авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |

«В.М.Сидельникова ПОДГОТОВКА И ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОСОБИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ ...»

-- [ Страница 5 ] --

Экзогенный путь активации фибринолиза ассоциируется с бактериаль ными белками, в частности стрептокиназой и стафилокиназой. Стрепто киназа синтезируется -гемолитическим стрептококком группы С, стафи локиназа – золотистым стафилококком.

Основным результатом появления в кровотоке плазмина является де градация фибриногена и фибрина.

Следует отметить, что лизис фибрина происходит медленнее, чем ли зис фибриногена. На первом этапе фибринолиза происходит отщепле ние Х-фрагмента, который затем расщепляется на Y- и D-фрагменты.

Х- и Y-фрагменты получили название ранних, или высокомолекуляр ных, продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ). Y-фрагмент в дальнейшем разрушается на Е-фрагмент и еще один D-фрагмент. D и Е-фрагменты являются поздними, или низкомолекулярными, ПДФ.

В результате полной деградации фибринового сгустка образуются D-димеры (D–D) – самые маленькие фрагменты ПДФ.

ПДФ обладают выраженным антикоагулянтным действием. Они не только блокируют фибрин, но и препятствуют образованию протромби на и полимеризации фибрин-мономеров, снижают или подавляют адгезив ную и агрегационную функцию тромбоцитов. Низкомолекулярные фраг менты ПДФ (D и Е) могут усиливать действие брадикинина, ангиотензина и гистамина на сосудистую стенку и гладкомышечные волокна, что приво дит к дополнительному выбросу активатора плазминогена. Важно отме тить, что ПДФ значительно подавляют сократительную активность матки.

Фибринолиз ингибируется целым рядом соединений, способных не посредственно связывать плазмин или тормозить процесс активации плаз миногена. Ингибиторы фибринолиза выявлены в плазме, клетках крови, различных тканях.

К ингибиторам плазмина относятся 2-антиплазмин, 1-антитрипсин, 2-макроглобулин, антитромбин III (АТ III).

К ингибиторам активации плазминогена (РAI) относятся РАI-1, РАI-2, РАI-3 и протеаза-нектин. Наиболее изучены РАI-1 и РАI-2. На долю 130 Физиология системы гемостаза (методическое пособие) РАI-1 приходится около 60% ингибиторной активности в отношении плаз миногена. РАI-1 синтезируется эндотелием, тромбоцитами, миоцитами, моноцитами/макрофагами. Индукторами синтеза РАI-1 являются интер лейкин-1, фактор некроза опухолей, фактор роста фибробластов, ангио тензин-2, инсулин. РАI-2 выявлен в эпителии трофобласта. Содержание РАI-2 значительно увеличивается во время беременности, что обеспечива ет адекватное функционирование процессов фибринолиза на уровне матка– плацента и в периферическом кровотоке. РАI-2 также синтезируется лейко цитами, моноцитами/макрофагами и некоторыми опухолевыми клетками.



Определение характера и содержания ПДФ имеет значение в оценке форм ДВС-синдрома, поскольку определяет масштабы внутрисосудистого свертывания крови.

Фибринолиз, так же как и тромбообразованиe, в физиологических условиях должен иметь локальный характер, т.е. только в пределах по врежденных тканей. Системному действию плазмина препятствуют:

1. локальное освобождение активаторов плазминогена из интактных со седних клеток эндотелия;

2. активация активаторов плазминогена только в зоне тромбообразова ния;

3. инактивация плазмина антиплазмином и ингибиция t-РА под действи ем РАI-1 и РАI-2.

Как правило, в большинстве клинических наблюдений активация фи бринолиза вторична и связана с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови.

Эндогенные ингибиторы коагуляции Для поддержания крови в жидком состоянии и для ограничения процесса тромбообразования необходимы физиологические антикоагулянты. В на стоящее время известно, что естественные антикоагулянты представляют собой большую группу соединений, действующих на различные фазы про цесса гемостаза. Более того, многие антикоагулянты одновременно влия ют на фибринолиз, генерацию калликреин-кининовой системы, систему комплемента.

Естественные антикоагулянты можно разделить на первичные и вто ричные. Первичные находятся в плазме и форменных элементах крови и действуют независимо от того, происходит образование или растворе ние кровяного сгустка. Вторичные антикоагулянты возникают в процессе свертывания крови и фибринолиза благодаря протеолитическому действию фермента на субстрат.

Антитромбин III (АТ III) является основным физиологическим инги битором коагуляционных факторов, способен блокировать протромбиназу как по внешнему, так и по внутреннему механизму, включая факторы ХIIа, ХIа, VIIIа, IХа, Ха, тромбин и калликреин. АТ III синтезируется в печени и эндотелии микроциркуляторного русла. АТ III является кофактором гепа рина. Гепарин повышает степень ингибиции АТ III факторов свертывания Физиология системы гемостаза вне беременности в несколько тысяч раз. Ингибиция тромбина АТ III потенцируется также тромбомодулином (ТМ). В то же время АТ III является одним из ингиби торов плазмина. На его долю приходится до 75% естественного антикоагу лянтного состояния крови.

Помимо АТ III, ингибирующими свойствами по отношению исключи тельно к тромбину обладает кофактор гепарина II (НС II), который явля ется уникальным экстраваскулярным регулятором тромбина в области по вреждения эндотелия.

С1-ингибитор эстеразы (С1-INН) также является ингибитором ХIIа и ХIа факторов свертывания, системы комплемента и, кроме того, выпол няет функцию модулятора воспаления. С1-INН синтезируется клетками печени и тканевыми макрофагами.

Мощным физиологическим антикоагулянтом является ингибитор внешнего пути свертывания (ТFPI), который синтезируется в эндотелии микроваскулярного русла, в меньшей степени мегакариоцитами и фибро бластами. ТFPI является важнейшим кофактором низкомолекулярного ге парина (НМГ). НМГ способен повышать уровень ТFPI в крови на 500%.





ТFPI является важнейшим ингибитором комплекса VIIа – тканевой фактор (VIIа – ТФ). Кроме того, ТFРI ингибирует Ха фактор и в меньшей степе ни IХа фактор. При взаимодействии с липопротеинами низкой плотности ТFРI нейтрализует их атерогенные свойства.

2-макроглобулин (2-м) синтезируется в печени и является как бы ан тикоагулянтом «в запасе», поскольку его ингибиторные свойства по отно шению к тромбину и калликреину осуществляются при участии других антикоагулянтов (АТ III и др.). Вероятно, 2-м играет роль в модуляции иммунной системы, взаимодействуя с ростовыми факторами и цитокина ми (трансформирующий фактор роста, ростовые факторы фибробластов, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-).

1-антитрипсин, синтезируемый гепатоцитами, моноцитами и макро фагами, способен ингибировать факторы ХIа и Ха.

Система протеина С (РС). РС синтезируется в печени совместно с протеином S (РS) и тромбомодулином (ТМ), является важным регулято ром коагуляционного каскада, функционирующего по принципу отрица тельной обратной связи. Значимость системы протеина С подтверждается данными о том, что более 50% наследственных форм тромбофилии в воз расте до 45 лет связаны с различными дефектами в этой системе. Для осу ществления антикоагулянтной функции РС необходима его активация, при водящая к образованию активированного протеина С (АРС). Этот процесс осуществляется с участием Ха фактора, тромбина, тромбомодулина (ТМ).

Основное значение АРС заключается в инактивации V, Vа и VIIа факторов, что препятствует генерации протромбинактиваторного комплекса. Эти ре акции усиливаются в присутствии ионов Са2+, анионных мембран и про теина S (РS).

АРС также усиливает фибринолиз, что связано с его способностью нейтрализовать ингибитор активатора плазминогена (РАI-1). Противовос 132 Физиология системы гемостаза (методическое пособие) палительное действие АРС связано с ингибированием продукции провос палительных цитокинов, в частности ФНО-. Кроме того, АРС ингибиру ется РАI-1, 1-антиплазмином, 2-макроглобулином.

Протеин S (РS), синтезируемый в печени, является кофактором в акти вации протеина С. РS может ингибировать активацию протромбинактива торного комплекса самостоятельно, без участия РС. Предполагается, что РS может стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Следует отметить, что уровень РS снижается при беременности.

Тромбомодулин (ТМ) локализуется на поверхности эндотелия, выпол няет антикоагулянтную функцию и обеспечивает тромборезистентность сосудистой стенки. ТМ снижает прокоагулянтные свойства тромбина вследствие блокады трансформации фибриногена до уровня фибринопеп тидов, ингибирования процессов активации тромбоцитарного фактора 5.

ТМ является «матрицей» для активации РС, усиливает свойства АТ III.

Экспрессия ТМ снижается под действием эндотоксинов и провоспалитель ных цитокинов. ТМ позитивно влияет на процессы внутриутробного раз вития плода. В процессе деградации ТМ в кровотоке появляется раство римый ТМ, расцениваемый как маркер повреждения эндотелия и ранний доклинический признак преэклампсии.

Помимо первичных, естественных антикоагулянтов в процессе свер тывания крови образуются вторичные антикоагулянты. К ним относятся продукты деградации фибрина и фибриногена, «отработанные», т.е. про шедшие фазы активации, факторы свертывания крови.

Патологические антикоагулянты отсутствуют в крови в нормальных условиях, но появляются при различных иммунных нарушениях. К ним относятся антитела к факторам свертывания крови, чаще всего к факторам VIII и V (нередко возникающие после родов и массивных гемотрансфу зий), и иммунные комплексы – волчаночный антикоагулянт, антитромбин.

