммунного статуса и подготовку эндоме трия препаратами иммуноглобулина, дидрогестерона, а также назна чение метилпреднизолона, начиная со II фазы предполагаемого фер тильного цикла. Применение препаратов натурального прогестерона нецелесообразно в связи с возможностью усиления сенсибилизации к прогестерону.

3. Во время беременности необходимо продолжить проводимую глю кокортикоидную терапию метилпреднизолоном (4–8 мг/сут.), прово дить курсы внутривенного введения иммуноглобулина (курсовая доза 5–10 г, минимум 3 курса в течение беременности), в I триместре бере менности прогестероновую поддержку осуществлять препаратом ди дрогестерона дюфастоном (20–30 мг/сут.) до 16 нед. беременности.

4. У беременных женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону необ ходимо проводить профилактику плацентарной недостаточности, на чиная с I триместра беременности.

ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ В КЛИНИКЕ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ (МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ) Роль андрогенов в функции репродуктивной системы женщины Нарушения репродуктивной функции женщины наиболее часто наблюда ются при гиперандрогении – патологическом состоянии, обусловленном изменением секреции андрогенов, нарушением их метаболизма и связыва ния на периферии. Андрогены, являясь непосредственными предшествен никами женских половых гормонов, необходимы в развитии репродуктив ной функции и в поддержании гормонального гомеостаза.

Большую роль играют андрогены в развитии фолликула:

• на гранулезных клетках есть рецепторы андрогенов – субстрат для ФСГ-вызванной ароматизации андрогенов в эстрогены;

• в низких концентрациях андрогены усиливают процессы аромати зации;

• высокий уровень андрогенов:

– нарушает путь ароматизации в эстрогены;

– метаболизм андрогенов идет через 5-редуктазу, образуется андро ген, который не способен перейти в эстроген;

– ингибирует секрецию ФСГ;

– ингибирует образование рецепторов ЛГ;

– останавливает развитие фолликула, в результате чего наблюдается его атрезия.

Нарушение биосинтеза и метаболизма андрогенов оказывает длитель ное, стойкое влияние на различные звенья репродуктивной системы жен ского организма. Гиперандрогению нередко называют «болезнью века»

и связывают это с научно-техническим прогрессом, повышением психи ческой и физической активности, урбанизацией, влиянием стрессовых си туаций. Вероятно, это обусловлено еще и прогрессом в лечении бесплодия и невынашивания беременности у больных с гиперандрогенией различно го генеза, с рождением потомства, имеющего те же проблемы, что и у ро дителей.

Гиперандрогения в клинике привычного невынашивания беременности… 54 Гиперандрогения в клинике привычного невынашивания беременности… Таблица Определение степени оволосения в каждой из 11 областей тела по шкале Ферримана–Голлвея Область тела Баллы Степень оволосения 1. Верхняя губа 1 Единичные волоски по наружному краю.

2 Маленькие усики по наружному краю.

3 Усы, занимающие половину наружной области.

4 Усы, распространяющиеся по средней линии.

2. Подбородок 1 Единичные рассеянные волосы.

2 Рассеянные волосы, но рост их более обильный.

3 Сплошное оволосение незначительное.

4 Сплошное оволосение обильное.

3. Грудь 1 Волосы вокруг соска.

2 Волосы вокруг соска и по средней линии груди.

3 Дугообразное оволосение 3/4 груди.

4 Сплошное оволосение.

4. Верхняя поло- 1 Отдельные рассеянные волосы.

вина спины 2 Волосы в значительном количестве, но они по-прежнему рас сеянные.

3 Сплошное оволосение незначительное.

4 Сплошное оволосение обильное.

5. Нижняя поло- 1 Сакральный пучок.

вина спины 2 Сакральный пучок и некоторое оволосение на латеральной поверхности.

3 Оволосение 3/4 нижней половины спины.

4 Сплошное оволосение.

6. Верхняя поло- 1 Отдельные волоски по белой линии.

вина живота 2 Оволосение более обильное, но по-прежнему только по белой линии.

3 Оволосение 1/2 верхней половины живота.

4 Сплошное оволосение верхней части живота.

7. Нижняя поло- 1 Отдельные волоски по белой линии.

вина живота 2 Полоски волос по белой линии.

3 Широкая полоска волос по белой линии.

4 Рост волос в виде треугольника.

8. Плечо 1 Рассеянные волосы, покрывающие не более 1/4 поверхности плеча.

2 Более обильное оволосение, но не полное.

