авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 |

«В.М.Сидельникова ПОДГОТОВКА И ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОСОБИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ ...»

-- [ Страница 6 ] --

Согласно данным, полученным в исследовании J.Douketis и соавт., дал тепарин натрия (фрагмин) в профилактической дозе не кумулирует при тя желой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), что свидетельствует о безопасном применении фрагмина у пациентов с на рушенной функцией почек.

Побочных эффектов от применения НМГ намного меньше, чем от при менения НГ, и встречаются они крайне редко. При длительном лечении НГ возможны аллергические реакции и гематомы в месте инъекций. Из тя желых осложнений НГ: гепарин-индуцированные тромбозы, гепарин индуцированная тромбоцитопения;

возможно развитие остеопороза.

При использовании НМГ явления остеопороза менее выражены.

162 Протокол 6. Подготовка и ведение беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом Жесткий контроль системы гемостаза для подбора оптимальных ми нимальных доз гепаринов, оценка эффективности терапии и профилактика ятрогенных осложнений позволяют избежать тяжелых осложнений от при менения НГ и НМГ.

В последние годы появились сообщения об использовании для лече ния пациенток с АФС рыбьего жира в капсулах в дозировке, эквивалентной 5,1 г эйкозапентоевой кислоты (ЭПК) и декозагексаеновой кислоты (ДГК) при соотношении 1:1,5. ЭПК и ДГК являются ненасыщенными жирными кислотами, получаемыми из морского планктона. Они способны конку рентно подавлять насыщение и удлинение -цепи предшественника арахи доновой кислоты – линолеата. Благодаря своей способности ингибировать образование тромбоксана А2 и агрегацию тромбоцитов, эти кислоты обла дают противотромботической активностью. С этой же целью назначается препарат кардио Омега-3 по 1 капсуле 3 раза в день;

длительность приема 1–2 мес. с перерывом 1 мес., и затем препарат может быть назначен по вторно.

При непереносимости лекарственных препаратов или при нараста нии явлений хронического ДВС-синдрома необходимо проведение плаз мафереза. Применение плазмафереза (ПА) позволяет нормализовать рео логические свойства крови, снизить гиперкоагуляцию, уменьшить дозу лекарственных препаратов, что особенно важно при плохой их переноси мости. ПА может быть выполнен прерывистым (дискретным) или грави тационным проточно-непрерывным способом. Процедуру целесообразно повторить 2–3 раза, что позволяет удалить 600–900 мл плазмы за 1 сеанс (без учета гемоконсерванта). Курс лечения составляет 3 сеанса ПА. Пока заниями для повторного курса ПА являются результаты клинического и ла бораторного исследования каждой больной.



Противопоказания к проведению ПА:

1. Выраженные органические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы.

2. Анемия (Нb ниже 100 г/л).

3. Гипопротеинемия (уровень белка ниже 55 г/л).

4. Гипокоагуляция.

5. Иммунодефицитные состояния.

6. Аллергические реакции на антикоагулянты, коллоидные и белковые препараты.

Относительными противопоказаниями являются отсутствие венозного доступа, флебиты периферических вен в стадии обострения.

Осложнения, связанные с процедурой ПА:

1. Коллаптоидные состояния, как правило, являющиеся следствием не адекватного плазмозамещения объема удаленной плазмы у больных с гипотонией. При возникновении коллапса удаление плазмы необхо димо прекратить и провести инфузионную терапию кристаллоидными, коллоидными и белковыми препаратами.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после родов у пациенток с АФС 2. Аллергические реакции на введение инфузионных сред. В подобных ситуациях введение растворов прекращают, показано использование антигистаминных препаратов и кортикостероидов.

3. Анемия и симптомы стенокардии. Необходим тщательный учет проти вопоказаний к проведению ПА у больных с анемией, в случае возник новения тяжелой анемии – введение свежезаготовленной эритромассы и назначение антианемических препаратов.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после родов у пациенток с АФС Послеродовой период является наиболее опасным для состояния здоровья родильниц с АФС, так как более часто, чем при беременности, наблюдают ся тромбоэмболические осложнения.

В 1-е сутки после родов обычно развивается выраженная гиперкоа гуляция, что связано с компенсаторной реакцией, направленной на пре дотвращение кровотечения. На 3-и сутки после родов через естествен ные родовые пути показатели тромбоэластограммы могут не отличаться от таковых у здоровых родильниц. В то же время у родильниц с АФС, пе ренесших операцию кесарева сечения, отмечается выраженная гиперкоагу ляция: r+k=7,2±0,1 мм, Ма=60,0±0,5 мм, ИТП=48,7±0,43 у.е. На 6–7-е сутки у родильниц с АФС после самопроизвольных родов показатели гемоста зиограммы соответствуют таковым у здоровых родильниц. В то же вре мя у родильниц с АФС, перенесших операцию кесарева сечения, остается выраженная гиперкоагуляция и сохраняется до 12–14-х суток, что требует использования наряду с антиагрегантами малых доз гепарина и кортико стероидов.

В послеродовом периоде с целью профилактики тромбоэмболических осложнений необходимо продолжать прием преднизолона в течение 2 нед.

в дозе 5–10 мг. Оценка системы гемостаза производится на 3–5-е сутки по сле родов. При выраженной гиперкоагуляции целесообразно провести ко роткий курс гепаринотерапии – фраксипарин, фрагмин, клексан в инди видуально подобранных дозах с учетом гемостазиограммы – и назначить аспирин по 100 мг в течение месяца.

Необходимо рекомендовать родильнице диету с ограничением продук тов, повышающих свертывающий потенциал крови, и исследование гемо стаза через месяц после родов (через 2 нед. после отмены антитромботиче ских препаратов), затем проводить оценку гемостаза один раз в полгода.





При появлении болей в суставах, лихорадки, протеинурии и других симптомов аутоиммунных заболеваний следует рекомендовать обследова ние у специалистов-ревматологов, так как нередко субклинические ауто иммунные нарушения предшествуют манифестным формам аутоиммун ных заболеваний.

ПРОТОКОЛ 7. ПОДГОТОВКА И ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ У ПАЦИЕНТОК С СЕНСИБИЛИЗАЦИЕЙ К ХОРИОНИЧЕСКОМУ ГОНАДОТРОПИНУ У ряда женщин с ранними прерываниями беременности одновременно с активацией внутрисосудистого свертывания крови выявляется высокий уровень антител к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ). Пред располагающими факторами развития аутосенсибилизации к ХГЧ у жен щин являются:

• перенесенные ранее инфекционные заболевания, в том числе хрони ческий тонзиллит, встречающийся в 46,1% наблюдений;

• отягощенный аллергологический анамнез – 13,2%;

• искусственное прерывание беременности в анамнезе – 33,3%;

• самопроизвольные репродуктивные потери в типичные сроки: в I триместре – 7,8±0,2 нед. (76,4%), во II триместре – 24,8±0,9 нед.

(17,9%), в III триместре – 33,8±0,8 нед. (5,7%);

• использование ранее гонадотропных препаратов с целью стимуля ции овуляции.

По данным лабораторного обследования женщин с аутосенсибилиза цией к ХГЧ до беременности, установлено:

• уровни ЛГ, ФСГ, ТТГ находятся на нижней границе нормы, несмотря на высокую частоту перекрестного реагирования антител к перечис ленным гормонам и ХГЧ (93%);

• уровень эстрадиола и прогестерона ниже нормы, что определяет вы сокую частоту недостаточности лютеиновой фазы цикла (77,1%);

• в периферической крови отмечается повышение относительного содержания лимфоцитов с фенотипом СD56+ в 4 раза, СD19+5+ – в 2 раза по сравнению с нормой (р0,05).

Во время беременности отмечаются волнообразные изменения уровня антител к ХГЧ (IgМ) с характерными подъемами в 5–15, 21–25 и 30–33 нед.;

в эти же сроки ранее были самопроизвольные репродуктивные потери. Со держание -субъединицы ХГЧ в крови не зависит от уровня антител.

При наличии аутоантител к ХГЧ вне беременности гемостазиологиче ские изменения не выявляются, в отличие от АФС. С началом беременно сти начинается активация системы гемостаза, и нередко с развитием хро Подготовка к беременности пациенток с сенсибилизацией к ХГЧ нической формы ДВС-синдрома уже в первые 3–4 недели беременности.

При этом отмечается высокая вариабельность патологической активации различных звеньев системы гемостаза, несмотря на проводимую противо тромботическую терапию.

При аутосенсибилизации к ХГЧ, особенно при высоком уровне анти тел, отмечается большая частота нарушений имплантации и плацентации, сменяющихся затем замедлением темпов созревания плаценты, что под тверждается данными патоморфологического исследования. Патогенети ческие механизмы развития плацентарной недостаточности при аутосен сибилизации к ХГЧ выражаются в преимущественном повреждении син цитиотрофобласта ворсин и развитии дистрофических и некротических изменений в децидуальной ткани, снижении инвазивных свойств цитотро фобласта и в нарушении гестационной перестройки спиральных артерий.

Подготовка к беременности пациенток с сенсибилизацией к ХГЧ Основанием для определения аутосенсибилизации к ХГЧ являются: при вычное невынашивание беременности;

наличие в анамнезе искусственных абортов;

использование гонадотропных препаратов с целью стимуляции овуляции;

инфекционные и аллергические заболевания и осложнения.

Подготовка к беременности проводится аналогично тому, как она про водится при сенсибилизации к фосфолипидам:

1. Терапевтическое обследование и при необходимости соответствующее лечение.

2. Ликвидация инфекции или значительное уменьшение ее проявлений при хроническом носительстве инфекционных агентов. Нормализация параметров иммунограммы и интерферонового статуса.