Таким образом, система регуляции агрегатного состояния крови под чинена законам положительной и отрицательной обратной связи, когда практически каждый компонент этой системы, выполнив свою первона чальную функцию, переходит в состояние, обеспечивающее противопо ложные эффекты. В то же время, эта система «настроена» таким образом, чтобы обеспечить свертывание крови, ибо нет такого состояния, при кото ром организму было бы необходимо кровотечение.

Основные методы диагностики нарушений в системе гемостаза Наиболее частые и тяжелые осложнения течения беременности, родов и послеродового периода связаны или обусловлены изменениями в си стеме гемостаза: привычные потери беременности, тяжелые формы пре эклампсии, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития пло да, тромбоэмболии, развитие хронической формы ДВС.

Основные методы диагностики нарушений в системе гемостаза Исследование гемостаза должно стать неотъемлемой частью контроля за течением беременности. Это позволит избежать как тромбофилических, так и геморрагических осложнений при беременности, в родах и в после родовом периоде и таким образом уменьшить перинатальную и материн скую смертность и заболеваемость. На основании оценки системы гемо стаза в I триместре можно прогнозировать развитие преэклампсии, пла центарной недостаточности. Вне беременности очень важно исследование гемостаза перед назначением гормональной контрацепции, гормональной заместительной терапии. Особенно важны эти исследования у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом.

Общеоценочные гемостазиологические тесты Одним из наиболее ценных и доступных общеоценочных тестов является тромбоэластография (ТЭГ).

Не все исследователи разделяют эту точку зрения. При обследова нии вне беременности для определения возможных тромбофилических или геморрагических осложнений достаточно проведения скрининговых тестов – определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени (ПВ), времени кровотечения и количества тромбоцитов. Но при беременности свертывающий потен циал крови намного увеличивается с прогрессированием беременности, и по этим тестам сказать, в норме ли гемостаз для данного срока беремен ности, не представляется возможным. Наиболее информативным тестом при беременности является тромбоэластограмма с расчетом индекса тром бодинамического потенциала (ИТП).

На основании параметров ТЭГ можно составить представление о на рушениях процессов образования фибрина, фибринового сгустка, его ре тракции, фибринолитической активности крови. Косвенно можно судить о содержании тромбоцитов в исследуемом образце крови.

Для выполнения ТЭГ используется 0,25 мл плазмы, богатой тром боцитами, помещенной в кювету с последующим добавлением 0,1 мл 12,9% раствора хлорида кальция. После этого в кювету помещается якорь, и по мере изменения вязкостных свойств кровяного сгустка производится графическая регистрация. Далее производится обработка полученных ре зультатов (см. рис. 14).

Более точную диагностику фибринообразования определяет суммар ный показатель r+k в мм, отражающий хронометрическую коагуляцию.

Ма характеризует структурные свойства сгустка. Также структурные свойства характеризует индекс тромбодинамического потенциала (ИТП), вычисленный по формуле:

ИТП=Е/k, где Е=100 • Ма/(100–Ма).

Укорочение показателей r+k указывает на хронометрическую гипер коагуляцию, удлинение – на хронометрическую гипокоагуляцию. Увели 134 Физиология системы гемостаза (методическое пособие) Ma r k Рис. 14. Основные параметры ТЭГ: r, мм – время от момента начала коагуляции (добавление раствора хлорида кальция) до образования первых нитей фибрина;

k, мм – время от момента образования первых нитей фибрина до образования фи бринового сгустка, определенной условной плотности (при отклонении стрелки регистрирующего устройства на 20 мм);

Ма – максимальная амплитуда отклоне ния стрелки регистрирующего устройства.

I тип II тип III тип Изокоагуляция Гиперкоагуляция Гипокоагуляция Рис. 15. Наиболее распространенные варианты ТЭГ.

чение ИТП, реже также Ма, указывает на структурную гиперкоагуляцию, уменьшение – на структурную гипокоагуляцию. Основные варианты ТЭГ представлены на рисунке 15.

I тип ТЭГ представляет собой изокоагуляцию (вариант нормы). II тип – гиперкоагуляция, появляется при наличии различных тромбофилических состояний либо при так называемой хронической (компенсированной) форме синдрома ДВС. Для дифференциальной диагностики необходимо определение маркеров синдрома ДВС и/или оценка показателей антикоа гулянтного и фибринолитического звеньев гемостаза. III тип – гипокоа гуляция, имеет место в следующих случаях: а) прогрессирующий ДВС синдром, при этом необходимо определение маркеров патологического тромбообразования;

б) дефицит факторов свертывания крови, при этом следует производить ряд дополнительных тестов (АВР, АЧТВ, ПИ и др.) и определение содержания факторов свертывания;

в) патологическое уси ление фибринолиза, не связанное с ДВС-синдромом, при этом следует оце нивать показатели фибринолитического звена гемостаза;

г) значительное снижение количества тромбоцитов;

д) гипокоагуляция вследствие терапии гепарином;

е) выраженная гипофибриногенемия (1–0,7 г/л), молекулярные аномалии фибриногена;

ж) различные виды парапротеинемии (миеломная болезнь и др.), так как некоторые виды парапротеинов нарушают полиме ризацию фибрин-мономеров.

Основные методы диагностики нарушений в системе гемостаза Дифференциальную диагностику ДВС-синдрома от остальных случа ев гипокоагуляции можно проводить с помощью так называемой пробы переноса. Для выполнения данного теста ТЭГ производится на смеси плаз мы больного и донора в пропорции 1:1. При наличии подострой и острой форм синдрома ДВС отмечается значительное уменьшение r вследствие высокого содержания тромбина в плазме больного, что усиливает процес сы коагуляции в плазме донора.

Важным преимуществом пробы переноса является простота выполне ния при минимальных временных и материальных затратах, что особенно важно в акушерской практике.

ТЭГ может быть выполнена также на цельной крови и плазме с низ ким содержанием тромбоцитов. При сравнении показателей ТЭГ цельной крови и плазмы, богатой тромбоцитами, можно составить представление о роли эритроцитов в коагуляционном процессе;

при сравнении показате лей ТЭГ плазмы, богатой и бедной тромбоцитами, – о роли тромбоцитов в свертывании крови.

Тесты, характеризующие сосудисто-тромбоцитарный гемостаз • Методы определения времени кровотечения. Определение време ни кровотечения (ВК) является скрининговым тестом для выявле ния нарушений функции тромбоцитов и болезни Виллебранда, ко торые связаны не только с уменьшением количества тромбоцитов, но и с их способностью образовывать тромбоцитарные тромбы. Уд линение времени кровотечения наблюдается при снижении тромбо цитов до 50 000/мл. Удлинение ВК наблюдается при использовании некоторых лекарственных средств: аспирина, противовоспалитель ных нестероидных средств, некоторых антибиотиков. Исследование ВК можно провести не раньше, чем через неделю после прекраще ния терапии.

Время кровотечения определяется с помощью пробы Дьюка. Произ водится прокол кожи мочки уха (глубина 3,5 мм), далее место проко ла легким прикосновением просушивают промокательной бумагой до исчезновения отпечатков крови. В норме остановка кровотечения происходит менее чем за 4 мин. Также производится манжеточная проба с веностазом. Создаваемое давление составляет 40 мм рт.ст., после чего производятся проколы кожи на ладонной поверхности предплечья на глубину 3 мм (метод Айви), либо кожные надрезы глубиной 1 мм и длиной около 8 мм (метод Борхгревинка–Ваалера).

В первом случае время кровотечения в норме – до 8 мин, во втором – до 10–12 мин. Удлинение времени кровотечения отмечается при глу боких тромбоцитопениях, многих видах тромбоцитопатий, особенно резко – при болезни Виллебранда.

• Исследование агрегационной функции тромбоцитов наиболее часто производится с помощью агрегатора фотометрическим методом с по 136 Физиология системы гемостаза (методическое пособие) следующей графической или потенциометрической регистрацией.

Принцип метода основан на изменении светопропускания исследу емого образца плазмы, богатой тромбоцитами, при перемешивании со стимуляторами агрегации. Для контроля используется бестромбо цитарная плазма. В качестве стимуляторов агрегации используют ся растворы аденозиндифосфата в концентрациях 1•10–3М, 1•10–5М, 1•10–7М, коллагена, арахидоновой кислоты, тромбина, тромбоксана, ристомицина.

Оценка агрегации тромбоцитов позволяет дифференцировать тромбо цитопатии, оценивать эффективность лечения препаратами антиагрегант ного действия, а также имеет значение для распознавания тромбофиличе ских состояний.

Многие лекарственные средства ингибируют агрегацию тромбоцитов:

аспирин, курантил (дипиридамол), антидепрессанты, нестероидные противо воспалительные средства;

таким же действием обладают алкоголь и кокаин.

Тест определения агрегации тромбоцитов с ристомицином является основным в диагностике болезни Виллебранда: при этом заболевании агре гация резко снижена, остальные стимуляторы агрегации (АДФ, коллаген, тромбин, тромбоксан) не снижают уровень агрегации. При выполнении ис следования следует помнить, что оно должно быть выполнено не позднее 3 ч с момента забора крови для исследования. Гемолиз и гиперлипидемия изменяют результаты теста.

При наличии тромбофилических состояний, затрагивающих сосудисто тромбоцитарное звено, возможна спонтанная агрегация тромбоцитов, про исходящая без использования стимуляторов.

Методы исследования прокоагулянтного звена гемостаза При выполнении этих тестов первоначально следует оценивать конечные этапы гемокоагуляции, поскольку при их нарушении искажаются результа ты остальных коагуляционных проб. Исследование этих этапов включает определение тромбинового времени, концентрации фибриногена, фибрин стабилизирующего фактора (фактора ХIII).