3 Сплошное оволосение незначительное.

4 Сплошное оволосение обильное.

9. Предплечье 1и2 Незначительное сплошное оволосение тыльной поверхности.

3и4 Обильное сплошное оволосение тыльной поверхности.

10. Бедро 1и2 Незначительное сплошное оволосение тыльной поверхности.

3и4 Обильное сплошное оволосение тыльной поверхности.

11. Голень 1и2 Незначительное сплошное оволосение тыльной поверхности.

3и4 Обильное сплошное оволосение тыльной поверхности.

Общее количе ство баллов Гиперандрогения в клинике привычного невынашивания беременности… Влияние избытка андрогенов на женский организм заключается в их вирилизирующем и анаболическом действии и сопровождается на рушением фолликулогенеза и овуляции. Одним из клинических маркеров избытка андрогенов является гирсутизм. Наиболее информативным мето дом оценки выраженности гирсутизма является шкала Ферримана–Голлвея (1961), которая представлена в таблице 4.

Наряду с гирсутизмом чувствительными показателями гиперандроге нии являются массо-ростовые показатели, особенности морфограммы.

Дифференциальная диагностика источника андрогенов Особую ценность в определении гиперандрогении имеют лабораторные исследования уровней гормонов в плазме крови и/или их экскреции с мо чой. Выяснение источника гиперпродукции андрогенов чрезвычайно важ но, так как при подготовке к беременности и при ведении беременности тактика зависит от источника гиперпродукции андрогенов. Разнообразие и однотипность клинических проявлений при разных источниках избытка андрогенов создает определенные трудности в диагностике.

В связи с этим нашли широкое применение функциональные про бы, основанные на стимуляции или подавлении функции надпочечников или яичников. Это важно, так как в акушерской практике мы часто встре чаемся со стертыми проявлениями заболеваний. Для выявления гиперан дрогении определяют уровень кортизола в крови, уровень ДЭАС, 17-окси прогестерона (17-ОП), тестостерона (Т), пролактина (ПРЛ) и уровень гло булинов, связывающих половые стероиды (ГСПС).

Наиболее высокий уровень кортизола определяется в ранние утренние часы, что следует учитывать при назначении терапии глюкокортикоидами.

Если их назначают для восполнения нехватки кортизола при врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН), то дексаметазон необходимо на значать в вечернее время, чтобы пик действия препарата совпал с пиком секреции кортизола. Если же глюкокортикоиды назначаются с другой це лью, то их лучше назначать в утренние часы, и действие глюкокортикои дов будет осуществляться с меньшим побочным действием на мать и плод, не подавляя функцию надпочечников.

Для выявления надпочечниковой гиперандрогении определяется уро вень ДЭАС и 17-ОП.

Для выявления яичниковой гиперандрогении проводится исследование тестостерона общего, свободного и 17-КС (17-кетостероидов) в моче.

Для дифференциальной диагностики надпочечниковой и яичниковой гиперандрогении при стертых проявлениях этих заболеваний проводится проба с дексаметазоном.

Проба основана на том, что введение дексаметазона, тормозящего се крецию АКТГ, приводит к быстрому и значительному снижению выделе ния с мочой 17-КС или 17-ОП и ДЭАС в плазме крови при гиперандро гении надпочечникового генеза. Принимая во внимание, что содержание прогестерона может меняться в зависимости от фазы цикла, пробу с дек 56 Гиперандрогения в клинике привычного невынашивания беременности… Таблица Дифференциальная диагностика различных форм гиперандрогении Формы гиперандрогении Диагностический признак надпочечниковая яичниковая смешанная Клиника 1. Менструальная функ ция:

Регулярный ритм мен- У большинства Отсутствует У 1/ струаций Олигоменорея, вторич- Редко У всех У 1/ ная аменорея Предменструальный У 1/3 У 1/2 У большинства синдром, альгоменорея 2. Генеративная функ ция:

Вторичное бесплодие Редко У большинства У 1/ 3. Гирсутное число 9,4±0,6 15,2±0,6 18,3±1,0 ( у 1/2) 7,8±0,7 ( у 1/2) 4. Индекс массы тела 23,6±0,4 26,3±0,8 26,5±0,7 ( у 1/2) 22,9±0,4 ( у 1/2) 5. Тесты функциональ- НЛФ (у большинства) Ановуляция Ановуляция ной диагностики ( у 1/2) 6. Изменения на ЭЭГ, У 1/3 У 1/2 У большинства краниограммах 7. УЗИ (мелкокистозные У 1/4 У всех У 1/ изменения в яични ках) Гормональный статус 1. Экскреция 17-КС Повышение*** Повышение*** Повышение*** 2. Экскреция ДЭА Повышение** Повышение** Повышение*** 3. Концентрация Т Не повышена Повышение*** Повышение** 4. Концентрация 17-ОП Повышение** Не повышена Повышение* у 1/ 5. Концентрация ЛГ Норма Повышение*** Повышение*** 6. Концентрация ФСГ Норма Повышение* Снижение* у 1/ 7. Концентрация ПРЛ Норма Норма Повышение*** у 1/ 8. Проба с дексаметазо- Значительное снижение Показатели прак- Снижаются незна ном (ДКМ) уровней: тически не сни- чительно у 1/ на 92% ДЭА*** жаются на 80,9% 17-КС*** на 90% кортизола*** на 75,8% 17-ОП** Гиперандрогения в клинике привычного невынашивания беременности… Окончание табл. Формы гиперандрогении Диагностический признак надпочечниковая яичниковая смешанная 9. Проба с ДКМ+ХГЧ Не проводится Не проводится Увеличение* (на 46%) уров ней Т, 17-ОП, по сле ХГЧ на фоне подавления дек саметазоном 10. Проба с АКТГ Неадекватное увеличе- Не проводится Не проводится ние** на 236–392% кортизола, ДЭА, 17-ОП.

Примечание: p – статистически достоверное различие:

* р0,05 (слабо выражено);

** р0,01 (средней выраженности);

*** р0,001 (значительно выражено).

саметазоном следует проводить в середине I фазы, т.е. на 5–7-й день цик ла, когда выявляется преимущественно надпочечниковая гиперандрогения.

Существует несколько вариантов дексаметазоновой пробы – малая и боль шая. При малой пробе дексаметазон назначают в дозе 0,5 мг каждые 6 ча сов в течение 3 сут. За 3 сут. до пробы и на 2–3-и сутки после приема дек саметазона определяют уровень гормонов.

Большая проба проводится так же, как малая, но доза дексаметазона составляет 2 мг. При положительной дексаметазоновой пробе наблюдается снижение гормонов более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем при ВГКН.

При яичниковой гиперандрогении, при синдроме Кушинга снижения уровней гормонов практически не происходит или он снижается незначи тельно.

При стертых проявлениях гиперандрогении нередко требуется прове дение пробы с АКТГ для выявления резервных возможностей надпочеч ников. Проба проводится в I фазу цикла, вводится АКТГ пролонгирован ного действия – синактен депо 40 мг. В ответ на стимуляцию у пациенток со стертыми проявлениями ВГКН наблюдается неадекватное увеличение концентрации кортизола, ДЭАС и 17-ОП на 236–391%. У здоровых жен щин отмечено увеличение уровня андрогенов, но значительно меньше, чем у женщин со стертыми проявлениями гиперандрогении: 17-КС на 46%, ДЭА на 72%, прегнантриола на 54%.

По данным ряда исследователей, повышенный уровень ДЭАС и 17-ОП является маркером надпочечниковой гиперандрогении, а повышенный уровень Т является маркером яичниковой гиперандрогении. В результате клинико-лабораторного обследования женщин с невынашиванием бере менности с признаками гиперандрогении было выявлено, что преоблада ет смешанная форма гиперандрогении, обусловленная комбинированной 58 Гиперандрогения в клинике привычного невынашивания беременности… овариально-надпочечниковой гиперсекрецией андрогенов – 57,9% обсле дованных. У 30% обследованных источником гиперпродукции андроге нов были надпочечники – врожденная гиперплазия коры надпочечников:

стертая форма, или гиперплазия коры надпочечников позднего начала. Ги перандрогения яичникового генеза (синдром поликистозных яичников – СПКЯ) была выявлена у 12,1% обследованных женщин.

Дифференциальная диагностика различных форм гиперандрогении представлена в таблице 5.

В связи с разным клиническим подходом к подготовке и ведению бере менности эти формы гиперандрогении будут рассмотрены отдельно.

Надпочечниковая форма гиперандрогении Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН), или врожденный адреногенитальный синдром, – это группа аутосомно-рецессивных наслед ственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. Дефекты надпочечникового стероидогенеза нарушают синтез кортизола. Постоянный дефицит кортизола по принципу отрица тельной обратной связи стимулирует секрецию АКТГ, что и является при чиной гиперплазии коры надпочечников. Избыток АКТГ усиливает стеро идогенез, при этом возрастает уровень стероидов до места блока мутант ного фермента, а также и тех стероидов, путь синтеза которых минует этот блок.