3. Коррекция недостаточности лютеиновой фазы цикла, которая наблю дается часто при анти-ХГЧ-сенсибилизации.

• Циклическая гормональная терапия – эстрофем в I фазу и дюфастон или утрожестан во II фазу цикла – или назначение только гестаген ных препаратов во II фазу цикла.

• Возможно в сочетании с гормональной терапией назначение актове гина по 200 мг 3 раза в сутки для улучшения метаболических про цессов в эндометрии.

Целесообразен контроль за изменением эндометрия на 6–7-й день после овуляции (толщина, слоистость, кровоток).

4. Проведение курсов системной энзимотерапии – вобэнзим по 5 драже 3 раза в день за 40–45 мин. до еды в течение месяца.

5. Нарушения в системе гемостаза у пациенток этой категории вне бере менности наблюдаются очень редко, но если они есть, целесообраз но назначение антиагрегантов и/или антикоагулянтов. Может быть на значен тромбо АСС 100 мг и/или дипиридамол (курантил) – по 25 мг 166 Протокол 7. Подготовка и ведение беременности у пациенток с сенсибилизацией… 3 раза в день, также быть рекомендован короткий курс гепаринотера пии в I фазу цикла. Критерием отмены средств являлась устойчивая нормализация основных параметров гемостазиограммы.

6. Глюкокортикоидную терапию (метипред, преднизолон) следует начи нать со II фазы предполагаемого фертильного цикла после овуляции.

Подбор дозы препаратов осуществлялся с учетом уровня аутоантител, степени отягощенности анамнеза, индивидуальной переносимости и составлял от 2,5 до 15 мг в пересчете на преднизолон.

Особенности течения и ведения беременности при сенсибилизации к ХГЧ Течение беременности при аутосенсибилизации к ХГЧ осложняется угрозой прерывания беременности более чем в половине случаев, развитием пла центарной недостаточности, достигающей в III триместре уровня 54,4%.

В динамике беременности по данным УЗИ имеется высокая частота нарушений процессов имплантации и плацентации (25,3%), замедление темпов «созревания» плаценты (66,7%) и постепенное снижение фетопла центарного кровотока, достигающее максимальных значений в 30–33 нед.

беременности.

При оценке показателей системы гемостаза у женщин с аутосенсиби лизацией к ХГЧ, начиная уже с ранних сроков беременности, обнаружи вается раннее (с 3–8 нед.) развитие хронической формы ДВС-синдрома, что, вероятно, является одной из основных причин внутриутробной гибе ли эмбриона и плода. При этом выявляется преимущественная активация плазменного звена системы гемостаза. При динамическом анализе, прово димом во время беременности, отмечается высокая вариабельность акти вации различных компонентов системы гемостаза, что создает трудности при подборе противотромботической терапии.

Рекомендуется следующая тактика ведения беременности.

• При задержке менструации на 7 дней проводится определение уров ня антител к ХГЧ и исследование системы гемостаза. При необходи мости коррегируется доза преднизолона и назначается противотром ботическая терапия.

• Контроль за уровнем антител к ХГЧ и показателями системы гемо стаза осуществлялся на протяжении всей беременности с периодич ностью 2–5 нед.

• При аутосенсибилизации к ХГЧ, по сравнению с АФС, в два раза чаще возникает необходимость в проведении длительных курсов ге паринотерапии.

• В случае повышения агрегации тромбоцитов с целью стимуляции ангиогенеза в сосудах ворсин хориона в I триместре рекомендует ся назначение дипиридамола (курантила) в дозах 75 мг/сут., во II–III триместрах применяется аспирин по 100 мг ежедневно.

Особенности течения и ведения беременности при сенсибилизации к ХГЧ • Необходимо продолжить терапию глюкокортикоидами в дозе от 5 до 15 мг преднизолона. Принимая во внимание динамику уров ня антител, необходимо увеличение объема глюкокортикоидной те рапии (на 2,5 мг в пересчете на преднизолон) в сроки, соответствую щие повышению уровня антител к ХГЧ (в 5–15, 21–25 и 30–33 нед.

беременности), что способствует снижению частоты развития хро нической формы синдрома ДВС и плацентарной недостаточности.

• При анализе параметров системы гемостаза в послеродовом периоде при аутосенсибилизации к ХГЧ сохранялись признаки хронической формы синдрома ДВС только при сочетании сенсибилизации к ХГЧ с АФС. В развитии тромбофилических осложнений аутосенсибили зация к ХГЧ играет роль преимущественно во время беременности.

Поэтому глюкокортикоидная и противотромботическая терапия от меняется сразу после родов.

• При оценке состояния новорожденных в раннем неонатальном пери оде было установлено, что при сочетанном аутоиммунном процессе у матерей (анти-ХГЧ и АФС) прогноз для детей хуже, чем при изо лированной аутосенсибилизации к ХГЧ. Однако при очень высоком уровне антител к ХГЧ отмечены выраженные явления гипотрофии, хронической гипоксии и недоношенность плода.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ И ИХ РОЛЬ В ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ. ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОФИЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ (МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ) Термин «тромбофилия» был предложен О.Эгебергом в 1965 г. при оценке системы гемостаза у пациентов с дефицитом антитромбина III. Многочис ленные открытия, сделанные в этом направлении, позволили ввести этот термин в клиническую практику для определения состояний, при которых увеличен риск тромбозов и тромбоэмболий.

В настоящее время, по данным литературы, врожденные дефекты ге мостаза наблюдаются у 0,1–0,5% популяции, но среди пациентов с тромбо эмболиями они составляют 1–8%.

У пациенток с неясным генезом внутриутробной гибели плода, задерж кой развития плода, ранним развитием преэклампсии, привычным невы нашиванием беременности в анамнезе очень часто причиной этих ослож нений является развитие тромбофилии. При исключении наиболее частой причины тромбофилии – антифосфолипидного синдрома – необходимо об следование на генетически обусловленную тромбофилию.

Критериями для обследования пациенток на наследственные дефек ты гемостаза являются следующие данные анамнеза:

• семейный анамнез – тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родствен ников;

• неясные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрас те до 40 лет;

• рецидивирующие тромбозы у пациентки и ближайших родственни ков;

• тромбоэмболические осложнения при беременности, после родов, при использовании гормональной контрацепции;

• повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутри утробного развития плода, отслойка плаценты;

• раннее начало преэклампсии, НЕLLР-синдрома.

Дефицит антитромбина III (АТ III) В настоящее время известно и хорошо изучено 7 основных генетиче ски обусловленных форм тромбофилии:

1. Дефицит антитромбина III.

2. Дефицит протеина С3. Дефицит протеина S.

3. Резистентность к активированному протеину С, или мутация V факто ра (мутация Leiden).

4. Мутация гена протромбина G 20210 А.

5. Гипергомоцистеинемия.

6. Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1).

Дефицит антитромбина III (АТ III) Антитромбин III, естественный антикоагулянт – гликопротеин с молекуляр ным весом 58 200 дальтон и содержанием в плазме 125–150 мг/мл, время его полужизни – 3 дня. Первичная структура АТ III состоит из 432 аминокислот.

На его долю приходится 75–80% всего антикоагулянтного состава крови.

Антитромбин III является основным физиологическим ингибито ром коагуляционных факторов, способен блокировать протромбиназу XII XIIa ВМК ПК XIa АТ III + гепарин (высокомолекулярные IXa ТФ фракции) VII VIIa ФЛ, Са2+ Xa протромбин APC Va, ФЛ, Са2+ тромбин фибриноген PS РС фибрин ТМ + тромбин Рис. 17. Точки приложения действия антитромбина и гепарина на каскад свер тывающей системы крови. ВМК – высокомолекулярный кининоген;

АРС – акти вированный протеин С;

ТМ – тромбомодулин;

ТФ – тканевой фактор;

ПК – про тромбинактиваторный комплекс;

ФЛ – фосфолипид.

170 Наследственные тромбофилии и их роль в привычном невынашивании беременности… A С XII XI Прекалликреин XIa IX XII a Калликреин IXa VIII В VIIIa Активатор Кининоген плазминогена X Xa Плазминоген Кинин V Плазмин Va II D Тромбин С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С Фибрин Рис. 18. Механизм и точки приложения действия антитромбина III. А – каскад коагуляции;

В – фибринолиз;

С – калликреин-кининовая система;

D – система комплемента.

как по внешнему, так и по внутреннему механизму, включая факторы ХIIа, ХIа, VIIIа, IХа, Ха, тромбин и калликреин. АТ III синтезируется в печени и эндотелии микроциркуляторного русла, является кофактором гепарина.

Гепарин повышает степень ингибиции антитромбином III факторов свер тывания в несколько тысяч раз. Ингибиция тромбина АТ III потенцируется также тромбомодулином (ТМ) (см. рис. 17).

Дефицит АТ III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носите лей этой патологии является гетерозиготами;

гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений. Известно в настоящее время до 80 мута ций гена, расположенного на длинном плече 1-й хромосомы (1q 23–25). Часто та встречаемости этой патологии чрезвычайно варьирует у разных этнических групп. У европейского населения частота дефицита АТ III – 1:2000–1:5000, по некоторым данным – 0,3% в популяции. Среди пациентов с тромбоэмболи ческими осложнениями частота дефицита АТ III составляет 3–8%.

Механизм действия и точки приложения действия антитромбина III представлены на рисунке 18.

Наследственный дефицит АТ III может быть двух типов:

I тип (классический) – снижение синтеза АТ III как следствие мута ции гена.

II тип – снижение функциональной активности АТ III при его нор мальной продукции.