Для определения тромбинового времени (ТВ) используется стандарт ный объем тромбина, смешиваемый с равным объемом исследуемой плаз мы. ТВ измеряет функциональную активность фибрина, при снижении уровня фибриногена до 75–100 мг/мл наблюдается удлинение ТВ. Увели чение тромбинового времени может быть связано: с гипо- и дисфибрино генемиями, увеличенным содержанием продуктов деградации фибриноге на и фибрина (ПДФ), избытком в крови гепарина, с введением стрептоки назы. У новорожденных ТВ удлинено.

Количественное определение содержания фибриногена в плазме чаще выполняется коагуляционным тестом в реакции с тромбином или тромбо пластином с последующим подсушиванием и взвешиванием (метод Рут берг Р.А., 1961).

Основные методы диагностики нарушений в системе гемостаза Повышение содержания фибриногена чаще всего имеет место при хро нической форме синдрома ДВС;

снижение уровня фибриногена наблюда ется при острой форме синдрома ДВС, гипо- и дисфибриногенемиях, тера пии фибринолитиками и гепарином.

Определение фибринстабилизирующего фактора (ХIII фактора) ко личественно проводится тестированием с монойодуксусной кислотой. ХIII фактор принимает участие в образовании фибринового сгустка. Полагают, что он существует в плазме в неактивной форме. Активируется тромбином в процессе превращения фибриногена в фибрин. В активированном ХIII факторе образуются ковалентные связи между мономерами фибрина, и, та ким образом, стабилизируется фибрин.

Дефицит ХIII фактора встречается чрезвычайно редко, так как его минимального количества достаточно, чтобы стабилизировать сгусток.

Для действия ХIII фактора необходим кальций. Снижение содержания ХIII фактора чаще отмечается при остром ДВС-синдроме, повышение – при ги перфибриногенемиях, при беременности.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) исполь зуется для определения содержания в плазме VIII, IХ, Х, ХI и ХII факторов и проводится хронометрическим методом с использованием бедной тромбо цитами плазмы в смеси с коалином и эритрофосфатидом. АЧТВ – наиболее информативный скрининговый тест при оценке коагуляционных нарушений, идущих по внутреннему пути свертывания, для определения присутствия антикоагулянтов, мониторинга при гепаринотерапии. Нормальный уровень АЧТВ варьирует в разных лабораториях в зависимости от используемых реа гентов и в среднем составляет 20–40 с. Изменение показателей АЧТВ проис ходит по тем же причинам, что и времени свертывания. В то же время АЧТВ удлиняется при снижении содержания факторов VIII и IХ, что важно при ди агностике гемофилий А и В, а также при антифосфолипидном синдроме.

Активированное время рекальцификации (АВР) определяется также хро нометрическим методом с использованием богатой тромбоцитами плазмы в смеси с каолином. В норме составляет 60–70 с. Имеет то же самое прогно стическое значение, что и АЧТВ, так как оценивает факторы внутреннего пути свертывания. Кроме того, оценивается фактор тромбоцитов 3 (тромбо цитарный тромбопластин), что позволяет данный тест использовать в серии реакций по определению волчаночного антикоагулянта (ВА).

Методы исследования внешнего пути коагуляции Определение протромбинового времени (ПВ) по Квику является наиболее надежным методом оценки внешнего пути свертывания. Для выполнения данного исследования используется плазма, богатая тромбоцитами, с до бавлением стандартного количества тканевого тромбопластина, который активирует VII фактор.

Широкое применение получил также протромбиновый индекс (ПИ), когда сопоставляется время свертывания исследуемого образца по отноше нию к образцу, полученному от здорового донора.

138 Физиология системы гемостаза (методическое пособие) ПИ вычисляется по формуле:

(время свертывания исследуемой плазмы) ПИ= •100% (время свертывания донорской плазмы) В норме протромбиновый индекс составляет 90–105%. Данный тест отражает содержание в крови II, V, VII, Х факторов. Уменьшение ПИ от мечается при дефиците любого из указанных факторов, при использовании непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К), при нарушениях биосинтеза витамина К, при прогрессирующем ДВС-синдроме, вследствие образования специфических антител.

По данным З.С.Баркагана, при анализе результатов основных коагуля ционных тестов необходимо учитывать следующее:

1. Из плазменных факторов свертывания лишь фактор VII участвует во внешнем механизме свертывания, и при его дефиците удлиняется лишь протромбиновое время.

2. Факторы ХII, ХI, IХ, VIII и прекалликреин участвуют только во вну треннем механизме активации, в связи с чем при их дефиците изменяет ся АЧТВ, в то время как протромбиновое время остается нормальным.

Представление о циркуляции в кровотоке активного тромбина и уси ление образования фибрина и его лизиса может дать тест, определяющий растворимые комплексы мономеров фибрина (РКМФ). Определяются эти комплексы паракоагуляционными тестами: этаноловым, протаминсульфат ным, феноменом вторичного, или позднего, свертывания, наступающего после удаления из плазмы первого сгустка и дополнительного введения тромбина, появлением вторичного сгустка после добавления ядов некото рых змей. В норме РКМФ в крови должны отсутствовать или находиться на уровне слабоположительных проб (в том числе на поздних сроках бе ременности). Появление положительных проб свидетельствует о развитии синдрома ДВС.

Появление РКМФ отмечено при тяжелых осложнениях беременности:

преэклампсии, отслойке плаценты, задержке внутриутробного развития.

После проведения перечисленных выше тестов с учетом выполненных отклонений производится количественное определение дефицитных фак торов свертывания.

Методы исследования фибринолитической системы крови Наиболее широкое применение нашли тесты, определяющие лизис эугло булина.

Эуглобулиновый лизис. Принцип метода основан на осаждении эуглобу линовой фракции, содержащей плазминоген и его активаторы, факторы свер тывания и фибриноген в кислой среде при низкой температуре. Затем эугло булиновую фракцию растворяют и вызывают коагуляцию, добавляя хлорид кальция или тромбин. После чего определяется время лизиса сгустка.

Основные методы диагностики нарушений в системе гемостаза В зависимости от используемой методики нормативные показатели в среднем составляют от 180 до 300 мин. При повышении фибринолити ческой активности лизис сгустка ускоряется, при дефиците плазминогена и его активаторов – замедляется.

Оценка степени активности фибринолиза производится также путем определения конечных продуктов этого процесса. Наибольшее значение данные тесты имеют в диагностике ДВС-синдрома.

Определение продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) выполняется полуколичественным экспресс-методом, основанным на спо собности склеивания частиц латекса и низкомолекулярных фрагментов ПДФ. Важным преимуществом является быстрота производства теста (5 мин). Для диагностики ДВС-синдрома определяется уровень содержа ния D-димеров.

Продукты деградации фибрина являются маркером первичного и вто ричного фибринолиза в развитии синдрома ДВС, а также при тромбофи лических состояниях: при некоторых тяжелых осложнениях беременности, при венозных тромбозах в послеоперационном периоде, при инфарктах.

Следует отметить, что слегка увеличенные уровни ПДФ и РКМФ наблю даются в конце неосложненной беременности.

Методы исследования звена естественных ингибиторов свертывания крови Определение активности антитромбина III (АТ III), протеина С (РС), протеина S (РS) производится с использованием хромогенных субстратов.

Нормативные показатели составляют соответственно 75–125%, 70–140%, 70–140%.

Исследование АТ III имеет первостепенное значение в диагностике ДВС-синдрома, а также как метод контроля эффективности гепариноте рапии. При снижении уровня АТ III, РС, РS имеется высокая вероятность выявления тромбофилических состояний.

С целью диагностики различных видов тромбофилий производится также определение других ингибиторов гемокоагуляции: тромбомодули на, 2-макроглобулина, 1-антитрипсина, С1-ингибитора эстеразы, ингиби тора протеина С, кофактора гепарина II, ингибитора внешнего пути свер тывания.

Методы определения других патологических тромбогенных факторов В настоящее время наибольшее значение придается диагностике антифос фолипидного синдрома (АФС).

Определение волчаночного антикоагулянта (ВА). В 1990 г. Междуна родным обществом по тромбозу и гемостазу были рекомендованы основ ные принципы и этапы выявления ВА:

I этап – скрининговые исследования, основанные на удлинении фос фолипидзависимых коагуляционных тестов: АВР, АЧТВ, протромбинового 140 Физиология системы гемостаза (методическое пособие) времени с разведенным тканевым тромбопластином, времени разведенно го яда гадюки Рассела. В то же время указанные тесты могут давать лож ноположительный результат при циркуляции в крови ингибиторов сверты вания, продуктов деградации фибриногена и фибрина, при дефиците фак торов свертывания, при проведении терапии антикоагулянтами.

II этап – подразумевает уточнение полученных результатов. С этой це лью исследуемая плазма смешивается с донорской. Если время свертыва ния не изменяется и даже удлиняется, это свидетельствует о наличии ВА.

При дефиците факторов свертывания время коагуляции уменьшается.

III этап – поддерживающая проба, заключается в укорочении времени свертывания при добавлении в плазму избытка фосфолипидов (положи тельная проба на ВА).

Важное значение в диагностике АФС имеют анамнестические данные.

При наличии соответствующих данных анамнеза и отрицательных пробах на ВА следует проводить исследования на наличие антител к 2-глико протеину I (2-ГП I – кофактор ВА), а также на спектр антифосфолипид ных антител: к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилэтанолами ну, фосфатидилглицеролу, фосфатидилинозитолу, фосфатидилхолину.

Поскольку при наличии АФС развивается тромбофилическое состо яние, дополнительное диагностическое значение имеет определение со ответствующих маркеров: ПДФ, D-димеров, комплексов тромбин–анти тромбин (ТАТ), растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ), фрагмента F1+2 протромбина.

Среди генетически обусловленных форм тромбофилии наибольшее значение придается диагностике резистентности активированного про теина С (АРС) и мутации гена V фактора, мутации гена протромбина G20210А, гипергомоцистеинемии и ряда других патологических состояний.