Наиболее частой формой ВГКН, включающей более 90% всех заболе ваний этого ряда, является дефект 21-гидроксилазы, который проявляется в классической форме и неклассической (легкая, стертая, или позднего на чала). Классическая форма ВГКН в свою очередь состоит из 2 типов: соль теряющая и простая вирилизирующая форма заболевания, обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы (рис. 9).

Второй формой ВГКН является дефект 11-гидроксилазы.

Третья форма – дефицит 3-гидроксистероиддегидрогеназы.

Другие формы нарушений ферментной системы коры надпочечников не совместимы с беременностью.

Клинические симптомы трех разных форм ВГКН определяются уров нем недостаточности или избытка гормонов в связи с нарушением их мета болизма. При самой частой форме ВГКН, дефиците 21-гидроксилазы, бло кирован синтез кортизола и альдостерона, а путь метаболизма андрогенов не нарушен. В результате этого значительно возрастает уровень андроге нов, что ведет к появлению симптомов вирилизации – основному клиниче скому симптому дефицита 21-гидроксилазы.

21-гидроксилаза – фермент, относящийся к группе цитохрома Р450, группе оксидаз. У человека обнаружены 2 гена, кодирующие последова тельность 21-гидроксилазы – СYР21А и СYР21В. Эти гены гомологич ны, но активен транскрипционно только один ген – СYР21В. Ген СYР21А Надпочечниковая форма гиперандрогении Холестерол Прегненолон 17ОН-прегненолон Дегидроэпиандростерон 3-гидроксистероид- 3-HSD 3-HSD дегидрогеназа (3-HSD) Прогестерон 17ОН-Прогестерон Андростендион 21-гидроксилаза 21-гидроксилаза Периферическая ткань Деоксикортикостерон 11-Деоксикортизол Тестостерон 11- гидроксилаза 11- гидроксилаза Ароматаза 5-редуктаза Кортикостерон Кортизол Дегидротестостерон Эстрадиол 18-гидроксилаза 18ОН-Кортикостерон Кортизон Эстрон 18-оксидаза Aльдостерон Рис. 9 Увеличение уровня 17-ОП как результат дефицита 21-гидроксилазы.


содержит несколько мутаций, из-за которых его экспрессия невозможна.

Раньше их называли СYР21 и СYР21Р (псевдоген). Гены расположены на коротком плече 6-й хромосомы в зоне главного комплекса гистосовме стимости (HLA) между двумя генами четвертого компонента комплемента (С4А, С4В).

Обнаружена связь определенных аллелей HLA с носительством мута ции гена 21-гидроксилазы (HLA A3B14, B35, DR1, DR7).

Разнообразие мутаций, гетеро- или гомозиготность носительства му тантного гена и определяют фенотипически различные формы этого за болевания (классическая: вирильная и/или сольтеряющая;

неклассическая:

скрытая, стертая, позднего начала).

Варианты полиморфизма гена СYР21В:

• наличие слитного гена СYР21А/СYР21, кластер мутаций 6-го экзона гена СYР21 вызывают сольтеряющую форму заболевания;

• мутация гена СYР21 во втором интроне (I2splice) (сплайсинг – уда ление интронов в процессе транскрипции), мутация Q318* 8-го экзо на, мутация P453S 8-го экзона ведут к развитию сольтеряющей фор мы и к простой вирильной форме ВГКН;

• точечная мутация I172N (замена изолейцина на аспарагин в позиции 172) – потеря активности 21-гидроксилазы на 90–95% ведет к разви тию вирильной формы заболевания;

• точечные мутации V281L, P453S, P30L, D/I третьего экзона гена СYР21 приводят к потере 50% активности 21-гидроксилазы и могут 60 Гиперандрогения в клинике привычного невынашивания беременности… проявляться в виде умеренной или легкой вирилизации в постпубер тантном периоде (неклассический вариант ВКГН).

Клинические проявления, обусловленные ВГКН, зависят от степени нарушения ферментной системы, пола и периода жизни, когда началось увеличение синтеза андрогенов.

При классическом, тяжелом варианте ВГКН заболевание начинается внутриутробно.