Дефицит антитромбина III (АТ III) Гепарин Гепарин Гепарин Р Р Р H Ат III Ат III Ат III R R тромбин тромбин тромбин 1. Гепарин катализирует 2. Нет рецептора к 3. Нет взаимодействия, реакцию антитромбин– гепарину, реакция так как отсутствуют оба тромбин происходит, но рецептора медленно Рис. 19. Схема связи гепарина с АТ III. Р – рецептор связи гепарина и антитромби на. Н – гепарин-связывающий рецептор антитромбина. R – рецептор связи анти тромбина и тромбина.

II тип состоит из нескольких вариантов: 1) мутация реактивной части АТ III;

2) нормальная продукция и функция АТ III, отсутствие рецептора для гепарина, в результате этого АТ III реагирует медленно и функция его нарушена;

3) поражены оба связывающих рецептора.

Схематично эти нарушения могут быть представлены на рисунке 19.

Клинические проявления наследственного дефицита АТ III:

• тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериаль ные тромбозы не характерны для этой патологии);

• привычная потеря беременности;

• мертворождения;

• тромбофилические осложнения после приема оральных контрацеп тивов.

Диагностика Для диагностики дефицита АТ III используется определение уровня АТ III в плазме путем исследования его активности иммунологическим методом.

Функциональная активность определяется по способности образца плазмы ингибировать известное количество тромбина или Ха фактора, добавлен ного к образцу в присутствии или отсутствии гепарина.

При низкой активности АТ III основные тесты коагуляции не измене ны, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные;

агрегация 172 Наследственные тромбофилии и их роль в привычном невынашивании беременности… тромбоцитов в норме. При гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Терапия В норме уровень антитромбина составляет 85–110%. При беременности уровень АТ III несколько снижен и составляет 75–100%. По данным ли тературы, высокий уровень АТ III клинического значения не имеет. Лимит нижнего уровня АТ III очень варьирует, поэтому необходимо учитывать не только его уровень, но и клиническую картину. Однако при снижении уровня АТ III ниже 30% пациенты погибают от тромбозов.

Лечение и профилактика дефицита АТ III сводится к применению про тивотромботической терапии.

При наличии клинических проявлений или симптомов тромбофилии лечение необходимо проводить, и это не дискутируется. Для этих целей используется концентрат АТ III, можно использовать свежезамороженную плазму, низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, фрагмин, клексан и др.).

При низком уровне АТ III гепарин не применяется – он малоэффекти вен;

кроме того, при его применении могут возникать резистентность к ге парину и гепарин-индуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора являются низкомолекулярные гепарины, дозы их подбираются индивидуально под контролем гемоста зиограммы. Особенно внимательно необходимо следить за этим в конце II и III триместров, так как в это время нарастает свертывающий потенциал крови беременной, а уровень АТ III снижается.

При увеличении свертывающего потенциала крови целесообразно вводить концентрат АТ III или плазму (часто требуются большие дозы).

Количество концентрата АТ III, требуемое для введения, рассчитывается по формуле:

(нормальный уровень АТ III – уровень АТ III пациента) · 0,6 · кг мас сы тела.

Вне беременности пациентам может быть рекомендован длительный прием варфарина, фенилина, сулодексида (Вессел Дуэ Ф).

Вопросы профилактики тромбофилических осложнений у пациентов с дефицитом АТ III при отсутствии клинических симптомов обсуждаются, но единого мнения пока нет. Однако если пациентке предстоит хирургиче ское лечение, иммобилизация на длительный срок, необходимо проводить профилактику тромбозов.

Помимо наследственных дефектов АТ III может быть приобретенный дефицит АТ III, который необходимо учитывать при лечении таких состоя ний, как:

• диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС);

• глубокий распространенный тромбоз глубоких вен;

• легочная эмболия;

• пре- и эклампсия;

Дефицит протеина С (РС) • злокачественные заболевания;

• потеря АТ III при нефротическом синдроме (лечение глюкокортикои дами увеличивает уровень АТ III);

• заболевания печени (отмечается снижение АТ III, но тромбозы не ха рактерны).

Клинические проявления приобретенного дефицита АТ III те же, что и при врожденном дефиците, за редким исключением (заболевания пе чени).

Уровень антитромбин III у доношенных новорожденных составляет приблизительно 50% от уровня взрослого человека и увеличивается к ше сти месяцам жизни. В это время основную роль антикоагулянта выполняет 2-макроглобулин. Уровень АТ III у недоношенных новорожденных – ме нее 35%, но может снижаться при таких осложнениях, как РДС, сепсис, диссеминированное внутрисосудистое свертывание. У таких больных не доношенных детей повышена смертность за счет тромбозов и геморраги ческих осложнений.

Дефицит протеина С (РС) Протеин С – естественный антикоагулянт, витамин К-зависимый гликопро теин, синтезируется в печени в неактивной форме совместно с протеином S (РS) и тромбомодулином (ТМ), является важным регулятором коагуля ционного каскада, функционирующего по принципу отрицательной обрат ной связи. Активированный протеин С – сериновая протеаза является важ ным регулятором активности тромбина на поверхности эндотелия. Проте ин С переходит в активированный протеин С (АРС) при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Активность протеина С усиливается его кофактором – протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует Vа и VIIIа факторы в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, препятствует генерации протромбин активаторного комплекса, ингибируя дальнейшую активацию тромбина (см. рис. 20).

Значимость системы протеина С подтверждается данными о том, что более 50% наследственных форм тромбофилии в возрасте до 45 лет связаны с различными дефектами в этой системе.

В норме в плазме взрослого человека уровень протеина С – 65–145%.

При беременности уровень несколько повышается и составляет 70–150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный «дефицит» протеина С обусловлен мутацией гена про теина С. Ген протеина С расположен на 2-й хромосоме в позиции 2q13-q21.

Известно более 150 мутаций гена. Очень часто имеет место сочетание де фицита протеина С с мутацией V фактора.

Дефицит протеина С встречается несколько чаще, чем дефицит АТ III;

сре ди больных тромбозами и тромбоэмболиями эта патология составляет 10%.

174 Наследственные тромбофилии и их роль в привычном невынашивании беременности… XIIa XIa IXa VIIIa, ФЛ, Са2+ протромбин Xa тромбин АРС Va, ФЛ, Са2+ PS РС тромбин + тромбомодулин Рис. 20. Схема действия протеинов С (PC) и S (PS) на каскад коагуляции.

Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. У гетерози готных носителей уровень протеина С составляет 30–60% от нормы;

го мозиготные не имеют практически протеина С и погибают очень быстро внутриутробно или после рождения.

Наследственный дефицит протеина С может быть двух типов:

I тип – снижение количества протеина С;

II тип – снижение активности протеина С при его нормальном уровне.

Клинические проявления дефицита протеина С:

• привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери составляют до 27,9%;

• венозные тромбозы и тромбоэмболии в молодом возрасте (20–30 лет) любых локализаций;

• некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непря мыми антикоагулянтами);

• прием оральных контрацептивов повышает риск тромбозов;

• артериальные тромбозы практически не наблюдаются.

У новорожденных дефицит протеина С связан с молниеносной пурпу рой новорожденных. Это состояние чаще наблюдается у гомозигот и у ге терозигот по обоим типам дефицита (снижение продукции и снижение ак тивности). На коже новорожденного образуются очаги некроза и язвы, не редки тромбозы в сосудах мозга. Обычно это фатальное заболевание.

Дефицит протеина S (PS) Помимо врожденного дефицита протеина С может быть и приобретен ный дефицит, который связан с такими состояниями, как глубокие веноз ные тромбозы, легочная эмболия, дистресс-синдром, злокачественные за болевания, тяжелые инфекционные осложнения, гемолитико-уремический синдром, дефицит витамина К (при применении варфарина).

Клинические проявления приобретенного дефицита протеина С те же, что и при врожденном дефиците.

Лечение дефицита протеина С – довольно сложная проблема, так как имеется рефрактерность к гепарину и антиагрегантам. Во время острых тромботических осложнений возможно применение гепарина и затем низ комолекулярного гепарина. Возможно также использовать концентраты протеина С в сочетании со свежезамороженной плазмой и гепарином. Вне беременности – длительный прием варфарина, сулодексида.

При тромбофилии по данным гемостазиограммы назначается нефрак ционированный гепарин (НГ) в/в в дозе 10 000 ЕД или НМГ в средних до зах + антиагреганты (аспирин, курантил).

При развившемся тромбозе: НГ в/в в дозе 10 000–15 000 ЕД или НМГ в лечебных дозах + концентрат протеина С и/или IХ фактора или свежеза мороженная плазма в сочетании с гепарином в/в капельно + антиагреганты (аспирин, курантил).

Дефицит протеина S (PS) Протеин S – неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации Vа и VIIIа факторов, обладает своей, независимой от протеина С антикоагу лянтной активностью.

Протеин S, так же как и протеин С, витамин К-зависим и синтезирует ся в печени. В кровообращении он существует в двух формах – свободный протеин S и связанный с протеином комплемента С4. В норме 60–70% про теина связано с протеином С4 (С4 ВР) – регулятором классического пути комплемента. Уровень связывания протеина S с С4 определяет содержание свободного протеина S и, значит, активность протеина S, потому что толь ко свободная форма протеина S является кофактором активированного протеина С. В норме уровень протеина S в плазме составляет 80–120%.

При беременности уровень протеина S и свободного, и связанного сниже ны и составляют 60–80% и еще ниже в послеродовом периоде.

Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще являются гетерозиготами, гомозиготы очень редки.