Принципы проведения гемостазиологических исследований:

1. тщательный сбор анамнестических данных;

2. анализ клинической ситуации, при которой возникли те или иные на рушения в системе гемостаза;

3. выполнение общеоценочных и наименее трудоемких тестов и диффе ренциальный анализ полученных данных;

4. на основании полученных результатов исследования (1–3) показано более тщательное изучение различных звеньев системы гемостаза;

5. установление диагноза и подбор соответствующей терапии;

6. клинико-лабораторный контроль за эффективностью и безопасностью проводимой терапии.

Взаимоотношения между гемостатическими нарушениями и ано мальными тестами коагуляции:

1. Удлинено активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): нет кровотечения – дефицит факторов ХII, высокомолекуляр ного кининогена и прекаликреина;

кровотечение средней тяжести – де фицит фактора ХI;

частые и тяжелые кровотечения – дефицит факто ров VIII и IХ.

Особенности системы гемостаза при неосложненной беременности 2. Удлинено протромбиновое время (ПВ): дефицит VII фактора;

дефицит витамина К;

прием варфарина.

3. Удлинено АЧТВ и ПВ: дефицит II или Х факторов;

дефицит витами на К;

прием варфарина.

4. Удлинено тромбиновое время (ТВ): средней тяжести кровотечение – афибриногенемия;

тяжелые и частые кровотечения – дисфибриногене мия, наличие гепариноподобного ингибитора, применение гепарина.

5. Удлинено ПВ и/или АЧТВ и не корригируется введением нормальной плазмы: синдром присутствия специфических и неспецифических ин гибиторов.

Особенности системы гемостаза при неосложненной беременности При физиологически протекающей беременности изменения в системе гемостаза происходят в соответствии со сроком гестации. Эти изменения являются физиологической адаптацией и имеют две основные функции – поддержание нормального функционирования фетоплацентарного ком плекса и остановка кровотечения из плацентарной площадки после отде ления плаценты.

Особенности системы гемостаза при физиологически протекающей беременности определяются формированием маточно-плацентарного кру га кровообращения.

Уровень тромбоцитов при неосложненном течении беременности оста ется практически неизмененным, хотя есть исследования, в которых от мечено снижение уровня тромбоцитов в связи с гемодилюцией. При сни жении уровня тромбоцитов ниже 150 000/мл необходимы исследования для выявления причин развития тромбоцитопении.

Факторы свертывания крови при беременности представлены в табли це 16.

При беременности наблюдается усиление коагулянтного потенциала, организм как бы готовится к возможному кровотечению в процессе родов.

Отмечено увеличение всех факторов свертывания, за исключением факто ров ХI и ХIII.

Увеличение уровня фибриногена начинается с 3-го месяца беременно сти, и, несмотря на увеличение объема циркулирующей плазмы, уровень фибриногена в конце беременности увеличивается не менее чем в два раза по сравнению с его уровнем до беременности. Важно отметить, что со держание фибриногена в периферической крови выше, чем в маточно плацентарном кровотоке.

Во время родов концентрация фибриногена в плазме еще более увели чивается и возвращается к уровню до беременности к 10-му дню послеро дового периода.

142 Физиология системы гемостаза (методическое пособие) Таблица Факторы свертывания крови и их ингибиторы при беременности Факторы свертывания крови В норме В конце неосложненной беременности Фибриноген, мг/мл 200–450 400– Фактор II, % 75–125 100– Фактор V, % 75–125 100– Фактор VII, % 75–125 150– Фактор VIII, % 75–125 200– Фактор IX, % 75–125 100– Фактор X, % 75–125 150– Фактор XI, % 75–125 50– Фактор XII, % 75–125 100– Фактор XIII, % 75–125 35– Антитромбин III, % 85–110 75– Протеин S, % 80–120 60– Протеин С, % 65–145 70– При беременности повышается активность факторов, составляю щих внутренний путь свертывания – в основном VIII, IХ, ХII, и внеш ний путь свертывания – II, V, VII, Х. Активность факторов меняется не одинаково. При беременности происходит увеличение уровней тромбин антитромбинового комплекса (ТАТ) и фрагментов протромбина 1+2, что указывает на повышение свертывающей активности крови.

Активность фактора VIII увеличивается, и не только у здоровых жен щин, но и у пациенток – кондукторов гемофилии и болезни Виллебранда.

В противоположность общему увеличению факторов свертывания кро ви при беременности, отмечено некоторое снижение ХI фактора в конце беременности и более заметное снижение ХIII фактора (фибринстабилизи рующего фактора). Физиологическая роль этих изменений пока неясна.

Коагуляционный потенциал крови возрастает также в связи с тем, что снижается уровень антитромбина III;

содержание протеина С повыша ется в основном в послеродовом периоде, а протеина S снижается при бе ременности и более значительно – после родов.

В течение всего периода беременности отмечено снижение фибрино лиза. В раннем послеродовом периоде активность фибринолиза возвра щается к норме. Содержание РКМФ отражает степень выраженности про цессов образования фибрина. Отмечено повышение концентрации РКМФ с 8 нед. беременности параллельно с повышением содержания фибрино гена.

Относительно присутствия в кровотоке ПДФ в литературе имеют ся противоречивые данные. Одни авторы отмечают небольшое увеличе ние ПДФ в последние месяцы беременности. Другие считают, что при не осложненном течении беременности увеличения содержания продуктов деградации фибриногена в крови не обнаруживается вплоть до начала ро дов. Однако значительное увеличение ПДФ при беременности, скорее все го, является отражением фибринолитического процесса в связи с актива цией внутрисосудистого свертывания.

Особенности системы гемостаза при неосложненной беременности При беременности ведущее значение имеет плацентарный тип инги битора активатора плазминогена (РАI-2), уровень которого увеличивается к концу беременности в 25 раз. Концентрация эндотелиального ингибито ра активатора плазминогена (РАI-1) увеличивается с 25 нед. беременности.

Полагают, что РАI-2 играет роль в процессах инвазии, а также имеет функ ции защиты от преждевременной отслойки плаценты.

В настоящее время доминирует точка зрения, согласно которой в орга низме беременной женщины создаются определенные условия для разви тия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания кро ви. Это выражается в повышении общего коагулянтного потенциала (сум марная активность факторов свертывания), повышении функциональной активности тромбоцитов при некотором снижении их количества, сниже нии фибринолитической активности при увеличении ПДФ, снижении ак тивности АТ III при некотором уменьшении его содержания. Эти особен ности носят компенсаторно-приспособительный характер и необходимы как для нормального формирования фетоплацентарного комплекса, так и для ограничения кровопотери в родах.

В активации системы гемостаза большую роль играют изменения общей гемодинамики в организме беременной женщины. Для нормального функцио нирования фетоплацентарной системы в условиях высокого коагуляционного потенциала крови вступают в действие компенсаторно-приспособительные механизмы: увеличение количества терминальных ворсин малого калибра с гиперплазией и периферическим расположением капилляров;

уменьшение толщины плацентарного барьера с истончением синцития;

образование син цитиокапиллярных мембран, синцитиальных узелков.

Особенности функционирования системы гемостаза связаны с опреде ленными изменениями в системе спиральных артерий матки – это инвазия Таблица Показатели системы гемостаза при физиологической беременности Триместры Показатель I II III Фибриноген, г/л 2,10±0,02 2,27±0,001 2,59±0, АЧТВ, с 31,2±0,3 33,7±0,3 31,2±0, АВР, с 60,3±0,5 61,4±0,44 59,2±0, Протромбиновый индекс, % 92,5±0,4 95,2±0,29 100,2±0, АТ III (активность), % 114,1±1,8 111,1±2,5 109,6±1, АТ III (концентрация), г/л 0,352±0,006 0,349±0,01 0,343±0, r+k, мм 20,8±0,2 16,6±0,24 15,1±0, Ма, мм 46,3±0,3 47,7±0,3 52,7±0, ИТП, у.е. 10,1±0,5 14,2±0,3 19,9±0, ПДФ, 1 10–3, г/л 0,81±0,1 0,96±0,07 5,7±0, Агрегация тромбоцитов с АДФ, % 41,2±0,8 47,7±0,7 47,04±0, Агрегация тромбоцитов с коллагеном, % 36,4±2,2 38,3±1,0 40,5±2, 144 Физиология системы гемостаза (методическое пособие) клеток трофобласта в стенку спиральных артерий, замещение внутренней эластичной мембраны и внутренней медии толстым слоем фибрина, нару шение целостности эндотелия и обнажение коллагеновых субэндотелиаль ных структур. В этом процессе имеет значение и развертывание межвор синчатого пространства с присущими ему морфологическими и гемодина мическими особенностями.

Показатели системы гемостаза при физиологически протекающей бе ременности представлены в таблице 17.

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ В КЛИНИКЕ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ (МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ) Антифосфолипидный синдром (АФС) является наиболее частой причиной тромбофилических осложнений при беременности. Различают первичный антифосфолипидный синдром (ПАФС) и вторичный – при сочетании с ау тоиммунным заболеванием. Большой разницы по всем параметрам меж ду первичным АФС и вторичным нет, только при вторичном наблюдаются симптомы аутоиммунного заболевания. Выделяют также «катастрофиче ский» АФС.

Патогенез АФС связан с тем, что аутоантитела с гетерогенной специ фичностью, направлен против отрицательно заряженных фосфолипидов или фосфолипидсвязывающих протеинов (см. рис. 16).