Избыток андрогенов у эмбриона с ВГКН появляется после 8 нед. бе ременности. Увеличение содержания андрогенов и их предшественников не нарушает развитие половых органов мальчика, а у девочки под влиянием избытка собственных андрогенов (материнские андрогены не проходят че рез плаценту) нарушается нормальное формирование половых органов, так как при взаимодействии с рецепторами андрогенов на коже половых орга нов этот избыток ведет к увеличению клитора, образованию урогенитально го синуса, т.е. наружные половые органы формируются по мужскому типу.

Во многих странах принята скрининговая программа обследования всех новорожденных на наличие этого заболевания по определению уров ня 17-гидроксипрогестерона в крови.

При недостаточном лечении детей после рождения или при отсутствии лечения явления вирилизации прогрессируют. В первые годы жизни дети опережают в росте сверстников, увеличивается мышечная масса, степень выраженности гирсутизма, появляется акне, характерно более раннее поло вое развитие. Эти изменения коррелируют с уровнем андрогенов. В связи с быстрым закрытием зон роста он останавливается и, как правило, боль ные с классическим, тяжелым течением ВКГН низкого роста. У девушек нарушен менструальный цикл, отмечается позднее начало менархе или от сутствие менструаций. Многим из девочек проводится хирургическая кор рекция наружных половых органов после рождения или в подростковом возрасте. Больные нуждаются в постоянной терапии глюкокортикоидами;

этот вариант ВГКН встречается с частотой 1:10 000–15 000 родов.

Неклассическая форма ВГКН проявляется в пубертатном периоде или у женщин репродуктивного возраста и иногда после родов, самопро извольных выкидышей, т.е. в периоды усиления гормональной функции коры надпочечников.

Неклассические формы ВГКН могут быть обусловлены:

1. Сочетанием мутантного гена тяжелой формы заболевания с мутант ным геном легкой недостаточности 21-гидроксилазы (гетерозиготные больные).

2. Сочетание двух мутантных генов легкой недостаточности 21-гидрок силазы (гомозиготные больные).

Различные варианты сочетания пораженных (разной степени тяжести) и нормальных генов, мутации внутри гена определяют степень поражения стероидогенеза и тяжесть проявлений симптомов заболевания.

Диагностика неклассической формы ВГКН на сегодняшний день не представляет больших трудностей. Обращают на себя внимание особен Надпочечниковая форма гиперандрогении ности телосложения – высокий рост, широкие плечи, суженный таз, отсут ствие жировых отложений на бедрах, ягодицах, гипопластичные молочные железы;

гирсутизм выражен меньше, чем при классической форме;

особен ности кожи – пористая, жирная, с наличием акне.

Менархе начинается в более позднем возрасте, менструальный цикл нерегулярный или более длительный (30–35 дней).

Все симптомы гиперандрогенизации коррелируют с уровнем андро генов. При повышенном уровне андрогенов больше выражены клиниче ские проявления гиперандрогении. При стертых формах может и не быть ярких симптомов вирилизации, а избыток андрогенов проявляется только при стрессовых ситуациях. Беременность может наступить самостоятель но, но часто прерывается в сроки 7–8 нед., но возможно прерывание и в бо лее поздние сроки, в так называемые критические для этой патологии пе риоды беременности, связанные с продукцией андрогенов или гормонов гипофиза плода, – 20–24 нед. и 28 нед.

Гормональные нарушения при этом варианте ВГКН сходны с таковы ми при классической форме, но выражены гораздо слабее. Отмечено повы шение уровней 17-ОП, ДЭА, ДЭАС.

Однако базальные уровни этих гормонов могут быть в пределах нор мальных значений, и гиперандрогения выявляется только с помощью функциональных проб (проба с дексаметазоном, с АКТГ). С помощью этих проб можно провести дифференциальный диагноз источника гипер андрогении. После введения АКТГ уровень 17-ОП значительно увеличи вается при надпочечниковой гиперандрогении.

Дифференциальный диагноз имеет большое практическое значение.

При первичном поражении коры надпочечников мать (или отец) могут пе редать плоду мутантный ген, и лечение проводится с учетом возможного за болевания у плода. При яичниковой гиперандрогении и при вторичном по ражении надпочечников мать не передает ребенку аномальный ген ВГКН, и лечение проводится только с учетом заболевания матери, а не плода.