Обнаружено, что ген протеина S расположен на 3-й хромосоме в районе 3q11.1–3q11.2. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеи на S. Имеется два варианта дефицита:

I тип – снижение уровня свободного протеина S, уровень связанного с С4 в пределах нормы.

II тип – снижен уровень свободного и связанного протеина S.

176 Наследственные тромбофилии и их роль в привычном невынашивании беременности… Некоторые исследователи выделяют III тип дефицита протеина S – нормальный уровень общего и свободного протеина S, но снижена кофак торная активность к активированному протеину С. Другие исследовате ли полагают, что этот тип дефицита скорее имеет отношение к мутации V фактора и резистентности к АРС.

Клинические проявления дефицита протеина S схожи с таковыми при дефиците протеина С:

1. Тромбозы и тромбоэмболии в молодом возрасте. В большинстве случа ев тромбозы спонтанные, но нередко могут быть спровоцированы (бе ременность, оральные контрацептивы, хирургические вмешательства, иммобилизация, тяжелые инфекции и др.). Тромбозы, как правило, ве нозные, артериальные тромбозы встречаются чрезвычайно редко.

2. По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%, чаще наблюдаются мертворождения, чем ранние потери.

Помимо наследственного дефекта протеина S может быть приобретен ный дефицит, который наблюдается при диссеминированном внутрисосу дистом свертывании крови, при обширных глубоких тромбозах и тромбо эмболиях, при заболеваниях печени, при беременности.

Лечение и профилактика тромботических осложнений не отлича ется от таковых при дефиците протеина С: гепарин в/в, затем – низкомоле кулярный гепарин.

Вне беременности может быть использован варфарин, сулодексид.

Следует отметить, что уровни протеинов S и С снижаются под влиянием варфарина до 40–60% в течение 48 ч и увеличиваются до 70% после 2 нед.

лечения.

Резистентность к активированному протеину С, или мутация V фактора (мутация Leiden) АРС-резистентность (мутация V фактора) является наиболее частой гене тической причиной тромбофилии у европейского населения. Впервые фе номен АРС-резистенстности обнаружил B.Daheback и соавт. (1993) при ис следовании причин тромбозов. Авторы обнаружили отсутствие антикоагу лянтного ответа на введение активированного протеина С у членов одной семьи с рецидивирующими тромбозами.

На основании этих исследований стала понятна роль протеина С и V фактора в механизмах тромбозов. Мутация V фактора, играющая веду щую роль в АРС-резистентности, была открыта в 1994 г. группой исследова телей в г. Лейдене, в честь места открытия названа лейденовской мутацией.

Ген V фактора находится в I хромосоме (1q21–25) вблизи с геном анти тромбина. Мутация гена ведет к тому, что в V факторе происходит заме на аминокислоты аргинин на глутамин в позиции 506. Именно эта точка является местом действия АРС на V фактор. Вследствие замены амино кислот V фактор не активируется АРС и в результате этого не происходит Резистентность к активированному протеину С, или мутация V фактора (мутация Leiden) XIIa XIa IXa VIIIa, ФЛ, Са2+ протромбин Xa тромбин АРС Va, ФЛ, Са2+ PS РС тромбин + тромбомодулин Рис. 21. Механизм действия мутации V фактора (Leiden), или АРС-резистентности, на каскад коагуляции.

деградация Vа и VIIIа факторов, а это, в свою очередь, ведет к тромбозам (рис. 21).

Кроме лейденовской мутации V фактора известны и другие мутации (FV Саmbridge и FV Hong Kong), имеющие меньшее значение в тромбоэм болических осложнениях;

мутация V фактора VR2 или, иначе, HR2 гапло тип, встречается у 12% населения Италии, Индии, Сомали и, как полагают, не ведет к АРС-резистентности и не связана с риском тромбозов. Лейде новская мутация V фактора – это пожизненный риск тромбозов, но в более старшем возрасте, чем при дефиците АТ III и протеинов С и S.

Риск тромбозов при АРС-резистентности чрезвычайно велик. Среди больных с этим осложнением лейденовская мутация составляет 25–40%.

При этой мутации риск тромбозов почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при гомозиготном носительстве почти в 90 раз.

Тромбозы чаще встречаются в ответ на провокации, и одним из таких моментов является беременность. При наличии мутации в 2–6 раз увели чен риск развития тяжелой преэклампсии.

Данные о связи лейденовской мутации с ранними выкидышами чрез вычайно разнообразны. Одни исследователи полагают, что риск ранних потерь очень высок, другие исследователи не нашли статистически значи мого увеличения ранних выкидышей;

отмечены увеличенные потери бере 178 Наследственные тромбофилии и их роль в привычном невынашивании беременности… менности во II–III триместрах и мертворождения;

25–50% пациенток с от слойкой плаценты были носителями лейденовской мутации.

Диагностика лейденовской мутации V фактора чаще проводит ся путем определения АЧТВ без добавления и с добавлением АРС. Если АЧТВ изменяется незначительно при добавлении АРС, то имеет место АРС-резистентность. Однако у пациенток с подобными акушерскими осложнениями могут быть изменения АЧТВ в связи с наличием антифос фолипидного синдрома. Поэтому более рационально определить мутацию гена методом ПЦР.

Лечение До настоящего времени нет контролируемых рандомизированных иссле дований эффективности лечения носителей этой мутации. На основании данных литературы и собственных исследований, целесообразно разде лить тактику ведения с учетом анамнеза и клинической картины.

1. Острые тромбозы при беременности – лечение проводится в/в введе нием гепарина по 10 000–15 000 ЕД каждые 8–12 часов под контролем АЧТВ, длительность лечения – от 5 до 10 дней с учетом тяжести со стояния;

затем низкомолекулярный гепарин – фрагмин 5 000–10 000 IU 2 раза в сутки;

фраксипарин – 0,4–0,6 мл 2 раза в сутки;

клексан – 40– 60 мг 2 раза в сутки.

2. Осложненное тромбофилией течение беременности и тромбоэмболи ческие осложнения в анамнезе – лечение следует проводить гепарином в/в или низкомолекулярным гепарином в меньших дозах, чем при на личии тромбоэмболических осложнений.

3. При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии – гепарин п/к или низкомолекулярный гепа рин в профилактических дозах в течение всей беременности.

4. После родов – гепаринотерапия, затем варфарин или сулодексид 2–3 мес.

после родов, так как это время наибольшего риска тромбоэмболий.

Мутация гена протромбина G20210А Протромбин, или II фактор, под действием Х и Ха факторов переходит в активную форму IIа, которая активирует образование фибрина из фибри ногена. Мутация гена протромбина была впервые описана датскими ис следователями A.Рооrt и соавт. в 1996 г. при изучении образцов плазмы пациентов с неизвестными тромбофилическими дефектами. Они открыли аномальный протромбин, мутацию гена в позиции 20210. Подобно лейде новской мутации V фактора, при мутации протромбина имеется нормаль ная прокоагулянтная функция, но снижено ингибирование, поэтому выяв ляется высокий уровень протромбина.

Полагают, что эта мутация среди наследственных тромбофилий состав ляет 10–15%, но встречается примерно 1–9% мутаций без явлений тромбо Гипергомоцистеинемия филии. Среди пациентов с глубокими тромбозами мутацию протромбина находят у 6–7% пациентов. Подобно другим наследственным тромбофили ям, для этой мутации характерны венозные тромбозы различной локализа ции, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности.

Диагностика мутации гена протромбина проводится методом ПЦР.

Совсем недавно были опубликованы данные о частом сочетании мутации гена протромбина и V фактора. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы в возрасте 20–25 лет и увеличение тромбоэмболи ческих осложнений при беременности и после родов.

Ведение и лечение пациентов с дефектом протромбина не отличается от ведения пациентов с лейденовской мутацией V фактора.

Гипергомоцистеинемия Гипергомоцистеинемия является мультифакторным процессом с вовлече нием генетических и негенетических механизмов;

она может быть наслед ственной и приобретенной. Наследственные факторы можно разделить на дефицит ферментов и дефицит транспорта. Причиной приобретенной гипергомоцистеинемии могут быть:

• нарушение питания (дефицит В6, В12, фолиевой кислоты);

• метаболические нарушения (гипотиреоз, болезни почек, кишечника, диабет);

• нарушение синтеза гомоцистеина под действием лекарственных средств (теофиллин, закись азота, метотрексат, никотиновая кисло та и др.).

Гомоцистеин образуется из метионина путем трансметиленовых реак ций;

ключевыми ферментами в метаболическом пути превращения гомо цистеина являются фермент цистатионин--синтетаза (СВS) и метиленте трогидрофолатредуктаза (МТНFR) в присутствии кофакторов – витаминов В6 и В12 и как субстрата – фолиевой кислоты. В результате мутации генов этих энзимов снижается их активность и нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина в метионин, что приводит к истощению запа сов метионина и к повышенному содержанию гомоцистеина.

Гомоцистеин обладает атерогенным действием и подвергается окислительно-восстановительным преобразованиям в присутствии ионов металлов с переходной валентностью, в результате чего образуются ра дикалы, приводящие к окислительному разрушению липопротеинов низ кой плотности. Гомоцистеин также ингибирует действие антикоагулянтов, включая синтез простациклина, активирование протеина С, экспрессию тромбомодулина, гепарин-сульфата и фибринолиза. Гомоцистеин активи рует фактор V и тканевой фактор свертывания крови. Он влияет на мета болические процессы, ослабляющие связь между коллагеном и эластином, приводящие к возникновению аномалий в соединительной ткани. Фола ты необходимы для синтеза нуклеиновых кислот. При дефиците фолатов 180 Наследственные тромбофилии и их роль в привычном невынашивании беременности… во время беременности повышается риск различных дефектов плода (spina bida, синдрома Дауна, «волчьей пасти»), а также осложненного течения беременности: привычных потерь беременности, преэклампсии, задержки развития плода.