Патогенетические механизмы, участвующие в реализации тромбо тических осложнений при АФС, крайне разнообразны. Среди них выде ляют воздействие на эндотелий, мембраны клеток крови (эритроцитов, тромбоцитов, лимфоцитов), трофобласт;

активацию системы комплемен та, цитокинового каскада, системы простациклин–тромбоксан, а также на естественные антикоагулянты и фибринолиз. В то же время существу ет и прямое повреждающее воздействие аутоантител на клетки трофобла ста, что доказано на экспериментальных моделях для антител к аннексину, фосфатидилсерину, фосфатидилхолину, 2-гликопротеину.

Воздействие антифосфолипидных антител (АФА) на сосудисто тромбоцитарный гемостаз выражается в активации синтеза тромбокса на, снижении активности простациклина, что ведет к вазоконстрикции и повышению прокоагулянтной активности, а также в воздействии на эн дотелиальные клетки с их последующей активацией или повреждением.

АФА взаимодействуют с эндотелиальными клетками только при участии 2-гликопротеина I (2-ГП I). В свою очередь 2-ГП I связывается с эндоте лием посредством аннексина V, который является рецептором эндотелия для тканевого активатора плазминогена. В экспериментах in vivo и in vitro показано, что 2-ГП I – зависимое связывание АФА с эндотелием вызыва ет изменения свойств эндотелиальной клетки, которые можно охарактери зовать как «проадгезивные», «провоспалительные» и «прокоагулянтные».

146 Антифосфолипидный синдром в клинике привычного невынашивания беременности… XII XIIa АТ III XI XIa IX IXa Простациклин VIII VIIIa 2-ГП I X Xa V Фосфолипид Тромбоксан А Са2+ II IIa Рис. 16. Механизм действия волчаночного антикоагулянта.

Кроме того, АФА нарушают в эндотелиальных клетках синтез эйкозанои дов и ряда других медиаторов, принимающих участие в регуляции сосуди стого тонуса. В частности, продуцируется вазоконстриктор и прокоагулянт эндотелин-1, циркуляция которого описана у больных с АФС, страдающих тромбозами.

Критерии классификации АФС На основании многочисленных исследований рабочей группой экспертов в этой области на симпозиуме в сентябре 2000 г. во Франции были приня ты следующие критерии АФС:

I. Клинические критерии 1. До беременности – один или более клинических эпизодов артериаль ных или венозных сосудистых тромбозов в любой ткани или органе.

Тромбозы должны быть подтверждены допплерометрическим или ги стологическим исследованием, за исключением тромбозов поверх ностных небольших вен. Для гистологического подтверждения тром бозы не должны сопровождаться воспалительными процессами в со судистой стенке.

Критерии классификации АФС 2. При беременности:

• Одна или более неясная смерть морфологически нормального плода старше 10 нед. беременности, с нормальной морфологией по данным УЗИ или прямого обследования плода.

• Одни или более преждевременных родов морфологически нормаль ным новорожденным или роды до 34 нед. гестации из-за преэкламп сии или эклампсии или тяжелой плацентарной недостаточности.

• Три и более неясной причины спонтанных выкидышей до 10 нед. бе ременности у матери после исключения анатомических, гормональ ных и генетических причин прерывания невынашивания.

II. Лабораторные критерии 1. Антикардиолипиновые антитела IgG и/или IgM изотипов в крови в среднем или высоком титре 2 или более раз подряд при исследова нии с интервалом 6 нед. с использованием стандартного иммунофер ментного метода для выявления 2-гликопротеин I – зависимых анти кардиолипиновых антител.

2. Волчаночный антикоагулянт, присутствующий в плазме 2 или более раз подряд при исследовании с интервалом в 6 нед., определяемый со гласно руководству Международного общества тромбозов и гемостаза по следующим критериям:

• Удлинение фосфолипидзависимой коагуляции в тестах коагуляции:

активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);

время свертывания с каолином;

исследование со змеиным ядом;

удлинение протромбинового времени.

• Невозможность скорригировать время свертывания в скрининговом тесте в смеси с нормальной обедненной тромбоцитами плазме.

• Укорочение или коррекция удлиненного времени коагуляции добав лением в скрининговый тест избытка фосфолипидов.

• Исключение других коагулопатий.

Ведущим кофактором АФС является 2-ГП I. В настоящее время установ лено, что антитела к 2-ГП I обладают высокой тромбогенной активностью за счет следующих механизмов действия: 1) ингибируют естественные ан тикоагулянтные свойства 2-ГП I, являющегося протективным мембран ным гликопротеином;

2) увеличивают продукцию тромбоксана А2, воздей ствуя на тромбоциты;

3) воздействуют на фибринолиз, частично ингибируя преобразование плазминогена в плазмин;

4) снижают образование ХIа фак тора из ХI;

5) вызывают активацию системы комплемента;

6) снижают ак тивность естественных антикоагулянтов: протеина С, протеина S, аннекси на V;

7) индуцируют экспрессию тканевого фактора, особенно моноцитами и эндотелиальными клетками;

8) оказывают прямое воздействие на клетки трофобласта и децидуальной ткани с активацией и прокоагулянтным эф фектом.

2-ГП I является главным антигеном при антифосфолипидном син дроме, однако были описаны кофакторные свойства других фосфолипид связывающих белков в патогенезе развития акушерских осложнений: про 148 Антифосфолипидный синдром в клинике привычного невынашивания беременности… теинов С и S, протромбина, тромбомодулина, аннексина М, аннексина II, а также факторов V.

Важнейший механизм «прокоагулянтной» активности АФА, имеющий особое значение в реализации акушерской патологии, связан с поврежде нием защитного «аннексинового щита». Аннексин V – белок, обладающий мощной антикоагулянтной активностью за счет высокого сродства с ани онными фосфолипидами и способности вытеснять факторы свертывания крови с поверхности фосфолипидных клеточных мембран. Именно аннек сином V богаты ворсины трофобласта с самых ранних этапов физиоло гической беременности, образуя своеобразный «антикоагулянтный щит».

АФА, особенно аутоантитела к аннексину V, при участии 2-ГП I повреж дают этот защитный барьер, в связи с чем растет прокоагулянтная актив ность мембран клеток эндотелия и трофобласта, повышается риск микро тромбозов.

Доказан высокий тропизм АФА к плацентарной ткани, который выра жается в способности связываться с микроворсинчатой поверхностью тро фобласта и периваскулярными участками. Одним из антигенов-мишеней является отрицательно заряженный фосфолипид – фосфатидилсерин, кото рый экспрессируется на трофобласте в период инвазии и дифференциров ки. При этом 2-ГП I, связываясь с фосфатидилсерином, формирует эпитоп, с которым взаимодействуют АФА. Было показано, что антикардиолипино вые антитела IgG, связываясь с клетками трофобласта, снижают выработку ХГЧ с ранних сроков беременности.

Еще одним фосфолипидсвязывающим кофакторным белком являет ся протромбин. Установлено, что существуют как антитела к протромби ну, так и антитела к комплексу протромбин–фосфатидилсерин, причем для обеих форм доказана связь с развитием АФС.

В настоящее время большое внимание уделяется важной патогене тической роли АФА-зависимой активации системы комплемента в разви тии акушерской патологии при АФС. По мнению авторов, индуцирован ное АФА поражение плода протекает в несколько этапов. На первом этапе АФА реагируют с клетками трофобласта и вызывают активацию системы комплемента по классическому пути, что приводит к образованию анафи лотоксинов, в первую очередь С5а, который индуцирует активацию ней трофилов, моноцитов, тромбоцитов, высвобождение медиаторов воспале ния.

В развитии патологических процессов при АФС большую роль играют цитокины: ФНО- (один из медиаторов активации комплемента), гепарин связывающий эпителиальный фактор роста (отмечается резкое снижение его экскреции).

Таким образом, с открытием новых патогенетических механизмов воз действия аутоантител к фосфолипидам и кофакторам становится ясным, что поражение эндотелия и трофобласта начинается с самых ранних эта пов беременности, задолго до клинических проявлений. В проведенных экспериментах установлены прямое воздействие антител к 2-ГП I, ан Критерии классификации АФС нексину V, протромбину, фосфатидилсерину на эндотелий и трофобласт, снижение экспрессии защитных факторов на ранних сроках беременно сти, что свидетельствует о наличии не только прокоагулянтной активности аутоантител. Кроме того, у части больных нарушения инвазии трофобла ста вследствие воздействия аутоантител могут быть настолько выражены, что беременность прерывается неоднократно уже в I триместре. К такому выводу приходит большинство исследователей, занимающихся проблемой АФС. Отражением этого утверждения стало включение антител к кофакто рам в критерии диагностики АФС при очень ранних выкидышах, включая преэмбриональные потери.

В настоящее время появились исследования о роли антител к 2-ГП I в развитии АФС. У групп женщин с клинической картиной АФС при от сутствии кардиолипиновых антител и ВА выявлен высокий уровень этих антител.

Частота встречаемости АФС среди пациенток с привычной потерей бе ременности составляет 27–42%. Популяционная частота этого состояния составляет 5%.

Аутоантитела к фосфолипидам могут возникать под влиянием экзо генных и эндогенных стимулов. Экзогенные стимулы связаны в основном с инфекционными антигенами, они ведут к образованию транзиторных ан тител, которые не вызывают тромбоэмболических нарушений. Примером таких экзогенных АФА являются антитела, выявляемые при реакции Вас сермана.

Антитела, образующиеся под воздействием эндогенных стимулов – «аутоиммунные» (кофактор-зависимые) – связаны с нарушением эндоте лиального гемостаза. Эти антифосфолипидные антитела (АФА) вызывают тромбоэмболические нарушения, нередко связанные с инсультами, инфар Таблица Характеристика «аутоиммунных» и «инфекционных» АФА Параметры Антитела к фосфолипидам «аутоиммунные» «инфекционные»

Изотип антител IgG IgM IgM IgG Субкласс Ig G* IgG2, IgG4 IgG1, IgG Авидность* Высокая? Низкая?