Предгестационная подготовка и ведение беременности Классический вариант ВГКН При классических, тяжелых формах ВГКН беременность наступает редко, но при адекватной терапии вполне возможна. Как правило, эти пациентки постоянно с рождения получают глюкокортикоиды (преднизолон или дек саметазон), дозы которых подбираются индивидуально с учетом уровней андрогенных гормонов (5–20 мг/сут. преднизолона).

На этом фоне может наступить беременность, либо проводится стиму ляция овуляции кломифеном, так как нередко у этих больных наблюдается вторичный поликистоз яичников.

Рекомендуется следующий принцип терапии во время беременности:

если у матери и/или отца диагностирована ВГКН и если уже был рожден ребенок с этой патологией, лечение дексаметазоном начинают как можно 62 Гиперандрогения в клинике привычного невынашивания беременности… раньше, чтобы избежать маскулинизации половых органов девочки, кото рая может произойти, если у плода есть это заболевание, т.е. не андрогены матери действуют на ребенка, а мутантный ген, полученный от родителей, и его собственные андрогены. Но даже при наличии у родителей генов ВГКН, учитывая рецессивный характер передачи, может быть больным только 1 плод из 4, и только 1 из 8 больных будет женского пола.

Так как на ранних стадиях беременности невозможно определить, есть ли мутантный ген у эмбриона, проводят пренатальное лечение всем, чтобы защитить от собственных андрогенов 1 девочку из 8 эмбрионов. На значается дексаметазон в дозах от 0,125 мг до 0,5 мг 1–2 раза в сутки. Дек саметазон в данной ситуации является препаратом выбора, так как только этот глюкокортикоид проникает через плаценту без потерь. Преднизолон, гидрокортизон на 85% разрушаются плацентарными ферментами и к пло ду практически не поступают.

В связи с этими особенностями дексаметазона, с большими дозами, необходимыми для предотвращения вирилизации девочки, и теми ослож нениями от больших доз как со стороны матери (кушингоидный вид), так и плода (угнетение иммунитета), необходимо провести пренатальную диа гностику как можно раньше для определения наличия у плода ВГКН и пре кратить терапию у 7 плодов из 8. И только при наличии у плода женского пола ВГКН продолжают терапию до завершения беременности.

Пренатальная диагностика основана на биопсии хориона, при этом определяют кариотип плода, типируют гены HLA, CYР21В, С4А, С4В.

Если диагностика проводится в более поздние сроки методом амниоценте за, то в околоплодных водах определяют 17-ОП, андростерон, тестостерон, 21-дезоксикортизол, типируют гены HLA, СYР21В, С4А и С4В по клеткам амниона. Этими методами можно определить не только наличие заболе вания, но и степень тяжести и уровень поражения ферментной системы плода.

Если беременная получала дексаметазон, то за 5 дней до амниоцентеза необходимо его отменить, так как в противном случае невозможно опреде лить истинный уровень 17-ОП.

При назначении терапии дексаметазоном для предотвращения вирили зации плода контроль эффективности супрессии надпочечников плода сле дует осуществлять путем исследования уровня эстриола у матери. Уровень эстриола будет сниженным при адекватной супрессии надпочечников. Ле чение дексаметазоном не связано с увеличением пороков развития плода, не вызывает супрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систе мы плода, о чем судят по уровню АКТГ плода.

Контроль методом УЗИ позволяет определить особенности половых органов девочки, увеличение надпочечников в 12–17 нед. беременности.

Однако у женщин, получавших дексаметазон, надпочечники плода могут быть уменьшены.

При беременности у женщин, получавших сравнительно большие дозы глюкокортикоидов, может отмечаться гипертензия и обусловленная стеро Надпочечниковая форма гиперандрогении идами гипергликемия. Поэтому в процессе беременности необходимы кон троль уровней глюкозы в крови, АД, электролитов, а также профилактика плацентарной недостаточности.

По данным многих исследователей, после определения пола плода и получения результатов генетического исследования об отсутствии у пло да мутантного гена ВГКН лечение дексаметазоном можно прекратить.

Неклассические варианты ВГКН При стертых проявлениях ВГКН беременность наступает у большинства женщин самопроизвольно. Поэтому большой подготовки к беременно сти не требуется, если не было сочетания с другими причинами невына шивания. При избытке андрогенов нарушается фолликулогенез и форми руется либо ановуляция, либо неполноценная лютеиновая фаза. Именно из-за НЛФ прерывается беременность. Индивидуально, с учетом исхо дного уровня андрогенов, назначается дексаметазон в фертильном цикле.