Ген фермента СВS расположен в хромосоме 21q22.3. В настоящее вре мя известно 92 мутации. Путь наследования – аутосомно-рецессивный.

Активность фермента определяется степенью дефекта. Частота мутации зависит от этнической принадлежности и составляет 0,3–1%. Гетерозигот ное наследование мутации практически не изменяет активность фермен та. Мутации СВS могут быть связаны с нарушением сродства фермента с пиридоксальфосфатом, серином, гомоцистенном. Гомозиготный дефицит встречается редко и связан с ранним развитием атеросклероза, тромбоза ми, задержкой умственного развития, нарушением развития скелета и хру сталика.

Научных исследований о роли этого дефекта метаболизма гомоцистеи на в возникновении акушерских осложнений мы не встретили.

Гипергомоцистеинемия вследствие мутации гена МТНFR встречает ся довольно часто. По данным некоторых исследователей, у 30–40% бе лого населения в Европе находят гетерозиготное носительство, а частота гомозиготного носительства составляет 5–10%. Именно у гомозиготных носителей этого дефекта отмечается гипергомоцистеинемия. Отмечены этнические различия в частоте встречаемости гипергомоцистеинемии.

Так, у афроамериканцев частота гетерозиготного носительства – менее 20%. Снижение в пище витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты вызывает гппергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у лю дей без мутации гена МТНFR. В связи с этим в ряде стран, в частности в США, проводится введение фолиевой кислоты в муку, корнфлексы в про филактическом режиме.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме – 5–16 мкмоль/л. По вышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоци стеинурией.

Клинические проявления гипергомоцистеинемии хорошо извест ны в акушерской практике. Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить эти дефекты развития.

Гипергомоцистеинемия связана с такой акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности, раннее начало преэкламп сии, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития плода.

Процесс развития тромбофилии при гипергомоцистеинемии пока недо статочно изучен. Полагают, что гипергомоцистеинемия может вести к по ражению эндотелия за счет нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня ок сида азота, за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тка невого и ХII фактора) и/или ингибиторов.

Полиморфизм генов ингибитора активатора плазминогена Лечение: достаточное снабжение фолиевой кислотой, витаминами В12 и В6. Рекомендуется препарат ангиовит, содержащий 5 мг фолиевой кис лоты, 4 мг витамина В6 и 6 мг витамина В12, по 1 табл. в день.

Полиморфизм генов ингибитора активатора плазминогена Ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) является одним из основных компонентов антисвертывающей системы крови, образуется в эндотели альных клетках, гепатоцитах, а в неактивной форме может выделяться из тромбоцитов.

Полиморфизм – 675 4G/5G (гетерозиготы) и 4G/4G (гомозиготы) – за трагивает промоторную область гена и сопровождается повышенной экс прессией гена и повышением уровня PAI-1 в крови. В результате снижается активность тромболитической системы. Риск тромбообразования при бе ременности возрастает в 1,7 раза как у гетерозигот, так и у гомозигот. До полнительными факторами риска тромбообразования является ожирение, гипертриглицеридемия, резистентность к инсулину, дефицит протеина S.

При полиморфизме генов PAI-1 привычное прерывание беременности часто происходит на ранних сроках беременности и нередко сопровожда ется образованием ретрохориальных гематом.

Лечение. Контроль гемостазиограммы до беременности;

со второй фазы фертильного цикла назначаются профилактические дозы низкомоле кулярных гепаринов (фрагмин 2500 ЕД или 0,3 мл фраксипарина) до теста на беременность. Если беременность наступила, продолжается введение профилактических доз НМГ и проводится исследование гемостазиограм мы для оценки адекватности терапии. Если беременность не наступила, введение НМГ прекращается до следующего цикла. Контроль гемостазио граммы проводится каждые 2–3 недели, дозы НМГ подбираются индиви дуально. При необходимости назначаются антиагреганты.

При возникновении кровотечения назначается ингибитор фибрино лиза трансамин в индивидуально подобранных дозах в/в или в таблетках до остановки кровотечения.

Помимо форм наследственной тромбофилии, которые встречаются от носительно часто в популяции и у пациенток с акушерскими и с тромбоэм болическими осложнениями, определяется еще целый ряд редко встреча ющихся генетически обусловленных тромбофилий: дисфибриногенемия, дефицит ХII фактора, дефицит II кофактора гепарина, увеличение VIII фактора, гипо-дисплазминогенемия.

АЛЛОИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ РОЛЬ В ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ (МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ) Особенности иммунного статуса у пациенток с привычным невынашиванием беременности Иммунная система – одна из наиболее сложных систем организма, основ ная функция которой – защита организма от различных заболеваний, от генетически чужеродных веществ экзогенного или эндогенного про исхождения с целью сохранения и поддержания гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, а также биологической инди видуальности и видовых различий.

Ключевая функция иммунитета – умение отличать «свое» от «чужо го». Функционально иммунный ответ можно разделить на врожденный, или неспецифический, и приобретенный, адаптивный.

Врожденный иммунитет (естественный, наследственный, неспецифи ческий) активируется вне зависимости от природы патогенного фактора;

для проявления врожденного иммунитета не требуется появления особого клона клеток. К врожденному иммунитету относят кожу, слизистые обо лочки, систему комплемента в локусе системы HLA, неспецифические ме диаторы (интерфероны, интерлейкины), целый ряд клеток – система моно циты/макрофаги и естественные киллеры (NK). Именно NK-клетки осу ществляют связь между врожденным и приобретенным иммунитетом.

Особое место в иммунных реакциях мать–плод занимают естественные киллеры – NK-клетки – особые лимфоциты, которые распознают и убива ют клетки-мишени, не экспрессирующие или содержащие измененные мо лекулы HLA I класса. Типичными маркерами NK-клеток являются моле кулы адгезии CD56 и рецептор для Fc-фрагмента иммуноглобулина CD16.

На NK-клетках имеются рецепторы, распознающие молекулы HLA I клас са, которые могут опосредовать процессы ингибирования или активации.

Имеется две основные субпопуляции NK-клеток: CD56bright и CD56dim.

Клетки CD56dim экспрессирует CD16, содержат активирующие рецепторы и гранулы, обеспечивающие цитотоксичность этих клеток. CD56bright не со держат CD16, гранул и имеют больше ингибирующих рецепторов и дру Особенности иммунного статуса у пациенток с привычным невынашиванием беременности гие маркеры, такие как CD94, L-селектин с другим спектром цитокинов, в основном иммунорегуляторных.

По данным многочисленных исследований, NK в периферической кро ви и в эндометрии, особенно при беременности, существенно отличаются по количеству, уровню цитотоксичности, спектру и количеству выделен ных цитокинов. Имеется также существенное различие в их содержании и спектре их цитотоксичности в зависимости от физиологического состоя ния эндометрия или при привычном невынашивании беременности.

Второй популяцией иммунных клеток, занимающих особое место в ре продукции, является Т-клеточное звено иммунитета. Описывают различ ные субпопуляции Т-лимфоцитов с различной функцией.

• Цитотоксические Т-лимфоциты несут маркер CD8, состоящий из двух цепей, экспрессируются иногда на клетках-киллерах и отве чают за связывание с молекулами HLА I класса.

• Периферические Т-лимфоциты после контакта с антигеном образу ют две различные субпопуляции – Th-1 и Th-2. Клетки Th-1 секрети руют провоспалительные цитокины (ИЛ-2, ИФН-, ФНО- и грану лоцитарный колониестимулирующий фактор). Путем активации ма крофагов этот каскад цитокинов усиливает воспалительный процесс, что способствует гибели патогена.

Клон Th-2 образует в основном регуляторные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10) и стимулирует В-лимфоциты к вы работке антител. Т-хелперные клетки каждого типа способны ингибиро вать активацию клеток другого типа за счет цитокинов. Так, ИФН- ин гибирует клетки Th-2, а ИЛ-10 препятствует активации Th-1 клеток. Эти моменты очень важны в понимании процессов взаимодействия в системе мать–плод при беременности.

При беременности происходит супрессия материнских NK-клеток и Т-лимфоцитов, что необходимо для выживания семиаллогенного плода.

Поэтому исследование Т-клеточного звена иммунитета является прогно стически важным в диагностике прерывания беременности и в попытке нормализации нарушенного баланса иммунных клеток на этапе подготов ки к беременности.

У пациенток с привычным невынашиванием вне беременности име ются существенные изменения в показателях субпопуляций лимфоцитов и достоверные отличия по наличию в крови повышенного содержания ци тотоксических клеток: CD16+, CD56+16+, CD56+16+3+, что требует ра циональной терапии на этапе подготовки к беременности. Однако исследо вание NK-клеток и цитотоксических лимфоцитов в периферической крови не может дать полного представления об иммунных реакциях в системе мать–трофобласт, так как известно, что децидуальные NK-клетки суще ственно отличаются от периферических, как полагают, под влиянием по ловых стероидов.

Под влиянием стероидных гормонов при беременности в крови значи тельно увеличивается уровень естественных киллерных клеток, которые 184 Аллоиммунные нарушения и их роль в привычном невынашивании беременности… очень быстро под действием гормонов мигрируют в матку, в эндометрий.