Идиотип Патогенный Непатогенный Антикоагулянтная активность + – Концентрация в сыворотке Высокая, Низкая, персистирующая транзиторная Кофакторная зависимость + – Связь с АФС + – * Результаты, касающиеся распределения субклассов IgG.

150 Антифосфолипидный синдром в клинике привычного невынашивания беременности… ктами у молодых людей, с другими тромбозами и тромбоэмболиями, раз витием синдрома Снеддона.

В таблице 18 приведены основные различия «аутоиммунных» и «ин фекционных» АФА.

Особенности системы гемостаза у беременных с антифосфолипидным синдромом Показатели системы гемостаза у беременных с АФС существенно отлича ются от показателей у женщин с физиологическим течением беременно сти. С момента наступления беременности у большинства пациенток от мечены изменения тромбоцитарного звена гемостаза. Агрегация тромбо цитов выше, чем при физиологическом течении беременности. Тенденция к повышению агрегации сохраняется на фоне антиагрегантной терапии.

Если под влиянием проводимой терапии не удается снизить эти показа тели, то такая стойкая гиперактивность тромбоцитов является основани ем для увеличения дозы антиагрегантов или назначения дополнительных антиагрегантных средств.

Показатели плазменного звена гемостаза в I триместре беременности также изменены по сравнению с контролем: отмечено достоверное уско рение АВР, на тромбоэластограмме укорочен показатель r+k, достоверно выше показатель структурных свойств фибринового сгустка (ИТП – ин декс тромбодинамического потенциала).

Таким образом, у беременных с АФС уже в I триместре отмечается умеренная гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, развивающаяся раньше, чем гиперкоагуляция, связанная с адаптацией гемостаза при физио логически протекающей беременности. Появление маркеров ДВС – про дуктов деградации фибрина и фибриногена – наблюдается редко.

Во II триместре беременности, несмотря на терапию, отмечены изме нения в плазменном звене гемостаза. Выявлено, что АЧТВ на 10% и АВР на 5% длиннее, чем при физиологической беременности. Эти данные сви детельствуют о нарастающей гиперкоагуляции. Эта же тенденция отме чена по тромбоэластограмме: показатели хронометрической коагуляции r+k практически не изменены, параметры Ма и величины ИТП несколько выше, чем при физиологической беременности даже на фоне проводимой терапии.

В тромбоцитарном звене гемостаза отмечается статистически досто верное увеличение агрегации и увеличение гиперфункциональных типов кривых при воздействии слабыми стимуляторами, что свидетельствует о стойкой гиперактивности тромбоцитов у беременных с АФС, резистент ной к проводимой терапии.

В III триместре беременности отмечена та же тенденция к нарастанию явлений гиперкоагуляции, несмотря на проводимую терапию. Показатели концентрации фибриногена, АВР и АЧТВ свидетельствуют о развившей Некоторые показатели иммунитета у беременных с АФС ся гиперкоагуляции, хотя лечебными мероприятиями (под контролем ге мостазиограммы) удается удержать гиперкоагуляцию в пределах, близких к физиологическим параметрам.

Перечисленные особенности системы гемостаза подчеркивают боль шую значимость контрольных исследований гемостаза при беременности для оптимизации противотромботической терапии и профилактики ятро генных осложнений.

Исследование системы гемостаза перед родами показало, что остается сохранным гемостатический потенциал и, несмотря на антиагрегантную терапию, сохраняется тенденция к гиперфункции тромбоцитов.

Учитывая, что пациентки с АФС в процессе беременности получают антитромботические средства, а после родов имеется большой риск тром боэмболических осложнений, присущих больным с АФС, чрезвычайно ак туальным является исследование гемостаза в послеродовом периоде. Не дооценка показателей гемостазиограмм, прекращение терапии сразу после родов может вести к быстро развивающейся гиперкоагуляции и тромбоэм болическим осложнениям. Исследования показали, что после родов потен циал свертывания крови остается высоким даже у тех пациенток, которые получали гепаринотерапию.

Исследования системы гемостаза целесообразно проводить на 1-е, 3-и и 5-е сутки после родов. Отмечена умеренная гиперкоагуляция у 49% родильниц, а у 51% отмечена активация системы гемостаза – нарастание гиперкоагуляции и появление ПДФ.

Некоторые показатели иммунитета у беременных с АФС Антифосфолипидный синдром является аутоиммунным процессом и при взаимодействии антител и антигенов особенности иммунного ста туса играют существенную роль. При субпопуляционном анализе лимфо цитов выявлено, что чем хуже исход беременности для плода, тем больше изменений происходит в состоянии иммунитета. Чем лучше исход бере менности для плода, тем чаще наблюдали близкое к норме содержание ци тотоксических иммунных клеток.

Относительно большее содержание активированных цитотоксических клеток наблюдается у женщин при гибели плода. NK-клетки с маркерами СD16+ и СD56+, часть популяции СD8+ показали, что при более тяжелом течении АФС доля активированных клеток значительно возрастает. Вы раженная активация иммунной системы ассоциируется с более тяжелыми проявлениями аутоиммунного состояния и ведет к репродуктивным поте рям. Аналогичные данные получены в группе женщин, у которых наря ду с АФС была выявлена активация персистирующей вирусной инфекции (ВПГ и ЦМВ). Изменения клеточного иммунитета могут вносить негатив ный вклад в патогенез и в клинические проявления и могут быть использо ваны в будущем в терапии АФС.

152 Антифосфолипидный синдром в клинике привычного невынашивания беременности… Изменения отмечены не только в иммунном статусе, существенно из менен и интерфероновый статус, что требует подготовки к беременности с учетом не только показателей гемостазиограммы, но и данных иммуно граммы и уровня провоспалительных цитокинов. Нормализация этих па раметров на этапе подготовки к беременности позволяет обеспечить более благоприятное течение I триместра беременности.

«Катастрофический» АФС В настоящее время наряду с первичным и вторичным АФС выделяют и се рологические варианты АФС (Asherman R.A., 1992).

1. «Катастрофический» АФС.

2. Другие микроангиопатические синдромы:

• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;

• гемолитико-уремический синдром;

• НЕLLР-синдром (гемолиз, повышение печеночных ферментов, тром боцитопения).

3. Синдром гипотромбинемии.

4. Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

5. АФС в сочетании с васкулитом.

«Катастрофический» АФС (табл. 19) характеризуется развитием поли органной недостаточности вследствие рецидивирующих тромбозов в мел ких сосудах различных органов в течение короткого периода времени.

Сочетание этого синдрома с развитием ДВС ухудшает прогноз. Генез «катастрофического» АФС более сложен по сравнению с тем, что имеет место при АФС. Полагают, что в его развитии принимают участие различ ные клеточные медиаторы (цитокины), ответственные за взрыв клиниче ски проявившегося воспалительного ответа с развитием полиорганной не достаточности.

Потенциально латентный исход этого грозного осложнения подчер кивает чрезвычайную важность клинического осмысления этой патоло гии, но редкость этого варианта АФС делает эту задачу очень сложной.

Для решения этой проблемы создан Международный регистр всех случаев развития «катастрофического» АФС («Caps Registry», созданный в 2000 г.

на Европейском форуме по АФС). К 2007 г. в нем зарегистрировано более 300 случаев развития «катастрофического» АФС и имеется свободный до ступ к интернет-консультации (http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/ CAPS.HTM).

Полагают, что анализ большого числа наблюдений позволит лучше по нять причины и условия развития «катастрофического» АФС.

Симптоматика этого варианта АФС чрезвычайно разнообразна, в про цесс вовлекаются практически все органы (полиорганная недостаточность) в очень короткий период времени. Антифосфолипидные антитела опреде ляются в высоком титре.

«Катастрофический» АФС Таблица Клинические особенности «катастрофического» АФС (Asherman R.A., 1992) Признак Характеристика Пол 70% женщины Возраст Любой, включая детей;

средний возраст 29,7±11,9 (90% в возрасте до 45 лет) Основное заболевание Системная красная волчанка (СКВ), обычно неак тивная, или волчаночноподобный синдром, пер вичный АФС Провоцирующие факторы Инфекции (чаще респираторные), лекарства (отме на непрямых антикоагулянтов), беременность;

связь с активностью СКВ не прослеживается Основные клинические проявления:

Поражение кожи (45%) Сетчатое ливедо, акроцианоз, дигитальная ган грена или ишемические изъязвления кончиков пальцев Сердечно-сосудистая система (63%) Артериальная гипертензия (часто злокачествен ная), тахикардия, депрессия сегмента SТ, ин фаркт миокарда Легкие (55%) Одышка, «шоковое» легкое, тромбоэмболия легоч ной артерии Поражение ЦНС (63%) Спутанность сознания, неадекватное поведение, эпилептиформные припадки, гемипарез, множе ственный мононеврит Поражение почек (63%) Микрогематурия, протеинурия, быстро прогресси рующая почечная недостаточность Признаки ишемии других органов Инфаркт печени, надпочечниковая недостаточ ность, инфаркты и ишемические язвы в кишеч нике Лабораторные данные: Как правило, высокий титр IgG, ВА (10 из 11) Тромбоцитопения, АФА (100%), анти-ДНК-антитела (54%) Другие: увеличение СОЭ, лейкоцитоз Лечение «катастрофического» АФС проводится высокими дозами гепа рина, глюкокортикоидами и большими дозами иммуноглобулина и/или по вторными сеансами плазмафереза.