На фоне лечения дексаметазоном в дозе 0,125–0,250 мг более чем у поло вины (55,0%) женщин беременность наступает в 1–2-м цикле.

Под влиянием очень небольшой дозы дексаметазона нормализуются показатели уровней андрогенов, эстрогенов и прогестерона. Если беремен ность не наступает, то на 3-м цикле проводится стимуляция овуляции кло мифеном в дозе 50 мг с 5-го по 9-й день цикла на фоне приема дексаме тазона. Длительность подготовки к беременности при ВГКН составляет от 1 до 3 циклов. Такая терапия позволяет восстановить репродуктивную функцию у 92,9% женщин с надпочечниковой гиперандрогенией. Насту пившая беременность протекает нередко с угрозой прерывания из-за воз можных длительных нарушений менструального цикла до беременности и развития НЛФ.

Есть несколько гипотез о причинах и механизмах прерывания бере менности при стертых формах ВГКН.

1. Избыток андрогенов ведет к гипоэстрогении, при которой формиру ется неполноценный фолликул и неполноценная яйцеклетка. Обра зовавшийся эмбрион не обладает в результате этого потенциальными возможностями роста, и беременность прерывается. Назначение глю кокортикоидов снижает уровень андрогенов, возрастает уровень эстро генов и развивается более полноценный фолликул и яйцеклетка.

2. При гиперандрогении надпочечникового генеза формируется НЛФ, но одновременно повышен уровень прогестерона в крови. Можно предположить, что в условиях гиперандрогении изменения эндометрия могут вести к поражению рецепторного аппарата, в результате чего прогестерон не воспринимается эндометрием и развивается НЛФ.

3. Под влиянием избытка андрогенов происходит склерозирование сосу дов эндо- и миометрия, а также хориона, и как следствие – разрыв со судов с кровоизлиянием в децидуальную оболочку, образование гема томы, отслойка хориона и прерывание беременности.

Возможно, что имеет место сочетание этих механизмов.

64 Гиперандрогения в клинике привычного невынашивания беременности… У каждой третьей беременной наблюдается функциональная истмико цервикальная недостаточность. Возможно формирование плацентарной недо статочности. Лечение этих осложнений проводится по принятым стандартам.

При использовании рекомендуемых доз глюкокортикоидов осложнений не наблюдается. При наличии язвенной болезни желудка и двенадцатиперст ной кишки следует принимать глюкокортикоиды после приема пищи. В свя зи с развитием гипокальциемии, обусловленной, с одной стороны, перерас ходом кальция во время беременности и, с другой стороны, усиленным его метаболизмом при использовании глюкокортикоидов, необходимо применять кальцийсодержащие препараты 3–4 курсами на протяжении беременности.

Разработанные алгоритмы обследования и ведения женщин с гипер андрогенией надпочечникового генеза способствовали рождению жизне способного потомства в 96% случаев, что имеет существенный медико социальный и экономический эффект, снижение перинатальной забо леваемости и смертности. Разработанная тактика снижает возможность длительного действия дексаметазона на плод при отсутствии мутации ге нов или при постпубертатной форме ВГКН.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и беременность Синдром поликистозных яичников – наиболее частая эндокринопатия у женщин репродуктивного возраста – имеет не только репродуктивные, но и нерепродуктивные последствия.

СПКЯ – это функциональная яичниковая гиперандрогения, или ком плекс эндокринных нарушений, ассоциированный с ановуляцией и гипер андрогенией. Частота этой патологии по данным различных авторов коле блется от 4 до 15% в популяции и встречается одинаково часто в различных этнических группах. Наиболее частые жалобы – нарушение менструально го цикла, гирсутизм, акне, бесплодие, невынашивание беременности.

В 1990 г. в решении Национального института здоровья США было подчеркнуто, что ключевыми моментами в диагностике СПКЯ являются:

1. Нарушение процессов овуляции.

2. Клинические и лабораторные данные, свидетельствующие о гиперан дрогении.

3. Исключение других заболеваний, сопровождающихся гиперандроге нией: неклассическая форма ВГКН, андрогенсекретирующие опухоли, гиперпролактинемия и заболевания щитовидной железы.

В связи с тем, что изменения яичников в виде поликистоза (по данным УЗИ) встречаются у 16–25% женщин в популяции, наличие поликистозных яичников рассматривается как возможные симптомы, а не диагноз СПКЯ.