В эндометрии при беременности уровень клеток CD56+16+ значитель но уменьшается и снижается их цитолитическая активность. Полагают, что эти изменения обусловлены повышенным уровнем прогестерона и, возможно, пролактина. Снижение уровней прогестерона при беременно сти ведет к повышению цитолитической активности NК-клеток крови, и в результате этого происходит отторжение плодного яйца. Полагают, что их роль – обеспечить иммуносупрессию в месте имплантации, рост и развитие трофобласта. При дисбалансе этих клеток происходит преры вание беременности.

Т-клетки под влиянием прогестерона продуцируют прогестерон индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ), который ингибирует NК клетки и снижает риск прерывания беременности. ПИБФ был недавно кло нирован, и было показано, что он усиливает действие ИЛ-10 и подавляет продукцию ИЛ-12, ингибирует цитотоксичность NК-клеток. В противопо ложность действию прогестерона, эстрогены стимулируют цитотоксич ность NК-клеток.

Также отмечается снижение уровня СD8+ Т-клеток и повышение со отношения СD4/СD8 у женщин с невынашиванием беременности. Нару шение соотношения между различными популяциями клеток, в том числе СD4/СD8, может вести к потере беременности.

Известно, что провоспалительные цитокины оказывают прямое эм бриотоксическое действие, ограничивают инвазию трофобласта и активи руют протромбиназу локально. Эти изменения и ведут к потере беремен ности. Кроме того, может быть снижена чувствительность к прогестерону NК-клеток, также ведущее к увеличению их числа и активности. С другой стороны, увеличенный уровень NК-клеток в крови и в эндометрии может быть у женщин с хроническим эндометритом, с персистирующими в нем бактериями и/или вирусами. В этих условиях даже нормальный уровень прогестерона не сможет восстановить нормальный баланс иммунокомпе тентных клеток в крови и в эндометрии. Однако подход к терапии при под готовке к беременности и во время беременности при различных вариан тах дисбаланса должен быть различным.

Аллоиммунные механизмы повторных потерь беременности В настоящее время известно, что каждая клетка человека содержит 5–6 млн генов, и каждый ген представляет собой уникальную последовательность приблизительно 1000 нуклеотидных пар. Природа транскрипции, реплика ции и сохранения генома человека каждой клеткой очень сложна. И чтобы природа генома не нарушилась, в каждой клетке организма есть комплек сы, кодирующие антигены, которые отслеживают «свое» от «чужого», – главный комплекс гистосовместимости, один из наиболее изученных об Система HLA и ее роль в репродукции человека ластей генома человека, с которым связывают генетический контроль им мунного ответа человека.

Главный комплекс гистосовместимости (HLA) играет важную роль в репродуктивной функции человека: как в сохранении беременности, так и в ее прерывании.

Одним из механизмов прерывания беременности могут быть аллоим мунные нарушения, при которых иммунный ответ матери направлен про тив антигенов плода.

В настоящее время к аллоиммунным процессам, ведущим к ранним потерям плода, относят:

• гистосовместимость родителей, т.е. наличие у супругов повышенно го количества общих антигенов системы HLA;

• снижение продукции аллоантител к отцовским лейкоцитам, т.е. низ кий уровень блокирующих антител в сыворотке матери;

• повышенное содержание цитотоксических клеток в эндометрии, в децидуальной ткани, периферической крови матери.

Система HLA и ее роль в репродукции человека Система HLA – главный комплекс гистосовместимости – большой регион генома, ответственный за сохранение биологической индивидуальности, играет жизненно важную роль, определяя возможность и выраженность иммунного ответа на каждое конкретное антигенное воздействие.

У человека регион HLA расположен на 6-й хромосоме, система распо лагает огромным полиморфизмом, число возможных комбинаций ее генов составляет 3 106. Впервые система HLA была идентифицирована Ж.Дос се в 1954 г., который предположил, что ребенок содержит часть антигенов от отца, и против этих антигенов иммунная система матери должна разви вать иммунный ответ путем выработки антител. Эти антитела были выде лены и использованы в идентификации первых антигенов системы HLA.

Ж.Доссе за открытие системы антигенов HLА был удостоен Нобелевской премии. С этого времени начались интенсивные исследования системы и ее роли в жизнеобеспечении человека.

Главный комплекс гистосовместимости делится на 3 класса (I, II и III).

К I классу HLA относят локусы HLA-A, HLA-B и HLA-C, они находятся на каждой ядерной клетке, кроме ворсинчатого трофобласта. К антигенам HLA I класса относят также недавно открытые неклассические молекулы HLA-G, HLA-E, HLA-F (псевдогены и гены транскрипции), их функция свя зана с репродукцией. Молекулы системы HLA занимают совершенно особое место среди антигенов-мишеней при трансплантационных реакциях. На чу жеродный антиген системы HLA реагирует большое количество Т-клеток (CD8+). Если на клетку, пораженную вирусом, реагирует 0,001% Т-клеток организма, то на одиночные HLA-антигены реагирует больше 0,1% Т-клеток.

В связи с тем, что молекулы HLA полиморфны, то в пределах одного вида 186 Аллоиммунные нарушения и их роль в привычном невынашивании беременности… каждый локус представлен необычно большим числом аллелей (альтерна тивных форм одного и того же гена). Поэтому очень редко можно встретить два организма с идентичным набором гликопротеинов HLA.

В генотипе каждого человека имеется шесть генов HLA I – по три в каждом гаплотипе. При несовпадении (гетерозиготности) материнского и отцовского гаплотипов по генам всех трех локусов (А, В и С) индивиду ум будет иметь наиболее полный HLA I–фенотип, т.е. шесть аллотипич ных вариантов (например, А2, А20, В8, В44, Cw7, Cw8). Если гаплотипы дублируют друг друга (т.е. частично гомозиготны), набор молекул HLA I будет редуцирован (А2/В8В44/Cw7).

В отличие от HLА I класса, экспрессия молекул HLA II класса ограниче на клетками иммунной системы, презентирующими антигены Т-хелперами (CD4+), дендритными клетками, макрофагами, В-лимфоцитами.

Подобно HLA I, молекулы HLA II представлены тремя основными под классами – DR, DQ и DP. В геноме каждого человека имеется 12 функ ционально значимых (т.е. экспрессируемых) генов HLА II – шесть в каж дом гаплотипе (по три гена для цепей А и В). Наиболее полиморфны гены В-цепей, и они указываются в цифровых формулах молекул II класса.

Для комплекса генов HLA II класса характерен выраженный аллель ный полиморфизм, который и определяет антигенную индивидуальность.

Так же как для HLA I класса, для нормального иммунного ответа нуж на гетерозиготность аллелей, так как резистентность к инфекциям выше в связи с тем, что они способны представлять Т-клеткам более широкий круг пептидов, чем гомозиготные индивидуумы.

Регион III класса генов принимает основное участие в процессах вос паления, содержит аллели компонентов комплемента С2, С4 и Вf (пропер диновый фактор), а также ФНО (фактор некроза опухоли) и ряд изофер ментов.

Большая группа иммуноглобулинов, подобных рецепторам NK-клеток, кодируется генами на 19-й хромосоме – это так называемые неклассиче ские локусы HLA-Е, -F и -G. Они также принимают участие в иммунных реакциях, а локус HLA-G плода экспрессируется на трофобласте.

Распространение различных HLA-структур неодинаково и зависит от национальной и расовой принадлежности. Некоторые антигены и алле ли встречаются часто, тогда как другие – редкое исключение. Аллельные варианты HLA неодинаково реагируют с различными пептидами, опреде ляя прецедент для генетического контроля за интенсивностью иммунных реакций. Это означает, что индивидуумы с разными HLA-фенотипами по-разному реагируют на один и тот же антиген, так как их молекулы раз личаются по взаимодействию с однотипными пептидами.

Признак частоты аллели используют как генетический маркер ряда па тологических состояний. В последние годы весьма интенсивно изучают ся связи системы НLА с различными заболеваниями. Имеется корреляция между HLA-фенотипом и особенностями иммунного ответа. Так, носители HLA DR2 и DR5 имеют повышенную склонность к выработке IgE-антител Система HLA и ее роль в репродукции человека и развитию аллергических реакций. Носители аллелей В27 и А2 устойчи вы к гриппозной инфекции. В то же время с антигеном В27 связывают такие заболевания, как анкилозирующий спондилит;

90% больных име ют этот антиген, а в популяции только 9% носителей В27. Болезнь Рейте ра также ассоциируется с антигеном В27. Чаще, чем в популяции, имеет ся ассоциация антигена DR4 с ревматоидным артритом, DR3 – с красной волчанкой, DQ3 – с инсулинзависимым диабетом, DR3 – с гломерулонеф ритом. У 86,4% пациенток с АФС определяется НLА DR4. При наличии у мужа НLА DQa 0201 в 50% случаев наблюдается анэмбриония.

При наличии у супругов НLА В14 необходимо обследование на нали чие гена адреногенитального синдрома (АГС);

при HLА В18 – велика ве роятность рождения ребенка с аномалиями развития.

Всего в настоящее время насчитывается около 50 заболеваний, имею щих четко выраженную связь с различными HLA-антигенами.

В связи с основополагающей ролью системы HLA в иммунных вза имоотношениях и наличием четко выраженной связи отдельных антиге нов системы HLA с рядом заболеваний естественно встает целый ряд во просов: нет ли связи отдельных антигенов или сочетаний антигенов HLA с привычным невынашиванием беременности;

повышает ли риск невына шивания беременности идентичность или частота совпадений антигенов HLA у супругов;

каков механизм взаимодействия иммунной системы ма тери с антигенами системы HLA, если антигены I и II класса не экспресси руются на трофобласте, но в крови матери определяются антитела против HLA-антигенов отца.