ПРОТОКОЛ 6. ПОДГОТОВКА И ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ Подготовка к беременности пациенток с антифосфолипидным синдромом При наличии клинических критериев первичного антифосфолипидного синдрома по данным анамнеза (привычное невынашивание беременности, эпизоды тромбоэмболических осложнений, предшествующие беременно сти с задержкой развития плода, с ранним началом преэклампсии, отслой ка плаценты/хориона) проводится исследование крови – гемостазиограмма и определение волчаночного антикоагулянта (ВА). Для исключения инфек ции, как триггера инфекционных причин появления антифосфолипидных антител, проводятся следующие исследования:


• бактериологическое исследование слизи шейки матки;

• ПЦР-диагностика отделяемого из цервикального канала – ВПГ, ЦМВ, хламидии, микоплазма, уреаплазма;

• выявление вирусов в моче (вирусурия);

• оценка иммунного статуса;

• оценка интерферонового статуса;

• определение спектра антител к фосфолипидам: антикардиолипино вые антитела, антифосфатидилсериновые, антифосфатидилинози толовые, антифосфатидилэтаноловые, антифосфатидилхолиновые, антитела к фосфатидиловой кислоте;

• определение антител к 2-гликопротеину I, тромбину и аннексину V– ранних маркеров АФС.

Учитывая то, что практически все пациентки с АФС имеют перси стентную вирусную инфекцию, первым этапом подготовки к беременно сти является проведение антибактериальной (если есть необходимость по результатам бактериологического исследования и данным ПЦР), проти вовирусной и иммуномодулирующей терапии.

Целесообразно применение комплексов метаболической терапии, си стемной энзимотерапии не меньше месяца (вобэнзим по 5 драже 3 раза в день), нормализация параметров иммунограммы и интерферонового ста Тактика ведения беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом туса путем применения индивидуально подобранных индукторов интерфе рона (имунофан, галавит и др.). После терапии проводится контроль гемо стаза и повторное определение ВА. Очень часто после иммуномодулирую щей терапии снижается активность ВА.

Если после проведенной терапии остаются тромбофилические измене ния гемостазиограммы, то необходимо применить антиагреганты (куран тил, аспирин) и/или антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины) либо провести курс лечения плазмаферезом.

Тактика ведения беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом В течение I триместра, наиболее важного периода для аутоиммунной пато логии, контроль гемостаза проводится каждые 2 недели.

Стандартный вариант терапии АФС при беременности в мировой практике: низкомолекулярные гепарины (НМГ) + 100 мг аспирина. Это ва риант симптоматической терапии, направленной на профилактику тромбо филии.

Учитывая, что АФС – аутоиммунная патология, для большей эффек тивности требуется терапия, направленная на снижение или подавление продукции аутоантител. Поэтому мы предлагаем другой вариант терапии.

В цикле зачатия со 2-го дня после овуляции назначается 1 табл.

(5 мг) преднизолона или метилпреднизолона (4 мг) 1 раз в сутки, витами ны для беременных или метаболические комплексы, фолиевая кислота и при необходимости антиагреганты и/или антикоагулянты.

Тест на беременность проводится на 26–27-й день цикла. Если тест положительный, терапия глюкокортикоидами продолжается в той же дозе до исследования гемостазиограммы, при отрицательном – терапия отме няется.

Наибольшие дебаты в литературе вызывает необходимость использо вания у больных с АФС глюкокортикоидов. Вне беременности однознач но их использовать нецелесообразно, так как нередко нарушается менстру альный цикл и овуляция.

На последнем, XII Международном конгрессе по антифосфолипидно му синдрому в 2007 г. было рекомендовано в целом ряде ситуаций приме нение глюкокортикоидов, а именно:

• при наличии у беременных тромбоцитопении, обусловленной АФС – дозы преднизолона определяются уровнем тромбоцитопении от 5 до 15 мг/сут.;

• во всех случаях вторичного АФС – дозы глюкокортикоидов опреде ляются тяжестью основного заболевания;

• глюкокортикоиды назначаются в том случае, если предшествующая беременность была потеряна при применении традиционной тера пии низкомолекулярными гепаринами и аспирином.

156 Протокол 6. Подготовка и ведение беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом При традиционной для АФС терапии (НМГ + аспирин) успеш ное сохранение беременности наблюдается только у 70% беременных, а при включении преднизолона в дозе 5–15 мг, с учетом тяжести аутоим мунных проявлений, успешная терапия наблюдается у 90–95% беремен ных.

На Конгрессе было отмечено, что низкие дозы глюкокортикоидов, не вызывая серьезных побочных эффектов, оказывают оптимальный им муномодулирующий эффект.

Антифосфолипидные антитела относятся к IgG-глобулинам, проника ют через плаценту и оказывают на эмбрион /плод/плаценту тот же эффект, что и на организм матери – вызывают тромбозы, инфаркты плаценты, ак тивацию цитотоксических клеток, вызывая синдром системного воспали тельного ответа. Терапия антикоагулянтами защищает от тромбоэмболии мать, но не плод, так как эти препараты не проникают через плаценту. Ан тиагреганты проникают через плаценту, но они не всегда могут предотвра тить гиперкоагуляцию плазменного звена гемостаза.

При беременности отмечается повышенная способность материнской плазмы связывать глюкокортикоиды, что ограничивает их перенос через плаценту из-за высокой ферментативной активности плацентарного ба рьера и активного разрушения в печени. В связи с этим действие на плод преднизолона незначительное. Поэтому мы считаем целесообразным ис пользовать глюкокортикоиды в малых дозах, сочетая их с антиагрегантами и антикоагулянтами.

Дискутабельным является также вопрос о применении иммуноглобу лина в лечении беременных с АФС для подавления продукции аутоанти тел. Есть данные о том, что большие дозы иммуноглобулина подавляют продукцию аутоантител и можно использовать этот метод вместо или со вместно с глюкокортикоидами. Есть целая серия работ об эффективности использования иммуноглобулина. В последние годы проводится много де батов по применению разных доз иммуноглобулинов, времени введения, длительности терапии. Большинство исследователей считает, что начинать терапию иммуноглобулином надо в цикле за 1–2 нед. до зачатия. Другие полагают, что начинать терапию необходимо в первые 5–8 недель беремен ности и продолжать до 16–34 нед.

Рекомендуются различные дозы иммуноглобулина, и интервал между курсами определяется периодом, который равен 3–4 неделям. Эффектив ность применения иммуноглобулина расценивается прямо противополож но: от отрицания его эффективности до практически 95–100% успеха ле чения.

Успешная терапия наблюдается у тех исследователей, которые прово дят тщательный отбор пациентов с показаниями для применения иммуно глобулина, начинают лечение до зачатия и продолжают оптимальными до зами с интервалом 3–4 нед. как минимум до 16–20 нед. беременности.

В связи с тем, что антитромботическая терапия, иммуноглобулин и глюкокортикоиды воздействуют на разные звенья патогенеза АФС, целе Тактика ведения беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом сообразно проводить сочетанную терапию, особенно в I триместре бере менности, в процессе развития плаценты.

Применение антитромботической терапии при АФС направлено не на лечение АФС, а на его последствия, на развитие тромботических проявлений. Применение иммуноглобулина и глюкокортикоидов в малых дозах снижает продукцию антител, блокируя их синтез В-клетками, и ин гибирует действие самих аутоантител. В иммуноглобулинах содержатся антиидиотипические антитела к АФА, направленные на их ингибирова ние, а также на инактивацию клона В-клеток с последующим снижением продукции АФА;

на снижение активности и цитотоксичности NK-клеток в крови, в эндометрии и в децидуальной ткани, снижение уровня провос палительных цитокинов. Супрессия иммуноглобулином NK-клеток че рез CD200-зависимый и CD200-независимый путь супрессии и антиген CD200 в ассоциации с иммуноглобулином является важным компонентом супрессии NK-клеток, существенно активированных при АФС.

При АФС иммуноглобулин назначается в/в капельно в начале беремен ности в дозе 5–10 г 1 раз с интервалом 4 нед. до 12 нед. беременности, на фоне применения небольших доз глюкокортикоидов и противотромбо тической терапии (низкомолекулярные гепарины с курантилом или аспири ном). Иммуноглобулин подавляет продукцию аутоантител так же, как глю кокортикоиды, а НМГ и антиагреганты оказывают антитромботический эффект;

эффективность терапии повышается до 95–98% (при назначении только НМГ и аспирина эффективность терапии составляет 70%).

Несмотря на эффективность использования иммуноглобулинов при им мунных причинах потери беременности, среди акушеров есть много про тивников их использования. Основные положения этого мнения заключа ются в следующем:

• иммуноглобулин – очень дорогой препарат, а необходимо использо вать большие дозы, и стоимость лечения чрезвычайно высока;

• есть возможность передачи каких-либо вирусов, если некачественно приготовлен иммуноглобулин;

• могут быть осложнения от введения иммуноглобулина в виде голов ной боли, тошноты, гипотензии, возможны аллергические реакции.

Несмотря на возражения, интерес к терапии иммуноглобулином чрез вычайно высок. Только чрезмерная дороговизна этого препарата для паци ентов и невозможность использования иммуноглобулина отечественного производства в больших дозах из-за риска анафилактических осложнений ограничивает использование этого чрезвычайно эффективного метода те рапии.

При введении иммуноглобулина могут быть осложнения в виде аллер гических реакций, головной боли, незначительных явлений острого ре спираторного заболевания. Для профилактики этих осложнений необходи мо провести анализ общего уровня иммуноглобулинов в крови (IgG, IgМ и IgА). При низком уровне IgА вводить иммуноглобулин опасно из-за воз можных анафилактических реакций. Можно рекомендовать введение анти 158 Протокол 6. Подготовка и ведение беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом гистаминных средств до и после введения иммуноглобулинов, назначить обильное питье, чай, кофе, соки, при явлениях ОРЗ – жаропонижающие средства. Как правило, все побочные эффекты исчезают через 1–2 дня.