Однако в 2003 г. рабочая группа общества по репродуктивной медици не представила протокол, в котором для постановки диагноза СПКЯ требу ется наличие двух из трех критериев:

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и беременность • ановуляция или олигоовуляция;

• клинические и биохимические признаки гиперандрогении;

• поликистозные яичники, и при этом также требуется исключить дру гие причины гиперандрогении.

Этим критериями не исчерпывается СПКЯ. Эта патология сопрово ждается метаболическим синдромом с разной степенью проявления в мо лодые годы и в период пременопаузы, который включает гиперинсулине мию, гиперлипидемию, диабет II типа, сердечно-сосудистую патологию так же, как наиболее общепринятые критерии: проявления гиперандроге нии, ановуляция, бесплодие и ожирение.

Вопросы этиологии и патогенеза СПКЯ остаются и сегодня дискусси онными. Существует теория гипоталамического, гипофизарного, яичнико вого и надпочечникового генеза СПКЯ. В последние годы появилось много исследований о генетических причинах развития СПКЯ.

Ключевые гены, имеющие отношение к развитию клинических вари антов СПКЯ, представлены двумя основными группами. В первую группу отнесены гены, контролирующие метаболические процессы обмена глю козы, т.е. определяющие инсулинорезистентность и гиперинсулинемию.

Во вторую группу отнесены гены, отвечающие за синтез, превращение в активную форму и транспорт стероидных гормонов и индивидуальную чувствительность тканей к андрогенам.

Предрасполагают к развитию СПКЯ следующие гены:

• INS (инсулин), полиморфизм III\III в гене INS связан с увеличением синтеза инсулина;

при гиперинсулинемии стимулируется избыточ ный синтез андрогенов в яичниках.

• PPAR- – рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом (РАПП), регулирует дифференциацию жировых кислот;

высокая ак тивность РАПП при генотипе Pro\Pro (по доминантному гену) пред располагает к развитию инсулинорезистентности.

• CYP11a – фермент, определяющий скорость образования прегнено лона из холестерина в яичниках и надпочечниках. Увеличение актив ности гена лежит в основе увеличенной продукции андрогенов. По лиморфизм 216R связан с увеличением продукции андрогенов.

• SHBG – глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС). Поли морфизм (ТАААА)n в гене SHBG определяет уровень ГСПС в крови.

При наличии в генотипе шести копий повторов (6R+) снижен уро вень ГСПС, часто определяется у женщин с СПКЯ.

• AR-рецептор андрогенов – полиморфизм STR (CAG) n связан с по вышенным уровнем тестостерона. Рецептор андрогена связывает де гидротестостерон, при этом происходит эффект действия тестосте рона на ткани-мишени. Активность гена определяется длиной трех нуклеотидного повтора CAG. От этой активности зависит баланс между андрогенами и эстрогенами. При большом числе повторов CAG определяется высокий уровень тестостерона, что является до полнительным фактором риска развития СПКЯ.

66 Гиперандрогения в клинике привычного невынашивания беременности… Проявления СПКЯ могут манифестировать в любом возрасте: в период адренархе, в юности (гирсутизм, акне, аномалии менструального цикла), в репродуктивном возрасте (бесплодие, невынашивание беременности, ин сулинорезистентность, ожирение и др.).

На основании анализа клинических данных выделяют 3 формы СПКЯ:

типичная форма (раньше называли синдром Штейна–Левенталя), смешан ная форма (яичнико-надпочечниковая) и центральная (с выраженными симптомами нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы).

Клиническая характеристика пациенток с СПКЯ • В анамнезе: позднее или своевременное менархе, нарушение мен струального цикла по типу олигоменореи первичной или вторичной, нередко – вторичная аменорея. У 10–15% пациенток нарушения мен струального цикла по типу дисфункциональных маточных кровоте чений за счет гиперплазии эндометрия. Беременность наступает ред ко и прерывается по типу неразвивающейся беременности;

между беременностями длительные периоды бесплодия.

• Тесты функциональной диагностики: в основном ановуляция и очень редко овуляторные циклы с НЛФ.

• Отмечается гирсутизм (у 68,3%), акне, стрии, особенности пигмен тации, низкий тембр голоса, особенности морфометрии, высокий индекс массы тела (у 56,1%).

• При гормональном исследовании – высокий уровень тестостерона, повышенный уровень ЛГ. Уровень ФСГ может быть нормальным, но соотношение ЛГ/ФСГ больше 2,5;

повышен уровень 17-КС.

• При УЗИ выявляются поликистозные яичники.



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 7 |
 

Похожие работы:





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.