Роль системы НLА на ранних этапах беременности до настоящего времени активно дискутируется. Спор между сторонниками и противни ками аллоиммунной теории развития плода был начат после выступле ния профессора Питера Медавара в 1950 г. Тогда полагали, что матка яв ляется иммунологически «привилегированным» органом, а барьер между плодовыми и материнскими тканями – непроницаемым. Предполагалось, что плод и внезародышевые образования неактивны в антигенном отно шении (не экспрессируют антигены системы HLA). Однако в дальнейшем было установлено, что начиная с 4–8-клеточной стадии деления и закан чивая предымплантационным периодом, все ткани эмбриона несут алло антигены, которые могут привести к иммунному отторжению. В послед ние годы стало известно, что в процессе беременности происходит актив ный взаимообмен антигенной информацией между плодом и организмом матери: в кровоток матери поступают клетки фетального происхождения, mRNA и ДНК плода. Материнские лимфоциты и эритроциты способны проникать через плацентарный барьер в кровоток плода – плацентарный гистогематический барьер не является непроницаемым для клеток и био логически активных молекул. В этой связи гистосовместимость родителей и особенности антигенов системы HLA могут служить неблагоприятным фактором, препятствующим распознаванию фетальных антигенов отцов ского происхождения.

188 Аллоиммунные нарушения и их роль в привычном невынашивании беременности… На основании исследования большой группы женщин установле но, что при привычном невынашивании беременности достоверно чаще, чем в популяции, встречаются антигены HLA-A2, A10, А19, В8, B15, B16, B18, B95, B40, B41. Реже выявляются антигены А12 у обоих супругов, В7, Cw4 у женщин и Cw2 у мужчин. Наличие в HLA-фенотипе женщины А19, В8;

В13, В15 и DR5 антигенов увеличивает вероятность привычного не вынашивания и бесплодия почти в 1,6–5,1 раза. Такие НLА-фенотипы, как А1, В8;

А3, В15;

А3, В35;

А10, В18;

А19, В15 повышают вероятность развития привычного невынашивания и бесплодия в 2,6–9,2 раза.

Считать наличие этих антигенов иммуногенетическими маркерами привычного невынашивания беременности на основании более частой встречаемости нельзя, но отнести женщин в группу риска целесообраз но. Дальнейшие исследования значимости системы HLA покажут значе ние каждого антигена. Так, например, полагают, что носители В35 име ют сниженную иммунную реакцию;

кроме того, В35 ассоциирован с носи тельством гена врожденной гиперплазии коры надпочечников (СYР21В), что может вести к потере беременности. Возможно, что связь антигенов повышенного риска по невынашиванию беременности может быть след ствием сцепления HLA с генами, контролирующими уровень стероидных гормонов через их рецепторы. Отсутствие или снижение функции рецеп торов может привести к нарушению нормального течения беременности и гибели плода.

При оценке антигенов системы HLA II класса в локусах DRB1, DQA1 и DQB1 у супругов с невынашиванием беременности было вы явлено, что достоверно чаще, чем в популяции, встречался аллель 0501 и 0102 по локусу DQA1 у мужчин, DRB1 – у обоих супругов. До стоверно реже, чем в популяции, встречались следующие аллели: по ло кусу DRB1 у супругов – аллель 09 и 16, у мужчин – 04 и 13;

по локусу DQA1 у женщин – аллель 0201, у мужчин – 0103;

по локусу DQB1 – аллель 0502 у обоих супругов и аллель 0201 у женщин. При анализе 76 случаев анэмбрионий выявлено, что в 54 наблюдениях (71%) у супруга были алле ли 0201 в локусах DQA1 и DQB1.

Мы не получили достоверных различий с популяционными данными по аллелю 0602–8 в локусе DQB1 (35,9% у женщин и 34,4% у мужчин), но, по данным других авторов, он рассматривается как негативно влияю щий на течение беременности. Существует ассоциация 0602–8 с систем ной красной волчанкой, поэтому наличие этого аллеля может быть факто ром риска аутоиммунных нарушений. Повышение частоты встречаемости аллелей у супружеских пар, по-видимому, влияет на формирование им мунного ответа, что и приводит к привычному невынашиванию, и нали чие данных аллелей позволяет выделить группу риска по невынашиванию беременности.

Негативное действие определенных аллелей HLA усиливается при со впадении супругов по большому числу локусов. Полиморфизм генов HLA признан наибольшим из всех известных генов человека. Однако даже Роль HLA-G в привычном невынашивании беременности при таком аллельном разнообразии при ранних потерях беременности обнаруживается совпадение аллелей I и II класса HLA. По нашим дан ным, при ранних потерях беременности совпадение по 3 аллелям системы II класса HLA составило 51,6% и более 3 аллелей – 48,5%. Аналогичные данные были получены и другими авторами.

Есть данные о роли HLA-совместимости в патогенезе преэклампсии, задержки внутриутробного роста плода, очень ранних преждевременных родов. В основе всех этих состояний лежит нарушение процессов инвазии трофобласта и плацентации.

При анализе генотипов системы HLA II класса выявлены гомозиготные генотипы достоверно чаще, чем в популяции по локусу DQA1–0501/0501, по локусу DQB1–0301/0301.

У человека система HLA создает условия, препятствующие появле нию HLA-гомозиготного потомства, в связи с тем, что такие индивидуу мы имеют повышенный риск целого ряда патологических состояний – ин фекционных, онкологических, аутоиммунных, так как именно высокий по лиморфизм системы является необходимым условием для осуществления полноценной иммунорегуляторной функции у человека. Совместимость по антигенам HLA и гомозиготность снижают возможность образования антител, играющих роль «блокирующего» фактора, препятствующего им мунной атаке матери на полуаллогенный эмбрион.

Некоторые исследователи полагают, что эффект совместимости ро дительских антигенов может быть неиммунологического происхождения.

Существуют «летальные» или «полулетальные» гены, которые находятся на близком расстоянии или внутри комплекса HLA, который регулирует процессы раннего развития и дифференцировки, а также созревание га мет. В данной области в процессе перестройки образуются новые феноти пы, связанные со снижением фертильности у мужского пола и аномалия ми эмбрионального развития. Совпадение супругов по аллелям системы HLA образует гомозиготность эмбриона по таким летальным генам и мо жет вызвать гибель плода. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят более точно определить место антигенов НLА в системе репро дукции.

Роль HLA-G в привычном невынашивании беременности Исследуя иммунные причины невынашивания беременности, все больше исследователей приходят к выводу, что большинство прерываний беремен ности, особенно в I триместре, обусловлены «срывом» или неполноценной толерантностью иммунной системы матери к внедряющемуся эмбриону.

Это может быть обусловлено, с одной стороны, недостаточностью «ин формации» от плода за счет снижения экспрессии HLA-G (и, возможно, в целом HLA Iв класса) или за счет мутации гена HLA-G;

с другой сто роны, иммунная система матери не может адекватно ответить на «сигна 190 Аллоиммунные нарушения и их роль в привычном невынашивании беременности… лы» плода за счет высокого уровня NK-клеток и Т-цитотоксических клеток не только в периферической крови, но и в эндометрии.

Полагают, что экспрессия HLA-G появляется на бластоцисте в пери од до имплантации. В ряде исследований было показано, что определе ние растворимого HLA-G в среде культивирования эмбриона в програм мах ЭКО связано с более высокой частотой наступления беременности, чем в группе, где этой экспрессии не было. Если перенос эмбриона был с хорошей экспрессией HLA-G, успех наступления беременности и про цент живорожденных детей был выше (48,4% против 17,1% при переносе HLA-G-негативных эмбрионов).

Многие исследователи приходят к мнению, что в программах ЭКО це лесообразно проводить мониторинг определения в среде культивирования растворимого HLA-G-антигена через 72 ч после фертилизации и использо вать селективно оптимальный эмбрион для переноса.

В настоящее время многие исследователи полагают, что для нормаль ного течения беременности важна экспрессия HLA-G (мембраносвязанная форма и растворимые молекулы HLA-G), и, возможно, не только HLA-G, а всего комплекса HLA Iв класса. Однако для клинического исследования доступна только растворимая форма HLA-G.

При снижении уровня HLA-G в крови матери ниже 9,95 ng/ml име ется высочайший риск потери беременности. Возможно, что самопро извольные выкидыши связаны не только с уровнем экспрессии HLA-G, но и возможной мутацией молекулы HLA-G.Наиболее часто находят му тацию гена HLA-G-725 С/D у женщин с привычным невынашиванием бе ременности.

Имеется повышенный риск выкидышей, если оба родителя име ют мутацию гена HLA-G-725g аллель, и этот полиморфизм, возмож но, связан с низким уровнем растворимого HLA-G. Некоторые иссле дователи показали, что мутация HLA-G*010103 и G*0105N и мутации G*0104 и G*0105, аллель HLA-G*0106 связаны с высоким риском преры вания беременности.

Полагают, что растворимые изоформы HLA-G моделируют спектр ци токинов, вырабатываемых мононуклеарными клетками периферической крови, Т-лимфоцитами, трофобластом.

Роль блокирующих антиотцовских антител в невынашивании беременности Вторым компонентом аллоиммунных нарушений является снижение про дукции аллоантител к отцовским лейкоцитам, т.е. низкий уровень блоки рующих антител в сыворотке матери.

Вероятность аллосенсибилизации материнского организма к лейкоци тарным антигенам плода достаточно велика, учитывая их раннее формиро вание и способность проникать через плаценту.