Если эффект сочетанного применения иммуноглобулинов и глюкокор тикоидов в оптимальных и безопасных дозах недостаточен для инактива ции антифосфолипидных антител и снижения уровня цитотоксичности, целесообразно использовать плазмаферез. Антитела к фосфолипидам на капливаются медленно, и одного курса плазмафереза достаточно, чтобы снять патогенное действие АФА практически на 3 мес.

Неотъемлемой частью ведения беременности у пациенток с АФС явля ется профилактика плацентарной недостаточности.

Патогенетическое действие АФА связано с тромбозами сосудов пла центы с образованием инфарктов в плаценте и нарушением микроцирку ляции крови. Следствием этих нарушений является развитие плацентарной недостаточности (ПН). По данным ультразвукового исследования, ПН диа гностируется тогда, когда появляются признаки гипотрофии плода. Однако внимательное исследование плаценты позволяет выявить наличие инфар ктов, кист, истончение, уменьшение размеров плаценты, явления плацен тита и другие изменения, которые свидетельствуют о нарушении нормаль ного функционирования плаценты.

Данные кардиотокографии также информативны в оценке состояния плода у пациенток с АФС. У 70% беременных, несмотря на проводимую терапию, выявляется та или иная степень хронической гипоксии плода.

Однако данные КТГ информативны лишь после 34 нед. беременности.

Большую прогностическую значимость в оценке состояния плода име ет ультразвуковая допплерометрия фетоплацентарного кровотока.

УЗ-допплерометрия в различных бассейнах фетоплацентарной систе мы является ценным диагностическим методом оценки состояния плода, может служить критерием эффективности проводимой терапии и являться одним из показателей, определяющих сроки и способы родоразрешения.

Из антиагрегантов в I триместре беременности предпочтительнее ис пользовать курантил N (дипиридамол) в дозе 25 мг 3 раза в день. Он по давляет активность фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы, активиру ет аденилатциклазу, что способствует накоплению цАМФ в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, вызывает ее расслабление и предотвращает агрегацию, адгезию тромбоцитов. Длительность лечения подбирается индивидуально с учетом выраженности нарушений тромбоци тарного звена гемостаза. Дипиридамол улучшает микроциркуляцию, уси ливает ангиогенез, обладает иммуномодулирующим эффектом. Побочные эффекты включают слабость, тошноту, снижение АД. Прекращать прием дипиридамола необходимо за сутки до родоразрешения.

В качестве антиагреганта с успехом используется ацетилсалицило вая кислота внутрь после еды 100 мг 1 раз в сутки. Однако в I триместре при явлениях угрозы прерывания беременности назначать ацетилсалици ловую кислоту нецелесообразно, так как она ингибирует агрегацию тром Тактика ведения беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом боцитов на 7–9 сут.;

поэтому в случае выкидыша возможно кровотечение.

Прекращать прием аспирина необходимо за 7–9 сут. до родоразрешения.

Назначение антиагрегантов часто сочетается с применением анти коагулянтов. К антикоагулянтам, которые можно использовать в акушер ской практике, относятся нефракционированный гепарин (НГ) – стандарт ный, и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Длительность лечения и дозы определяются индивидуально с учетом тяжести АФС и выраженности тромбофилических нарушений.

Гепарин (НГ) вводится в/в капельно 5000–15 000 ЕД в 0,9% растворе хлорида натрия или п/к 5000 ЕД 2–3 раза в сутки, длительно.

При лечении гепарином необходим контроль уровня тромбоци тов и уровня AT III. При снижении этих показателей возможно развитие гепарин-индуцированных тромбозов.

Препаратами выбора при лечении тромбофилических нарушений яв ляются низкомолекулярные гепарины.

Дальтепарин натрия (фрагмин) п/к 2500–5000 ЕД 1 раз в сутки (в I триместре) или 2 раза в сутки (во II и III триместрах), длительно, или Надропарин кальция (фраксипарин) п/к 0,3–0,6 мл 1 раз в сутки, дли тельно, или Эноксапарин натрия (клексан) п/к 0,3–0,6 мл 1 раз в сутки, длительно.

Длительность лечения НМГ подбирается индивидуально под контро лем гемостазиограммы.

Во II и III триместрах фраксипарин применяется 2 раза в день стро го через 12 ч в связи с особенностями его метаболизма у беременных, а фрагмин, клексан в индивидуально подобранных дозах назначается че рез 24 ч.

Таблица Сравнительная характеристика нефракционированного гепарина (НГ) и низкомолекулярного гепарина (НМГ) Показатель НГ НМГ Молекулярная масса, дальтон 15 000–20 000 6100– Биодоступность, % 30 Связь с белками плазмы;

Значительная Незначительная тромбоцитами Частая Редкая Гипокоагуляция + Рикошетные тромбозы + Гепарин-индуцированные тромбозы + Геморрагии + Остеопороз + Алопеция + Лабораторный контроль АЧТВ постоянно Подсчет тромбоцитов Тромбоциты часто 1–2 раза в нед.

160 Протокол 6. Подготовка и ведение беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом Низкомолекулярные гепарины получают путем деполимеризации не фракционированного гепарина. Сравнительная характеристика НГ и НМГ представлена в таблице 20.

Независимо от молекулярной массы все препараты гепаринового ряда не обладают свойствами трансплацентарного перехода. Это позволяет ис пользовать гепарин на любых сроках беременности и, что особенно важно, в I триместре.

Фармакокинетика гепаринов при беременности изменяется в зависи мости от срока беременности. Это обусловлено изменениями при бере менности объема циркулирующей плазмы, увеличением гломерулярной фильтрации, наличием в плаценте гепариназы. Пик концентрации гепари на, время максимальной концентрации и длительность действия при бе ременности ниже, чем у тех же женщин после родов. Это вызывает необ ходимость введения гепаринов при беременности с меньшим интервалом между введениями соответствующей индивидуальной дозы, чем это при нято вне беременности.

Существует мнение о том, что в связи с наличием побочных эффектов от применения нефракционированного гепарина (НГ) во время беременно сти следует отказаться в пользу низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Наш опыт показывает, что при наличии выраженной гиперкоагуляции и появле нии маркеров ДВС-синдрома терапию следует начинать с внутривенного введения НГ с учетом его быстрого гипокоагуляционного эффекта с после дующим переходом на НМГ. Подобная тактика особенно актуальна в I три местре, когда наиболее стремительно происходят процессы формирования маточно-плацентарного кровообращения. При в/в введении разовая доза гепарина на физиологическом растворе не превышает 15 000 ЕД, дозы ге парина в виде подкожных инъекций составляют 10 000–22 500 ЕД/сут., как правило, в 3 приема через 8 ч.

НМГ вводятся подкожно 1–2 раза в сутки. Разовые дозы фраксипарина составляют 0,3 мл, фрагмина – 5 000 ЕД, клексана – 40 мг (4000 IU);

реже используются более высокие дозировки. Длительность курсов подбирается индивидуально.

Прекращать гепаринотерапию следует за сутки до родоразрешения.

Возобновлять применение гепарина допустимо также через сутки после родоразрешения, при отсутствии кровотечения и полноценности хирурги ческого гемостаза. Непременным условием является наличие постоянно го клинико-гемостазиологического контроля. Важным свойством гепарина является отсутствие перехода в молоко.

В связи с различными механизмами действия НГ и НМГ различаются и методы контроля за эффективностью и безопасностью их использования.

При использовании НГ в основе оценки безопасности лежат тесты, позволяющие контролировать гипокоагуляционные эффекты. О безопас ности применяемых дозировок НГ свидетельствуют удлинение хрономе трических показателей свертывания крови: тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), акти Тактика ведения беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом вированного времени рекальцификации (АВР), показатели r+k тромбо эластограммы, а также уменьшение структурных показателей (Ма, ИТП тромбоэластограммы), но не более чем в 1,5 раза от исходного норматив ного уровня. Необходимо также определение содержания тромбоцитов в периферической крови до начала лечения и на 3-и и 10-е сутки лечения.

При проведении длительных курсов гепаринотерапии (НГ) возможно сни жение содержания антитромбина III (АТ III) с последующим развитием гепаринорезистентности и тромбофилии. В этих ситуациях необходимо определение содержания АТ III, прекращение использования НГ, переход на НМГ. В ряде случаев дополнительно вводится свежезамороженная плаз ма (как источник АТ III) либо концентрат АТ III (Кибернин).

При использовании НМГ гипокоагуляционные и тромбоцитопениче ские эффекты практически не наблюдаются.

Критерии эффективности терапии НМГ и НГ однотипны: снижение содержания неактивного комплекса тромбин – антитромбин III (ТАТ), 1+2 фрагментов протромбина, нормализация содержания продуктов де градации фибрина-фибриногена и D-димеров, повышение активности АТ III, усиление анти-Ха активности, выравнивание по отношению к гестаци онным нормативам хронометрических и структурных показателей (АВР, АЧТВ, r+k, ИТП).

Следует отметить, что при проведении гепаринотерапии состояний, со провождающихся синдромом ДВС в стадии коагулопатии потребления, та кие тесты, как АВР, АЧТВ, тромбоэластограмма могут давать искаженные результаты в связи с потреблением факторов свертывания и циркуляцией ПДФ. В таких случаях следует проводить «пробу переноса» (по Раби), ко торая заключается в определении показателя r ТЭГ плазмы донора и сме си плазмы донора и больного в пропорции 1:1. Если в плазме больного имеется гепарин, то r смеси будет длиннее r донора. Если соотношение r смеси к r донора больше или равно 1,5, то гепаринотерапия считается адекватной.

Противопоказаниями к назначению гепарина являются: геморрагиче ские нарушения, тяжелые нарушения функции печени, почек, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, повышение АД свыше 180/90 мм рт.ст.



Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |
 

Похожие работы:





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.