Роль блокирующих антиотцовских антител в невынашивании беременности Анализ наших данных показал, что у здоровых многорожавших жен щин антилейкоцитарная сенсибилизация наблюдается намного чаще, чем у беременных с привычным невынашиванием (соответственно 33,6% и 14,9%). При этом выявляется ряд особенностей: у женщин, имевших многократные беременности, завершившиеся нормальными родами, лей косенсибилизация была в 4 раза чаще, чем у тех, у кого беременности пре рывались искусственным абортом (соответственно 33,6% против 7,2%).

Частое выявление этих антител в крови здоровых многорожавших жен щин свидетельствовало о безвредности их для процессов репродукции, указывает скорее на физиологическое, чем патологическое значение дан ного вида изосенсибилизации. Продукция противолейкоцитарных анти тел является естественным процессом, так как плод обязательно содер жит трансплантационные антигены, несовместимые с матерью, и они, по-видимому, предохраняют плод от повреждающего действия иммунных лимфоцитов матери. При физиологическом течении беременности у 83,3% женщин установлена сенсибилизация лимфоцитов к антигенам плода.

У беременных с привычным невынашиванием сенсибилизация клеток сла бее и встречается реже, блокирующий эффект сыворотки, как правило, от сутствует.

Эта теория о роли блокирующих свойств сыворотки в поддержании беременности не признается некоторыми исследователями, так как есть женщины с нормально протекающей беременностью, у которых нет бло кирующих антител, а методы определения блокирующих антител не стан дартизированы, имеют низкую чувствительность, что не дает возможности точно и в разных лабораториях получить похожие результаты.

Несмотря на это, многие группы исследователей рассматривают эту проблему как важную среди иммунологических факторов невынашивания.

Полагают, что блокирующие антитела могут действовать несколькими пу тями. Они могут быть направлены против антигенспецифических рецепто ров на материнских лимфоцитах, что предотвращает их реакцию на анти гены фетоплацентарных тканей;

или они могут реагировать с антигенами фетоплацентарных тканей и блокировать распознавание их материнскими лимфоцитами. Полагают также, что блокирующие антитела являются ан тиидиотипическими антителами, направленными против антигенспецифи ческих участков (идиотипов) других антител, т.е. антигенспецифические рецепторы на поверхности Т-лимфоцитов могут быть связаны, и поэтому предотвращается их действие против зародыша.

По нашим данным, у женщин с ранними потерями беременности опре деляется низкий уровень блокирующего эффекта сыворотки, определяе мый по степени ингибирования экспрессии раннего маркера пролифера ции (CD69) при стимуляции лимфоцитов митогенами в культуре in vitro.

Также определяется низкий уровень или отсутствуют антиотцовские анти лейкоцитарные антитела по сравнению с их уровнем у нормально рожа ющих женщин. Уменьшение блокирующих свойств сыворотки связывают с совместимостью по антигенам системы HLA.

192 Аллоиммунные нарушения и их роль в привычном невынашивании беременности… Методы терапии аллоиммунных нарушений В настоящее время рассматривается 3 метода иммунотерапии аллоиммун ных нарушений и в целом привычной потери беременности.

1. Лимфоцитоиммунотерапия клетками отца или донора.

2. Внутривенное введение иммуноглобулина (обсуждаются различные дозы и режимы его применения).

3. Применение иммуномодулирующих препаратов вне и во время бере менности, в частности – прогестероновых препаратов.

Лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ) была впервые в эксперименте на животных изучена A.Beer и соавт. (1970–1979) в США. На основании этих опытов, в 1978 г. A.Beer получил грант для изучения эффективности применения ЛИТ в лечении больных с привычной потерей беременности.

В 1985 г. в Великобритании проведено двойное слепое, плацебо кон тролируемое исследование, которое показало высокую эффективность данного метода лечения ранних привычных потерь беременности. Одна ко чем больше исследователей включали в программу терапии этот метод, тем хуже и противоречивее были результаты.

В 1995 и в 1999 гг. проведенные мультицентровые исследования пока зали, что ЛИТ не является эффективным методом терапии привычной по тери беременности. Однако оценка этих исследований экспертами показа ла, что в работах не учитывались показания и противопоказания, не было иммунологического контроля, не учитывался кариотип эмбриона, если происходил выкидыш. В исследования были включены пациенты, несопо ставимые по репродуктивному анамнезу и лабораторным данным.

В 2001 г. проведено еще рандомизированное, двойное слепое, плацебо кон тролируемое клиническое исследование, которое показало высокую эффектив ность методов иммунотерапии (ЛИТ и иммуноглобулина) в лечении привыч ной потери беременности. Авторы полагают, что необходимо более строго при держиваться показаний и противопоказаний, недопустимо включение в группу женщин с ранними и поздними сроками прерывания, так как у таких женщин разные механизмы и причины прерывания. Иммунотерапия эффективна в том случае, если в ответ на ЛИТ у матери вырабатываются антиидиотипические антитела, которые затем супрессируют иммунный ответ матери против плода.

Таким образом, на сегодняшний день данные мировой литературы весьма противоречивы.

В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии ЛИТ применяется с 1978 г. по инициативе академика Л.С.Персианинова и про фессора В.И.Говалло. На основании тщательных иммунологических, эн докринных, биохимических данных, отдаленных результатов относитель но здоровья матери и ребенка, мы полагаем, что ЛИТ является высоко эффективным методом терапии аллоиммунных причин невынашивания и при правильном применении позволяет у 95% женщин завершить бере менность рождением здорового ребенка при условии оптимального выбора сроков, доз и оценки эффективности проводимой терапии.

ПРОТОКОЛ 8. ПОДГОТОВКА И ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ АЛЛОИММУННЫХ НАРУШЕНИЯХ Для нормального течения беременности важна экспрессия HLA-G, и мем браносвязанная форма, и растворимые молекулы HLA-G, и вероятно, не только HLA-G, а весь комплекс HLA Iв класса. Возможно, что самопро извольные выкидыши связаны не только с уровнем экспрессии HLA-G, но и возможной мутацией молекулы HLA-G. Наиболее часто находят му тацию гена HLA-G-725 С/D у женщин с привычным невынашиванием. Од нако то, что низкий уровень растворимого HLA-G ведет к нарушению им мунной толерантности и может вести к прерыванию беременности, уже ясно в настоящее время, не зависимо от того, что он низкий в связи с по лиморфизмом гена HLA-G или с другим механизмом уменьшения его экс прессии. Изменения экспрессии HLA-G могут вести к иммунологическим нарушениям, в результате которых беременность осложняется преэкламп сией и, возможно, задержкой внутриутробного развития плода;

кроме того, имеются общие механизмы патогенеза привычного невынашивания и дру гих осложнений беременности.

Вторым компонентом аллоиммунных нарушений является снижение продукции аллоантител к отцовским лейкоцитам, т.е. низкий уровень бло кирующих антител в сыворотке матери. Продукция противолейкоцитарных антител является естественным процессом, так как плод обязательно со держит трансплантационные антигены, несовместимые с матерью, и они, по-видимому, предохраняют плод от повреждающего действия иммунных лимфоцитов матери.

Третьим компонентом аллоиммунных нарушений у пациенток с при вычным невынашиванием беременности являются существенные измене ния в показателях субпопуляций лимфоцитов. В крови повышено содержа ние цитотоксических клеток: CD16+, CD56+16+, CD56+16+3+, что требу ет рациональной терапии на этапе подготовки к беременности. В отличие от NК-клеток крови эндометриальные NК-клетки экспрессируют различ ные цитокины: КСФ, гранулоцито-макрофагальный КСФ и макрофагаль ный фактор КСФ, ФНО-, ИНФ-, ТФР-, лейкемия-ингибирующий фак тор, а также факторы, которые не определяются в NК-клетках перифери ческой крови.

194 Протокол 8. Подготовка и ведение беременности при аллоиммунных нарушениях В настоящее время рассматривается 3 метода иммунотерапии аллоим мунных нарушений и в целом привычной потери беременности:

1. Лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ) клетками отца или донора в количе стве 100–150 млн клеток на 5–6-й день цикла 2 цикла подряд.

При наступлении беременности ЛИТ повторяется в тех же дозах кле ток каждые 4 недели беременности до 12–16 нед.

2. Иммуноглобулин для в/в вливания 5–10 г с первых недель беременно сти каждые 4 недели до 12 нед.

3. Дидрогестерон (дюфастон) как иммуномодулирующий препарат вне и во время беременности, Лимфоцитоиммунотерапия является высокоэффективным методом терапии аллоиммунных причин невынашивания беременности и при пра вильном применении позволяет у 95% женщин завершить беременность рождением здорового ребенка, при условии оптимального выбора сроков терапии, дозы, оценки эффективности проводимой терапии.

Показания для ЛИТ:

• совместимость супругов по антигенам системы HLA более 3 алле лей;

• гомозиготность супругов по локусам DRB1, DQA1 и DQB1;

• наличие у мужа аллеля 0201 в локусах DQA1 и DQB1;

• повышенный уровень CD56+16+, CD56+16+3+ в периферической крови;

• повышенный уровень провоспалительных цитокинов в перифериче ской крови (ИФН-);

• низкий уровень блокирующих факторов сыворотки, антиотцовских антилейкоцитарных антител.

Противопоказания:

• наличие аутоиммунных нарушений (антифосфолипидный син дром).

Методика проведения ЛИТ.

Донором лимфоцитов является практически здоровый человек, освиде тельствованный согласно действующей инструкции о медицинском осви детельствовании доноров. Приказ № 64 от 14.09.2001 г. «Об утверждении порядка медицинского обследования донора крови и компонентов крови».

Проводятся анализы крови: ВИЧ, RW, НВsAg, НСV, биохимический ана лиз крови (билирубин, ферменты АЛТ, АСТ).



Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 |
 

Похожие работы:





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.